專利名稱：一種減肥新藥利莫那班的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及利莫那班的改進(jìn)合成方法。
背景技術(shù)：
肥胖正在成為人類健康的重要威脅，是糖尿病、心血管疾病以及某些癌癥高發(fā)的復(fù) 雜因素。利莫那班(l;Rimonabant, SR141716)是法國(guó)賽諾菲公司(Sanofi Recherch)于1994 年報(bào)道的一種具有選擇性和口服活性的腦大麻酯受體拮抗劑(CB1)。這種受體的拮抗劑 為治療肥胖提供了一個(gè)新的靶點(diǎn)。事實(shí)上，這一假設(shè)在賽諾菲公司使用二芳香基吡唑CB1 拮抗劑利莫那班所進(jìn)行的III期臨床試驗(yàn)中得以證實(shí)。利莫那班的顯著成功，揭示了新的 選擇性CB1拮抗劑的開(kāi)發(fā)有把握使其成為一種新型減肥藥物。本發(fā)明涉及一種新的減肥和戒煙藥物，更具體地說(shuō)，涉及利莫那班(l): N-(哌啶基)-5-(4-氯苯基)-1-2， 4-二氯苯基)-4-甲基-1氫-吡唑-3-酰胺的制備方法。利莫那班(1)是一種具有減肥、戒煙和拮抗活性的化合物，最早是由Barth等人提 出(美國(guó)專利5624941和歐洲專利0656354)并通過(guò)使六甲基二甲硅垸基氨化鋰 (LiHMDS)與對(duì)氯苯丙酮反應(yīng)來(lái)合成鋰鹽(

圖1)。利莫那班的化學(xué)結(jié)構(gòu)得到的酯水解為羧酸，然后轉(zhuǎn)化至相應(yīng)的酸氯，在三乙胺存在下，酸氯再與伯胺或 仲胺反應(yīng)，得到酰胺(圖2)。(圖2)然而，這種方法存在著嚴(yán)重缺陷，就是應(yīng)用LiHMDS和l-氨基哌啶，這兩種材料價(jià) 格昂貴且有劇毒。按照該方法，產(chǎn)物尚需經(jīng)共沸蒸餾和色譜純化。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種低成本、高產(chǎn)率并可有利于工業(yè)化生產(chǎn)利莫那班的生產(chǎn)方 法。與賽諾菲公司方法相比，本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)在于1)避免使用昂貴且有毒的材料，如 LiHMDS和l-氨基哌啶；2)避免使用煩瑣費(fèi)力的純化方法，如色譜和共沸蒸餾。1，3,5-取代吡唑衍生物的合成，依據(jù)了一種很老的方法(Bischler and Oser， J. Chem. Soc., 1955, 1205)。相似于這種的方法，本發(fā)明由對(duì)氯苯丙酮(2)合成溴酮(3)。-更具 體地，對(duì)氯苯丙酮(2)用溴化氫和乙酸在冰浴下進(jìn)行溴化，然后在室溫下攪拌1.5h得 到溴酮G)。溴酮(3)用NaH/THF、乙酰乙酸乙酯的陰離子處理，得到乙酰乙酯衍生 物(4)。乙酰乙酯衍生物(4)在乙醇中用鈉處理為鈉鹽，再與1當(dāng)量2,4-氯化重氮溶液 反應(yīng)，然后經(jīng)NaOH水解，得到吡唑羧酸(5)。吡唑羧酸(5)在DMF存在下，用草酰 氯進(jìn)行酸氯化，然后于室溫用水和肼和1,5 二溴戊烷處理，高收率地得到標(biāo)的產(chǎn)物利莫那班。反應(yīng)式如下:<formula>formula see original document page 5</formula>圖具體實(shí)施例方式1.制備a:溴-4'-氯苯丙酮(3) 在0'C下，向機(jī)械攪拌著的對(duì)氯苯丙酮21.3kg(126mol)溶于冰乙酸60L的溶液內(nèi)， 于0.5h滴加溴素6.5L(126mo1)。溴素加完后(出現(xiàn)白色沉淀)溫度升至室溫，攪拌1.5h。 加入水350L終止反應(yīng)，冷卻，過(guò)濾。濾得的白色固體用水洗滌，溶于乙醚300L中，乙 醚溶液洗滌，通過(guò)無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到一種白色固體。25t:下真空干燥，得到 a _溴-4 '陽(yáng)氯苯丙酮(3) 30.0kg。
mp 77-78。C ; NMR(CDC13) S 1.9,(d， 3H), 5.2(q,lH), 7.5and 8.0 (2d, AB, 4H), pure by TLC(10% ethyl acetate/hexane, R^0.6).2. 制備乙基[2-乙酰-4-(氯苯基)-3-甲基-4-氧]丁酸酯(4)在攪拌、氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向氫化鈉7.8kg(60%油內(nèi))(195mol)在干燥THF300L的懸浮 液內(nèi)滴加乙酰乙酸乙酯18kg(138mo1)。室溫下攪拌0.5h，分批加入溴酮(3) 29.25kg(117mo1)。繼續(xù)攪拌0.5h后，混合物回流1.5h。冷卻，加水分解過(guò)量的氫化鈉， 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去THF。殘留物用乙醚/水處理，分層，乙醚層用水洗滌，干燥，蒸發(fā)，得到 乙基[2-乙酰-4-(氯苯基)-3-甲基-4-氧]丁酸酯(4) 14.55kg, —種油狀物。NMR(CDC13) S 1.05-1.4 (m, 6H), 2.3， 2.4 (2s， 3H)， 3.95-4.4 (m， 4H), 7.4陽(yáng)7.55(m, 2H). 7.85-8.05 (m, 2H). Anal.(C15H17C104)3. 制備5- (4-氯苯)-1- (2,4-二氯苯基)-4-甲基-1氫-吡唑-3-羧酸(5)向鈉1.5kg (65.5mol)溶于無(wú)水乙醇145.5L的溶液中加入4 14.55kg(48.5mol)溶于無(wú)水 乙醇14.55L的溶液，室溫下攪拌0.5h后，將溶液于冰浴下冷卻。在攪拌下向冷卻的溶 液內(nèi)加入2，4-氯化二氯重氮溶液。[重氮化方法由2,4-二氯苯胺9.215kg(56.75mo1, 1.16 當(dāng)量)溶于24%鹽酸23.28L,在0 5。C下，分5批緩慢(0.5h)滴加97% NaN02 4.0kg(56.75mol)溶于水25.5L的溶液]，溶液變成深紅色，隨后變成暗紅色并有膠狀物分離 出來(lái)。在0r、氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌2.5h之后，向混合物內(nèi)加入水825.5L，然后在0'C下靜 置16h。除去水層，留下的膠狀物溶于乙醇291L,加入NaOH 4.85kg溶于水19.4L的溶 液，回流lh后，蒸除乙醇，深色的殘留物溶于水970L，用6N鹽酸酸化?；旌衔镉靡?酸乙酯萃取485LX2,合并的萃取液用水洗滌485LX2，干燥，減壓蒸除溶劑，得到5-(4-氯苯)-l陽(yáng)(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1氫國(guó)吡唑-3-羧酸(5) 8.6kg。 NMR(CDCl3) S 2.35 (s， 3H)， 7.05-7.25 (m,2H), 7.3-7.45 (m, 5H);TLC (50%乙酸乙酯/己烷+乙酸)一個(gè) 點(diǎn)，Rf"0.36。4. 制備5國(guó)(4-氯苯)-1- (2，4-二氯苯基)-4-甲基-1氫-卩比唑-3-羧酸氯(6)向酸(5)8.6kg (22.5mol)溶于經(jīng)4A分子篩干燥的二氯甲烷450L的溶液內(nèi)加入DMF 70ml,然后在攪拌、氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加草酰氯9.7L(37.0mo1)。室溫下攪拌3h后，將溶液 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至千，得到5- (4-氯苯)-1- (2,4-二氯苯基)-4-甲基-1氫-吡唑-3-羧酸氯(6) 7.8kg。5.制備N-(哌啶基)-5- (4-氯苯基)-1-2, 4-二氯苯基)-4-甲基-1氫-吡唑-3-酰胺，利莫 那班(1)在攪拌下向酸氯(6) 7.8kg溶于甲醇200L的溶液內(nèi)加入85r。水合肼4.4L溶于甲醇 6.0L的溶液，混合物回流1.5h，然后濃縮至80L。在攪拌和回流下，滴加1,5-二溴戊垸 36.0L(6.12kg， 26.6mol)，滴加完畢后，反應(yīng)混合物攪拌3h，然后濃縮至30L,再加水60L， 用二氯甲垸萃取50LX2，萃取液依次用水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，通過(guò)無(wú)水硫酸鎂干 燥，減壓蒸除溶詢，得結(jié)晶產(chǎn)物，過(guò)濾，產(chǎn)物用甲基環(huán)己垸洗滌，真空干燥，得到利莫 那班(1) 9.78kg, 一種白色固體。mp 154-156°C; NMR(CDC13) S 1.35-1.55 (m, 2H), 1.60-1.85 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.75-2.95 (m, 4H), 6.95-7.25 (m， 2H), 7.26-7.34 (m, 4H)， 7.40-7.45 (m， 1H), 7.62 (br s, 1H, D20 exchangeable). Anal: ( C22H21C13N40) C， H, N, CI.
權(quán)利要求
1、一種減肥新藥利莫那班N-(哌啶基)-5-(4-氯苯基)-1-2，4-二氯苯基)-4-甲基-1氫-吡唑-3-酰胺的制備方法。該方法包括由對(duì)氯苯丙酮(2)與氫溴酸/乙酸反應(yīng)合成溴酮(3)。溴酮(3)用NaH/THF、乙酰乙酸乙酯的陰離子處理，得到乙酰乙酯衍生物(4)。乙酰乙酯衍生物(4)在乙醇中用鈉處理為鈉鹽，再與1當(dāng)量2，4-氯化重氮溶液反應(yīng)，然后經(jīng)NaOH水解，得到吡唑羧酸(5)。吡唑羧酸(5)在DMF存在下，用草酰氯進(jìn)行酸氯化，然后于室溫用水合肼和1，5-二溴戊烷處理，得到產(chǎn)物利莫那班(1)。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中，化合物(3)選擇由對(duì)氯苯丙酮(2)與氫溴酸/乙酸進(jìn) 行溴化化反應(yīng)得到。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中，該溴化反應(yīng)是在冰浴下進(jìn)行，然后再在室溫?cái)嚢?.5h。
4、 據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，溴酮(3)用NaH/THF、乙酰乙酸乙酯的陰離子處理， 得到乙酰乙酯衍生物(4)。
5、 據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中，鈉鹽(4)(鈉在乙醇中)與1當(dāng)量2,4-氯化重氮溶液反 應(yīng)。
6、 據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中，化合物(4)經(jīng)水解得到吡唑羧酸(5)。
7、 據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，吡唑羧酸(5)在DMF存在下，與草酰氯反應(yīng)生成酸氣o
8、 據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中，酸氯與水合肼、1,5-二鹵-戊垸反應(yīng)得到標(biāo)的物利莫那班 (1)。
9、 據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中，有機(jī)堿選擇水合肼，1,5-鹵-戊烷選擇1,5-二溴戊垸、1,5-二氯戊垸或者1,5-二碘戊垸，更好的選擇是1,5-二溴戊烷。
全文摘要
一種合成減肥藥物利莫那班的新方法。對(duì)氯苯丙酮用溴化氫溴化反應(yīng)得到溴酮，再用乙酰乙酸乙酯的陰離子(NaH)處理，得到乙酰乙酯的衍生物。該衍生物的鈉鹽用1當(dāng)量2，4-氯化二氯重氮溶液處理后水解，得到吡唑羧酸。吡唑羧酸在DMF存在下與草酰氯反應(yīng)，生成其酸氯，然后用水合肼和1，5-二溴戊烷處理，得到標(biāo)的產(chǎn)物利莫那班。
文檔編號(hào)A61P3/04GK101235016SQ200810020490
公開(kāi)日2008年8月6日 申請(qǐng)日期2008年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月10日
發(fā)明者謝建平, 閻家麒, 榮 高 申請(qǐng)人:泰州市今朝偉業(yè)精細(xì)化工有限公司