專利名稱：：一種含福莫特羅的吸入噴霧劑的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種含福莫特羅的溶液，使用時借助手動泵、超聲噴霧、空氣壓縮機等壓力將內(nèi)容物呈霧狀釋出，是用于肺部吸入的制劑。
背景技術：
：慢性阻塞性肺疾病(COPD)是全世界發(fā)病率正在穩(wěn)定上升的一種呼吸系統(tǒng)疾病，患有COPD的大多數(shù)病人是通過吸煙患上的肺疾病。根據(jù)吸煙的趨勢，全世界到2020年它將上升至最流行疾病第五位。刀2—腎上腺受體激動劑由于具有很強的促進支氣管擴張作用而成為多年來治療哮喘的一線藥物。福莫特羅是由腎上腺素衍生的N—酰苯胺，是一個選擇性"2—腎上腺素能受體激動劑。對于可逆性阻塞性呼吸疾病的患者來說，福莫特羅具有支氣管擴張的效果。其作用持續(xù)時間長，在吸入后，僅13分鐘療效即開始顯現(xiàn)，其支氣管擴張的效果可明顯持續(xù)12小時之久。此外，福莫特羅對呼吸道選擇性高，還具有抗變態(tài)反應作用及肺水腫抑制作用，對支氣管哮喘等慢性閉塞性肺疾病有效性高。CN1187044C公開了一種可儲存的含福莫特羅的活性物質濃縮液。福莫特羅以高濃度濃縮形式溶解或懸浮在藥理上合適的液體中而得到的溶液或懸浮液。該濃縮液不適合于直接給藥，尤其不適合于直接吸入。使用前必須將該濃縮液用可接受的液體稀釋而轉換成藥物制劑，該藥物制劑可借助于噴霧器而轉化成可吸入的制劑。CN1399540A公開了一種包含福莫特羅的氣霧劑組合物。該發(fā)明提供了一種干粉形式的藥物組合物，用于吸入治療慢性阻塞性肺病。該干粉可通過裝入膠囊后置于干粉吸入裝置中吸入使用，也可存在于適用于輸送單位劑量的多劑量干粉吸入器的貯庫中。CN1638730A公開了一種福莫特羅超細制劑。該發(fā)明提供了一種通過pMDI給藥的藥用氣溶膠溶液制劑，包括福莫特羅作為活性成分、HFA推進劑和適量的助溶劑，其中所述活性成分完全溶解在推進劑一助溶劑體系中。CN1243435A公開了一種注入堆積密度為0.280.38g/ml的含福莫特羅的吸入用新配方。該發(fā)明提供的是一種干粉劑組合物，其中包含福莫特羅和一種載體物質，這兩種物質都呈微細形式。該配方可用任何已知干粉吸入器給藥，可以是單劑量或多劑量吸入器，還可以是一種呼吸驅動千粉吸入器。由于福莫特羅在溶液中的穩(wěn)定性差，故多以粉末吸入的方式給藥。霧化吸入溶液霧化后呈霧滴狀，較干粉吸入制劑，吸收快、療效迅速。CN1187044C雖公開了二種可儲存的含福莫特羅的活性物質濃縮液，但使用不方便，需稀釋^才可使用。另外，噴霧劑較氣霧劑不含拋射劑，可避免對大氣環(huán)境的污染和對呼吸道的刺激。本發(fā)明提供了一種含福莫特羅的溶液，使用時可借助手動泵、超聲噴霧、空氣壓縮機等壓力將內(nèi)容物呈霧狀釋出，用于肺部吸入給藥。本發(fā)明的優(yōu)點在于不含拋射劑，福莫特羅溶液可以長期穩(wěn)定的儲存，并且霧化后直接吸入給藥，使用方便。
發(fā)明內(nèi)容申請人發(fā)現(xiàn)福莫特羅原料對熱不穩(wěn)定，水溶液中穩(wěn)定性差。目前福莫特羅的制劑多采用粉末的形式吸入給藥。本發(fā)明的目的在于，制備不含拋射劑的福莫特羅溶液，活性成分在其中可以長期穩(wěn)定的存在。使用時，無需稀釋直接用霧化裝置將溶液霧化后吸入給藥即可。本發(fā)明提供的不含拋射劑的福莫特羅溶液，所述福莫特羅為游離堿形式及其藥理上可接受的鹽形式或水合物形式。本發(fā)明提供的福莫特羅溶液，所述藥理上可接受的鹽形式選自福莫特羅與鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、苯甲酸、甲酸或丙酸成的鹽形式。本發(fā)明提供的福莫特羅溶液，含有2.5pg/ml15ttg/ml的福莫特羅。本發(fā)明提供的福莫特羅溶液，選用水、乙醇或二者的混合物為溶劑。本發(fā)明提供的福莫特羅溶液，pH值為3.07.0。本發(fā)明提供的福莫特羅溶液，采用甘氨酸一鹽酸緩沖液、鄰苯二甲酸一鹽酸緩沖液、磷酸氫二鈉一檸檬酸緩沖液、檸檬酸一氫氧化鈉—鹽酸緩沖液、檸檬酸一檸檬酸鈉緩沖液、乙酸一乙酸鈉緩沖液、PBS緩沖液或硼酸一硼砂緩沖液作為緩沖體系。本發(fā)明提供的福莫特羅溶液，本發(fā)明提供的福莫特羅溶液，醛合次硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉。本發(fā)明提供的福莫特羅溶液，本發(fā)明提供的福莫特羅溶液，本發(fā)'明提供的福莫特羅溶液，本發(fā)明提供的福莫特羅溶液，霧等壓力將其呈霧狀釋出給藥。具體實施例方式實施例l處方組成名稱含有滲透壓調(diào)節(jié)劑。含有抗氧劑，包括抗壞血酸、亞硫酸氫鈉、甲抗氧劑優(yōu)選抗壞血酸。含有絡合劑，包括EDTA或其鹽。絡合劑優(yōu)選乙二胺四乙酸-鈣二鈉。'其特征在于可通過手動泵、空氣壓縮、超聲噴組成福莫特羅檸檬酸鈉氯化鈉5mg2g9g4g加水至2000ml制備方法取處方量檸檬酸、檸檬酸鈉、氯化鈉溶于滅菌注射用水中，攪拌溶解后，加入處方量福莫特羅，攪拌使溶解，加滅菌注射用水至全量，用垂熔玻璃濾球過濾，即得1000支。pH值為5.0。實施例2處方組成名稱組成酒石酸福莫特羅乙酸鈉氯化鈉抗壞血酸加水至22mg19g3g50mg2000ml制備方法取處方量乙酸鈉、氯化鈉、抗壞血酸溶于滅菌注射用水中，攪拌溶解后，加入處方量酒石酸福莫特羅，攪拌使溶，用3mol/L乙酸溶液調(diào)節(jié)pH值至4.0，再加水至全量，用垂熔玻璃濾球過濾，即得1000支。實施例3'<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>制備方法取處方量磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、氯化鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、乙二胺四乙酸-鈣二鈉溶于滅菌注射用水中，攪拌溶解后，加入處方量福莫特羅，攪拌使溶，再加水至全量，用垂熔玻璃濾球過濾，即得1000支。pH值為6.5。福莫特羅吸入溶液的霧滴分布測定參考中國藥典2005版附錄XH吸入噴霧劑的霧滴分布測定法，測定本發(fā)明實施例一的霧滴分布。結果霧滴藥物量為每噴主藥含量標示量的52%，符合中國藥典的要求。穩(wěn)定性研究長期試驗將制備的實施例一的福莫特羅溶液于6'C士2'C的條件下放置9個月，分別于0、3、6、9個月取樣分析，結果見下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>穩(wěn)定性試驗結果表明，本發(fā)明的福莫特羅溶液長期放置9個月，性狀、pH值、有關物質、含量均沒有顯著變化。說明本發(fā)明的福莫特羅溶液有良好的穩(wěn)定性。權利要求1.一種不含拋射劑的福莫特羅溶液，其特征在于所述福莫特羅為游離堿形式及其藥理上可接受的鹽形式或水合物形式。2.如權利要求1所述的福莫特羅溶液，其特征在于所述藥理上可接受的鹽形式選自福莫特羅與鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、苯甲酸、甲酸或丙酸成的鹽形式。3.如權利要求1所述的福莫特羅溶液，其特征在于含有2.5tig/ml15pg/ml的福莫特羅。4.如權利要求1所述的福莫特羅溶液，其特征在于選用水、乙醇或二者的混合物為溶劑。5.如權利要求1所述的福莫特羅溶液，其特征在于其pH值為3.07.0。6.如權利要求1所述的福莫特羅溶液，其特征在于采用甘氨酸一鹽酸緩沖液、鄰苯二甲酸一鹽酸緩沖液、磷酸氫二鈉一檸檬酸緩沖液、檸檬酸—氫氧化鈉一鹽酸緩沖液、檸檬酸一檸檬酸鈉緩沖液、乙酸一乙酸鈉緩沖液、PBS緩沖液或硼酸一硼砂緩沖液作為緩沖體系。7.如權利要求1所述的福莫特羅溶液，其特征在于含有滲透壓調(diào)節(jié)劑。8.如權利要求17任一項所述的福莫特羅溶液，其特征在于含有抗氧劑，包括抗壞血酸、亞硫酸氫鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉。9.如權利要求18任一項所述的福莫特羅溶液，其特征在于含有絡合劑，包括EDTA或其鹽。10.如權利要求19任一項所述的福莫特羅溶液，其特征在于可通過手動泵、空氣壓縮、超聲噴霧等壓力將其呈霧狀釋出給藥。全文摘要本發(fā)明涉及一種含福莫特羅的溶液，使用時可借助手動泵、超聲噴霧、空氣壓縮機等壓力將內(nèi)容物呈霧狀釋出，用于肺部吸入給藥。文檔編號A61P11/00GK101548943SQ20081010332公開日2009年10月7日申請日期2008年4月3日優(yōu)先權日2008年4月3日發(fā)明者揚宋申請人:北京德眾萬全藥物技術開發(fā)有限公司