專利名稱：：包括給予A1腺苷激動劑以及β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、或強心苷的治療心律失常的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種以將不希望的副作用減至最低程度的方式治療心律失常和心力衰竭的方法，包括給予低劑量的腺苷Ai受體激動劑連同低劑量的(3受體阻滯劑、或鈣通道阻滯劑、或強心苷。
背景技術(shù)：
：心律失常是發(fā)生在心房或心室的異常心律。發(fā)生在心房的心律失常稱作心房心律失常，并且這些病癥包括心房纖顫、心房樸動、以及陣發(fā)性房性心動過速(PSVT)。發(fā)生在心室的心律失常，稱作室性心律失常，是一組具有不同病因?qū)W的病癥，包括特發(fā)性室性心動過速、心室纖維性顫動、以及尖端扭轉(zhuǎn)(TdP)。心律失?？砂ㄅ既坏摹o癥狀臨床發(fā)現(xiàn)到威脅生命的異常，并且占人類死亡原因的顯著百分凄t。因此，希望開發(fā)減輕心律失常效應的方法。目前可獲得各種抗心律失常藥物治療，并且進行下列分類。I類抗心律失常藥，包括鈉通道阻滯劑；II類抗心律失常藥，包括P受體阻滯劑；III類抗心律失常藥，包括延長動作電位的藥物(通常通過阻斷鉀通道)；以及IV類抗心律失常藥，包括鈣通道阻滯劑。強心普，例如洋地黃，也用作治療心律失常的藥物，〗旦它們具有作用的延遲開始(大約30分鐘)并且在給藥后23至4小時沒有觀察到它們的峰值效應。另外，洋地黃在接近治療劑量是有毒的，其限制了該化合物的應用。事實上所有上述類型具有顯著的限制。例如，p受體阻滯劑如普萘洛爾和艾司洛爾，以及4丐通道阻滯劑如維拉帕米、節(jié)普地爾、以及地爾碌u萆，可引起低血壓，潛在地具有負性月幾力效應，以及也可以促^f吏新的心4聿失常，包4舌TdP。腺苷，其廣泛發(fā)現(xiàn)于自然界，是另一種具有抗心律失常活性的化合物，其是借助于在一定劑量水平可以放慢在房室結(jié)中傳導的能力。腺苷的抗心4聿失常效應只是由于其與腺苷A!受體亞型的相互作用。然而，雖然&泉苷可非常有效;也改善心4聿失常，4旦它也同時結(jié)合于其它腺苷受體亞型(A2A、A2B、和A3),其導致不希望的副作用，如血管舒張、心率的變化、肥大細月包降解等等。^_苷還具有較短的半衰期(約10秒)，使其不能有效地治療需要延長作用的疾病。作為腺苦Ai受體的選擇性激動劑的化合物是已知的。例如，一種新類型的結(jié)合于腺苷A！受體并用于治療心4聿失常的激動劑扭:露于美國專利第5/789,416號以及美國專利申"i青第10/194,335號，其披露的內(nèi)容結(jié)合于此作為參考。這些化合物對于腺苷A受體亞型具有高度特異性，但與所有治療化合物一樣，可能潛在地引起副作用。抗心律失常藥在產(chǎn)生所希望的抗心律失常效應所需要的劑量和產(chǎn)生有害效應的劑量之間一般存在很窄的范圍。因而希望發(fā)現(xiàn)一種治療心律失常的方法，其在低劑量(或最小劑量)活性劑的情況下是有效的，從而減少有害效應的可能。我們已發(fā)現(xiàn)，低劑量的腺苷Ai受體激動劑、優(yōu)選部分激動劑、以及更優(yōu)選選擇性腺苷A!受體激動劑，可以與低劑量的P受體阻滯劑、釣通道阻滯劑、或強心苷一起使用，以提供對心律失常的治療有效從而將P受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、強心苷、以及Ai腺苷受體激動劑的副作用降至最低限度，當單獨地使用時其可以潛在地發(fā)生。還觀察到，在低劑量，這些藥劑的結(jié)合以協(xié)同方式起作用，從而更進一步降低副作用的可能性。還觀察到，Ai腺苷受體拮抗劑和P受體阻滯劑的結(jié)合可用于治療心力衰竭，包4舌缺血性心臟病、充血性心力衰竭、心力衰竭綜合征高血壓等等。相應地，4是供了新穎和有效的治療心律失常的方法，其重建竇性心律而沒有放慢竇性心率并且事實上沒有不希望的副作用，如平均動力永壓、血壓的變4匕、增加的心率、TdP、或其它有害歲丈應。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個目的是沖是供治療哺乳動物心律失常的有效方法同時將不希望的副作用減至最低限度。相應地，在第一方面，本發(fā)明涉及一種治療哺乳動物心4聿失常的方法，包括「纟會予對其需要的哺乳動物治療有效最小劑量的Ai腺苷受體激動劑連同治療有效最小劑量的(3受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、或強心苷。在一個具體實施例中，可用于本發(fā)明的Ai腺香受體激動劑是化學式I的化合物化學式I其中R1是可選取"戈的雜環(huán)基，優(yōu)選單環(huán)。有效劑量4尤選在0.0001-0.05mg/kg的范圍內(nèi)，更優(yōu)選為0.0005-0.02mg/kg。在一個優(yōu)選具體實施例中，W是3-四氫呋喃基、3-四氬噻吩基、4-吡喃基、或4-瘞喃基。最優(yōu)選的化學式I的化合物是6-(3-(R)-N-氨基四氫呋喃基)嘌呤核苷(在下文稱作CVT-510)。在另一個具體實施例中，可用于本發(fā)明的Ai腺苷受體激動劑是化學式II的化合物NH"Y-R1化學式n其中W是可選取代的烷基、可選取代的環(huán)烷基、可選取代的芳基、或可選:f又代的雜芳基；112是氫、鹵基、三氟甲基、可選取代的?；?、或氰基；RS是可選取代的烷基、可選取代的環(huán)烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、或可選:f又代的雜環(huán)基，R4和R5獨立地是氫或可選取4戈的?；灰约癤和Y獨立地是共4介4建或可選取代的亞烷基。有效劑量4交好在0.1-200mg/kg的范圍內(nèi)，更好為0.5-50mg/kg。最優(yōu)選的化學式II的化合物是一種化合物，其中W是2-羥基環(huán)戊基，X和Y是共價健，R2、R3、及R4是氫，而R5是2-氟苯基，最優(yōu)選的化合物是2-{6-[((1R，2R)-2-羥基環(huán)戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S,5S，3R)-5-[(2-氟苯基硫基)曱基]草脲胺-3,4-二醇，在下文稱作CVT畫3619。優(yōu)選的P受體阻滯劑包括阿替洛爾、艾司洛爾、索他洛爾、及普萘洛爾。更優(yōu)選的是艾司洛爾。有效劑量專交好在0.01至100mg/kg的范圍內(nèi)，更好在O.l至10mg/kg的范圍內(nèi)。優(yōu)選的釣通道阻滯劑包括氨氯地平、千普地爾、地爾好u萆、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、及維^立帕米。有效劑量較好在0.01至50mg/kg的范圍內(nèi)，更好在0.1至10mg/kg的范圍內(nèi)。伊乙選的強心普包括^也高辛和洋i也黃毒苷。本發(fā)明的一個優(yōu)選具體實施例是治療哺乳動物心律失常的方法，包括給予對其需要的哺乳動物治療有效最小劑量的CVT-510連同治療有效最小劑量的P受體阻滯劑，較好為艾司洛爾、阿替洛爾、索他洛爾、或普萘洛爾，更好為艾司洛爾。本發(fā)明的另一個優(yōu)選具體實施例是治療哺乳動物心失常的方法，包括給予對其需要的哺乳動物治療有效最小劑量的CVT-3619,以及治療有效最小劑量的P受體阻滯劑，較好為艾司洛爾、阿替洛爾、索他洛爾、或普萘洛爾，更好為艾司洛爾。本發(fā)明的另一個優(yōu)選具體實施例是治療哺乳動物心4聿失常的方法，包括給予對其需要的哺乳動物治療有效最小劑量的CVT-510、或治療有效最小劑量的CVT-3619，連同治療有效最小劑量的鈣通道阻滯劑，優(yōu)選維4立帕米。本發(fā)明的第三個優(yōu)選具體實施例是治療哺乳動物心4聿失常的方法，包括給予對其需要的哺乳動物治療有效最小劑量的CVT-510、或治療有效最小劑量的CVT-3619，連同治療有效最小劑量的強心香，優(yōu)選地高辛。在另一個方面，本發(fā)明涉及可用于治療哺乳動物心4聿失常的藥物組合物，包括治療有效最小劑量的Ai腺苷受體激動劑和治療有效最小劑量的P受體阻滯劑、以及至少一種藥用賦形劑。本發(fā)明的一個優(yōu)選具體實施例是治療哺乳動物心律失常的藥物組合物，包括給予對其需要的哺乳動物的治療有效最小劑量的化學式I的化合物、優(yōu)選CVT-510,以及治療有效最小劑量的P受體阻滯劑、較好為艾司洛爾、阿替洛爾、索他洛爾、或普萘洛爾、更好為艾司洛爾?；瘜W式I劑量較好在0.0001-0.05mg/kg的范圍內(nèi)、更好為0.0005-0.02mg/kg,而p受體阻滯劑劑量在0.01至100mg/kg的范圍內(nèi)、優(yōu)選在O.l至10mg/kg的范圍內(nèi)。本發(fā)明的另一個優(yōu)選具體實施例是治療哺乳動物心律失常的藥物組合物，包括給予對其需要的哺乳動物的治療有效最小劑量的化學式II的化合物、優(yōu)選CVT-3619，以及治療有效最小劑量的f3受體阻滯劑、較好為艾司洛爾、阿替洛爾、索他洛爾、或普萘洛爾、更好為艾司洛爾。劑量4交好在0.1至200mg/kg的范圍內(nèi)、更好為0.5至25mg/kg,而(3受體阻滯劑劑量在0.01至100mg/kg的范圍內(nèi)、優(yōu)選在0.1至10mg/kg的范圍內(nèi)。在另一個方面，本發(fā)明涉及一種治療哺乳動物心力衰竭的方法，包括給予對其需要的哺乳動物治療有效最小劑量的A！腺苷受體激動劑連同治療有效最小劑量的(3受體阻滯劑。圖1比較單獨CVT-3619和CVT-3619連同普萘洛爾對心率的影響。圖2比較單獨CVT-3619和CVT-3619連同普萘洛爾對心率的影響。圖3比較20pg/kg的CVT-510、10mg/kg的艾司洛爾、以及20pg/kg的CVT-510和10mg/kg的艾司洛爾的結(jié)合對心率的影響。圖4比豐交20|ug/kg的CVT-510、3mg/kg的艾司洛爾、以及20pg/kg的CVT-510和3mg/kg的艾司洛爾的結(jié)合》于心率的影響。圖5比專交10jAg/kg、20pg/kg以及30pg/kg劑量的CVT-510、lmg/kg和3mg/kg的艾司洛爾、以及20^g/kg的CVT-510和1及3mg/kg的艾司洛爾的結(jié)合對心動過緩持續(xù)時間的影響。圖6比4交單3蟲CVT-510以及CVT-510禾口美扭》各爾結(jié)合的血漿水平。圖7在不存在和存在CVT-510的情況下美托洛爾的劑量反應曲線。圖8該圖表示示于圖7的翁:據(jù)。圖9CVT-510(0.5|ug/kg)和美4乇〉各爾(0.1mg/kg)，其作為請爭月永灌注劑(ivbolus)纟會予，對PR間隔(PRinterval)的影響。圖10CVT-510(0.5pg/kg)和艾司洛爾X十PR間隔的影響。具體實施例方式縮寫詞BPM:次/分HR:心率SH:對組氨酸(His)的刺激(通過AV結(jié)傳導電流的時間長度)PSVT:陣發(fā)性房性心動過速如在本i兌明書中所使用的，下述單詞和詞組通常具有以下所規(guī)定的含義，除非它們在其中〗吏用的上下文表示其它含義。術(shù)語"烷基"指具有1-20個碳原子的單價基支鏈或無支鏈的飽和烴鏈。該術(shù)語可以用諸如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正己基、正癸基、叔癸基等基團來舉例說明。術(shù)語"取代的烷基"指1)如上述定義的烷基，其具有1-5個取代基，優(yōu)選具有1至3個取代基，選自由鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、?；Ⅴ０被?、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、卣素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)基硫基、硫羥基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺?；被驶被?、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-so2-烷基、-S02-芳基、以及-S02-雜芳基組成的組。除非定義中另有限定，所有取代基都可選地被l、2、或3個取代基進一步所取代，其選自烷基、烷氧基、卣素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(0)nR,其中R為烷基、芳基、或雜芳基，而n為0、1、或2;或2)如上述定義的烷基，插入l-5個原子，其獨立地是選自氧、硫、以及NRa-，其中Ra選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、以及雜環(huán)基。所有取代基可選地進一步被烷基、烷氧基、囟素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR取代，其中R是烷基、芳基、或雜芳基，而n為0、1、或2;或3)如上述所定義的烷基基團，它含有1至5個如上述所定義的耳又^f戈基并且還插入如上述所定義的1-5個原子或基團。術(shù)語"低級烷基"指具有1-6個碳原子的支鏈或無支鏈的飽和烴鏈的單價基。該術(shù)語可以由諸如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正己基等基團來舉例說明。術(shù)語"取代的低級烷基，，指如上述所定義的低級烷基，具有1至5個取代基，優(yōu)選1至3個取代基，正如對取代的烷基所定義，或者指如以上所定義的低基烷基，其如對取代的烷基所定義的插入如上所定義的1至5個原子，或者指如以上所定義的低基烷基，具有如上定義的1至5個取^基又插入如上所定義的1至5個原子。術(shù)語"亞烷基"指指支鏈或無支鏈飽和烴鏈的雙基，其具有1至20個^灰原子，優(yōu)選具有1-10個A灰原子，更優(yōu)選1至6個^友原子。該術(shù)語可以由諸如亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、亞丙基異構(gòu)體(如，—CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等基團來舉例說明。術(shù)語"低級亞烷基"指支鏈或無支鏈的飽和烴鏈的雙基，優(yōu)選具有1至6個碳原子。術(shù)語"低級亞烷基"指支鏈或無支鏈的飽和烴鏈雙基，優(yōu)選具有1至6個》友原子。術(shù)語"取代的亞烷基"指(1)如上述所定義的亞烷基，具有1至5個取代基，選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)基硫基、硫羥基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-S02-烷基、-so2-芳基、-802-雜芳基組成的組。除非定義中另有限定，否則所有取代基可選地被進一步取代，其選自烷基、烷氧基、卣素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR,其中R是烷基、芳基、或雜芳基，而n為0、1或2;或(2)如上所定義的亞烷基，其被1-5個原子隔開(插入1-5個原子)，其獨立地選自氧、石克、以及NRa-,其中Ra選自氫、可選取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)鏈埽基、芳基、雜芳基、以及雜環(huán)基，或選自羰基、羧基酯、羧基酰胺、以及磺酰基；或(3)如上所定義的亞烷基，其具有如上述所定義的1至5個取代基，并且被如上述所定義的的l-20個原子隔開。取代的亞烷基的實例有氯亞曱基(-CH(Cl)-)、氨基亞乙基(-CH(NH2)CH2-)、曱氨基亞乙基(CH(NHMe)CH2-)、2-羰基亞丙基異構(gòu)體(-CH2CH(C02H)CH2-)、乙氧基乙基(-CH2CH20-CH2CH2-)、乙基曱基氨基乙基(-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-)、l隱乙氧基畫2畫(2-乙氧基-乙氧基)乙烷(-CH2CH20-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-)及其類似物。術(shù)語"芳烷基"指共價連接于亞烷基的芳基，其中芳基和亞烷基在本文進行定義。"可選取代的芳烷基"指共價連接于可選取代的亞烷基的可選取代的芳基。這類芳烷基通過諸如千基、苯乙基、3-(4-曱氧基苯基)丙基等基團舉例說明。術(shù)語"烷氧基"指基團R-O-，其中R為可選取代的烷基或可選取代的環(huán)烷基，或R為基團-Y-Z,其中Y為可選取代的亞烷基而Z為可選取代的鏈烯基、可選取代的炔基；或可選取代的環(huán)鏈烯基，其中烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、以及環(huán)鏈烷基如在本文中所定義。優(yōu)選的烷氧基是可選取代的烷基-O-以及包括，作為實例的如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二曱基丁氧基、三氟曱氧基及其類似物。術(shù)語"烷硫基"指基團R-S-，其中R如針對烷氧基所定義。術(shù)語"鏈烯基"指支鏈的或無支鏈的不飽和烴基的單價基，優(yōu)選具有2至20個碳原子，更優(yōu)選2至IO個;灰原子，最優(yōu)選2至6個碳原子并且具有1-6個，優(yōu)選1個，雙鍵(乙烯基)。優(yōu)選的鏈烯基包括亞乙基或乙烯基(-CH=CH2)、1-亞丙基或烯丙基(-CH2CH=CH2)、異亞丙基(-C(CH3)=CH2)、雙環(huán)[2.2.1]庚烯及其類似物。在鏈烯基與氮相連的情況下，雙4建不能在氮的oc位。術(shù)語"低級鏈烯基，，指如上所定義的鏈烯基，具有2至6個碳原子。術(shù)語"取代的鏈烯基"指如上所定義的鏈烯基，具有1至5個取代基，而優(yōu)選1至3個取代基，選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、?；Ⅴ０被?、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、卣素、羥基、酮基、硫代羰基、羰基、羰基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)基硫基、硫羥、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺?；被驶被?、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-S(V烷基、-SOr芳基、和-S02-雜芳基組成的組。所有取代基都可選地進一步被烷基、烷氧基、卣素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR所取代，其中R為烷基、芳基、或雜芳基，并且n為0、1、或2術(shù)語"炔基"指不飽和烴的單價基，較好具有2至20個碳原子，更好具有2至10個^友原子，最好具有2至6個^友原子，并且具有至少1個、優(yōu)選1至6個乙炔(三4建)不々包和部位。優(yōu)選的炔基包括乙炔基(-C三CH)、炔丙基(或丙-l陽炔-3-基，-OCCH3)及其類似物。在炔基連接于氮的情況下，三鍵不能在氮的oc位。術(shù)語"取代的炔基"指如上所定義的炔基，具有1至5個取代基，優(yōu)選1至3個取代基，選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、卣素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)基硫基、硫羥、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺?；?、氨基羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-so-烷基、-so-芳基、-so-雜芳基、-S02-烷基、-S(V芳基、和-S02-雜芳基組成的組。所有取代基都可選地進一步被烷基、烷氧基、卣素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR所取代，其中R為烷基、芳基、或雜芳基，并且n為0、1、或2。術(shù)語"氨羧基"指基團-C(O)NRR，其中每個R獨立地是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基，或其中兩個R基團一起形成雜環(huán)基團(如，嗎啉代)。所有耳又代基都可選地進一步^皮烷基、烷氧基、囟素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)W所取代，其中R為烷基、芳基、或雜芳基，并且n為0、1、或2。術(shù)語"酰氨基"指基團-NRC(O)R,其中每個R獨立是氫、烷基、芳基、雜芳基、或雜環(huán)基。所有取代基都可選地進一步被烷基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR所取代，其中R為烷基、芳基、或雜芳基，并且n為0、1、或2。術(shù)語"酰氧基"指基團-O(O)C-烷基、-O(O)C-環(huán)烷基、-O(O)C-芳基、-O(O)C-雜芳基、和-O(O)C-雜環(huán)基。所有取代基都可選地進一步被烷基、烷氧基、卣素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR所取代，其中R為烷基、芳基、或雜芳基，并且n為0、1、或2。術(shù)語"芳基"指6至20個碳原子的芳族碳環(huán)基團，具有單環(huán)(如，苯基)或多環(huán)(如，聯(lián)苯基)、或多個稠合(稠)環(huán)(如，萘基或蒽基)。優(yōu)選的芳基包括苯基和萘基及其類似物。除非對于芳基的取代基在定義中另有限定，這類芳基可選地用1-5個取代基、優(yōu)選1-3個取代基取代，選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羧基氨基、疊氮基、氰基、卣素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)基硫基、硫羥、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺?；?、氨羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SCb-烷基、-SOr芳基、以及-scv雜芳基組成的組。所有取代基都可選地進一步被烷基、烷氧基、卣素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR所取代，其中R為烷基、芳基、或雜芳基，并且n為0、1、或2。術(shù)語"芳氧基"指基團芳基-O-，其中芳基如上所定義，并包括同樣如上所定義的可選取代的芳基。術(shù)語"芳硫基"指基團R-S-,其中R如針對芳基所定義。術(shù)語"氨基"指基團-NH2。術(shù)語"取代的氨基"指基團-NRR,其中每個R為獨立地選自由氫、烷基、環(huán)烷基、羧基烷基(例如，芐氧羰基)、芳基、雜芳基、和雜環(huán)基組成的組，前提是兩個R基團不同時為氫，或基團-Y-Z，其中Y為可選取代的亞烷基，而Z為鏈烯基、環(huán)晞基、或炔基。所有取代基可選地進一步被烷基、烷氧基、卣素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR所取代，其中R為烷基、芳基、或雜芳基，并且n為0、1、或2。術(shù)語"羧基烷基"指基團-C(O)O-烷基、-C(O)O-環(huán)烷基，其中烷基和環(huán)烷基如上所定義，且可選地進一步由下述基團耳又代，即烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、卣素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或雜芳基，而n為0、1、或2。術(shù)語"環(huán)烷基"指3至20個碳原子的環(huán)狀烴烷基，具有單環(huán)或稠環(huán)。這類環(huán)烷基包括，作為實例的，單環(huán)結(jié)構(gòu)如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)辛基及其類似物，或稠環(huán)結(jié)構(gòu)如金剛烷基、以及雙環(huán)[2.2.1]庚烷、或芳基稠合于其上的環(huán)烷基，例如1，2-二氫化茚及類4以物。術(shù)語"取代的環(huán)烷基"指環(huán)烷基，其具有1至5個取代基、優(yōu)選1至3個取代基，其選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、卣素、羥基、酮基、硫羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)基硫基、硫羥、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺?；被然被?、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SCb-烷基、-SOr芳基、和-S02-雜芳基組成的組。所有取代基都可選地進一步被烷基、烷氧基、卣素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(0)。R所取代，其中R為烷基、芳基、或雜芳基，并且n為0、1、或2。術(shù)語"鹵素"或"鹵"指氟基、溴基、氯基、和碘基。術(shù)語"?；?指基團-C(O)R,其中R為氫、可選取代的烷基、可選取^f氣的環(huán)烷基、可選耳又代的雜環(huán)基、可選耳又4戈的芳基、和可選取代的雜芳基。術(shù)語"雜芳基"指芳基(即，不飽和的)，在至少一個環(huán)內(nèi)包括1至15個碳原子和1至4個雜原子，這些雜原子選自氧、氮、和石克。除非對于雜芳基取代基的定義另有限定，這類雜芳基基團可以被1至5個取代基可選地取代，優(yōu)選1至3個取代基，取代基選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、卣素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳基、雜芳硫基、雜環(huán)基硫基、硫羥基、烷硫基、芳基，芳氧基、雜芳基、氨基磺?；?、氨基羧基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-S02-烷基、-S02-芳基、和-S02-雜芳基組成的組。所有取代基都可選地進一步被烷基、烷氧基、卣素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR所取代，其中R為烷基、芳基、或雜芳基，并且n為0、1、或2。這類雜芳基可具有一個單環(huán)(如，吡啶基或呋喃基)或多個稠環(huán)(如，中氮茚基、苯并噻唑基、或苯并噻吩基)。含氮雜環(huán)和雜芳基的實例包4舌4旦不卩艮于口比p各、口米p坐、口比p坐、p比口定、外匕n秦、口密口定、噠嗪、中氮茚、異。引哚、p引哚、p引哇、嘌呤、壹溱、異喹啉、喹啉、2，3-二氮雜萘、萘基p比p定、會鬼啉、p奎p坐淋、肉啉、蟲茉口定、口卡p坐、。卡啉、菲啶、吖咬、菲咯啉、異噻唑、吩嗪、異噁唑、吩噁噪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、以及其它含有雜芳基的N-烷氧基-氮的化合物。術(shù)語"雜芳氧基"指基團雜芳基-O。術(shù)語"雜環(huán)基，，指單價飽和或部分不飽和基團，具有單環(huán)或多個稠環(huán)，在環(huán)內(nèi)具有1至40個石友原子和1至10個雜原子，優(yōu)選1至4個雜原子，這些雜原子選自氮、硫、磷、和/或氧。除非針對雜環(huán)取代基的定義另有限制，這類雜環(huán)基可選地用1至5個、優(yōu)選1至3個取代基取代，其選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰氨基、疊氮基、氰基、囟素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)基硫基、硫羥、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺?；?、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-so-烷基、-so-芳基、-so-雜芳基、-S(V烷基、-S02-芳基、和-S02-雜芳基組成的組。所有取代基都可選地進一步被烷基、烷氧基、卣素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR所取代，其中R為烷基、芳基、或雜芳基，并且n為0、1、或2。雜環(huán)基團可具有一個單環(huán)或多個稠環(huán)。優(yōu)選的雜環(huán)包括四氫呋喃基、嗎啉代、咪咬基及其類似物。術(shù)語"硫羥基(巰基thiol)"指基團-SH。術(shù)語"取代的烷基硫基"指基團-S-取代的烷基。術(shù)語"雜芳基硫羥基"指基團-S-雜芳基，其中，雜芳基如上所定義，包括同樣如上所定義的可選耳又代的雜芳基。術(shù)語"亞砜"指基團-S(O)R，其中R為烷基、芳基、或雜芳基。"取代的亞砜"指基團-S(O)R，其中R為取代的烷基、取代的芳基、或取代的雜芳基，如本文所定義。術(shù)語"砜"指基團-S(0)2R，其中R為烷基、芳基、或雜芳基。"取代的砜"指基團-S(0)2R，其中R為取代的烷基、取代的芳基、或取代的雜芳基，如本文所定義。術(shù)語"酮基"指基團-C(O)-。術(shù)語"硫代羰基"指基團-C(S)-。術(shù)語"羧基"指基團-C(O)-OH。"可選的，，或"可選地"指隨后描述的事件或情況可能發(fā)生或可能不發(fā)生，并且該描述包括其中所述事件或情況發(fā)生的例子以及不發(fā)生的例子。術(shù)語"化學式I的化合物"及"化學式II的化合物"指包含本發(fā)明披露的化合物、和該類化合物的藥用鹽、藥用酯、及藥物前體。術(shù)語"治療有效量，，指活性組分(A"敫動劑、P受體阻滯劑、4丐通道阻滯劑、強心苦)的量，當給予需要這類治療的哺乳動物時，其足以達到治療目的，如下面所定義。治療有效量會隨受治療者和要治療的疾病狀態(tài)、受治療者的體重和年齡、疾病狀態(tài)的嚴重程度、給藥方式等等不同而不同，其對開處方醫(yī)師而言，很容易加以確定。術(shù)語"治療有效最小劑量"或"低劑量"的A,腺苦受體激動劑指A！腺苷受體激動劑的劑量水平，其一般被認為低于如上述所定義的治療有效量，但當連同"治療有效最小劑量，，或"低劑量"的(3受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、或強心苷給予時足以提供治療有效。例如，治療有效最小劑量的CVT-3619是通常認為不能治療有效心律失常的劑量，但現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，當連同治療有效最小劑量的P受體阻滯劑給予時可有效治療心律失常，這是因為在結(jié)合Ai激動劑和P受體阻滯劑后可獲得協(xié)同效應。治療有效最小劑量將隨受治療者和要治療的疾病狀態(tài)、受治療者的體重和年齡、疾病狀態(tài)的嚴重程度、給藥方式等等不同而不同，其對開處方醫(yī)師而言，很容易加以確定。治療有效最小劑量的腺苷Aj受體激動劑是"連同"治療有效最小劑量的P受體阻滯劑、或鈣通道阻滯劑、或強心苷給予。在這種情況下，單詞"連同"指這些劑量可以一起同時給予，例如在單丸劑或溶液中，或同時分開給予，或在不同時間給予。術(shù)語"治療"或"處理"指對哺乳動物疾病的^f壬何治療，包括(i)預防疾病，即，使引起疾病的臨床癥狀不顯現(xiàn)；(ii)抑制疾病，即，阻止臨床癥狀的發(fā)展；和/或(iii)緩解疾病，即，4吏臨床癥狀消退。如在本文所使用的，術(shù)語"激動劑"指化合物與受體相互作用并誘發(fā)最大效應的能力。這種效應稱作內(nèi)在功效。相反，"部分激動劑"與^>苷Ai受體相互作用<旦產(chǎn)生的^:應小于最大效應。術(shù)語"腺苷Ai受體激動劑"指結(jié)合于腺苦A!受體從而產(chǎn)生負變導性效應的藥劑。例如，CVT-3619是部分A！腺苷受體激動劑-它對AV結(jié)傳導具有速率依賴效應。它增加AV結(jié)不應性，因而在房性快速性心律失常期間降低心室率。Ai激動劑還抑制從突觸前神經(jīng)末梢釋放去曱腎上腺素，并抑制在突觸后神經(jīng)末梢攝取去甲腎上腺素。術(shù)語"(3受體阻滯劑"指結(jié)合于(3腎上腺素能受體并抑制P腎上腺素能刺激效應的藥劑。P受體阻滯劑增加AV結(jié)傳導。此外，P受體阻滯劑通過阻斷去甲腎上腺素對控制心率的突觸后神經(jīng)末梢的影響來降低心率。P受體阻滯劑還降低細胞內(nèi)鈣離子過載，其抑制后除極中介自發(fā)節(jié)律性。p受體阻滯劑的實例包括阿替洛爾、艾司洛爾、索他洛爾、普萘洛爾、波吲洛爾、卡替洛爾、氧烯洛爾、噴布洛爾、卡維地洛、美沙洛爾、布新洛爾、左布"i若洛爾、美^,洛爾、倍他洛爾、塞利洛爾、以及普羅帕酮。術(shù)語"鉀通道阻滯劑"指阻斷電位依賴性L型4丐通道的藥劑。它們用于治療心臟病，包括心臟心律失常-它們對AV結(jié)傳導具有速率依賴效應。鈣通道阻滯劑的實例包括氨氯地平、節(jié)普地爾、地爾硫革、非洛;也平、^尹4ii也平、尼卡i也平、硝'苯:t也平、尼莫;也平、以及維4立帕米。術(shù)語"強心苦"指具有類固醇核環(huán)和內(nèi)酯環(huán)的化合物，并且通常具有一個或多個糖殘基。它們用于治療心臟病，包括心臟心律失常-它們對AV結(jié)傳導具有速率依賴效應。強心苷的實例包括地高辛和洋地黃毒普。術(shù)語"協(xié)同"效應指由藥物的結(jié)合產(chǎn)生的結(jié)果，其大于由每個藥物單獨產(chǎn)生的結(jié)果。在許多情況下，由于存在氨基和/或羧基或類似的基團，本發(fā)明的化合物可以形成酸式和/或堿式鹽。術(shù)語"藥用鹽(藥學上可接受的鹽)"是指這樣的鹽，其保留化學式I的化合物的生物功效和性能，并且其并不是在生物上或其它方面不理想的。藥用石咸加成鹽可以通過無枳J威和有枳J威來制備。書f生自無才幾^威的鹽，包括，〗又作為例子的，鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、和鎂鹽。衍生自有機堿的鹽，包括但不限于伯胺、仲胺、以及叔胺的鹽，例如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、鏈烯基胺、二鏈烯基胺、三鏈烯基胺、取代的鏈烯基胺、二(取代的歸基)胺、三(取代的烯基)胺、環(huán)烷基胺、二(環(huán)烷基)胺、三(環(huán)烷基)胺、取代的環(huán)烷基胺、二取代的環(huán)烷基胺、三取代的環(huán)烷基胺、環(huán)烯基胺、二(環(huán)烯基)胺、三(環(huán)烯基)胺、取代的環(huán)鏈烯基胺、二取代的環(huán)鏈烯基胺、三取代的環(huán)鏈烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、雜芳基胺、二雜芳基胺、三雜芳基胺、雜環(huán)胺、二雜環(huán)胺、三雜環(huán)胺、混合的二胺和三胺，其中在胺上的至少兩個取代基不同并且選自由烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、取代的環(huán)鏈烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、以及類〗以物組成的組。還包4舌下述胺，即其中兩個或三個取代基，與氨基氮一起，形成雜環(huán)基或雜芳基。適合胺的特定實例包4舌，j義作為例子的如，異丙胺、三甲胺、二乙胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、三曱胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡堿、普魯卡因、海巴明、膽石威、甜菜石威、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可堿、噤p令、。底。秦、口底p定、嗎啉、N-乙基p底。定以及類4以物。藥用酸加成鹽可以通過無才幾酸和有才幾酸來制備。4汙生自無才幾酸的鹽包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、以及類似物的鹽。衍生自有機酸的鹽包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯曱酸、肉桂酸、苯乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、以及類似物的鹽。在本文所用的"藥用載體"或"藥學上可接受的載體"包括任何和所有的溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗菌劑和抗真菌劑、等滲和吸收延遲劑、以及類似物。這類在藥物活性物質(zhì)方面的介質(zhì)和藥劑的應用是本
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所熟知的。除了在任何與活性成分不相容的常規(guī)介質(zhì)和藥劑范圍內(nèi)，可以設想其在治療組合物方面的應用。輔助活性成分也可以結(jié)合到該組合物中。術(shù)語"化學式I的化合物"或"化學式II的化合物"指包含本發(fā)明4皮露的化合物、和該類化合物的藥用鹽、藥用酯、藥物前體。另外，本發(fā)明的化合物可以具有一個或多個不對稱中心，并可以產(chǎn)生外消;旋混合物或單獨的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體。對任何給出的化學式I的化合物的立體異構(gòu)體的數(shù)目依賴于存在的不對稱中心的數(shù)目(當n為不對稱中心的數(shù)目時，可能有2n個立體異構(gòu)體)。單獨的立體異構(gòu)體可以通過分解在合成過程某些適當步驟中的中間體的外消旋或非外消旋的混合物，或通過傳統(tǒng)方法的化學式I的化合物的拆分獲得。除非另有限定，所有"i兌明書中所描述的單獨的立體異構(gòu)體(包括單獨的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體)以及外消旋與非外消旋的混合物均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。"異構(gòu)體"是具有相同的化學式的不同的化合物。"立體異構(gòu)體"是只有原子空間排列方式不同的異構(gòu)體。"對映異構(gòu)體"是一對不可重疊互為鎮(zhèn)/泉的立體異構(gòu)體。一對對映異構(gòu)體的1:1的混合物是"外消旋的"混合物。術(shù)語"±"是用來標記適當?shù)耐庀旌衔铩?非對映異構(gòu)體"是具有至少兩個不對稱原子的立體異構(gòu)體，^旦它們不互為鎮(zhèn)像。絕對立體化學是才艮據(jù)Cahn-Ingold-PrelogR-S系統(tǒng)所定義的。當化合物是純對映異構(gòu)體時，對每個手性石友的立體化學可以用R或S來表示。被溶解的化合物的絕對構(gòu)型是不知道的，該化合物被標記為(+)或(-)是依據(jù)化合物旋轉(zhuǎn)鈉D線在波長方向的偏振光平面的方向(右;走的或左^走的)。藥物組合物本發(fā)明的兩個成分，Aj腺普受體激動劑和P受體阻滯劑、4丐通道阻滯劑、或強心苷，可以作為藥物組合物給予，其含有兩個成分的物理混合物，但優(yōu)選地作為兩個分開的藥物組合物給予。這樣的分開組合物優(yōu)選同時給予，但也可以在不同時間給予。因此，本發(fā)明提供藥物組合物，其含有作為活性組分，這些成分的一種或兩種、或其藥用鹽或酯，以及一種或多種藥用賦形劑；載體，包括惰性固態(tài)稀釋劑和填充劑；稀釋劑，包括無菌水溶液和各種有機溶劑；滲透促進劑；增溶劑；以及佐劑。這樣的組合物以制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
中眾戶斤周殺口的方式進4亍制備(參見，伊H口，Remington'sPharmaceuticalSciences,MacePublishingCo.,Philadelphia,PA17thEd.(1985)以及"ModemPharmaceutics",MarcelDekker，Inc.3rdED.(G.S.Banker&C.T.Rhodes,Eds.))。給藥這些成分可以通過任何具有相似效用的可接受的給藥方式、以單劑量或多劑量給予，例如，正如在那些作為參考文獻的專利和專利申請中所描述的，包括直腸、口腔、鼻內(nèi)、和經(jīng)皮途徑，通過動脈內(nèi)注射、靜脈內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)癥會藥、胃腸道外給藥、月幾內(nèi)給藥、皮下給藥、口月良、局部全會藥，一^殳作為吸入劑，或者通過浸潰或涂布裝置諸如支架(stent),例如，或插入動脈的圓柱形聚合物給藥。一種給藥方式為胃腸外給藥，尤其是通過注射。本發(fā)明新型的組合物可結(jié)合于其中用于注射給藥的形式，包括水或油懸浮液、或乳濁液，采用芝麻油、玉米油、棉子油、或花生油、以及酏劑、甘露醇、右旋糖、或無菌水溶液，以及類似的藥物載體。通常也將鹽水溶液用于注射，但在本發(fā)明中是較少優(yōu)選的。也可以使用乙醇、丙三醇、丙二醇、'液態(tài)聚乙二醇、及其類似物(以及其合適的混合物)、環(huán)糊精衍生物、和植物油。適當?shù)牧鲃有钥梢酝ㄟ^如下方法來保持，例如，包衣的使用，如卵磷脂，在分散的情況下通過保持所需要的顆粒尺寸，以及通過使用表面活性劑?？赏ㄟ^使用各種抗菌劑和抗真菌劑來達成預防微生物的作用，例如，對羥基苯甲酸酯類、氯代丁醇、苯酚、山梨酸、乙基汞石克代水楊酸鈉、及其類似物。可注射的無菌溶液的制備如下把所需量的成分加入具有各種其它組分(如以上所列舉)的適當溶劑中，如果需要的話，接著通過過濾滅菌。一般，分散劑的制備如下將各種經(jīng)滅菌的活性成分加入無菌載體中，其包括基本的分散介質(zhì)和以上所列舉的所需的其它成分。在無菌粉末用于制備可注射無菌溶液的情況下，優(yōu)選的制備方法是采用真空干燥和冰凍干燥技術(shù)，其從先前無菌過濾的溶液產(chǎn)生活性成分粉末以及任何額外的所需成分的粉末。口月艮給藥是《會予這些成分的另一個途徑。給藥可通過力交嚢或腸溶衣片劑、或類似物。在制備包括至少化學式I或II的一種化合物的藥物組合物時，活性成分通常用賦形劑稀釋和/或封裝在這樣的載體中，以致可以呈現(xiàn)膠嚢劑、小藥囊、紙、或其它包裝物形式。當賦形劑用作稀釋劑時，它可以是固體、半固體、或液體材料(如上所述)，就活性成分而言，其起到]武形劑、載體、或介質(zhì)的作用。因此，該組合物的形式可以是片劑、丸劑、散劑、錠劑、小藥嚢、扁嚢劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液、糖漿劑、氣霧劑(作為固體或在液體介質(zhì)中)、含有例如高達10%重量活性化合物的專欠膏劑、軟膠嚢劑和硬膠嚢劑、可注射無菌溶液、以及無菌封裝的散劑。合適賦形劑的一些例子包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃芪膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、無菌水、糖漿、以及甲基纖維素。配方也包括潤滑劑如滑石粉、硬脂酸鎂、和礦物油；濕潤劑；乳化劑和懸浮劑；防腐劑如羥苯甲酯和羥苯丙酯；甜。未劑；以及i曾香劑。通過采用本領(lǐng)域熟知的方法可以配制出本發(fā)明的組合物，在對患者給藥后，可提供活性組分的快速、持續(xù)、或延緩釋放。用于口服給藥的控釋給藥系統(tǒng)包括含有聚合物涂布的貯嚢或藥物-聚合物基體劑型的滲透泵系統(tǒng)和溶解系統(tǒng)?？蒯屜到y(tǒng)的實例在美國專利第3,845,770號、第4,326,525號、第4,902514號、和第5,616,345號中給出。本發(fā)明使用方法的另一個配方采用透皮遞藥裝置("貼劑")。這類透皮貼劑可用于提供本發(fā)明化合物在受控量下的連續(xù)或不連續(xù)注入。用于遞藥的透皮貼劑的結(jié)構(gòu)和使用是本領(lǐng)域熟知的。例如，參見美國專利第5,023,252號、第4,992,445號、和第5，001，139號。這類貼劑構(gòu)成用于連續(xù)、脈沖、或按需要給藥。這些組合物優(yōu)選配制成單位劑型。術(shù)語"單位劑型，，指物理上分離的單位，適用于人類和其它哺乳動物的單位劑量，每個單位包括預定量的活性材沖牛，其經(jīng)計算以產(chǎn)生所需要的治療效應，以及合適的藥物JU武形劑(例如，片劑、月交嚢劑、和針劑)。化學式I和II的化合物在寬劑量范圍內(nèi)是有效的，并且通常給予有效藥物量。然而，需要理解的是，實際給予的化學式I的化合物的量將由醫(yī)生根據(jù)相關(guān)的情況決定，包括要治療的疾病、選擇的給藥途徑、給予的實際化合物及其相對活性、每個患者的年齡、體重和反應、患者癥狀的嚴重程度以及類似情況。為了制備片劑這樣的固體組合物，主要的活性成分與藥物賦形劑混合形成含有本發(fā)明化合物的均相混合物的固體預制劑組合物。當提到這些預制劑組合物為均相時，它是指活性成分均勻地分散到整個組合物中，從而使該組合物可以容易地細分成等效的單位劑型，如片劑、丸劑、和月交嚢劑。本發(fā)明的片劑或丸劑可以進^亍包衣或通過其它方式進4亍混合以提供劑型，其具有作用時間長，或保護免受胃的酸性條件的作用的優(yōu)點。例如，片劑或丸劑可包括內(nèi)部劑量成分和外部劑量成分，后者以包封的形式裹住前者。這兩種成分可用腸溶層隔開，該腸溶層用于阻止成分在胃中的崩解并使得內(nèi)部成分完整無損地送入十二指腸或^皮延緩釋》文。各種材#+都可用于腸溶層或包衣，這些材料包括許多高分子酸以及高分子酸與紫膠、十六烷醇、和乙酸纖維素的混合物。用于吸入劑或吹入劑的組合物包4舌藥用溶液或有4幾溶劑、或其混合物、以及4分末。液體或固體組合物可以包含適當?shù)娜缟衔乃龅乃幱觅x形劑。優(yōu)選地，這些組合物可通過口服或鼻吸入途徑給予，產(chǎn)生局部或系統(tǒng)的效應。存在于優(yōu)選的藥用溶劑中的組合物可通過使用惰性氣體進行霧化。霧化的溶液可通過霧化裝置直接吸入或者霧4匕裝置與面罩吸入器、或間歇式正壓呼P及才幾相連。乂人以適當方式遞送成分的裝置可給予溶液、懸浮劑、或粉末組合物，優(yōu)選口服或鼻內(nèi)給藥。下述實施例是用來說明本發(fā)明的優(yōu)選實施例。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，在遵照發(fā)明者披露的有代表性技術(shù)的實施例中所披露的技術(shù)可在本發(fā)明實施中得以4艮好應用，因此認為其構(gòu)成了實施的優(yōu)選方式。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員應認識到，根據(jù)本發(fā)明披露的內(nèi)容，在不偏離本發(fā)明精神和范圍的情況下，可以對所披露的特定實施例進行許多改變并獲得相同或相似的技術(shù)效果。實施例本發(fā)明的P受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、以及強心苷在本纟支術(shù)4頁i或是眾所周知的，并且可以商業(yè)上獲〗尋。^b學式i的4匕合物可以通過傳統(tǒng)方法、以-坡露在美國專利第5,789,416號中的方式進4亍制備，其披露的內(nèi)容結(jié)合于此作為參考。例如，優(yōu)選化合物CVT-510的制備如下。實施例1A.制備(3-(S)-氨基四氫呋喃基)嘌呤核苷步驟1.溶解3-(S)-氨基四氫吹喃在室溫下攪拌3-氨基四氬呋喃氬氯化物(0.5GM,4mmol)和(S)-(+)-10-樟腦石黃酰氯(1.1gm，4.4mmol)在吡吱(10ml)中的混合物4小時，然后濃縮。殘余物、溶解于乙酸乙酯并用0.5N鹽酸、接著用石友酸氫鈉和鹽水進行洗滌。有才幾層用碌u酸4美進行干燥，過濾，然后在減壓下/人濾液除去溶劑，以^是供1.17g棕色油，其在硅"交上進行層析(25%至70%乙酸乙酉旨/已烷)。獲得的白色固體從丙酮中重復再結(jié)晶以得到3-(S)-氨基四氫呋喃的(S)-樟腦磺酸鹽。步驟2.制備3-(S)-氨基四氬呋喃氫氯化物3-(S)-氨基四氫呋喃的(S)-樟腦磺酸鹽(170mg，0.56mmol)溶解于濃鹽酸/醋酸(每個2mL)中，然后在室溫下〗覺4半20小時。用二氯曱烷(10ml)洗滌反應混合物三次，然后在減壓下合并的4是取液濃縮至干燥，以得到75mg3-(S)-氨基四氫呋喃，其是作為白色固體。步驟3.制備6-(3-(S)-氨基四氫呋喃基)嘌呤核苷在甲醇(0.5ml)中將6-氯嘌呤核苷(30mg,0.10mmol)、3-(S)-氨基四氫吹喃氫氯化物(19mg,0.15mmol)、及三乙胺(45ml，0.32mmo1)的混合物進行加熱至80°C18小時。冷卻該混合物，濃縮，然后用95/5(二氯甲烷/甲醇)進行層析，以得到8mg6-(3-(S)-氨基四氫呋喃基)嘌呤核苷，其是作為白色固體。B.制備(3-(R)-氨基四氫呋喃基)嘌呤核苷(CVT-510)類似地，按照上述步驟1-3，但用(R)-(-)-10-樟腦磺酰氯代替(S)-(+)-10-樟腦磺酰氯，制得下述化合物6-(3-(R)-氨基四氫呋喃基)噪卩令核香(CVT-510)。類似地，可以制備化學式I的化合物的其它對映體。化學式n的化合物可以通過傳統(tǒng)方法、以披露在美國專利申請第10/194,335號中的方式進行制備，其披露的內(nèi)容結(jié)合于此作為參考。例如，優(yōu)選化合物CVT-3619的制備如下。實施例2制備6-(6-氯嘌呤-9-基)-2,2-二甲基四氫呋喃「3,4-€11「1,31間二氧雜環(huán)戊烯-4-基l甲醇(2)在2-(6-氯嘌呤-9-基)-5-羥曱基四氫呋喃-3,4-二醇(化學式(1)的化合物)(4.9g，17.1mmo1)和2，2-二甲氧基丙烷(10.5mL,84.7mmol)的二甲基甲酰胺(100mL)溶液中加入對曱苯石黃酸(325mg:1.71mmo1)。在70。C攪拌24小時后，真空濃縮反應并通過閃蒸柱層析法(70%乙酸乙酯(EtOAc)/已垸)對殘余物進行提純，以得到作為灰白色固體(2)的化學式(2)的化合物6-(6-氯嘌呤-9-基)-2，2-二甲基四氫呋喃[3,4-d][l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基]甲醇。(3.8g,68%)&NMR(CDC13)51.4(s，3H)，1.65(s,3H),3.8-4.0(dd,2H),4.6(s，lH),5.1-5.3(m,2H),6.0(d，lH),8.25(s，lH),8.8(s,lH)。實施例3制備l-U(2S,1R,4R,5R)-4-(6-氯噤呤-9-基)-7，7曙二甲基畫3,6,8-三噁二環(huán)「3.3.01辛-2-基1甲硫基}-2-氟苯在6-(6-氯噤呤-9-基)-2，2-二曱基四氫呋喃[3,4-d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基]甲醇(化學式(2)的化合物)(0.48g,1,47mmol)的四氛p夫p南(20mL);:容-液中力口入三笨麟(0.77g,2.94mmol)禾口二乙基偶氮二羧酸酯(0.47mL，2.94mmol),然后4覺拌混合物5分鐘。然后加入2-氟苯石克酚(0.31mL,2.94mmol),并在回流下攪拌混合物?；亓?2小時后，真空濃縮反應并通過閃蒸柱層析法(20%EtOAc/已烷)對殘余物進行提純，以得到作為純粘性油(3)的化學式(3)的化合物1-{[(2S，1R,4R，5R)-4-(6-氯嘌呤-9-基)-7，7-二曱基-3，6,8畫三噁二環(huán)[3.3.0]辛-2-基]曱好u基》-2-氟苯。(0.25g，約40。/o)'HNMR(CDC13)51.4(s，3H),1.6(s,3H)，3.2(m，2H),4.6(t，lH)，5.1(m，lH)，5.5(m,lH),6.0(d,lH)，7.0(m，2H),7.2(m,lH)，7.4(m,lH),8.25(s，lH),8.75(s,lH)。實施例4制備(9-{(4S,1R,2R,5R)-4-「(2-氟苯基硫基)曱基l-7，7-二甲基-3,6,8-三噁二環(huán)「3.3.01辛-2-基}嘌呤-6-基)環(huán)戊基胺在(2S,1R,4R,5R)-4-(6畫氯嘌呤畫9-基)畫7，7-二曱基-3，6,8-三噁二環(huán)[3.3.0]辛-2-基]曱硫基}-2-氟苯(化學式(3)的化合物)(0.125g，2.86mmol)的乙醇(10mL)和三乙胺(1mL)溶液中力口入過量的環(huán)戊基胺，然后在氮氣氛下回流混合物24小時。在減壓下除去)容劑，然后利用1:1的EtOAc:已烷、通過制備性TLC對殘余物進行提純，以得到(9-{(4S，1R，2R,5R)-4-[(2-氟苯基硫基)甲基]-7，7-二曱基-3，6,8-三噁二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)環(huán)戊基胺，化學式(4)的化合物，作為黃色油狀物(80mg,56%)。^NMR(CDC13)51.4(s,3H)，1.6(s,3H)，1.6-2.4(m，6H)，3.15畫3.25(m，2H),4.1(bs，lH)，4.4(t，lH)，5.1(m,lH),5.5(m，lH)，6.0(d，lH),6.2(bs，lH),7.0(m，2H)，7.2(m,lH)，7.4(m，lH)，7.8(s,lH),8.25(s,lH)。實施例5制備(4S,5S,3R)-2-「6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基l-5-「(2-氟苯基硫基)甲基l草脲胺-3,4-二醇化學式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>(9-{(4S，1R，2R,5R)-4-[(2-氟苯基硫基)甲基]-7,7-二甲基-3,6,8-三噁二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)環(huán)戊基胺，化學式(4)的化合物(50mg),溶解于醋酸(8mL)和水(2mL)的混合物中并在90。C加熱16小時。在減壓下除去溶劑，然后通過制備性TLC[曱醇-二氯曱烷(1:9)]對殘余物進行4是純，以得到(4S，5S，3R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-[(2-氟苯基硫基)曱基]草脲胺-3，4-二醇，化學式I的化合物？HNMR(CDC13)51.6-2.4(m,6H),3.15-3.25(m，2H)，4.1(bs，lH)，4.4-4.65(m，4H),6.0(d,lH),6.8(bs,lH),7.05(m，2H),7.2(m，lH)，7.4(m,lH)，7.8(s，lH),8.25(s,lH)。實施例6對喚醒大鼠的研究方法體重300-400克的大鼠(SpragueDawley)購自Simonsen實驗室。CVT-3619溶解于DMSO并進一步在鹽水中稀釋。CVT-510溶解于鹽水。氯胺酮購自FortDodgeAnimalHealth,賽扭秦購自Bayer,以及馬來酉吏乙酰丙口秦購自FermentaAnimalHealth^>司。美4乇》各爾和普萘洛爾是購自SIGMA。艾司洛爾是獲自本地藥房。遙測術(shù)研究為了這些研究，在實驗前至少3周大鼠用無線電遙測發(fā)送器(DataSciences)進4亍裝備。通過腹膜注射含有氯胺酮(75mg/ml)、賽拉漆(5mg/ml)、以及乙酰丙。秦(1mg/ml)的"混合劑，，(1mg/kg)對動物進行麻醉。在誘導麻醉20-30分鐘以后，進行中線剖腹術(shù)。用于記錄ECG、血壓以及體溫的發(fā)送器是放置在腹腔，并固定于腹肌。兩根心電描記器導線通過皮下-一根向著上左肩而另一根到右大腿，并用縫線固定。注滿流體的傳感器導管插入髂杈上面的降主動脈用于測量血壓。遙測導管的端部是位于恰好腎動脈尾部的腹主動脈。在發(fā)送器和導線處于適當位置并確定適當起作用以后，縫合腹壁。在/人麻醉恢復后，大鼠一皮單獨地;汶置在它們的相應4妄受器上面的籠中。用DataquestARTGold系統(tǒng)(X反本2.2;DataSciencesIntl)記錄ECG、血壓以及溫度并測量心率。該系統(tǒng)包括發(fā)送器，即生物電勢傳感器(型號TL11M2-C50-PXT),*接受器(型號RPC-1),固結(jié)型片(BCM100),個人i十算才幾(CompaqDeskPro系列3574)以及Dataquest44欠件。心率、血壓以及溫度在以5分鐘的間隔進4亍測量。每個記錄持續(xù)10秒并且對在此期間內(nèi)的所有心動周期進行平均。在記錄基線數(shù)據(jù)至少兩小時后以隨機方式給予動物各種藥物。對一亞組動物才直入含有CVT-510的滲透泵用于聯(lián)合實驗。在已植入用于記錄ECG(L-2)的無線電遙測發(fā)送器、以及證實發(fā)送器起作用以后7天或更長時間，每個大鼠被植入Alzet微型滲透泵。在麻醉(見上述)和無菌條件下，一個Alzet微型滲透泵被皮下(SC)植入每個大鼠的肩胛間區(qū)域。這些滲透泵裝滿賦形劑或CVT-510(以遞送20pg/kg/小時的劑量)。外科插入用于測定血漿濃度的導管頸動脈被插入導管以獲得連續(xù)的血樣，用于分析CVT-510血漿濃度。通過腹膜注射含有氯胺酮(75mg/ml)、賽拉喚(5mg/ml)、以及乙酰丙。秦(1mg/ml)的"混合劑，，(1mg/kg)對動物進行麻醉。在誘導麻醉20-30分鐘以后，在頸區(qū)進行中線切開以暴露頸外動脈。在頸的背側(cè)切面(在此處其被表面化)上皮下袋中利用鈍器解剖法為導管制成隧道。頸動脈被插入24-測規(guī)(gauge)的導管，用于采集血液，從而測定CVT-510的血漿水平。在外部，導管^皮系在頸背并且一根縫合線繞在結(jié)周圍，留下約2英寸長的兩端部，用于從皮膚下收回。結(jié)節(jié)的導管縮回在皮月夫下以防止一皮大鼠4i出。然后用鹽水清洗切口，用傷口小夾閉合，然后I.V.給予抗生素(0.4ml慶大霉素的40mg/ml溶液)。在進4于實-驗前允許動物恢復至少48小時。在實驗的當天，注射栓被連接于19-規(guī)格IV裝置，注滿0.1%肝素化鹽水，并且將針頭插入導管。在CVT-510注射前1小時動物,皮給予鹽水或美托洛爾注射。在預定時點,人頸動脈的供血管(line)抽取約400|ul血液并灌注400ul鹽水以代^齊血量。分離血漿并4呆存在-8(TC供分析CVT-510水平。測定CVT-510的血漿濃度CVT-510血漿水平的分析如下。簡而言之，50|iL的血漿樣品用400pL含有內(nèi)標物的乙腈甲醇(90:10)進4亍沉淀。蒸發(fā)濾液至干燥并重新形成在100nL90:10的水:甲醇中。在蛋白質(zhì)沉淀濾液中CVT-510的濃度是通過LC-MS-MS利用WatersAlliance2690HPLC系統(tǒng)(Millford，MA)進行分析，其中WatersAlliance2690HPLC系纟充連4妄于Waters/MicromassQuattroUltima三層四才及質(zhì)"i普4義(Millford，MA)。沖交準曲線是通過畫出^皮分析物與內(nèi)標物的峰面積比對濃度的曲線而制成，其中在所有實例中使用加權(quán)(1/X)線性回歸一莫型。數(shù)據(jù)分析通過測定曲線下面積(AUC)對由每個處理所引起的心率放慢進行了量化，其中利用梯形方法進行計算。用于分析的數(shù)據(jù)是曲線下/上面積，其是利用自基線數(shù)據(jù)(未處理的動物)的變化進行計算。對數(shù)據(jù)就由每個處理所引起的心動過緩的大小(量值)以及持續(xù)時間進行了分析。利用單向方差分析(ANOVA)、接著利用用于多重比較的塔基試驗比較了每個單藥治療的各種劑量的AUC值。對于所有比4交顯著7^平i殳定在p<0.05。從上述研究獲得的結(jié)果以圖形形式示出，具體如下。圖1顯示在裝備有遙測無線電發(fā)送器的喚醒大鼠中、以存在和不存在普萘洛爾的情況下，CVT-3619(部分A！受體激動劑)對心率的影響。劑量為(0.5mg/kg，ip)的CVT-3619單獨地對心率具有最小影響。然而，當在有(3受體阻滯劑(普萘洛爾，10mg/kg，ip)的情況下給予時，與單獨CVT-3619比較，心率有顯著降低且低于基線。普萘洛爾是在CVT-3619注射前10分鐘給予。圖2顯示自遙測喚醒大鼠獲得的數(shù)據(jù)匯總。lt據(jù)量化為曲線下面積(AUC)并表示為2小時內(nèi)心搏總數(shù)的減少，其是由單獨CVT-3619(ip給予)在兩個不同劑量下和在存在普萘洛爾(10mg/kg,在CVT-3619之前10分鐘ip給予)的情況下所引起。CVT-3619和普萘洛爾的結(jié)合導致對心率的協(xié)同效應，因為在結(jié)合的情況下觀察到的效應遠大于每個藥劑效應的計算總和。圖3顯示單獨CVT-510和艾司洛爾以及一起作為混合物經(jīng)過ip注射給予裝備有遙測無線電發(fā)送器的喚醒大鼠的效應。20pg/kg劑量的CVT-510短暫地將心率降低低于基線水平，而艾司洛爾(10mg/kgip)^又稍許減少心率的增加(其是由處理動物所引起)。當兩種藥劑結(jié)合給予時，對心率的影響要大得多。該結(jié)合不僅顯著增加反應的大小而且顯著增加心動過緩的持續(xù)時間。圖4顯示單獨CVT-510的效應以及當與p受體阻滯劑美托洛爾結(jié)合時的效應，其是通過》見察在裝備有遙測無線電發(fā)送器的喚醒大鼠中對心率的影響。CVT-510(20|ug/kg,ip)以劑量依賴方式力文'隄心率。在有美托洛爾(3mg/kg,ip)的情況下，心率有更大的降低。圖5通過觀察心率恢復到預處理的90%的時間分析了由CVT-510引起的心動過緩的持續(xù)時間。除心動過緩的大小增加以外，與由單獨CVT-510所引起的相比，CVT-510和美托》各爾的結(jié)合導至丈心動過緩持續(xù)時間的顯著增加。圖6:在不存在和存在美托洛爾的情況下、在分開的一組動物中測定了CVT-510的血漿水平(圖6)。研究發(fā)現(xiàn)，在兩組中CVT-510的血漿水平是類似的，即使由CVT-510引起的心率放慢在有美托洛爾的情況下更大，這表明在有美托洛爾的情況下CVT-510的代謝沒有變化。圖7:為了進一步研究CVT-510和f3受體阻滯劑的相互作用機制，進行了另外一系列的實驗，其中CVT-510的劑量保持恒定而美托洛爾的劑量則不同。首先獲得了單獨美托洛爾(0.1-10mg/kg，ip)的全(最大)劑量反應曲線(圖7，符號園)。在研究的第二階段，動物4皮皮下才直入含有CVT-510的滲透泵。CVT-510以20pg/kg/小時的速率進行遞送，其產(chǎn)生7.5±1ng/ml的血漿濃度。在這些動物中重復美托洛爾劑量反應曲線。在存在CVT-510的情況下，美托洛爾劑量反應曲線^^移到左下方(圖7，符號*)。圖8:此圖表示示于圖7的翁:據(jù)。通過乂于每個處理測定曲線下面積(AUC)60分鐘對由CVT-510和美托洛爾引起的心率放慢進行了量化。研究發(fā)現(xiàn)，CVT-510和美托洛爾對心率的結(jié)合效應是協(xié)同的。圖9-10:對經(jīng)麻醉豚鼠的研究。體重400-450克的雄性豚鼠是獲自Simonsen實驗室并安放在研究所實-驗室動物裝置上。在麻醉室用異氟烷對動物進4于麻醉。在確定(通過足趾夾緊)動物被適當麻醉以后，用氣管內(nèi)導管對動物進行插管法治療并利用麻醉工作臺、用異氟烷和氧氣混合物進行通氣。利用無菌設備和無菌技術(shù)，暴露右頸動脈并插入導管以記錄血壓(BP)。經(jīng)過右頸靜脈引入四極電極導管并放置在右心房和心室，用于心房和心室起4專。以恒定速率(330-360bpm)起4專心臟以消除動物之間心率改變的影響。另一個導管被插入左頸靜脈并放置在右心房用于給予藥物和鹽水。皮下針被用作標準心電描記器導線以記錄心電圖(ECG)。在完成外科手術(shù)和裝備儀器后，在開始實驗程序前允許20分鐘的平衡期。利用PowerLab數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)記錄數(shù)據(jù)。圖9:CVT-510(0.5|ug/kg)和美4乇洛爾(0.1mg/kg)，其是作為靜力永灌注劑鄉(xiāng)合予，i兌明在經(jīng)麻醉的豚鼠中每個增加PR間隔5msec。當兩種藥劑結(jié)合《合予時，PR間隔的增加高達15msec。這是協(xié)同效應，因為觀察到的效應大于每個藥劑效應的代數(shù)和。圖10:當CVT-510在有另一個|3受體阻滯劑艾司洛爾的情況下給予時獲得類似結(jié)果。以三個不同的輸注速率給予艾司洛爾。CVT-510是在開始輸注艾司洛爾以后15分鐘給予。CVT-510對PR間隔的影響隨艾司洛爾劑量的增加而增加。影響的持續(xù)時間以劑量依賴方式被顯著延長。因而，已經(jīng)證明，P受體阻滯劑和A!激動劑的結(jié)合對大鼠的心率和豚鼠的PR間隔產(chǎn)生協(xié)同效應。該結(jié)合效應是取決于每個藥劑的劑量。也就是說，通過保持一種藥劑不變同時變化另一種可獲得類似反應。已嘗試了各種給藥途徑以及不同組合。例如，一種藥物在給予第一種藥物后IO分鐘、以及給予第一種藥物后1小時給予。這些藥物已作為混合物鄉(xiāng)合予，或同時分別給予。反應在大小方面不同，但總的效應相同。還證明，在使用完全A！A，苷受體激動劑和部分Ai腺苷受體激動劑時該結(jié)合均有效。研究表明，該結(jié)合在兩個不同模型中是有效的。1)在喚醒大鼠中心率的測量，其不是A!激動劑的靶(目標)，但用作Ai激動劑效應的替代物。本模型的優(yōu)點在于可以模擬在許多心律失常的形式中見到的高度交感緊張。2)在經(jīng)麻醉的豚鼠中AV結(jié)傳導方法可用于測量PR間隔，其是Ai激動劑的靶。然而，在本模型中由于麻醉交感緊張被減弱。<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>權(quán)利要求1.治療有效最小劑量的具有化學式II的A1腺苷受體激動劑和治療有效最小劑量的β受體阻滯劑在制備用于治療心律失常的藥物中的應用，化學式II其中R1是可選取代的烷基、可選取代的環(huán)烷基、可選取代的芳基、或可選取代的雜芳基；R2是氫、鹵基、三氟甲基、可選取代的酰基、或氰基；R3是可選取代的烷基、可選取代的環(huán)烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、或可選取代的雜環(huán)基，R4和R5獨立地是氫或可選取代的?；?；以及X和Y獨立地是共價鍵或可選取代的亞烷基。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應用，其中所述化學式II的化合物是和所述治療有效最小劑量的(3受體阻滯劑一起給予。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應用，其中所述(3受體阻滯劑是阿替洛爾、艾司洛爾、索他洛爾、或普萘洛爾。4匕學式n4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應用，其中R1是(R)-2-羥基環(huán)戊基，X和Y是共價鍵，R2、R3、以及R4是氫，以及R5是2-氟苯基，所述化合物為2-{6-[((1R，2R)-2-羥基環(huán)戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S,3R)-5-[(2-氟苯基硫基)甲基]草脲胺-3,4-二醇，即CVT-3619。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應用，其中CVT-3619的量為0.1至200mg/kg。6.才艮據(jù)權(quán)利要求4所述的應用，其中所述P受體阻滯劑的量為0.01至100mg/kg。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應用，其中所述P受體阻滯劑是艾司洛爾。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應用，其中CVT-3619的量為0.5至50mg/kg并且艾司洛爾的量為0.1至10mg/kg。9.一種藥物組合物，包括具有化學式II的治療有效最小劑量的Ai腺苷受體激動劑和治療有效最小劑量的p受體阻滯劑、以及至少一種藥用賦形劑，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>化學式II其中R1是可選取代的烷基、可選取代的環(huán)烷基、可選取代的芳基、或可選取代的雜芳基；R2是氫、鹵基、三氟甲基、可選取代的?；⒒蚯杌?；R3是可選取代的烷基、可選取代的環(huán)烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、或可選取代的雜環(huán)基，R4和R5獨立地是氫或可選取代的?；?；以及X和Y獨立地是共價鍵或可選取代的亞烷基。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中所述化學式II的化合物是和所述治療有效最小劑量的β受體阻滯劑一起給予。11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中所述β受體阻滯劑是阿替洛爾、艾司洛爾、索他洛爾、或普萘洛爾。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中R1是(R)-2-羥基環(huán)戊基，X和Y是共價鍵，R2、R3、以及R4是氫，以及R5是2-氟苯基，所述化合物為2-{6-[((1R,2R)-2-羥基環(huán)戊基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，5S，3R)-5-[(2-氟苯基硫基)曱基]草脲胺-3，4-二醇，即CVT-3619。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中CVT-3619的量為0.1至200mg/kg。14.才艮據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中所述β受體阻滯劑的量為0.01至100mg/kg。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中所述β受體阻滯劑是艾司洛爾。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中CVT-3619的量為0.5至25mg/kg并且艾司》各爾的量為0.1至10mg/kg。全文摘要本發(fā)明提供以將不希望的副作用減至最低程度的方式治療心律失常的方法，包括給予治療有效最小劑量的A1腺苷受體激動劑以及治療有效最小劑量的β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、或強心苷。文檔編號A61K31/704GK101385738SQ20081017113公開日2009年3月18日申請日期2003年4月18日優(yōu)先權(quán)日2002年4月18日發(fā)明者路易斯·貝拉爾迪內(nèi)利,阿爾溫德·達爾拉申請人:Cv醫(yī)藥有限公司