專利名稱：：一類取代的肉桂酰胺衍生物及其作為神經(jīng)保護(hù)劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，涉及一種新的取代的肉桂酰胺衍生物，以及該衍生物作為神經(jīng)保護(hù)劑的用途。文獻(xiàn)報(bào)道肉桂酸衍生物具有一定的神經(jīng)元保護(hù)作用。另據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，二苯甲基哌嗪類化合物具有較好的抗氧化活性。但沒有公開過取代的肉桂酸衍生物與二苯甲基哌嗪類化合物縮合成取代的肉桂酰胺衍生物，也沒有這些取代的肉桂酰胺衍生物是否具有神經(jīng)元保護(hù)作用和腦中風(fēng)治療活性的報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題之一是公開一種新的具有具有醫(yī)用價(jià)值的取代的肉桂酰胺衍牛物。本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題之二是公開上述取代的肉桂酰胺衍生物作為神經(jīng)保護(hù)劑在制備腦中風(fēng)治療藥物中的應(yīng)用。為解決上述問題，提供如下技術(shù)方案下述通式(I)化合物其中，R,、R2、R3、R4和Rs相同或不同，各自獨(dú)立地代表H、鹵素、硝基、氨基、腈基、羥基、垸氧基、烴基、芳烴基、雜環(huán)基、芳基、取代烴基、取代芳烴基、取代雜環(huán)、取代芳基；Re和R7相同或不同，各自獨(dú)立地代表H、鹵素、烴基、鹵素取代的烴基、硝基、氨基、腈基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、雜環(huán)烷氧基。所述通式(I)化合物，其特征在于RhR2、R3、R4、R5、Rfi或R7代表的芳基、芳烴基或芳烷氧基中的芳基，為苯、聯(lián)苯或萘，或者為F、Cl、Br、I、C卜K)烷基、Cw。烷氧基、硝基或氨基取代的苯、聯(lián)苯或萘。所述通式(I)化合物，其特征在于Ri、R2、R3、R4、Rs、R6或R7代表的烴基、芳烴基中的烴基，指具有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或2-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烯基，或3-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的環(huán)烷基；垸氧基或芳烷氧基或雜環(huán)烷氧基中的垸基指具有l(wèi)-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基。其中垸基是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲」基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基；烯基是乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基；環(huán)垸基是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基。所述通式(1)化合物，其特征在于R,、R2、R3、R4、R"R^或R7代表的雜環(huán)基、取代雜環(huán)或雜環(huán)烷氧基中的雜環(huán)基指含有從氧、氮、硫原子中任選的一個(gè)或一個(gè)以上的雜原子的飽和雜環(huán)或芳香雜環(huán)。所述通式(I)化合物，其特征在于Ri、R2、R3、R4、R5、R6或R7代表的鹵素為F、Cl、Br或I。所述通式(I)化合物，其特征在于R,、R2、R3、R4、R5、&或R7中取代的烴基、芳烴基、雜環(huán)基、芳基，其取代基是鹵素、硝基、氨基、羥基、醚基、羧基、酯基和酰胺基。所述通式(I)化合物，其特征在于氨基為NH2、R8NH、R9R1QN;其中R8、R9或R1()為權(quán)利要求3所述的烴基，或者R9R1()N為含氮原子的三元八元雜環(huán)。上述化合物在制備神經(jīng)元保護(hù)劑和腦中風(fēng)治療藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明用各種取代的苯甲酸為起始原料，按常規(guī)方法與丙二酸縮合制備相應(yīng)的苯環(huán)取代的肉桂酸衍生物；取代的二苯甲酮按常規(guī)方法還原、鹵代、取代制備相應(yīng)的取代的二苯甲基哌嗪，然后取代的肉桂酸衍
背景技術(shù)：
生物與氯化亞砜反應(yīng)制備相應(yīng)的酰氯，與取代的二苯甲基哌嗪反應(yīng)，制備了一系列新的取代的肉桂酰胺衍生物，這些化合物具有較好的神經(jīng)元保護(hù)作用和腦中風(fēng)治療活性。.通式(I)化合物的制備方法包括以下步驟a.取代的苯甲醛(II)與丙二酸(III)縮合得到取代的肉桂酸衍生物(IV);b.取代的二苯甲酮(V)經(jīng)還原、鹵代、取代得到取代的二苯甲基哌嗪(VI);c.將取代的肉桂酸衍生物(IV)與氯化亞砜反應(yīng)制備相應(yīng)的酰氯，與取代的二苯甲基哌嗪(VI)縮合；得通式(I)化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(注化合物II、III、IV、V、VI中的Ri、R2、R3、R4、R5、R6與R7代表的取代基與在化合物I中上述限定相同)。其中，乙酰氧基取代的通式(IV)化合物是將相應(yīng)的羥基化合物乙?；玫降?。本發(fā)明涉及的通式(I)取代的肉桂酸衍生物與二苯甲基哌嗪類化合物縮合成取代的肉桂酰胺衍生物的制備方法可由合成示意圖1~3表示a.取代的苯甲醛與丙二酸縮合得到取代的肉桂酸衍生物(見合成示意圖1);b.取代的二苯甲酮經(jīng)還原、鹵代、取代得到取代的二苯甲基哌嗪(見合成示意圖2);c.將取代的肉桂酸衍生物與氯化亞砜反應(yīng)制備相應(yīng)的酰氯，與取代的二苯甲基哌嗪縮合(見合成示意圖3);d.將縮合所得產(chǎn)物用無水乙醇重結(jié)晶，得目標(biāo)化合物。合成示意圖1:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>合成示意圖3:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>本發(fā)明的有益效果-目前，神經(jīng)保護(hù)活性的篩選按常規(guī)是以化合物對(duì)于谷氨酸誘導(dǎo)PC12細(xì)胞損傷的保護(hù)作用來體現(xiàn)的。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)(詳見實(shí)施例30)表明本發(fā)明部分衍生物對(duì)谷氨酸誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞損傷有較強(qiáng)的保護(hù)作用。具體實(shí)施方式下面的實(shí)施例可使本專業(yè)技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例1(￡)-3-(3,4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸向裝有回流冷凝管的250ml的圓底燒瓶中加入3，4-二羥基苯甲醛(13.8g，O.lmol)，丙二酸(15.6g，0.15mol)，吡啶(68ml)，六氫吡啶(1.8ml),加熱至95。C反應(yīng)3小時(shí)。冷卻，減壓蒸除溶劑，殘余物倒入濃鹽酸(68ml)和冰(150ml)的混合液中，攪拌，析出類白色固體。過濾，無水乙醇重結(jié)晶，得類白色粉末咖啡酸6.4g,收率35.2%，mp205.9-209.5。C。咖啡酸(5.2g,0.029mol)，乙酸酐(24ml)，吡啶(20ml)加到反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢柽^夜。減壓蒸除溶劑，殘余物倒入冰水中，得淡黃色固體，無水乙醇重結(jié)晶，得白色固體6.5g，收率85.9%，mpl97.1-199.7。C。實(shí)施例2(￡)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸制備方法同實(shí)施例l，香蘭素(15.2g,O.lmol)，丙二酸(15.6g，0.15mol)，吡啶(68ml),六氫吡啶(1.8ml),加熱至95。C反應(yīng)，得阿魏酸9.2g，收率47.4%，mpl70.7-172.4°C。阿魏酸(5.6g，0.029mol)，乙酸酐(12ml)，吡啶(20ml)室溫反應(yīng)，得白色固體6.1g,收率89.1%,mpl68.5-169.究。實(shí)施例3(￡)-3-(4-氟苯基)丙烯酸制備方法同實(shí)施例1,4-氟苯甲醛(12.4g,O.lmol)，丙二酸(15.6g，0.15mol)，吡啶(68mD,六氫吡啶(1.8ml)，加熱至95。C反應(yīng)，得白色固體13g，收率78.3%，mp209.1-210.8°C。實(shí)施例4(巧-3—(4-甲基苯基)丙烯酸制備方法同實(shí)施例1，4-甲基苯甲醛(12.0g，O.lmol)，丙二酸(15.6g，0.15mol),吡啶(68ml)，六氫吡啶(1.8ml)，加熱至95。C反應(yīng)，得白色固體12.3g，收率75.9%，mpl95.卜196。C。實(shí)施例5(￡)-3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酸制備方法同實(shí)施例1,4-羥基苯甲醛(12.2g,O.lmol)，丙二酸(15.6g,0.15mol)，吡咬(68ml)，六氫吡啶(1.8ml)，加熱至95t反應(yīng)，得(￡)-3-(4-羥基苯基)丙烯酸6.4g，收率39%，mp210-213。C。(￡)-3-(4-羥基苯基)丙烯酸(4.74g，0.029mol),乙酸酐(12ml),吡啶(20ml)室溫反應(yīng)，得白色固體5.4g，收率90.7%，mpl57.3-158.5。C。實(shí)施例6(￡)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸制備方法同實(shí)施例1，4-甲氧基苯甲眩(13.6g，O.lmol),丙二酸(15.6g，0.15mol),吡啶(68ml)，六氫吡啶(1.8ml)，加熱至95。C反應(yīng)，得白色固體12.6g,收率70.8%,mpl73.2-174.4。C。實(shí)施例7(￡)-3-(苯并[《[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)丙烯酸制備方法同實(shí)施例l，胡椒醛(15.0g,O.lmol)，丙二酸U5.6g,0.15mol)，吡啶(68ml),六氫批啶(1.8ml)，加熱至95。C反應(yīng)，得白色固體13.1g，收率68.2%，mp241.5-244.4°C。實(shí)施例8(￡)-3-(4-氯苯基)丙烯酸制備方法同實(shí)施例1,4-氯苯甲醛(14.5g，O.lmol)，丙二酸(15.6g,0.15mol)，吡啶(68ml),六氫吡啶(1.8ml)，加熱至95。C反應(yīng)，得白色固體13.2g，收率72.3%，mp238.3-240.5。C。實(shí)施例9(￡>3-(4—溴苯基兩烯酸制備方法同實(shí)施例1，4-溴苯甲醛(18.4g,O.lmol)，丙一酸(15.6g，0.15mol),吡啶(68ml)，六氫吡啶(1.8ml)，加熱至95。C反應(yīng)，得白色固體15.9g，收率70%,mp246.3-248.3。C。實(shí)施例101-(二苯甲基)哌嗪向裝有回流冷凝管的500ml的圓底燒瓶中加入氫氧化鈉(30g)，二苯甲酮(30g，0.164mol)，鋅粉GOg，0.462mol)，95%乙醇(300inl)，攪拌反應(yīng)3小時(shí)。過濾，濾液緩慢倒入濃鹽酸(76ml)和冰(1500ml)的混合液中，攪拌，得A色固體。用無水乙醇重結(jié)晶，得白色晶體二苯甲醇21.8g，收率71.9%，mp67-68。C。二苯甲醇(18.7g)，鹽酸(29ml)加入反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入甲苯(10ml),分取甲苯層，碳酸氫鈉飽和溶液洗三次，水洗三次，無水Na2S04干燥。過濾，濾液回收甲苯，得淡黃色油狀物二苯氯甲烷。無水哌嗪(10.8g，0.125mol)，氫氧化鉀G.5g，0.065mol),四丁基溴化銨(1.25g)，甲苯(50ml)，水(13.5ml)加入反應(yīng)瓶中，攪拌回流下緩慢滴入二苯氯甲烷U2.5g，0.05mol)與甲苯(50ml)的混合液，繼續(xù)攪拌回流12h。冷卻，加水(30ml)，分取甲苯層，水洗兩次，然后用3mol/L鹽酸提取，提取的水層合并后用3mol/L氫氧化鈉溶液中和至pH11，析出的油狀物，用乙酸乙酯萃取。無水氯化鈣干燥，蒸去溶劑，得黃色固體，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得淡黃色晶體8.7g，收率69%，mp61-62'C。實(shí)施例11l-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪氫氧化鈉(30g),二-(4-氟苯基)甲酮(35.8g,0.164mol)，鋅粉(30g,0.462mol)'95%乙醇(300ml),其他操作同實(shí)施例IO，得白色固體10.7g，mp89-9rC。實(shí)施例12⑧-[4-[二.(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)-丙-2-烯-1-酮(WB-01)向裝有直型千燥管的50ml圓底燒瓶屮加入(fi)-3-(3,4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸(1.056g,4mmo1)，二氯甲烷(15ml),氯化亞砜(1.5ml),吡啶(l滴).，室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。減壓蒸除溶劑，殘余物加無水丙酮(15ml)溶解，將所得溶液緩慢滴入裝有l(wèi)-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪(1.31g，6mmo1)，丙酮(15ml),三乙胺(5ml)的50ml圓底燒瓶中，攪拌過夜。過濾，所得濾液減壓濃縮，殘余物用無水乙醇重結(jié)晶，得淡黃色固體l.lg，收率51.5%,mpl87.2-l卯.7。C。ESI-MS(m/z):535.2(M+H)+;'HNMR(S,ppm,CDC13):2.39-2.40(m,4H,N(CH2)2);2.81(s，6H,CH3COO*2);3.62-3.67(m，4H，CON(CH2)2);4.27(s,1H,CH(Ph)2);6.62-6.67(d,1H,=CHCO);6.79-7.48(m,12H,Ph);7.56-7.59(d,1H，Ph-CH=)。實(shí)施例13(￡)-[4-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪-l-基]-3-[(3-甲氧基-4-乙酰氧基)苯基]-丙-2-烯-l-酮(WB-02)(￡)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸(0.944g，4mmo1)，二氯甲垸(15ml)，氯化亞砜(1.5ml)，吡啶(1滴)，其他操作同實(shí)施例12。得淡黃色固體1.3g，收率64.2%，mpl78.5-182.4。C。ESI-MS(m/z):507.3(M+H)+;'HNMR(5,ppm,CDC13):2.31(s，3H,CH3COO);2.39-2.42(m,4H，N(CH2)2);3.59-3.73(m，4H,CON(CH2)2);3.84(s，3H，CH30);4.26(s,1H，CH(Ph)2);6.69-6.73(d,1H，=CHCO);6.88-7.39(m,11H，Ph);7.56-7.63(d,1H，Ph-CH=)。實(shí)施例14(￡)-[4-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(4-氟苯基)-丙-2-烯-1-酮(WB-03)(￡)-3-(4-氟苯基)丙烯酸(0.664g，4mmo1)，二氯甲烷(15ml)，氯化亞砜(1.5ml)，吡啶(l滴),其他操作同實(shí)施例12。得淡黃色固體1.2g，收率68.8%，mpl56.8-157.4。C。ESI-MS(m/z):459.1(M+Na)+;!H麗R(5，ppm，CDC13):2.39-2.41(m，4H，N(CH2)2);3.64-3.72(m，4H,CON(CH2)2);4.26(s,1H,CH(Ph)2);6.73-6.76(d,1H，=CHCO);6.97-7,48(m，12H,Ph);7.60-7.63(d，1H,Ph-CH=)。實(shí)施例15(￡>[4-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪小基]-3-(4-甲基苯基)-丙-2-烯-1-酮(WB-04)CE)-3-(4-甲基苯基)丙烯酸(0.648g，4mmo1),二氯甲烷(15ml)，氯化亞砜(1.5ml)，吡啶(1滴)，其他操作同實(shí)施例12。得淡黃色固體l.lg,收率63.7%，mpl39.M39.9。C。ESI-MS(m/z):455.3(M+Na)+;'HNMR(S,ppm，CDC13):2.34(s,3H,CH3);2.38-2.40(m，4H,N(CH2)2);3.65-3.72(m，4H，CON(CH2)2);4.25(s，1H,CH(Ph)2);6.76-6.79(d，1H,=CHCO);6.96-7.39(m,12H,Ph);7.61-7.64(d,1H，Ph-CH=)。實(shí)施例16(￡)-[4-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(4-乙酰氧基苯基)-丙-2-烯-1-酮(WB-05)(￡)-3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酸(0.824g，4mmo1),二氯甲烷(15ml)，氯化亞砜(1.5ml)，吡啶(1滴)，其他操作同實(shí)施例12。得淡黃色固體l.Og，收率52.5%，mpl91.2-193.rc。ESI-MS(m/z):477.1(M+H)+;'HNMR(S,ppm,CDC13):2.30(s,3H,CH3COO);2.40-2.42(m，4H，N(CH2)2);3.64-3.74(m,4H，CON(CH2)2);4.26(s,1H,CH(Ph)2);6.76-6.79(d，1H，=CHCO);6.98-7,51(m，12H，Ph);7.61-7.64(d，1H,Ph-CH=)。實(shí)施例17(￡)-[4-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(4-甲氧基苯基)-丙-2—烯-1-酮(WB-06)CE)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸(0.712g，4mmo1),二氯甲烷(15ml)，氯化亞砜(1.5ml),吡啶(1滴)，其他操作同實(shí)施例12。得淡黃色固體0,9g,收率50.2。/。，mpl79,7-180.6。C。ESI-MS(m/z):449.2(M+H)+;'HNMR(S,ppm,CDC13):2.38-2.40(m,4H，N(CH2)2);3.65-3.72(m，4H，CON(CH2)2);3.82(s，3H,CH30);4.25(s,1H,CH(Ph)2);6.68-6.71(d，1H,=CHCO);6.86-7.45(m,12H,Ph);7.60-7.63(d,1H,Ph-CH=)。實(shí)施例18(￡)-3-(苯并[</][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-卜[4-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪-l-基]-丙-2-烯-l-酮(WB-07)CE)-3-(苯并[J][l,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)丙烯酸(0.768g，4mmo1)，二氯甲烷(15ml),氯化亞砜(1.5ml)，吡啶(l滴)，其他操作同實(shí)施例12。得淡黃色固體0.6g，收率32.5%，mpl86.5-187.2"C。ESI-MS(m/z):463.2(M+H)+;!HNMR(S，ppm，CDC13):2.38-2.40(m，4H，N(CH2)2);3.64-3.72(m,4H，CON(CH2)2);4.25(s,1H，CH(Ph)2);5.97(s，2H，OCH20);6.64-6.67(d，1H，=CHCO);6.77-7.36(m，12H,Ph);7.55-7.58(d,1H,Ph-CH=)。實(shí)施例19(￡)-[4-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(4-氯苯基)-丙-2-烯-1-酮(WB-08)(￡)-3-(4-氯苯基)丙烯酸(0.73g,4mmo)，二氯甲垸(15m)，氯化亞砜(.5m)，吡啶(1滴)，其他操作同實(shí)施例12。得淡黃色固體1.2g,收率66.3%,mpl57.4-158.6。C。ESI-MS(m/z):453.2(M+H)+;'HNMR(5，ppm,CDC13):2.39-2.41(m,4H，N(CH2)2);3.64-3.72(m,4H,CON(CH2)2);4.26(s,1H,CH(Ph)》;6.78-6.81(d，1H，=CHCO);6.96-7.41(m,12H，Ph);7.58-7.61(d,1H,Ph-CH=)。實(shí)施例20(￡)-[4-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(4-溴苯基)-丙-2-烯-1-酮(WB-09)(￡)-3-(4-溴苯基)丙烯酸(0細(xì)g，4mmo1),二氯甲烷(15ml)，氯化亞砜(1.5ml)，吡啶(l滴)，其他操作同實(shí)施例12。得淡黃色固體l.lg，收率55.4%,mpl60.4-161.0。C。ESI-MS(m/z):497.1(M+H)+;!HNMR(5,ppm,CDC13):2.39-2.41(m,4H,N(CH2)2);3.64-3.73(m,4H,CON(C恥)；4.26(s，1H,CH(Ph)2);6.79陽6.82(d，1H,=CHCO);6.97-7.49(m，12H，Ph);7.56-7.59(d,1H,Ph-CH=)。實(shí)施例21(￡)-(4-二苯甲基哌嗪-l-基)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)-丙-2-烯-1-酮(WB-10)向裝有直型干燥管的50ml圓底燒瓶中加入(￡)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸(1.056g，4mmo1)，二氯甲垸(15ml)，氯化亞砜(1.5ml)，吡啶(l滴)，室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。減壓蒸除溶劑，殘余物加無水丙酮(15ml)溶解，將所得溶液緩慢滴入裝有1-(二苯甲基)哌嗪(1.09g，6mmo1)，丙酮(15ml),三乙胺(5ml)的50ml圓底燒瓶中，攪拌過夜。過濾，所得濾液減壓濃縮，殘余物用無水乙醇重結(jié)晶，得淡黃色固體0.5g，收率25.1%，mp208.3-211.2。C。ESI-MS(m/z):499.2(M+H)+;'HNMR(5,卯m,CDC13):2.40-2.43(m，4H,N(CH2)2);2,70(s，6H，CH3COO*2);3.61-3.67(m，4H,CON(CH2)2);4.26(s,1H,CH(Ph)2);6.62-6,67(d,1H,=CHCO);6.79-7.48(m,14H,Ph);7.56-7,59(d,1H,Ph-CH=)。實(shí)施例22(￡)-(4-二苯甲基哌嗪-l-基)-3-[(3-甲氧基-4-乙酰氧基)苯基]-丙-2-烯-l-酮(WB-11)(￡)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)丙烯酸(0.944g，4mmo1)，二氯甲烷(15ml)，氯化亞砂l(fā)(1.5m)，吡啶(l滴)，其他操作同實(shí)施例21。得淡黃色固體0.6g,收率31.9%，mpl53.7-158.8°C。ESI-MS(m/z):471.3(M+H)+;i麗MR(S,ppm,CDC13):2Jl(s，3H，CH3COO);2.44(s,4H,N(CH2)2);3.66-3.73(m,4H,CON(CH2)2);3.84(s,3H,CH30);4.27(s,1H,CH(Ph)2);6.73-6,78(d,1H,=CHCO);7.00-7.43(m,13H,Ph);7.57-7.62(d，1H,Ph-CH=)。實(shí)施例23(￡)-(4-二苯甲基哌嗪-l-基)-3-(4-氟苯基)-丙-2-烯-1-酮(WB-12)(￡)-3-(4-氟苯基)丙烯酸((X664g，4mmo1)，二氯甲垸(15ml),氯化亞砜(1.5ml)，吡啶(l滴)，其他操作同實(shí)施例21。得淡黃色固體0.3g，收率18.8%,mp227.7-231.6°C。ESI-MS(m/z):40U(M+H)+;'HNMR(5,ppm，CDC13):2.42-2.47(m,4H,N(CH2)2);3.65-3.73(m,4H,CON(CH2)2);4.27(s,1H，CH(Ph)2);6.72-6.78(d,1H,=CHCO);7.01-7.49(m，14H，Ph);7.58-7.63(d，1H，Ph-CH=)。實(shí)施例24(4-二苯甲基哌嗪-l-基)-3-(4-甲基苯基)-丙-2-烯-1-酮(WB-13)(￡)-3-(4-甲基苯基)丙烯酸(0.648g，4mmo1)，二氯甲烷(15ml)，氯化亞砜(1.5ml),吡啶(1滴)，其他操作同實(shí)施例21。得淡黃色固體l.lg，收率69.4%,mpl24.1-126.rc。ESI-MS(m/z):397.2(M+H)+;'HNMR(S，ppm，CDC13):2.35(s,3H,CH3);2.42-2.44(m,4H,N(CH2)2);3.65-3.74(m,4H，CON(CH2)2);4.27(s,1H，CH(Ph)2);6.76-6,79(d，1H,=CHCO);7.14-7.43(m,14H,Ph);7.60-7.63(d,1H,Ph-CH=)。實(shí)施例25(￡)-(4-二苯甲基哌嗪-l-基)-3-(4-乙酰氧基苯基)-丙-2-烯-1-酮(WB-14)CE)-3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酸(0.824g，4mmo1)，二氯甲烷(15ml)，氯化亞砜(1.5ml)，吡啶(1滴)，其他操作同實(shí)施例21。得淡黃色固體1.2g，收率68.2%，mpl75.9-177.2。C。ESI-MS(m/z):441.2(M+H)+;'HNMR(S,ppm,CDC13):2.29(s,3H,CH3COO);2,42-2.44(m,4H，N(CH2)2);3.64-3.74(m,4H，CON(CH2)2);4曙26(s，1H,CH(Ph)2);6.76-6.79(d,1H,=CHCO);7.07-7,49(m,14H,Ph);7.60-7.63(d,1H,Ph-CH=)。實(shí)施例26(￡)-(4-二苯甲基哌嗪-l-基)-3-(4-甲氧基苯基)-丙-2-烯-1-酮(WB-15)0E)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸(0.712g,4mmo1)，二氯甲烷(15ml)，氯化亞砜(1.5ml)，吡啶(1滴)，其他操作同實(shí)施例21。得淡黃色固體0.9g，收率54.6%，mpl77.1-178.6。C。ESI-MS(m/z):413.2(M十H)+;'HNMR(5,ppm，CDC13):2.42-2.44(m，4H，N(CH2)2);3.64-3.73(m，4H,CON(CH2)2);3.83(s,3H,CH30);4.27(s,1H,CH(Ph)2);6.76-6.79(d，1H,=CHCO);7.08-7.50(m,14H,Ph);7.60-7.63(d，1H,Ph-CH=)。實(shí)施例27問小(4-二苯甲基哌嗪-l-基)-3-(苯并[《[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-丙-2-烯-1-酮(WB-16)(巧-3-(苯并IX][l,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)丙烯酸(0.768g，4mmo1)，二氯甲烷(15ml),氯化亞砜(1.5ml)，吡啶(l滴)，其他操作同實(shí)施例21。得淡黃色固體0.4g,收率23.5%,mpl77.2-180.8。C。ESI-MS(m/z):427.2(M+H)+;'HNMR(S,ppm，CDC13):2.41-2.44(m,4H，N(CH2)2);3.64-3.73(m,4H，CON(CH2)2);4.26(s,1H,CH(Ph)2);5.98(s,2H,OCH20);6.63-6.68(d,1H,-CHCO);6.77-7.43(m,13H，Ph);7.54陽7.59(d,1H,Ph-CH=)。實(shí)施例28(巧-(4-二苯甲基哌嗪-l-基)-3-(4-氯苯基)-丙-2-烯-1-酮(WB-17)(￡)-3-(4-氯苯基)丙烯酸(0.73g,4mmo1)，二氯甲烷(15ml)，氯化亞砜(1.5ml)，卩比啶(l滴)，其他操作同實(shí)施例21。得淡黃色固體l.Og,收率60.0%，mpl37.2-139.6°C。ESI-MS(m/z):417.2(M+H)+;一MR(5,ppm,CDC13):2.42-2.44(m,4H,N(CH2)2);3.64-3.73(m，4H,CON(CH2)2);4.27(s,1H,CH(Ph)2);6.78-6.81(d,1H,=CHCO);7.20-7.42(m，14H,Ph);7.57-7.60(d,1H,Ph-CH-)。實(shí)施例29(￡)-(4-二苯甲基哌嗪-l-基)-3-(4-溴苯基)-丙-2-烯-1-酮(WB-18)(￡)-3-(4-溴苯基)丙烯酸(0.908g，4mmo1)，二氯甲烷(15ml)，氯化亞砜(1.5ml),吡啶(l滴)，其他操作同實(shí)施例21。得淡黃色固體0.8g，收率43.5%,mpl45.8-148.4°C。ESI-MS(m/z):461.1(M+H)+;'HNMR(S,ppm,CDC13):2.42-2.44(m,4H,N(CH2)2);3.64-3.74(m,4H，CON(CH2)2);4.27(s，1H,CH(Ph)2);6.80-6.83(d,1H,=CHCO);7.18-7.48(m，14H,Ph);7.55-7.58(d,1H,Ph-CH=)。實(shí)施例30實(shí)施例中目標(biāo)衍生物對(duì)于谷氨酸誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞損傷的保護(hù)作用的活性數(shù)據(jù)。本測(cè)定按常規(guī)采用噻唑藍(lán)(MTT)比色試驗(yàn)法，即用大鼠腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞株(PC12細(xì)胞)，以含10。/。的小牛血清的DMEM培養(yǎng)基，在37'C5%<:02培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。隔天傳代細(xì)胞，在倒置顯微鏡下觀察傳代細(xì)胞。當(dāng)細(xì)胞均勻貼壁生長，生長至80%至90%時(shí)，用0.25Q/。的胰蛋白酶消化l2min后，用含10%小牛血清的高糖DMEM培養(yǎng)基調(diào)整細(xì)胞密度為lX105/mL，接種在96(24)孔培養(yǎng)板中，每孔IOO(400)HL,于37'C5%<:02條件下培養(yǎng)24h。24h后再給細(xì)胞換以含有谷氨酸和不同藥物濃度的培養(yǎng)基繼續(xù)培養(yǎng)24h。培養(yǎng)各孔分為7組包括正常組、谷氨酸損傷模型組、依達(dá)拉奉組及谷氨酸加四個(gè)不同濃度藥物組，每組重復(fù)6孔。于給藥24小時(shí)后加入5mg/mLMTT10nL/L，37'C孵育4h，終止培養(yǎng)，小心吸棄培養(yǎng)板中的液體，每孔加入150nLDMSO，37。C振蕩10min，使紫藍(lán)色formazan結(jié)晶充分溶解。在酶標(biāo)儀上以490nm波長測(cè)定各孔OD值。根據(jù)下式計(jì)算藥物對(duì)谷氨酸引起的PC12細(xì)胞損傷的抑制率抑制率=(OD給藥組-OD模型組)/(OD對(duì)照組-OD模型組)X100%。以藥物濃度對(duì)數(shù)值對(duì)抑制率作線性回歸，得直線方程，從中求出藥物對(duì)PC12細(xì)胞損傷的半數(shù)抑制濃度(IC50)。試劑來源MTT:噻唑藍(lán)(ThiazolylBlueTetrazolunBromide),Sigma公司進(jìn)口；PC12細(xì)胞大鼠腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞，中國科學(xué)院上海細(xì)胞生物學(xué)研究所提供;<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>上述實(shí)驗(yàn)表明本發(fā)明部分衍生物對(duì)于谷氨酸誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞損傷有保護(hù)活性，其中衍生物WB-07、WB-08、WB-13、WB-17和WB-18與陽性對(duì)照依達(dá)拉奉相當(dāng)。10權(quán)利要求1、下述通式(I)化合物其中，R1、R2、R3、R4和R5相同或不同，各自獨(dú)立地代表H、鹵素、硝基、氨基、腈基、羥基、烷氧基、烴基、芳烴基、雜環(huán)基、芳基、取代烴基、取代芳烴基、取代雜環(huán)、取代芳基；R6和R7相同或不同，各自獨(dú)立地代表H、鹵素、烴基、鹵素取代的烴基、硝基、氨基、腈基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、雜環(huán)烷氧基。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述通式(I)化合物，其特征在于R,、R2、R3、R4、R5、R^或R7代表的芳基、芳烴基或芳垸氧基中的芳基，為苯、聯(lián)苯或萘，或者為F、Cl、Br、I、u)烷基、C^H)烷氧基、硝基或氨基取代的苯、聯(lián)苯或萘。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述通式(I)化合物，其特征在于R,、R2、R3、R4、R5、R6或R7代表的烴基、芳烴基中的烴基，指具有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或2-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烯基，或3-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的環(huán)垸基；垸氧基或芳烷氧基或雜環(huán)烷氧基中的烷基指具有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述通式(I)化合物，其特征在于其中烷基是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基；烯基是乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基；環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述通式(I)化合物，其特征在于R,、R2、R3、R4、R5、R6或R7代表的雜環(huán)基、取代雜環(huán)或雜環(huán)烷氧基中的雜環(huán)基指含有從氧、氮、硫原子中任選的一個(gè)或一個(gè)以上的雜原子的飽和雜環(huán)或芳香雜環(huán)。6、根據(jù)權(quán)利要求l所述通式(I)化合物，其特征在于R4、R2、R3、R4、R5、R6或R7代表的鹵素為F、Cl、Br或I。7、根據(jù)權(quán)利要求l所述通式(I)化合物，其特征在于R4、R2、R3、R4、R5、R6或R7中取代的烴基、芳烴基、雜環(huán)基、芳基，其取代基是鹵素、硝基、氨基、羥基、醚基、羧基、酯基和酰胺基。8、根據(jù)權(quán)利要求1所述通式(I)化合物，其特征在于氨基為NH2、R8NH、R9R1QN;其中R8、R9或R1Q為權(quán)利要求3所述的烴基，或者R9R1QN為含氮原子的三元八元雜環(huán)。9、權(quán)利要求18項(xiàng)中任一所述的衍生物在制備神經(jīng)元保護(hù)劑和治療腦中風(fēng)的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開了一類取代的肉桂酰胺衍生物及其作為神經(jīng)保護(hù)劑在制藥中的應(yīng)用。該化合物的結(jié)構(gòu)式為通式(I)。該化合物具有神經(jīng)元保護(hù)活性，可用于制備腦中風(fēng)治療藥物。文檔編號(hào)A61K31/495GK101235020SQ200810020419公開日2008年8月6日申請(qǐng)日期2008年3月5日優(yōu)先權(quán)日2008年3月5日發(fā)明者斌吳,朱東亞,飛李申請(qǐng)人:南京醫(yī)科大學(xué)