專利名稱：一種番石榴葉總黃酮苷元非口服制劑及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種中藥番石榴葉提取物，尤其是一種番石榴葉總黃酮苷元的提取物，以及 該提取物的藥物用途。屬中藥領域。
背景技術：
番石榴葉為桃金娘科植物番石榴Psidium guajaoa L的干燥葉及帶葉嫩莖。收載于《廣 西中藥材標準》，在布朗語稱"麻果"。具有健胃消食、澀腸止瀉、殺蟲止癢、收斂止血的作 用?，F(xiàn)代藥理研究表明，番石榴葉具有降血糖、抗菌、抗病毒、抗氧化作用。
文獻對番石榴葉研究有很多，消渴降糖膠囊制劑是直接從番石榴葉藥材中提取、精制而 來，其中含有大量的黃酮苷類成分。王波等在"番石榴的降血糖作用研究"(《現(xiàn)代預防醫(yī)學》， 2005年第32巻第10期)、黃海軍等在"番石榴葉藥理作用及其機制的研究"(《中藥藥理與 臨床》，2007年第23巻第5期)、廖澤云等在"番石榴葉對大鼠實驗性結腸炎的保護作用"(《中 華中醫(yī)藥學刊》，2007年2月，第25巻第2期)、魏練波等在"番石榴葉治療輪狀病毒腸炎 的臨床研究"(《中國中西醫(yī)結合脾胃雜志》，2000年第8巻第1期)研究中表明，番石榴葉 的活性成分為黃酮苷類成分，具有降血糖、抗菌、抗病毒、活血化瘀的作用；而在 CN200610041855.4、 CN200610056743. 6、 CN 200610091097.7等專利公開文獻及其他普通文 獻中也提供了多種制備番石榴葉總黃酮苷方法和有關番石榴葉黃酮苷制劑的制法。可見在中 藥技術領域中，番石榴葉中黃酮苷類成分一直是被研究的熱點。
但是，現(xiàn)有的技術都忽視了對番石榴葉總黃酮苷元的研究，其效果與應用情況一直處亍 空白狀態(tài)。

發(fā)明內容
本發(fā)明的第一目的在于提供一種以番石榴葉總黃酮苷元為活性成分的非口服藥物。 第二目的是提供該藥物的制劑形式，特別是一種高效制劑； 第三目的是提供該藥物高效制劑的制備方法。
最后是提供該藥物在治療冠心病、心絞痛、結腸炎、糖尿病中的應用。 本發(fā)明冃的第一 目的是這樣實現(xiàn)的-
發(fā)明人提供 -種非口服的藥物，該藥物以番石榴葉總黃酮苷元為活性成分。 發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，苷類物質其實是在植物體內產生的生物活性較低的化合物，如在化合物上添加極性基團，把具有生物活性的苷元和糖結合起來形成生理活性較低的苷類而加以儲存， 使之更易排出體外。同樣，這些苷類化合物在人體內的生物利用度也較低，口服的苷類化合 物在腸道內難以吸收、生物利用度低，多數(shù)在體內代謝并不完全，有的甚至完全以原型(苷 類形式)排除體外，只有少量的苷類化合物經腸道細菌、酶分解為苷元后才發(fā)揮出療效；非 口服的苷類化合物，被人體吸收的苷還需經血液轉運到肝臟，再通過肝腸循環(huán)，將苷水解為 苷元再吸收入血而發(fā)揮療效，但因為步驟較多，故也不能迅速發(fā)揮療效。
因而，針對番石榴葉的藥用價值，發(fā)明人提出一種新的藥用物質，即番石榴葉總黃酮苷 元。它是按現(xiàn)有技術從番石榴葉藥材中提取得到番石榴葉總黃酮苷，對該有效部位進行水解， 使其中的苷類物質脫去糖基，生成更具生物活性的苷元，即成為本發(fā)明所提供的番石榴葉總 黃酮苷元。人體皮膚細胞膜及各種腔道粘膜具有類脂質特性，非極性強， 一般脂溶性藥物比 水溶性藥物易穿透皮膚，而且組織液是極性的，因此既有一定脂溶性又有一定水溶性的藥物
(分子具有極性基團和非極性基團)更易穿透。藥物分子的大小對藥物經皮吸收也有影響， 小分子藥物更易擴散，分子量大于600的藥物較難透過角質層?？梢?，外用制劑宜選用分T 量小，中等極性的藥物，否則吸收和利用差，療效極不理想。既使苷類物質透過粘膜和皮膚 屏障進入血液，還需經過肝腸循環(huán)，將苷水解為苷元再吸收入血而發(fā)揮療效，吸收少，療效 慢。發(fā)明人經研究證實，苷類水解成苷元后，所得苷元分子量變小， 一般均在600以下，其 極性減小，脂溶性增強；因此苷元易于透膜吸收，而且吸收迅速，療效成倍增強，大大提高 了藥物的生物利用率，節(jié)約了藥物資源。
在本發(fā)明提供的藥物中，番石榴葉總黃酮苷元可以單獨使用，也可以與其他藥物成分聯(lián) 合使用，即在藥物活性成分中，可以只有番石榴葉總黃酮苷元純品，也可以是番石榴葉總 黃酮苷元粗品，還可以是番石榴葉總黃酮苷元與其他藥物的混合物。本發(fā)明優(yōu)選使用番石榴 葉總黃酮苷元粗品，即從藥材中提取番石榴葉總黃酮苷，再以適當方式水解，并根據需要進 行精制，得到所需純度。
上述的水解方法包括了酸水解、酶水解或微生物水解，發(fā)明人經過篩選，分別提供如下 幾種具體的水解方法酸水解可以用1 10mol/L的鹽酸、硫酸、醋酸及甲酸等進行水解；酶 水解可以用苦杏仁酶、麥芽糖酶、轉化糖酶、橙皮苷酶等進行水解；微生物可以用大腸桿菌、 腸球菌、乳酸桿菌、梭狀芽孢桿菌、畸形菌體、雙岐桿菌及人體腸道正常菌群等進行水解。
本發(fā)明的第二目的是提供上述番石榴葉總黃酮苷元的藥物制劑，尤其是一種高效制劑。 由于本發(fā)明的第一目的中已解決了藥物的吸收問題，所以本領域技術人員可以方便地將本發(fā) 明的番石榴葉總黃酮苷元配合適當?shù)妮o料，制備成各種常規(guī)制劑。但是發(fā)明人還注意到另一 個問題，即由于苷元的脂溶性相對較強，因而其制劑應用于人體后，其中的苷元成分不易被潤濕和溶出，如果不能解決這一問題，也會影響苷元的吸收。所以，針對這一問題，發(fā)明人 提供了一種新技術方案，可以保證將番石榴葉總黃酮苷元制成高效制劑，該技術方案是
一種以本發(fā)明所述番石榴葉總黃酮苷元為活性成分的高效藥物制劑，其輔料中含有吸收 促進劑和/或潤濕劑，并被制成的非口服制劑。
該技術方案的核心在于將番石榴葉總黃酮苷元用于藥物制劑，并通過特殊輔料保證番石 榴葉總黃酮苷元的高效利用。因而，體現(xiàn)到具體的藥物制劑中，其藥物活性成分中可以只有 本發(fā)明的番石榴葉總黃酮苷元，也可以與其他藥用或非藥用物質配合使用，只要其目的是將 所含的番石榴葉總黃酮苷元利用吸收促進劑和潤濕劑進行潤濕、分散，以制成非口服高效制 劑，均應在本發(fā)明申請保護的范圍內。同理，本發(fā)明技術方案選用吸收促進劑和潤濕劑作為 主要輔料，目的在于使番石榴葉總黃酮苷元得以充分、均勻的分散，利于吸收；在實際應用 中，還可以根據需要加入其他常規(guī)輔料及成型輔料，如甘油明膠、聚乙二醇、西黃芪膠、甲 基纖維素、乙基纖維素、結冷膠、壓敏膠、三乙醇胺、甘油等，這些均應視為在本發(fā)明技術 的基礎上完成的工作，也應受本發(fā)明申請的保護。
在該技術方案中，吸收促進劑優(yōu)選為氮酮、桉油或其混合物，潤濕劑優(yōu)選為卵磷脂、泊 洛沙姆、丙二醇或它們之間的混合物。
其中，氮酮、桉油等作為藥物吸收促進劑，能打開上皮細胞的緊密連接，促進藥物有效 成分快速、充分的吸收利用，增強藥效。卵磷脂、泊洛沙姆、丙二醇等表面活性劑對番石榴 葉總黃酮苷元有表面潤濕的作用，降低表面張力，增加脂溶性的番石榴葉總黃酮苷兀的溶解 度，促進其迅速吸收利用，利于迅速發(fā)揮療效。將本發(fā)明的番石榴葉提取物與上述輔料配合 使用，充分混合均勻，可以增強其中番石榴葉總黃酮苷元的分散性、潤濕性，提高其生物利 用度。
在優(yōu)選的情況下，本發(fā)明藥物中各成分所占比例優(yōu)選為本發(fā)明藥物中各成分所占比例優(yōu) 選為活性成分10 50%，吸收促進劑0 5%，潤濕劑1 10%，其他輔料40 89%;其中的 其他輔料是指制劑在成型過程中的一些其他輔料，如甘油明膠、聚乙二醇、西黃芪膠、甲基 纖維素、乙基纖維素、結冷膠、壓敏膠、明膠、三乙醇胺、甘油、凡士林、羊毛脂、聚氯乙 烯、乙醇、水等。
上述技術方案主要應用于非口服制劑，包括經皮給藥制劑或粘膜及腔道給藥制劑等，最 適宜的劑型為凝膠劑、栓劑、軟膏劑和貼劑。
本發(fā)明的第三目的是提供上述高效制劑的制備方法，其屮的核心技術是將番石榴葉總黃 酮苷元與所需輔料通過熔融、溶解、攪拌、研磨或超微粉碎混合中的任一種方法混合均勻后，再加入所需常規(guī)制劑輔料，按常規(guī)工藝制成制劑。而這里的混合方法優(yōu)選振動磨超微粉碎混 合的方法。
只有通過有效的混合方式，才能保證提取物中所含番石榴葉總黃酮苷元與特殊輔料充分 分散均勻，應用于人體時才能夠迅速潤濕、溶出、吸收，發(fā)揮高效的作用。經發(fā)明人驗證， 熔融、溶解、攪拌、研磨或超微粉碎混合等方式，都能夠實現(xiàn)本發(fā)明目的，而其中的超微粉 碎方式效果最為突出。
雖然超微粉碎技術早己出現(xiàn)，但在中藥技術領域的應用， 一直停留于"粉碎"的概念上， 始終沒有突破，因而其范圍很局限。發(fā)明人在實踐中發(fā)現(xiàn)，超微粉碎技術已不僅僅是粉碎技 術，更是一種高效混合技術，它可使苷元與輔料一起受到強烈的正向擠壓力和切向剪切力的 作用，運用高速、高能量進行粉碎、混合，所得到的粉末中心粒徑由原來的75ym減小到10 ym以下，粒度細膩、均勻，表面積增加，孔隙率增大，使藥物粒子與輔料粒子充分接觸、 混合，既提高了藥物粒子的分散度，又保證了其迅速潤濕并溶出，大大提高了藥物的吸收率 和生物利用度，其優(yōu)勢是目前常規(guī)混合方法不可比擬的。在這其中，振動磨超微粉碎方式是 實現(xiàn)本發(fā)明目的的最佳方法。
有益效果
本發(fā)明的番石榴葉總黃酮苷元，具有止痛、降血糖、抗菌、抗病毒、活血化瘀等藥理作 用，可用于冠心病、心絞痛、結腸炎、糖尿病等病癥。配合本發(fā)明的高效制劑手段，更可以 充分發(fā)揮其功效。發(fā)明人通過以下動物實驗，來說明本發(fā)明的突出效果。
實驗l:抗大鼠靜脈血栓形成的作用 1、材料
1.1動物Wister大鼠30只，雌雄各半，體重200士20g。由北京大學實驗動物中心提供。
1.2藥品
供試樣品的制備取番石榴葉2kg，粗粉碎，加水煎煮三次，每次2小時，濾過，合并 濾液，減壓濃縮至相對密度為1.10 1.15 (60°C)，加乙醇使含醇量達70%，靜置12小時， 濾過，濾液回收乙醇，以水飽和正丁醇提取三次，合并正丁醇液，回收正丁醇，余液加6倍 量水溶解，加于D101大孔吸附樹脂柱上，分別以水、10%乙醇、70%乙醇洗脫，收集70%乙 醇洗脫液，減壓回收乙醇，取1/2的回收乙醇的水液，減壓千燥，干燥物制備番石榴葉總黃 酮苷制劑；其余的水液以3mol/L鹽酸水解3小時，水解液加氧化鈣適量，濾過，并以適量乙 醇洗滌沉淀，濾過，合并水液與乙醇洗液，減壓回收乙醇，減壓干燥，制備番石榴葉總黃酮苷元制劑。
番石榴葉總黃酮苷組供試品取番石榴葉總黃酮苷干燥物，加卵磷脂5g，并加S-40至 100g，加熱熔融，混勻，制成栓(0.5g/枚)。
番石榴葉總黃酮苷元組供試品取番石榴葉總黃酮苷元的干燥物，加卵磷脂5g，并加S 一40至100g，加熱熔融，混勻，制成栓(0.5g/枚)。
2、方法與結果
取Wistar大鼠30只，雌雄各半，體重200士20g，隨機分為3組，每組10只番石榴葉 總黃酮苷元組、番石榴葉總黃酮苷組，每天直腸給藥相應栓劑1枚，空白對照組給予空白基 質栓，連續(xù)7天。末次給藥6h后，用內徑為lmm的玻璃毛細管插入鼠內眥靜脈叢取血，至 毛細管血柱達5cm，每隔30s折斷毛細管一段，檢査有無出現(xiàn)凝血絲，計算毛細管采血到出 現(xiàn)血凝絲時間，即為凝血時間。結果見表l。
表l 對大鼠靜脈血栓形成的影響(又士S)
組別 動物數(shù)(只)凝血時間(s) 血栓濕重(mg)
番石榴葉總黃酮苷元組 10 117.00±17.03林* 16.84±3.25*林
番石榴葉總黃酮苷組 10 93.00±15. 19* 21.37±3.96*
空白對照組 10 72.00±18.48 25. 14±2. 14
注與空白對照組比較(t檢驗)，*P<0. 05，林P〈0. 01， ***P<0. 001。
以上試驗結果表明，番石榴葉總黃酮苷元組與番石榴葉總黃酮苷組均可明顯延長凝血時 間，與空白對照組比較具有顯著性差異，并且番石榴葉總黃酮苷元組較番石榴葉總黃酮苷組 效果好。實驗2:對大鼠血液流變學的影響 1、材料
1. 1動物
Wister大鼠30只，雌雄各半，體重200士20g。由北京大學實驗動物中心提供。
1.2供試樣品(同實驗l)
1.3儀器
LBY—N6A自清洗旋轉式粘度計北京普利生醫(yī)療器械科技有限公司
2、 方法與結果
取大鼠，隨機分為3組，每組10只。番石榴葉總黃酮苷元組、番石榴葉總黃酮苷組，每天直腸給藥相應栓劑l枚，空白對照組給予空白基質栓，連續(xù)10円。于末次給藥后lh，各
組大鼠以3%戊巴比妥鈉依次麻醉后，經腹主動脈采血，肝素抗凝，置LBY—N6A自清洗旋
轉式粘度計上，測定全血粘度及血漿粘度。結果見表3。
表2 對正常大鼠血液流變學的影響(即a S; X土SD)
動物 全血粘度
組別 -血漿粘度
數(shù)n 10S-1 40S-l 120S-l
番石榴葉總黃酮苷元組 10 9.85±2. 15林* 5.96±1.40*材 4.27±0.59*** 1.97±0.25
番石榴葉總黃酮苷組 10 12. 74±2.65* 6.58±1.75* 4.98±0.82 2,05±0.29
空白對照組 10 14.36±1.37 7.86±0.695.54±0.42 2.30±0.35
注與空白對照組比較(t檢驗)，*P<0.05, **P<0. 01， ***P<0. 001。
以上試驗結果表明，番石榴葉總黃酮苷元組與番石榴葉總黃酮苷組均能夠降低大鼠的全 血粘度，與空白對照組比較具有顯著性差異，并且番石榴葉總黃酮苷元組較番石榴葉總黃酮 苷組效果好。但都對對血漿粘度影響不大。
實驗3:對大鼠糖尿病癥的影響
1實驗材料
1. 1動物
Wistar大鼠，體重260-300g。由山東大學實驗動物中心提供。
1.2供試樣品(同實驗l)
1.3試劑與儀器
鏈脲佐菌素(STZ),美國Sigma公司產品
Unicheck血糖測試條,美國Diagnlstic Solution's Inc公司產品 One Touch血糖儀，美國Scanlife公司產品 AL204型萬分之一電子天平。 2實驗方法
2.1糖尿病大鼠病理模型制備
選取大鼠65只，造模前于自然光線、自由飲水、自由攝食條件下訓練l周。造模前先更 換籠具，禁食(不禁水)12h，然后將STZ溶于配制好的檸檬酸—檸檬酸鈉緩沖液中，配成濃度 為2%的溶液，按STZ50mg/kg的劑量行腹腔注射，72h后取尾血，用One touch血糖儀測定其 空腹血糖(FBG)， FBG》ll.llmmol/L者確定為造模成功。正常對照組從腹腔注射相同條件下 等體積的擰檬酸-檸檬酸鈉緩沖液。
2. 2試驗方法隨機抽取10只大鼠為正常對照組(正常組)。剩余55只，造模成功30只，再依血糖水平 隨機分為模型組、番石榴葉總黃酮苷元組、番石榴葉總黃酮苷組，每組各10只。
再按以下方法處理正常組、模型組每天直腸給空白基質栓，造模成功后給予，1次 /d，共4周。番石榴葉總黃酮苷元組相應藥物栓劑，l次/d，共4周。番石榴葉總黃酮苷 組相應藥物栓劑，l次/d，共4周。
2. 3觀察指標與方法
大鼠每周測體重l次，并加以記錄。分別于造模后第O周、第4周末取血，禁食不禁水 12h，采血測空腹血糖。方法測血糖前5min把大鼠置于設置溫度為40'C的電熱恒穩(wěn)鼓風干 燥箱中，然后取出，置于大鼠臺上，用銳利刀片切斷大鼠尾尖，棄去第1滴血，取第2滴血， 用血糖儀測定血糖。
3試驗結果各組大鼠血糖水平比較
表3苷元對大鼠試驗性血糖的影響G ± s )
組別11第0周(mmol/L)第4周末(mmol/L)變化率
正常組104.54±0.454.89±0.810.077 ±0.047
模型組1014.94 ±1.4720.09±3.140.345 ±0.241
總黃酮苷元組1014.26±1.434.57±1.26**0.680±0.068 **
番石榴葉總苷組1015.15±0.46 *▲8.95±0.78**"0.409±0.087
注與模型組比較，*P<0.05， **P<0.01;與苷元高劑量比較，AP0.05，▲ ▲P<0.01。
上表結果表明，第0周、第4周末的給藥組的FBG水平均顯著高于同期正常組(P0.01 或P〈0.05)，說明本實驗造模模型穩(wěn)定可靠。第4周末FBG及其變化率，番石榴葉總黃酮苷 元組、番石榴葉總黃酮苷組與模型組差異顯著(PO.Ol)，說明治療有效。番石榴葉總黃酮苷元 組比番石榴葉總黃酮苷組的效果好，有顯著性差異。 實驗4:對實驗性大鼠結腸炎的影響
l材料
1.1動物
動物:Wister大鼠，雌雄各半，體重230-250g。由北京大學實驗動物中心提供。 1. 2供試樣品
供試樣品的制備取番石榴葉2kg，粉碎，加70%乙醇回流提取三次，每次1.5小時，濾 過，濾液回收乙醇，水液加正丁醇提取五次，合并正丁醇液，蒸干，取l/2干燥物制備番石 榴葉總黃酮苷制劑；其余1/2干燥物加熱水溶解，并加硫酸使含酸量達3mol/L，加熱水解3
9小時，水解液加氧化鈣調節(jié)至近中性，濾過，濾液備用；沉淀以70%乙醇提取一次，濾過， 回收乙醇，與前述水液合并，繼續(xù)濃縮，減壓干燥，干燥物制備番石榴葉總黃酮苷元的制劑。
番石榴葉總黃酮苷組供試品取卡波姆lg加水潤脹24小時，加三乙醇胺5g，攪勻，加 入苷干燥物、氮酮3g、卵磷脂2g，并加水至100g，混合均勻，即得；
番石榴葉總黃酮苷元組供試品取卡波姆lg加水潤脹24小時，加三乙醇胺5g，攪勻， 加入苷元干燥物、氮酮3g、卵磷脂2g，并加水至100g，混合均勻，即得。
陽性對照藥取卡波姆lg加水潤脹24小時，加三乙醇胺5g，攪勻，加入柳氮磺吡啶O. 2g、 氮酮3g、卵磷脂2g，并加水至100g，混合均勻，即得。
1.3試藥與儀器
2， 4， 6-三硝基苯磺酸(TNBS) 美國Sigma公司 柳氮磺吡啶(SASP)上海三維制藥有限公司
MPO. SOD. MM. GSH - PX檢測試劑盒南京建成生物下程研究所提供 AER0SET 09D05- 01 自動生化分析儀(美國) TL- 16G型高速冷凍離心機(上海實驗儀器廠生產) 2實驗方法與結果
選取40只大鼠，隨機分成4組，每組10只，設模型組、陽性藥物對照組、番石榴葉總 黃酮苷元組、番石榴葉總黃酮苷組。大鼠禁食24h后(飲水照常)，將溶于50%乙醇的TNBS按 100mg/kg體重、體積0.25 ml/只，用導管(自徑4ran)經肛門插入結腸內約8cm，灌腸1次。 取制備模型7天后大鼠，脫毛劑脫去背部毛，清水洗凈皮膚表面，靜養(yǎng)24h，各給藥組按表4 藥物和劑量，涂抹給藥，每日1次，共14天。正常組與模型組均給子等量空白基質。
實驗完成后處死動物，評分標準為0=無損傷；1=輕度充血、水腫，表面光滑，無糜爛或 潰瘍；2=充血、水腫，粘膜粗糙呈顆粒狀，有糜爛或腸粘連；3=高度充血、水腫，粘膜表面 有壞死及潰瘍形成，潰瘍最大縱徑〈lcm，腸壁增厚或表面有壞死及炎癥；4=在3分基礎上潰 瘍最大縱徑〉lcm，或全腸壁壞死。
結腸標本常規(guī)石蠟包埋、切片，HE染色，光鏡觀察。另取新鮮結腸組織，用預冷的生理 鹽水沖洗除去血液，濾紙吸干稱重，加9倍生理鹽水，在低溫(冰水)中用玻璃研磨器研磨制 成10%的組織勻漿，高速離心取上清液低溫保存待測。MPO、 MDA、 S0D、 GSH-PX檢測操作按試 劑盒說明書進行。實驗數(shù)據采用SPSS軟件進行t檢驗統(tǒng)計處理。
3實驗結果
3. 1對結腸炎大鼠結腸損傷及炎癥反應的影響
10表4 對結腸炎大鼠結腸損傷及炎癥反應的影響(；士s)
組別 動物數(shù)(只)劑量(g/kg) CMDI MP0 (U/g)
番石榴葉總黃酮苷元組 10 2.0 1.74土0.63** 110.27±20,27**
番石榴葉總黃酮苷組 10 2.0 2.43±0.64* 138.45±25.45*
陽性組 10 2.0 1.57±0.34** 95.82±15.66**
模型組 10 — 3.45±0.26 186.84±38.48 注:各給藥組與模型組比較。*P<0.05， **P<0. 01。 3. 2對結腸炎大鼠氧自由基的影響
表5 對結腸炎大鼠氧自由基的影響(^士s)
組別劑量(g/kg) MDA SOD GSH-PX
番石榴葉總黃酮苷元組 2.0 1. 73±0. 48** 213. 46±23. 18林19.27±4. 23**
番石榴葉總黃酮苷組 2.0 2.52±0.57* 195. 75±27. 16* 16.95±4. 16*
陽性組2.0 1.60±0.42** 235.29±20.75林21.75±5.53林
模型組 一 3.21±0.84 163.46±21.64 14.47±2.84 注:各給藥組與模型組比較。*P<0.05， **P<0.01。
實驗結果可知，番石榴葉總黃酮苷組、番石榴葉總黃酮苷元組明顯緩解大鼠結腸損傷， 緩解炎癥反應，表現(xiàn)出對炎癥和組織損傷的保護作用。番石榴葉總黃酮苷元組的效果明顯高 于番石榴葉總黃酮苷組。
具體實施例方式
下面列舉實施例，進一步說明本發(fā)明，各實施例僅用于說明本發(fā)明，并不限制本發(fā)明 實施例1
取番石榴葉總黃酮苷元50g，加入泊洛沙姆5g、聚乙二醇600 20g，并加聚乙二醇4000 至500g，加熱熔融，研磨混勻，制成1000枚栓劑，即得。 實施例2
取卡波姆5g，加水潤脹24小時，加三乙醇胺調pH到8，攪勻，加入番石榴葉總黃酮苷 元120g、斷血流總苷元30g、氮酮12. 5g、丙二醇5g，并加水至500g，振動磨超微粉碎50 分鐘，制成凝膠劑。 實施例3
取番石榴葉總黃酮苷元100g，加入卵磷脂5g、丙二醇5g、桉油5g、氮酮5g，并加羊毛脂至200g，振動磨超微粉碎60分鐘，分裝，制成軟膏劑。 實施例4
取番石榴葉總黃酮苷元50g，用乙酸乙酯一乙醇一丙酮混合溶液溶解，加入壓敏膠100g， 混合均勻；另取壓敏膠75g，加卵磷脂10g、丙二醇10g、泊洛沙姆5g，加乙酸乙酯一乙醇一 丙酮混合溶液溶解，與前述的藥物壓敏膠溶液一起用振動磨超微粉碎20分鐘，混合均勻，靜 置，在涂布機上涂膜，干燥，制成貼劑。 實施例5
取番石榴葉4kg，粗粉碎，加70%乙醇回流提取三次，每次1.5小時，濾過，合并濾液， 減壓回收乙醇，水液以正丁醇提取三次，正丁醇液蒸干，千燥物，加水使溶解，115^滅菌 20min，以乳酸菌菌種發(fā)酵水解72小時，水解液加于D101大孔吸附樹脂柱上，分別以水、 30%乙醇、80%乙醇洗脫，收集80%乙醇洗脫液，減壓回收乙醇，減壓千燥，得到番石榴葉 總黃酮苷元129g (含番石榴葉總黃酮苷元70%以上，其余為未水解的苷和未水解完全的次生 苷及其他副產物)，加入卵磷脂10g、泊洛沙姆15g、丙二醇5g，并加S-40至500g，加熱熔 融，保溫下振動磨超微粉碎30分鐘混勻，制成1000枚栓劑，即得。 實施例6
取番石榴葉4kg，粉碎，加70%乙醇回流提取三次，每次1小時，濾過，濾液回收乙醇， 水液加正丁醇提取3次，合并正丁醇液，蒸干，干燥物加熱水溶解，并加硫酸使含酸量達 3mol/L，加熱水解3小時，水解液加氧化鈣調節(jié)至近中性，濾過，濾液備用；沉淀以70%乙 醇提取2次，每次30分鐘，濾過，回收乙醇，與前述水液合并，繼續(xù)濃縮，減壓千燥，得到 番石榴葉總黃酮苷元172g (含番石榴葉總黃酮苷元50%以上，其余為未水解的苷和未水解完 全的次生苷及其他副產物)，加乙酸乙酯一乙醇一丙酮混合溶液溶解，加入壓敏膠250g，混 合均勻；另取壓敏膠110g，加泊洛沙姆10g、桉油10g、氮酮10g，加乙酸乙酯一乙醇一丙酮 混合溶液溶解，與前述的藥物壓敏膠溶液一起用振動磨超微粉碎70分鐘，混合均勻，靜置， 在涂布機上涂膜，干燥，制成貼片。 實施例7
取番石榴葉3kg，粉碎，加6(W乙醇回流提取三次，.每次1.5小時，濾過，濾液回收乙醇， 余水液加于D101大孔吸附樹脂柱上，分別用水、70%乙醇洗脫，收集70%乙醇洗脫液，回收 乙醇，余水液加鹽酸使含酸量達2mol/L，加熱水解2小時，加氫氧化鈉調節(jié)pH至中性，加 于D101大孔吸附樹脂柱上，分別用水、20%乙醇、80%乙醇洗脫，收集80%乙醇洗脫液，回 收乙醇，減壓干燥，得到番石榴葉總黃酮苷元105g (含番石榴葉總黃酮苷元75%以上，其余 為未水解的苷和未水解完全的次生苷及其他副產物)，加入斷血流總苷元20g，丙二醇5g、卵磷脂5g、氮酮7g，并加羊毛脂至500g，攪拌均勻，分裝，制成軟膏劑。 實施例8
取番石榴葉3kg，粗粉碎，加水煎煮三次，每次2小時，濾過，合并濾液，減壓濃縮至 相對密度為1.10 1.15 (60°C)的清膏，加入乙醇，使含醇量達60%，靜置12小時，濾過， 濾液減壓回收乙醇，水液加于DIOI大孔吸附樹脂柱上，分別以水、20°/。乙醇、70%乙醇洗脫， 收集70%乙醇洗脫液，減壓回收乙醇，115'C滅菌20min，以苦杏仁酶酶解72小時，減壓濃 縮，減壓干燥，得到番石榴葉總黃酮苷元121g (含番石榴葉總黃酮苷元60%以上，其余為未 水解的苷和未水解完全的次生苷及其他副產物)。取甲基纖維素8g,加水潤脹24小時，攪 勻，加入上述番石榴葉總黃酮苷元提取物，加卵磷脂10g、泊洛沙姆20g，并加水至500g， 振動磨超微40分鐘，混合均勻，制成凝膠劑。 實施例9
取實施例l所制栓劑治療腹瀉患者78例，治療方案每天2次，每次一枚，3天后統(tǒng)計 治療結果，顯效率為78.2%，總有效率為96.丄5%。 實施例10
取實施例5所制栓劑治療35例糖尿病患者，治療方案每日2次，每次一枚，15天為 一個療程，2個療程后統(tǒng)計結果，顯效率為57. 1%，，總有效率為85.7%。
1權利要求
1、一種以番石榴葉總黃酮苷元為活性成分的非口服藥物。
2、 根據權利要求1所述的藥物，其特征在于所述活性成分中可以只有番石榴葉總黃酮苷元，也可以是番石榴葉總黃酮苷元與其他藥物成分聯(lián)合使用。
3、 根據權利要求2所述的藥物，其特征在于所述番石榴葉總黃酮苷元是通過水解番石榴葉總黃酮苷而得到的。
4、 根據權利要求3所述的藥物，其特征在于水解方法為酸水解、酶水解或微生物水解。
5、 根據權利要求1至4中任一項所述的藥物，其特征在于藥物活性成分與藥劑學上可接受的輔料配合使用。
6、 根據權利要求5所述的藥物，其特征在于輔料中含有吸收促進劑和/或潤濕劑。
7、 根據權利要求6所述的藥物，其特征在于輔料中的吸收促進劑是指氮酮和/或桉油，潤濕劑是指卵磷脂、泊洛沙姆、丙二醇中的一種或二種以上的混合物。
8、 根據權利要求7所述的藥物，其特征在于藥物活性成分與輔料的組成比例為-活性成分 10 50%，吸收促進劑 0 5%，潤濕劑 1 10%，其他輔料 40 89%。
9、 根據權利要求8所述的藥物，其特征在于被制成經皮給藥制劑或粘膜及腔道給藥制劑。
10、 根據權利要求9所述的藥物，其特征在于被制成凝膠劑、栓劑、軟膏劑或貼劑。
11、 制備權利要求6至10中任一項所述藥物的方法，其特征在于將藥物活性成分與所需輔料通過熔融、溶解、攪拌、研磨或超微粉碎混合中的任一種方法混合均勻后，再加入所需常規(guī)制劑輔料，按常規(guī)工藝制成制劑。
12、 根據權利要求ll所述的制備方法，其特征在于藥物活性成分與所需輔料通過振動磨超微粉碎方法混合。
13、 權利要求1至4中任一項所述藥物在制備用于治療冠心病、心絞痛、結腸炎、糖尿病的藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種番石榴葉總黃酮苷元非口服制劑及其制備方法和用途，屬中藥領域。該發(fā)明是將從番石榴葉中提取的總黃酮苷進行水解，得到番石榴葉總黃酮苷元，并將番石榴葉總黃酮苷元配合特殊的輔料制成高效制劑，可以大大提高番石榴葉總黃酮苷元的生物利用度。該制劑在治療冠心病、心絞痛、結腸炎、糖尿病等病癥中有明顯的療效。
文檔編號A61P9/10GK101518566SQ200810101008
公開日2009年9月2日 申請日期2008年2月27日 優(yōu)先權日2008年2月27日
發(fā)明者張佳余, 李欽青 申請人:北京凱瑞創(chuàng)新醫(yī)藥科技有限公司