專利名稱：含有氨氯地平和非那雄胺的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有氨氯地平和非那雄胺的藥物組合物，以及含有氨氯地平和非那 雄胺的藥物組合物在制備用于預(yù)防、治療及延緩良性前列腺增生相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng) 用。本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
良性前列腺增生癥(benign prostate hyperplasia, BPH)是老年男性最常見(jiàn)的疾病之 一。1989年北京醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院對(duì)40歲以上的前列腺疾病患者死后進(jìn)行尸檢，發(fā)現(xiàn) 組織學(xué)BPH發(fā)病率已從1936年協(xié)和醫(yī)院報(bào)告的6.6%升至30.5%。 BPH已成為臨床泌 尿外科的常見(jiàn)病之一顧方六等.良性前列腺增生和前列腺癌在中國(guó)發(fā)病情況的研究.中 國(guó)腫瘤.1997， 6 (10): 19。增生的腺體致使后尿道狹窄、彎曲變長(zhǎng)，使膀胱底部抬高， 引起尿道梗阻，發(fā)生排尿困難、排尿時(shí)間延長(zhǎng)、出現(xiàn)殘余尿、膀胱擴(kuò)大、小梁形成、小 梁間又形成憩室。進(jìn)一步發(fā)展，可出現(xiàn)膀胱輸尿管反流，使腎功能受到影響，可合并結(jié) 石及泌尿系感染，進(jìn)而產(chǎn)生一系列癥狀如尿頻、尿急、夜尿增多、尿痛、排尿困難、 排尿躊躇、尿線變細(xì)、間歇性排尿、終末尿滴瀝、尿不盡感、血尿、尿路感染、膀胱結(jié) 石、排尿困難與尿失禁共存及腎功能減退等。前列腺增生可嚴(yán)重影響老年人生活質(zhì)量。
下尿路綜合征(lower urinary tract syndrome, LUTS)為儲(chǔ)尿期(刺激性)和/或排尿 期(梗阻性)癥狀的統(tǒng)稱，是老年患者常見(jiàn)的癥狀第五屆國(guó)際良性前列腺增生咨詢委 員會(huì)國(guó)際科學(xué)委員會(huì)推薦意見(jiàn)老年男性下尿路癥狀的評(píng)估和治療.中華泌尿外科雜志. 2001， 22: 564—570儲(chǔ)尿期癥狀(以前也稱刺激癥狀)包括尿急、尿頻、尿失禁、 夜尿增多等癥狀，排尿期癥狀主要包括排尿困難、尿線細(xì)、尿后滴瀝、尿儲(chǔ)留等，以排 尿困難為主。LUTS在人群中有較高的發(fā)生率5%的兒童有夜間遺尿，15%的女性和7 %的男性成年人患控尿功能障礙疾??；在70歲以上的老年男性中，約80%的人患有良 性前列腺增生，其中約半數(shù)以上的前列腺體積明顯增大，其中50%增大的前列腺會(huì)造成 膀胱出口梗阻。LUTS可由多種因素引起，BPH是男性患者誘發(fā)LUTS最主要的因素。
氨氯地平化學(xué)名稱3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-l,4-二氫-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸酯苯磺酸鹽。作用于血管平滑肌細(xì)胞膜上L型鈣離子通道，抑 制鈣離子跨膜進(jìn)入血管平滑肌，從而減少鈣離子內(nèi)流，使血管平滑肌張力下降，用于高 血壓、心絞痛的治療。
非那雄胺化學(xué)名稱N- (1， 1-二甲基乙基)-3-氧_4-氮雜-5a-甾-l-烯-17e-酰 胺，為特異性II型5ci還原酶抑制劑，抑制外周睪酮轉(zhuǎn)化為二氫睪酮，降低血液和前列 腺、皮膚等組織中二氫睪酮水平。前列腺的生長(zhǎng)發(fā)育和良性增生依賴于二氫睪酮，非那 雄胺通過(guò)降低血液和前列腺組織中的二氫睪酮水平而抑制前列腺增生、改善良性前列腺 增生的相關(guān)臨床癥狀。
在專利和科技文獻(xiàn)中，我們沒(méi)有發(fā)現(xiàn)在臨床和臨床前研究中聯(lián)合氨氯地平和非那雄 胺治療良性前列腺增生相關(guān)疾病的科研文獻(xiàn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種預(yù)防、治療及延緩良性前列腺增生相關(guān)疾病的藥物組合 物，包括氨氯地平、非那雄胺和藥劑學(xué)上可接受的載體。
在本發(fā)明提供的藥物組合物中，氨氯地平作為一種活性成分，與非那雄胺和藥劑學(xué) 上可接受的載體共同組成木發(fā)明的內(nèi)容。氨氯地平可以以化合物的形式存在，也可以氨 氯地平藥用前體、氨氯地平活性代謝產(chǎn)物、或氨氯地平鹽類等形式存在。氨氯地平的鹽 類優(yōu)選苯磺酸氨氯地平。作為氨氯地平的等同替代物，上述物質(zhì)也在本發(fā)明要求保護(hù)的 范圍中。
在本發(fā)明提供的藥物組合物中，氨氯地平含量為l 20mg，優(yōu)選2.5mg 10mg，更 加優(yōu)選5mg 10mg。氨氯地平藥用前體、氨氯地平活性代謝產(chǎn)物、或氨氯地平鹽類的含 量與氨氯地平含量可以等同替換。
在本發(fā)明提供的藥物組合物中，非那雄胺作為一種活性成分，與氨氯地平和藥劑學(xué) 上可接受的載體共同組成本發(fā)明的內(nèi)容創(chuàng)造。其中，非那雄胺含量為l 20mg，優(yōu)選5 10mg，更加優(yōu)選5mg。
本發(fā)明提供的一個(gè)優(yōu)選組合物，氨氯地平的含量是5mg，非那雄胺含量為5mg。
該藥物組合物屮還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成口服制劑，包括片劑、膠囊、 顆粒劑等，制成片劑時(shí)所述藥學(xué)上可接受的載體包括有助于將活性化合物配制成藥用制 劑的賦形劑和輔藥，如淀粉、微晶纖維素、無(wú)機(jī)鹽類、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄 糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，屬于本領(lǐng)域常識(shí)。
該藥物組合物的劑型包括但不限于普通片劑、雙層片劑、多層片劑、緩釋片劑、單 室控釋片劑、雙室控釋片劑、微孔型控釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶 片、顆粒劑、丸劑、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時(shí)/位釋放片、普通膠囊、緩釋膠囊、控 釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的pH依賴型膠囊、顆粒劑、口服液、 膜劑或貼劑等劑型，應(yīng)該特別指出的是，將含有非那雄胺和氨氯地平的藥物組合物制成 片劑、膠囊或顆粒劑。
經(jīng)過(guò)大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，氨氯地平和非那雄胺組成的藥物組合物對(duì)治療良性前列腺增生 相關(guān)疾病有令人意想不到的效果，因此，本發(fā)明提供了含有氨氯地平、非那雄胺及藥劑 學(xué)上可接受的載體的藥物組合物在制備用于預(yù)防、治療及延緩良性前列腺增生相關(guān)疾病 的藥物中的用途。
在本發(fā)明中，前列腺增生相關(guān)疾病包括前列腺增生、前列腺增生伴發(fā)的下尿路綜合 征、下尿路綜合征。前列腺增生和下尿路綜合征在癥狀上相互聯(lián)系，而前列腺增生伴發(fā) 的下尿路綜合征是前列腺和膀胱間復(fù)雜的相互作用引起的激惹、梗阻癥狀。前列腺增生、 前列腺增生伴發(fā)的下尿路綜合征、下尿路綜合征是相互依賴的三個(gè)病癥，統(tǒng)稱為前列腺 增生相關(guān)疾病。
在本發(fā)明提供的上述用途中，氨氯地平作為一種活性成分，與非那雄胺和藥劑學(xué)上 可接受的載體共同組成本發(fā)明的內(nèi)容。氨氯地平可以以化合物的形式存在，也可以氨氯 地平藥用前體、氨氯地平活性代謝產(chǎn)物、或氨氯地平鹽類等形式存在。氨氯地平的鹽類 優(yōu)選氨氯地平苯磺酸鹽。作為氨氯地平的等同替代物，上述物質(zhì)也在本發(fā)明要求保護(hù)的 范圍中。
在本發(fā)明提供的上述用途中，氨氯地平含量為l 20mg，優(yōu)選2.5tng 10mg,更加 優(yōu)選5mg 10mg。氨氯地平藥用前體、氨氯地平活性代謝產(chǎn)物、或氨氯地平鹽類的含量 與氨氯地平含量可以等同替換。
在本發(fā)明提供的上述用途中，非那雄胺作為一種活性成分，與氨氯地平和藥劑學(xué)上 可接受的載體共同組成本發(fā)明的內(nèi)容創(chuàng)造。其中，非那雄胺含量為1 20 mg，優(yōu)選5 10mg，更加優(yōu)選5mg。
本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明提供的藥物組合物具有明顯協(xié)同作用，其協(xié)同作用在于協(xié)同改善良性前列性增生癥狀作用，其改善良性前列性增生癥狀作用顯著優(yōu)于兩單用 藥的分別改善作用。通過(guò)本發(fā)明的實(shí)施，提供給患者這種特定用途的藥物組合物可以提 高患者依從性，使患者服藥方便，降低醫(yī)療費(fèi)用，具有較好市場(chǎng)前景。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1制備含有2.5mg氨氯地平和lmg非那雄胺的復(fù)方氨氯地平非那雄胺片
:氨氯地平25g
非那雄胺lg
乳糖50g
微晶纖維素50g
淀粉10g
10%聚維酮乙醇溶液適量
硬脂酸鎂lg
制備方法將含有2.5g氨氯地平(使用苯磺酸氨氯地平，購(gòu)自輝瑞制藥有限公司(中
國(guó)大連)，其用量按照苯磺酸氨氯地平的分子量和氨氯地平的分子量換算成含有25g氨 氯地平的苯磺酸氨氯地平的量)、lg非那雄胺(使用非那雄胺，購(gòu)自珠海蔚藍(lán)醫(yī)藥有限 公司)、50g乳糖、50g維晶纖維素和10g淀粉粉碎后均勻混合，用10%聚維酮乙醇溶液 制成軟材，制粒、干燥、整粒，將含水量為3%左右的顆粒與硬脂酸鎂混合均勻，用壓 片機(jī)壓制成片。制成的1000片復(fù)方片劑中每片含氨氯地平2.5mg、非那雄胺lmg，其 質(zhì)量比為2.5:1。
實(shí)施例2制備含有2.5mg氨氯地平和2.5mg非那雄胺的復(fù)方氨氯地平非那雄胺膠囊。
配方氨氯地平 2.5g
非那雄胺 2.5g
乳糖 100 200g
羧甲基淀粉鈉 15 25g 10%聚維酮乙醇溶液 適量
6硬脂酸鎂 1%
制備方法將原輔料粉碎過(guò)80目篩，干燥備用。取相當(dāng)于2,5g氨氯地平量的苯磺 酸氨氯地平、非那雄胺2.5g按照等量遞增法混合均勻，加入100 200g乳糖、15 25g 羧甲基淀粉鈉(輔料確切用量按照活性藥物用量調(diào)整)，按照等量遞增法均勻混合，用 10%聚維酮乙醇溶液制成軟材，20目篩制粒，6(TC干燥約2h， 20目篩整粒，控制顆 粒的含水量為2-3%，將干燥后的顆粒與處方量硬脂酸鎂混合均勻，半成品進(jìn)行檢測(cè)， 測(cè)定含量，裝入空心膠囊，即得1000粒膠囊。制備過(guò)程中注意避光。成品檢驗(yàn)合格后 鋁塑泡罩包裝，避光保存。制成的復(fù)方膠囊中每粒含2.5mg氨氯地平和2.5mg非那雄胺。
實(shí)施例3制備含有2.5mg氨氯地平和5mg非那雄胺的復(fù)方氨氯地平非那雄胺顆粒劑
配方氨氯地平 2.5g
非那雄胺 5g
乳糖 850 950g
羧甲基淀粉鈉 10 20g
阿拉伯膠 2g 10%聚維酮乙醇溶液 適量
甜橙香精 2g
阿斯巴甜 5g
聚乙二醇 1%
制備方法將原輔料粉碎過(guò)80目篩，干燥備用。取相當(dāng)于2.5g氨氯地平量的苯 磺酸氨氯地平、非那雄胺5g按照等量遞增法混合均勻，加入850 950g乳糖、10 20g羧甲基淀粉鈉(輔料確切用量按照活性藥物用量調(diào)整)，按照等量遞增法均勻混合， 用10%聚維酮乙醇溶液制成軟材，18目篩制粒，6CTC干燥約2h， 16目篩整粒，控制 顆粒的含水量為2%以下，將干燥后的顆粒與處方量甜橙香精、阿斯巴甜、硬脂酸鎂混 合均勻，半成品進(jìn)行檢測(cè)，測(cè)定含量，裝入鋁袋即得1000袋。制備過(guò)程中注意避光。 制成的復(fù)方顆粒劑中每袋含氨氯地平2.5mg和非那雄胺5mg 。
實(shí)施例4制備含有2.5mg氨氯地平和lOmg非那雄胺的復(fù)方氨氯地平非那雄胺片 配方氨氯地平 2.5g非那雄胺 10g
乳糖 50g
微晶纖維素 50g
淀粉 10g
硬脂酸鎂 lg
制備方法與實(shí)施例1相同。制成的1000片復(fù)方片劑中每片含氨氯地平2.5mg、非那 雄胺10mg，其質(zhì)量比為1:4。
實(shí)施例5制備含有5mg氨氯地平和lmg非那雄胺的復(fù)方氨氯地平非那雄胺片 配方氨氯地平 非那雄胺 乳糖
微晶纖維素 淀粉
硬脂酸鎂
制備方法與實(shí)施例1相同 雄胺lmg，其質(zhì)量比為5:1。
實(shí)施例6制備含有5mg氨氯地平和2.5mg非那雄胺的復(fù)方氨氯地平非那雄胺片
配方氨氯地平 5g
非那雄胺 2.5g
乳糖 50g
微晶纖維素 50g
淀粉 10g
硬脂酸鎂 lg
制備方法與實(shí)施例1相同。制成的1000片復(fù)方片劑中每片含氨氯地平5mg、非那
5g
lg 50g
50g
10g
lg
。制成的1000片復(fù)方片劑中每片含氨氯地平5mg、非那
8雄胺2.5mg，其質(zhì)量比為2:1。
實(shí)施例7制備含有5mg氨氯地平和5mg非那雄胺的復(fù)方氨氯地平非那雄胺片
配方氨氯地平 非那雄胺 乳糖
微晶纖維素 淀粉
硬脂酸鎂
5g
5g
50g
50g
10g
lg
制備方法與實(shí)施例1相同。制成的1000片復(fù)方片劑中每片含氨氯地平5mg、非那 雄胺5mg，其質(zhì)量比為1:1。
實(shí)施例8制備含有5mg氨氯地平和10mg非那雄胺的復(fù)方氨氯地平非那雄胺片
配方氨氯地平 非那雄胺 乳糖
微晶纖維素 淀粉
硬脂酸鎂
5g
10g
50g
50g
10g
lg
制備方法與實(shí)施例l相同。制成的1000片復(fù)方片劑中每片含氨氯地平5mg、非那 雄胺10mg，其質(zhì)量比為1:2。
實(shí)施例9制備含有10mg氨氯地平和lmg非那雄胺的復(fù)方氨氯地平非那雄胺片 配方氨氯地平 10g 非那雄胺 lg 乳糖 50g 微晶纖維素 50g淀粉 10g
硬脂酸鎂 lg
制備方法與實(shí)施例1相同。制成的1000片復(fù)方片劑中每片含氨氯地平10mg、非那 雄胺lmg，其質(zhì)量比為10:1。
實(shí)施例10制備含有10mg氨氯地平和2.5mg非那雄胺的復(fù)方氨氯地平非那雄胺片
配方氨氯地平 非那雄胺 乳糖
微晶纖維素 淀粉
硬脂酸鎂
10g
2.5g
50g
50g
10g
lg
制備方法與實(shí)施例1相同。制成的1000片復(fù)方片劑中每片含氨氯地平10mg、非那 雄胺2.5mg，其質(zhì)量比為4:1。
實(shí)施例11制備含有10mg氨氯地平和5mg非那雄胺的復(fù)方氨氯地平非那雄胺片
配方氨氯地平 非那雄胺 乳糖
微晶纖維素 淀粉
硬脂酸鎂
10g
5g
50g
50g
10g
lg
制備方法與實(shí)施例1相同。制成的1000片復(fù)方片劑中每片含氨氯地平10mg、非那 雄胺5mg，其質(zhì)量比為2:1。
實(shí)施例12制備含有10mg氨氯地平和10mg非那雄胺的復(fù)方氮氯地平非那雄胺片 配方氨氯地平 10g非那雄胺 10g
乳糖 50g
微晶纖維素 50g
淀粉 10g
硬脂酸鎂 lg
制備方法與實(shí)施例1相同。制成的IOOO片復(fù)方片劑中每片含氨氯地平10mg、非那雄胺 10mg，其質(zhì)量比為1:1。
實(shí)施例13復(fù)方氨氯地平非那雄胺對(duì)BPH模型大鼠的作用
動(dòng)物及分組SPF級(jí)雄性SD大鼠，分為5組，即空白組(假手術(shù)組)，模型組，氨氯地 平組(0.5mg/kg)，非那雄胺組(0.5mg/kg)，氨氯地平+非那雄胺組(0.5mg/kg+0.5mg/kg)。 按每天5只大鼠的手術(shù)或指標(biāo)測(cè)定進(jìn)度，共5組大鼠共分20批次序貫進(jìn)行。 模型建立及給藥模型組、氨氯地平組、非那雄胺組、復(fù)方組大鼠腹腔注射3.5%水合 氯醛350mg/kg麻醉后，無(wú)菌條件下摘除雙側(cè)睪丸(去勢(shì))，肌肉注射青霉素2萬(wàn)U/kg， 連續(xù)3天，去勢(shì)手術(shù)1周后開始皮下注射溶于橄欖油的丙酸睪丸酮0.5mg/只，每日1次， 連續(xù)8周。各給藥組皮下注射丙酸睪丸酮的同時(shí)，按lmHOOg"體重灌胃給藥，每日1 次，連續(xù)8周；空白組和模型組分別灌胃等容生理鹽水。
大鼠膀胱內(nèi)壓及尿量測(cè)定方法各組大鼠末次給藥1.5小時(shí)后腹腔注射20%烏拉坦 (lg- kg ")麻醉，在恥骨弓上部縱向切開，暴露膀胱，在膀胱頂部刺一個(gè)小洞，插入 內(nèi)外套管導(dǎo)管， 一根導(dǎo)管(外套管，直徑1.2mm)通過(guò)壓力感受器與PC-Lab多導(dǎo)生理記 錄系統(tǒng)相連，另一根導(dǎo)管(內(nèi)套管，直徑0.61 mm)與恒速注射泵相連并恒速關(guān)注生理鹽 水，灌注速度為2ml，h—1。各大鼠狀態(tài)穩(wěn)定0.5小時(shí)后分別記錄各尿動(dòng)力學(xué)參數(shù)和單次排 尿量等指標(biāo)。
大鼠前列腺指數(shù)測(cè)定大鼠測(cè)定結(jié)束后，分別摘取其前列腺腹側(cè)葉、凝集腺和背側(cè)葉， 并稱取濕重，合并全重后按以下公式計(jì)算前列腺指數(shù)前列腺指數(shù)二前列腺濕重(mg)/ 體重(g)
數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)用MeaniSD表示，各組各指標(biāo)間比較采用方差分析。實(shí)驗(yàn)結(jié)果
1.對(duì)BPH模型大鼠體重、前列腺濕重和前列腺指數(shù)的影響造模后，各組大鼠體重?zé)o 明顯差異。模型組大鼠與空白組比較，前列腺濕重和前列腺指數(shù)均顯著升高，表明 BPH模型造模成功。氨氯地平單用對(duì)前列腺濕重?zé)o明顯影響；非那雄胺單用可顯著 減小前列腺體積和前列腺指數(shù)。氨氯地平非那雄胺組合可顯著減小前列腺體積和前 列腺指數(shù)，并較兩單藥組作用更為顯著，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見(jiàn)表l。
表1氨氯地平非那雄胺組合物對(duì)BPH模型大鼠體重、前列腺濕重
和前列腺指數(shù)(PI)的影響(x土s)
組另IJn劑量 (mg/kg)體重 (g)前列腺濕重 (mg)前列腺指數(shù)
空白組20—279.3 ±24.6562.2土161.6"1.97±0.41**
模型組18一288.5 ±17.91134.6±155.73.95±0.39
氨氯地平組180.5284.3 ±21.11007.2 ±172.13.51 ±0.72
非那雄胺組200.5278.7 ±22.4865.7土 132.6*3.11±0.57**
氨氯地平+非那雄胺組190.5+0.5275.6 ±19.6711.4±186.5*##$2.55±0.31**##$
與模型組比較，*P<0.05， **P<0.01;與氨氯地平組比較，##P<0.01;
4HP那雄胺組比較，$P《05
2.對(duì)BPH模型大鼠排尿時(shí)間、排尿間隔時(shí)間的影響與空白組比較，模型組大鼠排尿 時(shí)間顯著延長(zhǎng)，排尿間隔時(shí)間顯著縮短。與模型組比較，氨氯地平組、非那雄胺組 大鼠排尿時(shí)間縮短，排尿間隔吋間顯著延長(zhǎng)；氨氯地平+非那雄胺組大鼠排尿時(shí)間顯 著縮短，較氨氯地平組有進(jìn)一步的顯著改善，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。氨氯地平十非那雄胺 組大鼠排尿間隔時(shí)間顯著延長(zhǎng)，較兩單藥組作用結(jié)果具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見(jiàn)表2。
表2氨氯地平非那雄胺組合物對(duì)BPH大鼠排尿時(shí)間和排尿間隔時(shí)間的影響(5±s)
組另'Jn劑量 (mg/kg)排尿時(shí)間 (s)排尿間隔時(shí)間 (s)
空白組206.9士1.6"1157.7± 185.3**
模型組1812.1士1.3438.2± 166.4
氨氯地平組18(.'.59.8±2.3A747.3 ±249.3"
非那雄胺組200.58.8±1.8"732.1 ±255.5"氨氯地平+非那雄胺組 19 0.5+0.5 7.5±1.7**# 腦6.1 土250.8"" 與模型組比較，* P<0.05， **P<0.01;與氨氯地平組比較，#P<0.05; 與非那雄胺組比較，$P<0.05
3.對(duì)BPH大鼠排尿點(diǎn)壓、排尿壓峰值和單次排尿量的影響模型組與空白組大鼠比較， 排尿點(diǎn)壓和排尿壓峰值均顯著升高。與模型組比較，氨氯地平組大鼠排尿點(diǎn)壓和排尿壓 峰值均顯著降低；非那雄胺組排尿點(diǎn)壓顯著降低。與氨氯地平組、非那雄胺組比較，氨 氯地平+非那雄胺組大鼠排尿點(diǎn)壓和排尿壓峰值進(jìn)一步顯著降低，且結(jié)果具有顯著的統(tǒng) 計(jì)學(xué)差異。
與空白組比較，模型組大鼠單次排尿量顯著降低；與模型組比較，非那雄胺組大鼠 單次排尿量顯著增加(PO.05);氨氯地平組大鼠單次排尿量沒(méi)有顯著增加(P>0.05)。 氨氯地平+非那雄胺組大鼠單次排尿量顯著增加(PO.Ol)。與氨氯地平組、非那雄胺組 相比，氨氯地平+非那雄胺組大鼠單次排尿量進(jìn)一步顯著增加，結(jié)果具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差 異。見(jiàn)表3。
表3氨氯地平非那雄胺組合物對(duì)BPH大鼠排尿點(diǎn)壓、排尿壓峰值 和單次排尿量的影響(
組另IJn劑量 (mg/kg)排尿點(diǎn)壓 (mmllg)排尿壓峰值 (mmHg)單次排尿量 (ml)
空白組20—21.6士3.2"28.6±4.1"0.57士0.12**
模型組18—37.5±3.942.1 ±3.30.27土0.10
氨氯地平組180.531.6±5.4*36.2±5.2*0.30土0.11
非那雄胺組200.529.5土4.5"38.5±5.60.41±0.09*
氨氯地平+非那雄胺組190.5+0.523.5±3.6**#$33.2±4.1"#$0.53±0.11*"
與模型組比較，* P<0.05， **P<0.01;與氨氯地平組比較，#P<0.05; 與非那雄胺組比較，$P<0.05
在實(shí)施例13尿動(dòng)力學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)中，BPH大鼠給藥后前列腺體積減小，前列腺指數(shù) 的降低，排尿時(shí)間縮短，排尿點(diǎn)壓降低和單次排尿量增加主要反映了藥物對(duì)膀胱出口梗 阻癥狀(BOO)的改善，排尿間隔時(shí)間的延長(zhǎng)主要反映了藥物對(duì)膀胱逼尿肌過(guò)度興奮性 (OAB)的抑制,排尿壓峰值的降低一方面反映了藥物對(duì)排尿時(shí)膀胱出口部位梗阻的改善， 另一方面也反映了對(duì)膀胱體平滑肌過(guò)度興奮性的抑制。本研究結(jié)果表明單用氨氯地平對(duì)BPH大鼠前列腺指數(shù)影響不顯著，單用非那雄
胺可顯著降低前列腺指數(shù)，氨氯地平非那雄胺組合可較兩單藥組更顯著降低BPH大鼠 前列腺指數(shù)。氨氯地平、非那雄胺單用對(duì)BPH大鼠排尿點(diǎn)壓和排尿壓峰值均有明確的 改善作用，非那雄胺單用對(duì)BPH大鼠排尿點(diǎn)壓有明確的改善作用，氨氯地平非那雄胺 組合顯示出比單藥組更顯著的改善作用，提示兩藥組合對(duì)BPH引起的梗阻癥狀和刺激 癥狀均可進(jìn)一步全面改善。
同時(shí)，氨氯地平非那雄胺組合能顯著縮短BPH大鼠排尿時(shí)間，顯著延長(zhǎng)排尿間隔 時(shí)間。與單用氨氯地平或非那雄胺相比，氨氯地平非那雄胺組合對(duì)各指標(biāo)有進(jìn)一步改善 顯著作用，特別是在排尿間隔時(shí)間指標(biāo)上較氨氯地平、非那雄胺單藥組均有顯著性的延 長(zhǎng)，也進(jìn)一步反應(yīng)了氨氯地平非那雄胺組合不僅在改善梗阻癥狀方面，而且在改善膀胱 過(guò)度活動(dòng)刺激癥狀方面顯示出明顯的作用特點(diǎn)。同時(shí)，氨氯地平非那雄胺組合與單用氨 氯地平或非那雄胺相比，增加BPH大鼠單次排尿量作用更為顯著。
綜上所述，氨氯地平非那雄胺組合與氨氯地平或非那雄胺單藥組相比，可進(jìn)一步、 全面有效地控制或改善BPH引起的梗阻和膀胱過(guò)度活動(dòng)刺激癥狀，顯著優(yōu)于單藥的作 用效果。
1權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，含有氨氯地平、非那雄胺及藥劑學(xué)上可接受的載體。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的藥物組合物，其特征在于所述的氨氯地平含量為l 10mg,優(yōu)選5~10mg。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的藥物組合物，其特征在于所述的非那雄胺含量為l 20mg，優(yōu)選5 10mg。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2或3中所述的藥物組合物，其特征在于所述的非那雄胺含量為 5mg，所述的氨氯地平含量為5mg。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物的制藥劑型為口 服制劑，包括片劑、膠囊或顆粒劑。
6. 含有氨氯地平、非那雄胺及藥劑學(xué)上可接受的載體的藥物組合物在制備用于預(yù)防、 治療及延緩良性前列腺增生相關(guān)疾病的藥物中的用途。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于所述的前列腺增生相關(guān)疾病包括前列 腺增生、前列腺增生伴發(fā)的下尿路綜合征「下尿路綜合征。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于所述的氨氯地平含量為1 10mg。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于所述的非那雄胺含量為1 20mg。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8或9中所述的用途，其特征在于所述的非那雄胺含量為5mg， 所述的氨氯地平含量為5 mg。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含有氨氯地平、非那雄胺及藥劑學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，以及該藥物組合物在制備治療前列腺增生相關(guān)疾病藥物中的用途。通過(guò)本發(fā)明的實(shí)施，提供給患者這種特定用途的藥物組合物不但療效確切，而且還可以提高患者依從性，使患者服藥方便，降低醫(yī)療費(fèi)用，具有較好市場(chǎng)前景。
文檔編號(hào)A61K31/58GK101590046SQ20081011309
公開日2009年12月2日 申請(qǐng)日期2008年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月27日
發(fā)明者多 于, 劉海鵬, 徐希平, 陳光亮 申請(qǐng)人:北京奧薩醫(yī)藥研究中心有限公司;深圳奧薩醫(yī)藥有限公司