一種右布地奈德制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種腎上腺皮質(zhì)激素類藥物的制備方法，具體公開了一種右布地奈德制備方法，以11β,21-二羥基-16α,17-[(1-甲基亞乙基)-二氧]孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮為起始原料，經(jīng)過交換、拆分得到布地奈德單一異構(gòu)體。本發(fā)明右布地奈德制備方法工藝簡單、收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種右布地奈德制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種腎上腺皮質(zhì)激素類藥物的制備方法，具體涉及一種右布地奈德制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]布地奈德是瑞典AB Bofors研究開發(fā)的一種具有高效局部抗炎作用的糖皮質(zhì)激素。布地奈德是由C-22位的兩種同位異構(gòu)體22R和22S以大約1:1的比例組成的消旋體，臨床上局部用于治療由炎癥和過敏引起的皮膚或呼吸道癥狀(如皮膚病、哮喘和鼻炎)等。
[0003]右布地奈德(R異構(gòu)體)屬于腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，是通過化學(xué)合成的方法制得的布地奈德C-22位的單一異構(gòu)體，其局部抗炎活性(大鼠耳廓腫脹法)為布地奈德的1.4~
1.7倍，為左布地奈德(S異構(gòu)體)的1.6~2倍，為地塞米松的13倍；局部糖皮質(zhì)激素效應(yīng)(人體血管收縮試驗)為布地奈德的1.5倍，為左布地奈德的1.8倍；其皮下給藥的全身糖皮質(zhì)激素效應(yīng)(胸腺退化試驗)為布地奈德的2.0倍，為左布地奈德的6.7倍，為地塞米松的
1.7倍，為可的松的80倍。右布地奈德的這種較強的糖皮質(zhì)激素效應(yīng)歸結(jié)于它與糖皮質(zhì)激素受體具有較高的親和力，其受體親和力約為布地奈德的1.4倍，地塞米松的11.2倍，可的松的280倍。現(xiàn)上市的布地奈德是由C-22位的兩種同位異構(gòu)體22R和22S以大約1:1的比例組成的消旋體，
[0004]目前右布地奈德的合 成方法主要有以下兩種:
[0005]方法一:專利WO 87/05028是潑尼松醋酸酯為起始原料，經(jīng)過六步反應(yīng)得到右布
地奈德其路線如下:
[0006]
【權(quán)利要求】
1.一種合成布地奈德單一異構(gòu)體的方法，以11 β，21-二羥基-16 α，17_[ (1-甲基亞乙基)-二氧]孕留-1，4- 二烯-3，20- 二酮為起始原料，經(jīng)過交換、拆分得到布地奈德單一異構(gòu)體。
2.如權(quán)利要求1所述合成布地奈德單一異構(gòu)體的方法，其特征在于，包括以下步驟: (1)11β, 21-二羥基-16 α, 17_[(1_ 甲基亞乙基)-二氧]孕甾-1，4_ 二烯 _3，20-二酮與丙酮反應(yīng)，得到布地奈德，式1:
3.如權(quán)利要求2所述合成布地奈德單一異構(gòu)體的方法，其特征在于，步驟(1)是:11 β, 21-二羥基-16 α, 17-[(1-甲基亞乙基)_ 二氧]孕甾_1，4_ 二烯_3，20-二酮溶于乙醇水溶液中，控制溫度為20~30°C，加入丙酮，保溫反應(yīng)3~6小時；真空濃縮斷流，離心，收集固相產(chǎn)物，即布地奈德。
4.如權(quán)利要求2所述合成布地奈德單一異構(gòu)體的方法，其特征在于，步驟(2)是:用低分子醇溶解后加入拆分劑，升溫反應(yīng)I~3小時，降溫至O~5°C，離心，得到右布地奈德鹽；將右布地奈德鹽用乙醇水溶液溶解，降溫到_5~0°C，加入碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH至7.2~8，真空濃縮至斷流，離心，水洗，得到右布地奈德純品。
5.如權(quán)利要求4所述合成布地奈德單一異構(gòu)體的方法，其特征在于，所述低分子醇為甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。
6.如權(quán)利要求4所述合成布地奈德單一異構(gòu)體的方法，其特征在于，步驟(2)拆分所用拆分劑為酸性拆分試劑為(+)_酒石酸或(+)_樟腦磺酸。
【文檔編號】C07J71/00GK103665093SQ201310700019
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2013年12月18日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月18日
【發(fā)明者】駱均勇, 陶長戈 申請人:成都醫(yī)路康醫(yī)學(xué)技術(shù)服務(wù)有限公司