專利名稱：非那雄胺的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備非那雄胺的方法。
背景技術(shù)：
非那甾胺(fmasteride,商品名Proscar，代號(hào)MK-906)是美國(guó)默克公司開 發(fā)研制的良性前列腺增生癥的治療藥物，已于1992年上市。良性前列腺增 生癥(BPH)是老年男性的常見疾病，也是導(dǎo)致男性排尿困難最常見的病因。 研究發(fā)現(xiàn)二氫睪酮含量的升高是引起B(yǎng)PH的原因。5a-還原酶抑制劑可抑制 睪酮轉(zhuǎn)化為二氫睪酮而達(dá)到治療BPH的目的。使增生的前列腺得不到雙氫 睪酮而萎縮，從而顯示療效。此藥療效確切，副作用小。其結(jié)構(gòu)式如下-
(1)
目前，已有的技術(shù)中關(guān)鍵步驟為3-羰基-4-氮雜-5a-雄甾-17(3-叔丁基酰 胺脫氫獲得3-羰基-4-氮雜-5a-雄甾-l-烯-17p-叔丁基酰胺(非那雄胺)的過 程。
如美國(guó)專利US5116983，提供了一種制備非那雄胺的方法，在其關(guān)鍵步驟3-羰基-4-氮雜-5a-雄甾-17p-叔丁基酰胺脫氫獲得3-羰基-4-氮雜-5a-雄 甾-l-烯-17p-叔丁基酰胺(非那雄胺)的過程中時(shí)，使用了價(jià)格昂貴的N,O-雙(三甲基硅垸基)三氟乙酰胺(BSTFA)，且該試劑因其對(duì)水敏感易分解在運(yùn) 輸儲(chǔ)存過程中都有問題。限制了其在工業(yè)化生產(chǎn)中的使用。
J. Med. Chem., 1984, 27(12), 1690提供了一種方法,該方法以苯亞硒酸酐 為氧化劑由3-羰基-4-氮雜-5a-雄甾-17p-叔丁基酰胺脫氫獲得3-羰基-4-氮雜 -50-雄甾-1-烯-17^-叔丁基酰胺(非那雄胺)，該方法以氯苯為溶劑，回流 溫度高，副產(chǎn)物較多，不僅分離純化困難，需用色譜柱分離，而且收率較 低，使用試劑昂貴，毒性大。不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供非那雄胺的合成方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上 述缺陷。
本方法的方法包括如下步驟
(1)將三氟乙酰胺在有機(jī)堿或者無(wú)機(jī)堿存在下，于溶劑中與三甲基氯 硅烷(TMSC1)反應(yīng)2 24h，反應(yīng)溫度為20 100。C,然后從反應(yīng)產(chǎn)物中 將白色固體過濾出，濾液為N，O-雙(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)的溶 液，不經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng)，收率為80 99.5%，反應(yīng)方程式如下
。Si(CH3)3
CF3CONH2+ 2(CH3)3SiCl有豐鵬，堿CF3C(
NSi(CH3)3
有機(jī)堿為吡啶、三甲基胺、三乙基胺、N， N-二甲基-4-氨基吡啶、三 丁胺、三辛胺或DBU等，優(yōu)選為吡啶或三乙基胺；
無(wú)機(jī)堿為金屬的碳酸鹽，包括碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋇、碳酸銫、碳酸鍶或碳酸鈣，優(yōu)選的碳酸鹽為碳酸鉀或碳酸鈉；
所述的溶劑為四氫呋喃、乙醚、2-甲基呋喃、異丙醚、1， 4-二氧六環(huán)、 乙二醇二甲醚、 一縮二乙二醇二甲醚、二氯甲烷、1， 2-二氯乙烷、正戊垸、 正己烷、石油醚、正庚垸、甲苯或二甲苯的一種以上；
在反應(yīng)中三甲基氯硅垸與三氟乙酰胺的摩爾比為1 5: 1;
有機(jī)堿或者無(wú)機(jī)堿與三氟乙酰胺的摩爾比為1 5: 1;
溶劑中，三氟乙酰胺的含量為0.1 1.5mol/mL; (2)將步驟(1)的濾液，于溶劑中加入式(2)所示的3-羰基-4-氮雜 -5(1-雄甾-17卩-叔丁基酰胺和脫氫試齊1」，20 120。C反應(yīng)0.1 24小時(shí)，然后 從反應(yīng)產(chǎn)物中收集目標(biāo)產(chǎn)物(1)，收率為80 99%,反應(yīng)方程式如下
■NHC(CH3)3
所說的脫氫試劑為2,3-二氯-5,6-二氰對(duì)苯醌(DDQ)或2，3，5，6-四氯對(duì)苯 酉昆(chloranil);
所述的溶劑選自所述的溶劑為四氫呋喃、乙醚、2-甲基呋喃、異丙醚、 1， 4-二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、 一縮二乙二醇二甲醚、二氯甲烷、1， 2-二氯乙烷、正戊垸、正己烷、石油醚、正庚垸、甲苯或二甲苯的一種以上; 步驟(1)所制備得到的溶液中的BSTFA與化合物(2)的摩爾比為2
5 : 1脫氫試劑與化合物(2)的摩爾比為1 5 : 1。 溶劑中，化合物(2)的含量為0.1 1.0mol/mL;
化合物(2)可根據(jù)文獻(xiàn)J. Med. Chem., 1984, 27, 1690; J. Med. Chem., 1986, 29, 2298中有詳細(xì)報(bào)道，此處不再贅述。
本發(fā)明能以較高收率及高選擇性得到純度較高產(chǎn)物，所使用的方法簡(jiǎn) 單，安全， 一鍋法制備BSTFA不經(jīng)純化直接用于式(2)制備非那雄胺。 本方明所報(bào)道的方法避免了該類化合物傳統(tǒng)合成工藝中所遇到的產(chǎn)物純化 困難、收率低等問題、大大降低了生產(chǎn)成本。同時(shí)避免了所使用試劑毒性 大、不穩(wěn)定、副產(chǎn)物對(duì)環(huán)境污染嚴(yán)重等問題。其生產(chǎn)工藝中"三廢"排放大幅 度降低。這是其他方法無(wú)法達(dá)到的。以本發(fā)明所述及的方法制備得到的非 那雄胺由于其反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)比較完全，經(jīng)簡(jiǎn)單純化后其純度可達(dá)到 99%以上。在整個(gè)反應(yīng)中所使用的試劑都是較為易得的，同時(shí)反應(yīng)收率高， 反應(yīng)條件溫和，溶劑能回收利用，因而便于工業(yè)化實(shí)施。
具體實(shí)施例方式
通過以下具體實(shí)施方法將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
實(shí)施例1
在一干燥充滿氮?dú)獾难b配有恒壓滴液漏斗、溫度計(jì)、回流冷凝管、磁 力攪拌的250 mL三口瓶中依次加入三氟乙酰胺(11.30 g; Fw: 113.04; 100 mmol)，無(wú)水三乙胺(24.29 g;Fw: 101.19; 240 mmol);隨后體系在室溫下攪 拌10 min，將三甲基氯硅烷(20.64 g; Fw: 108.64; 190 mmol)轉(zhuǎn)移至恒壓滴液 漏斗。將體系溫度升至50。C，將三甲基氯硅垸緩慢滴加至體系中，控制體 系溫度不超過50 。C，滴加約2 h完畢。滴加完畢后，體系在50 °C繼續(xù)攪拌10h，反應(yīng)完畢，反應(yīng)過程中會(huì)有大量三乙胺鹽酸鹽從體系中析出。
反應(yīng)完畢后待體系冷卻至室溫后，可用無(wú)水甲苯50mL稀釋體系，過濾 除去三乙胺鹽酸鹽后用無(wú)水甲苯50 mL洗滌濾餅，合并有機(jī)相得無(wú)色清液 用于下步反應(yīng)。
實(shí)施例2
在一干燥充滿氮?dú)獾难b配有恒壓滴液漏斗、溫度計(jì)、回流冷凝管、磁力 攪拌的250 mL三口瓶中依次加入三氟乙酰胺(11.30 g; Fw: 113.04; 100 mmol)，無(wú)水三乙胺(50.60 g;Fw: 101.19; 500 mmol);甲苯1000mL，隨后 體系在室溫下攪拌10 min，將三甲基氯硅垸(54.32 g; Fw: 108.64; 500 mmol) 轉(zhuǎn)移至恒壓滴液漏斗。將體系溫度升至50。C，將三甲基氯硅垸緩慢滴加至 體系中，控制體系溫度不超過5(TC，滴加約2h完畢。滴加完畢后，體系 在ll(TC繼續(xù)攪拌2h，反應(yīng)完畢，反應(yīng)過程中會(huì)有大量三乙胺鹽酸鹽從體 系中析出。
反應(yīng)完畢后待體系冷卻至室溫后，可用無(wú)水甲苯50mL稀釋體系，過濾 除去三乙胺鹽酸鹽后用無(wú)水甲苯50 mL洗滌濾餅，合并有機(jī)相得無(wú)色清液 用于下步反應(yīng)。
實(shí)施例3
在一干燥充滿氮?dú)獾难b配有恒壓滴液漏斗、溫度計(jì)、回流冷凝管、磁 力攪拌的250 mL三口瓶中依次加入三氟乙酰胺(11.30 g; Fw: 113.04; 100 mmol)， 1，4-二氧六環(huán)67mL,無(wú)水吡啶(7.91 g; Fw: 79.10; 100 mmol);隨 后體系在室溫下攪拌10 min，將三甲基氯硅垸(10.86 g; Fw: 108.64; 100 mmol)轉(zhuǎn)移至恒壓滴液漏斗。將體系溫度保持在20 °C，將三甲基氯硅烷緩 慢滴加至體系中，控制體系溫度不超過2(TC，滴加約2h完畢。滴加完畢后，體系在20 °C繼續(xù)攪拌24 h,反應(yīng)完畢，反應(yīng)過程中會(huì)有大量吡啶鹽酸 鹽從體系中析出。
反應(yīng)完畢后待體系冷卻至室溫后，可用1， 4-二氧六環(huán)50mL稀釋體系， 過濾除去吡啶鹽酸鹽后用無(wú)水l， 4-二氧六環(huán)50mL洗滌濾餅，合并有機(jī)相 得無(wú)色清液用于下步反應(yīng)。
實(shí)施例4
在一干燥充滿氮?dú)獾难b配有恒壓滴液漏斗、溫度計(jì)、回流冷凝管、磁 力攪拌的250 mL三口瓶中依次加入三氟乙酰胺(11.30 g; Fw: 113.04; 100 mmol)， 1,4-二氧六環(huán)50mL，無(wú)水碳酸鉀(33.17 g; Fw: 138.20; 240 mmol); 隨后體系在室溫下攪拌10 min，將三甲基氯硅垸(20.64 g; Fw: 108.64; 190 mmol)轉(zhuǎn)移至恒壓滴液漏斗。將體系溫度保持在50 。C，將三甲基氯硅烷緩 慢滴加至體系中，控制體系溫度不超過50 °C，滴加約2h完畢。滴加完畢 后，體系在50。C繼續(xù)攪拌12h。
反應(yīng)完畢后待體系冷卻至室溫后，可用1， 4-二氧六環(huán)50 mL稀釋體系， 過濾除去無(wú)機(jī)鹽后用無(wú)水l， 4-二氧六環(huán)50mL洗滌濾餅，合并有機(jī)相得無(wú) 色清液用于下步反應(yīng)。
實(shí)施例5
非那雄胺的制備
在一干燥的充滿氮?dú)獾难b配有溫度計(jì)、磁力攪拌、恒壓滴液漏斗以及回 流冷凝管的50 mL四口燒瓶中加入3-羰基-4-氮雜-5a-雄甾-17卩-叔丁基酰胺 (1,00 g; Fw: 374.56; 2.7 mmol)，隨后加入DDQ (0.78 g; Fw: 227.01; 3.4 mmol)。將無(wú)水甲苯20 mL加入體系中，25 。C攪拌20 min。隨后緩慢將上 步制備得到的BSTFA溶液(5.4mmo1)滴加入體系，約5min滴加完畢，在滴加過程中體系溫度控制在25eC。滴加完畢之后，體系在25。C繼續(xù)攪 拌反應(yīng)18h。之后體系升溫至11(TC繼續(xù)回流攪拌4h，待反應(yīng)完畢之后冷 卻至室溫。
反應(yīng)完畢之后，體系溫度冷卻至室溫后向體系中補(bǔ)加氯仿15mL，將10 %亞硫酸氫鈉水溶液15 mL加入恒壓滴液漏斗中滴加入體系中，待加入完 畢之后，繼續(xù)攪拌1.5 h;隨后將析出的氫醌過濾，濾餅再用少量氯仿洗滌 溶物以確證無(wú)產(chǎn)物)、合并有機(jī)相，有機(jī)相再用10 %碳酸鈉水溶液洗滌3次， 飽和氯化鈉洗滌一次。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥、除去無(wú)機(jī)鹽得淡黃色液 體，濃縮至干，乙酸乙酯精制得產(chǎn)物0.94g,HPLC含量〉99。/0。
實(shí)施例6
非那雄胺的制備
在一干燥的充滿氮?dú)獾难b配有溫度計(jì)、磁力攪拌、恒壓滴液漏斗以及 回流冷凝管的50 mL四口燒瓶中加入3-羰基-4-氮雜-5a-雄甾-17p-叔丁基酰 胺(l.OO g; Fw: 374.56; 2.7 mmol)，隨后加入DDQ (3.06 g; Fw: 227.01; 13.5 mmol)。將無(wú)水1,4-二氧六環(huán)20mL加入體系中，升溫到35 。C攪拌20min。 隨后緩慢將上步制備得到的BSTFA溶液(13.50 mmol)滴加入體系，約5 min滴加完畢，在滴加過程中體系溫度控制在35 40°(:。滴加完畢之后， 體系在110 °C繼續(xù)攪拌反應(yīng)24 h。待反應(yīng)完畢之后冷卻至室溫。
反應(yīng)完畢之后，體系溫度冷卻至室溫后向體系中補(bǔ)加氯仿15mL，將10 %亞硫酸氫鈉水溶液15 mL加入恒壓滴液漏斗中滴加入體系中，待加入完 畢之后，繼續(xù)攪拌1.5 h;隨后將析出的氫醌過濾，濾餅再用少量氯仿洗滌 溶物以確證無(wú)產(chǎn)物)、合并有機(jī)相，有機(jī)相再用10 %碳酸鈉水溶液洗滌3次， 飽和氯化鈉洗滌一次。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥、除去無(wú)機(jī)鹽得淡黃色液體，濃縮至干，乙酸乙酯精制得產(chǎn)物0.99g,HPLC含量〉990/0。
實(shí)施例7
非那雄胺的制備
在一干燥的充滿氮?dú)獾难b配有溫度計(jì)、磁力攪拌、恒壓滴液漏斗以及 回流冷凝管的50 mL四口燒瓶中加入3-羰基-4-氮雜-5a-雄甾-17p-叔丁基酰 胺(l.OO g; Fw: 374.56; 2.7 mmol)，隨后加入DDQ (0.91 g; Fw: 227.01; 4 mmol)。將無(wú)水1,4-二氧六環(huán)20mL加入體系中，升溫到35 °C攪拌20 min。 隨后緩慢將上步制備得到的BSTFA溶液(10.8 mmol)滴加入體系，約5 min 滴加完畢，在滴加過程中體系溫度控制在35 40OC。滴加完畢之后，體系 在100 °C繼續(xù)攪拌反應(yīng)18 h。待反應(yīng)完畢之后冷卻至室溫。
反應(yīng)完畢之后，體系溫度冷卻至室溫后向體系中補(bǔ)加氯仿15mL，將10 %亞硫酸氫鈉水溶液15 mL加入恒壓滴液漏斗中滴加入體系中，待加入完 畢之后，繼續(xù)攪拌1.5 h;隨后將析出的氫醌過濾，濾餅再用少量氯仿洗滌 溶物以確證無(wú)產(chǎn)物)、合并有機(jī)相，有機(jī)相再用10 %碳酸鈉水溶液洗滌3次， 飽和氯化鈉洗滌一次。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥、除去無(wú)機(jī)鹽得淡黃色液 體，濃縮至干，乙酸乙酯精制得產(chǎn)物1.05g，HPLC含量〉990/0。
實(shí)施例8
非那雄胺的制備
在一干燥的充滿氮?dú)獾难b配有溫度計(jì)、磁力攪拌、恒壓滴液漏斗以及 回流冷凝管的50 mL四口燒瓶中加入3-羰基-4-氮雜-5a-雄甾-17p-叔丁基酰 胺(l.OO g; Fw: 374.56; 2.7 mmol)，隨后加入四氯苯醌(0.98 g; Fw: 245.88; 4 mmol)。將無(wú)水1,4-二氧六環(huán)20 mL加入體系中，升溫到35 。C攪拌20 min。 隨后緩慢將上步制備得到的BSTFA溶液(10.8 mmol)滴加入體系，約5 min滴加完畢，在滴加過程中體系溫度控制在ioo °c。滴加完畢之后，體系在
100 °C繼續(xù)攪拌反應(yīng)18 h。待反應(yīng)完畢之后冷卻至室溫。
反應(yīng)完畢之后，體系溫度冷卻至室溫后向體系中補(bǔ)加氯仿15mL，將10 %亞硫酸氫鈉水溶液15 mL加入恒壓滴液漏斗中滴加入體系中，待加入完 畢之后，繼續(xù)攪拌1.5 h;隨后將析出的氫醌過濾，濾餅再用少量氯仿洗滌 溶物以確證無(wú)產(chǎn)物)、合并有機(jī)相，有機(jī)相再用10 %碳酸鈉水溶液洗滌3次， 飽和氯化鈉洗滌一次。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥、除去無(wú)機(jī)鹽得淡黃色液 體，濃縮至干，乙酸乙酯精制得產(chǎn)物1.05g,HPLC含量〉99。/0。
權(quán)利要求
1. 非那雄胺的合成方法，其特征在于，包括如下步驟(1)將三氟乙酰胺在有機(jī)堿或者無(wú)機(jī)堿存在下，于溶劑中與三甲基氯硅烷反應(yīng)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中將固體濾出，收集濾液；(2)將步驟(1)的濾液，于溶劑中加入3-羰基-4-氮雜-5α-雄甾-17β-叔丁基酰胺和脫氫試劑反應(yīng)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集目標(biāo)產(chǎn)物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)的反應(yīng)時(shí)間 為2 24h，反應(yīng)溫度為20 100°C。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，有機(jī)堿為吡啶、三甲基 胺、三乙基胺、N， N-二甲基-4-氨基吡啶、三丁胺、三辛胺或DBU;無(wú)機(jī)堿為金屬的碳酸鹽，包括碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋇、碳 酸銫、碳酸鍶或碳酸鈣；所述的溶劑為四氫呋喃、乙醚、2-甲基呋喃、異丙醚、1， 4-二氧六環(huán)、 乙二醇二甲醚、 一縮二乙二醇二甲醚、二氯甲烷、1， 2-二氯乙烷、正戊烷、 正己烷、石油醚、正庚烷、甲苯或二甲苯的一種以上。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟(1)的反應(yīng)中， 三甲基氯硅垸與三氟乙酰胺的摩爾比為1 5: 1;有機(jī)堿或者無(wú)機(jī)堿與三氟 乙酰胺的摩爾比為1 5: 1;溶劑中，三氟乙酰胺的含量為0.1 1.5mol/mL。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)的反應(yīng)溫度 為20 120。C，時(shí)間為0.1 24小時(shí)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所說的脫氫試劑為2，3-二氯-5,6-二氰對(duì)苯醌(DDQ)或2,3,5，6-四氯對(duì)苯醌(chloranil)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)所述的溶劑選自四氫呋喃、乙醚、2-甲基呋喃、異丙醚、1， 4-二氧六環(huán)、乙二醇二甲 醚、 一縮二乙二醇二甲醚、二氯甲焼、1， 2-二氯乙垸、正戊烷、正己烷、 石油醚、正庚烷、甲苯或二甲苯的一種以上。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，歩驟(1)所制備得到 的溶液中的BSTFA與化合物(2)的摩爾比為2 5:1，脫氫試劑與化合物 (2)的摩爾比為1 5 : 1,溶劑中，化合物(2)的含量為0.1 1.0mol/mL。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種非那雄胺的合成方法，包括如下步驟(1)將三氟乙酰胺在有機(jī)堿或者無(wú)機(jī)堿存在下，于溶劑中與三甲基氯硅烷反應(yīng)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中將固體濾出，收集濾液；(2)將步驟(1)的濾液，于溶劑中加入3-羰基-4-氮雜-5α-雄甾-17β-叔丁基酰胺和脫氫試劑反應(yīng)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明的方法，具有較高的收率和高選擇性，簡(jiǎn)單，安全。經(jīng)簡(jiǎn)單純化后其純度可達(dá)到99％以上。在整個(gè)反應(yīng)中所使用的試劑都是較為易得的，同時(shí)反應(yīng)收率高，反應(yīng)條件溫和，溶劑能回收利用，因而便于工業(yè)化實(shí)施。
文檔編號(hào)A61P13/00GK101418033SQ20081020247
公開日2009年4月29日 申請(qǐng)日期2008年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月10日
發(fā)明者劉喜榮, 胡愛國(guó), 謝來賓 申請(qǐng)人:湖南甾體化學(xué)品有限公司