專利名稱：雙酯化喜樹堿衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種雙酯化喜樹堿類化合物的小分子羧酸衍生物；本發(fā)明還涉及該衍生物的制備方法；本發(fā)明還涉及該衍生物及其組合物在制藥中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：
惡性腫瘤是一種嚴(yán)重威脅人類健康的常見病，這種疾病使人體自身細(xì)胞變得不受控制的增殖與擴(kuò)散，因而具有非常大的危害性。人類因惡性腫瘤而引起的死亡率在所有疾病死亡率中居第二位，僅次于心腦血管疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計，在全世界60多億人口中，平均每年死于惡性腫瘤者近700萬人，新發(fā)病例達(dá)870萬例，這個數(shù)字還在逐年增加。如果按照現(xiàn)有速度發(fā)展，2020年時全世界腫瘤發(fā)病率將是現(xiàn)在的兩倍。在我國，每年死于腫瘤的患者多達(dá)100多萬人，并在逐漸增加，目前是我國城市人口的第一位死因(Eaton L. World cancer rates set to double by 2020.Br. Med.J. 2003，326，728-732)。
喜樹堿及其衍生物是目前最重要的DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I(Topo I)抑制劑。1954年，美國著名的北卡羅來那州三角研究所(RTI)的Monroe E.Wall等人發(fā)現(xiàn)喜樹的乙醇提取物對小鼠乳腺癌有一定抑制作用。進(jìn)一步用小鼠白血病(L1210)做篩選模型，Wall及其同事于1966年從喜樹干中分離得到了抗腫瘤有效成分喜樹堿(Camptothecin，CPT)及少量10-羥基喜樹堿(10-hydroxycamptothecine，HCPT)，研究發(fā)現(xiàn)它們都具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性(Wall，M.E.；Wani，M.C.；Cook，C.E.Antitumor agent I.The isolation and structure of camptothecin，a novel alkaloidal leukemiaand tumor inhibitor from camptotheca acuminate.J. Amer. Chem.Soc.1966，88，3888-3890)。通過進(jìn)一步研究，20世紀(jì)70年代初，喜樹堿進(jìn)入了臨床研究，當(dāng)時是用喜樹堿鈉鹽的水溶液治療白血病和其它一些癌癥。然而，由于該藥的難以耐受的副作用(如惡心、嘔吐、腹瀉等)和毒性以及制成鈉鹽后抗癌活性的降低，幾乎使喜樹堿的臨床研究陷入停頓，關(guān)于喜樹堿衍生物的研究也隨之進(jìn)入了低潮期。
喜樹是中國特有植物，喜樹堿類藥物是迄今唯一發(fā)現(xiàn)并上市的特異性抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I的抗腫瘤藥物，其獨(dú)特的作用機(jī)制使其很少與其它抗腫瘤藥物有交叉耐藥性。喜樹堿由于結(jié)構(gòu)復(fù)雜，合成的難度大，目前尚不能實(shí)現(xiàn)工業(yè)化化學(xué)合成生產(chǎn)，現(xiàn)在的來源仍是通過從喜樹中提取，已開發(fā)并上市的喜樹堿類抗腫瘤藥物伊立替康和拓?fù)涮婵等跃哂休^大的毒性和程度不一的副作用，因此，進(jìn)一步開發(fā)出高效低毒的喜樹堿類抗腫瘤藥物，對擁有天然喜樹資源的中國意義非同尋常。
目前許多有關(guān)喜樹堿的研究涉及喜樹堿的結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系如圖1所示，衍生化研究主要集中在7位，9位或10位上的結(jié)構(gòu)改造，或A環(huán)上的結(jié)構(gòu)變化(PCT/IB2002/003950，ZL03142241.1，200410052756.7，200410026377.0，200310108532.9，ZL200410065002.5，200410044117.6，200480010586.4，200410089053.1，PCT/US2004/036192，200710066688.3，ZL96106979.1，ZL96114098.4，PCT/KR96/00004，ZL94190775.9，PCT/GB97/02205等系列專利)，將E環(huán)打開或擴(kuò)環(huán)并衍生化(ZL200510135329.X)，ZL95109535.8，ZL200510098743.8，PCT/IT2005/000261等)，而上市的抗腫瘤藥物依立替康及其類似物是在喜樹堿的10位處和7位處均作了修飾(PCT/US2005/019700，PCT/US2005/018793，200610024590.7，03103100.5，PCT/US2003/011551等)。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種雙酯化喜樹堿衍生物，對喜樹堿的10位羥基上和20位羥基上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，得到的雙酯化喜樹堿衍生物既保持了喜樹堿衍生物的穩(wěn)定性、低毒性、高活性，又增加了其水溶性，從而提高了喜樹堿的體內(nèi)抗腫瘤活性。
本發(fā)明的目的還在于提供所述喜樹堿衍生物的制備方法。
本發(fā)明的目的還在于提供所述喜樹堿衍生物及其鹽和組合物在制藥中的應(yīng)用。
本發(fā)明在現(xiàn)有技術(shù)基礎(chǔ)上，通過創(chuàng)造性探索、研究和分析，發(fā)現(xiàn)PP-HCPT([4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基喜樹堿)的抗腫瘤活性雖然不到HCPT(羥基喜樹堿)的百分之一，但其水溶性比大大優(yōu)于HCPT，作為HCPT的前藥，在體內(nèi)可代謝為HCPT，研究表明，在小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，PP-HCPT比HCPT有更低的毒性，在體內(nèi)的作用時間和半衰期更長，療效也更好。
因此，在HCPT上的10位羥基上接上這樣一個易于成鹽、增加溶解度、降低藥物急性毒性、延長體內(nèi)作用時間和半衰期的基團(tuán)，是非常有意義的。
喜樹堿的開環(huán)形式是導(dǎo)致不良反應(yīng)的原因所在，如骨髓抑制、腹瀉、血尿、惡心、嘔吐等。研究證實(shí)，這些毒副反應(yīng)正是由于喜樹堿開環(huán)形式在血漿中濃度增大造成的，因此對喜樹堿E環(huán)的結(jié)構(gòu)修飾和改造，使其不易開環(huán)，提高內(nèi)酯環(huán)閉環(huán)形式在人血漿中的比例，不僅可以提高藥物的療效，也將降低藥物在體內(nèi)的毒性。
喜樹堿內(nèi)酯環(huán)上存在一個分子內(nèi)氫鍵，它活化了內(nèi)酯，穩(wěn)定了開環(huán)形式的內(nèi)酯環(huán)，在血漿中，這個內(nèi)氫鍵的存在使得內(nèi)酯環(huán)開環(huán)變得更為容易，使得喜樹堿內(nèi)酯環(huán)在開閉環(huán)轉(zhuǎn)換平衡中向著開環(huán)形式的方向進(jìn)行。內(nèi)酯環(huán)閉環(huán)形式的減少使得CPT與Topo I-DNA復(fù)合物的結(jié)合變的困難，導(dǎo)致抗腫瘤活性的下降，見圖2。
設(shè)想如果破壞這個分子內(nèi)氫鍵，使喜樹堿的內(nèi)酯環(huán)在血漿中開環(huán)變得困難，提高人血漿中喜樹堿內(nèi)酯環(huán)閉環(huán)形式的濃度，將很有可能得到療效更好，毒副作用更低的喜樹堿類藥物。
因此，結(jié)構(gòu)修飾的方法之一是擴(kuò)環(huán)，使喜樹堿的內(nèi)酯環(huán)擴(kuò)環(huán)為7元環(huán)，增加的一個亞甲基使原來氫鍵的兩個基團(tuán)間的距離變大，導(dǎo)致分子內(nèi)氫鍵不能形成。但內(nèi)酯環(huán)的擴(kuò)環(huán)難度很大，通常只能通過全合成的方法獲得7元內(nèi)酯環(huán)的喜樹堿衍生物。方法之二是使20位羥基成酯，取代原來形成分子內(nèi)氫鍵的氫，破壞分子內(nèi)氫鍵，穩(wěn)定內(nèi)酯環(huán)閉環(huán)形式。這種方法難度相對小一些，可以直接在喜樹堿(CPT)類衍生物結(jié)構(gòu)上修飾得到。因此，在20位羥基上接上小分子脂肪酸或氨基酸等以成酯，可以有效地提高內(nèi)酯環(huán)閉環(huán)形式在血漿中的濃度。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種雙酯化喜樹堿衍生物，具有如下通式I的結(jié)構(gòu)
其中，R1為極性基團(tuán)；R2為取代或未取代的烴類基團(tuán)、胺類基團(tuán)、醇類基團(tuán)、芳香類基團(tuán)、氰類基團(tuán)、硝基、鹵素、，含氮雜環(huán)、含硫雜環(huán)或含氧雜環(huán)。
作為優(yōu)選R1為[(4-硝基)-苯氧基]羰基或[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰基。
R2所述的取代或未取代的烴類基團(tuán)指碳1-10的低級烴類基團(tuán)；取代或未取代胺類基團(tuán)為甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基或丁胺基；取代或未取代醇類基團(tuán)為甲羥基、乙羥基、丙羥基、異丙羥基或丁羥基；取代或未取代芳香類基團(tuán)為含氰類、硝基、鹵素或烷基取代的苯基。
本發(fā)明的雙酯化喜樹堿衍生物，還可以包括可接受的鹽。
所述雙酯化喜樹堿衍生物的制備方法包括 ——羥基喜樹堿的10位羥基酰化得到[(4-硝基)-苯氧基]羰基取代的喜樹堿衍生物； ——[(4-硝基)-苯氧基]羰基取代的喜樹堿衍生物與4-哌啶基哌啶反應(yīng)得到[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰基取代的喜樹堿衍生物； ——[(4-硝基)-苯氧基]羰基取代的喜樹堿衍生物20位羥基經(jīng)過?；磻?yīng)得到所述的10、20位雙酯化的喜樹堿衍生物； ——[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰基的喜樹堿衍生物20位羥基經(jīng)過?；磻?yīng)得到所述的10、20位雙酯化的喜樹堿衍生物。
本發(fā)明雙酯化喜樹堿衍生物的合成路線應(yīng)用舉例，見圖3。
本發(fā)明的雙酯化喜樹堿衍生物可用于制備治療癌癥藥物。
本發(fā)明的雙酯化喜樹堿衍生物的鹽可用于制備治療癌癥藥物。
本發(fā)明的雙酯化喜樹堿衍生物的組合物可用于制備治療癌癥藥物。
本發(fā)明的化合物用作常規(guī)癌癥治療的輔藥以治療抗凋亡腫瘤和在其他疾病治療中用以克服藥物抗性時。針對至少一種常規(guī)癌癥治療可以同時給藥或連續(xù)給藥本發(fā)明的化合物。常規(guī)癌癥治療可以是放療、化療或生物治療。其中化療包括抗代謝物、烷基化試劑、植物堿和抗生素?？勾x物包括甲氨碟呤、5-氟脲嘧啶、6-巰基嘌呤、羥基脲和20-氯脫氧酰酐。烷基化試劑包括環(huán)磷酰胺、左旋苯丙氨酸氮芥、二甲磺酸丁酯、順氯氨鉑、卡鉑(carboplatin)、瘤可寧和氮芥。植物堿包括長春新堿、長春花堿和VP-16?？股匕ò⒚顾?、柔紅霉素C和博來霉素。交替的化療包括decarbazine、mAMSA、六甲三聚氰胺、米托蒽醌、紫杉酚、依托泊苷、地塞米松。放療包括光動力性療法、放射性核苷酸和放射性免疫方法。生物治療包括免疫療法、分化試劑和靶向癌細(xì)胞生物學(xué)的試劑。



圖1是HCPT(羥基喜樹堿)的結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系示意圖； 圖2是喜樹堿開閉環(huán)形式與生物活性關(guān)系示意圖。
圖3雙酯化喜樹堿衍生物的合成路線應(yīng)用舉例。

具體實(shí)施例方式 1、定義。本文所用的術(shù)語“芳基”是指未被取代的或取代的芳香化合物、碳環(huán)基團(tuán)。芳基或者是單環(huán)或者是多環(huán)稠合化合物。例如，苯基是單環(huán)芳基。萘基是具有多環(huán)稠合的芳基的例子。芳基可以被一個或多個取代基取代。取代基的非限制性的例子包括NH2、NO2、N(CH3)2、ONO2、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、CO2H、CO2CH3、CN、芳基和雜芳基。
本文所用的術(shù)語“烷基”是指未被取代的或被取代的直鏈、支鏈或環(huán)形的多至15個碳原子的烷基碳鏈。直鏈烷基包括，如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。環(huán)狀烷基(“環(huán)烷基”)包括，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。烷基可被一個或多個取代基取代。上述取代基的非限定性例子包括NH2、NO2、N(CH3)2、ONO2、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、CO2H、CO2CH3、CN、芳基和雜芳基。術(shù)語“烷基”也指未取代或取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的含有多至15個碳原子的在鏈上含有至少一個雜原子(例如氮、氧或硫)的烷基。上述直鏈烷基包括，例如，CH2CH2OCH3、CH2CH2N(CH3)2和CH2CH2SCH3。支鏈基團(tuán)包括，例如，CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH(N(CH3)2)CH3和CH2CH(OCH3)CH3。上述環(huán)狀基團(tuán)包括，例如，CH(CH2CH2)2O、H(CH2CH2)2NCH3和CH(CH2CH2)2S。上述烷基可被一個或多個取代基取代。上述取代基的非限定性例子包括NH2、NO2、N(CH3)2、ONO2、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、CO2H、CO2CH3、CN、芳基和雜芳基。
本文使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”指的是在化合物如鹽或賦形劑中缺少不能接受的毒性。藥學(xué)上可接受的鹽包括無機(jī)陰離子，例如氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、亞硫酸根、硝酸根、亞硝酸根、磷酸根等。有機(jī)陰離子包括乙酸根、丙酮酸根、丙酸根、肉桂酸根、甲苯磺酸根、檸檬酸根等。藥學(xué)上可接受的賦形劑在后文有描述，參見E.W. Martin，in Remington’s PharmaceuticalSciences Mack Publishing Company(1995)，Philadelphia，PA，19th ed中。
術(shù)語“治療有效量”指的是能夠抑制哺乳動物細(xì)胞如癌細(xì)胞的增殖的所需的藥物的量，如本發(fā)明中的喜樹堿衍生物。
術(shù)語“哺乳動物細(xì)胞”是指自哺乳動物源的細(xì)胞或細(xì)胞系。術(shù)語“哺乳動物細(xì)胞增殖疾病”是指哺乳動物細(xì)胞以不同于正常哺乳動物細(xì)胞中的方式或速率生長和分裂。
2、治療方法和劑型。治療方法和劑型用于口服的組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域藥學(xué)化合物生產(chǎn)已知的任何方法來制備并且這些組合物可以包含一種或多種選自甜味化合物、調(diào)味化合物、著色化合物和防腐化合物的化合物以提供藥學(xué)上和適口的制劑。片劑包含混合有無毒性的藥學(xué)上可接受的適用于片劑生產(chǎn)的賦形劑的活性化合物。這些賦形劑可以是惰性稀釋劑如碳酸鈣或海草酸，或者是粘合化合物如淀粉、明膠或阿拉伯膠和潤滑化合物，如硬脂酸鎂、硬脂肪酸或滑石粉。片劑可以不涂層或它們可以用已知技術(shù)涂層以延緩在腸胃道中的分解和吸收并因此提供長期持續(xù)作用。例如，可以使用如甘油硬脂酸鹽的為材料來延長藥物的作用時間。
口服的劑型還可以是硬膠囊形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或作為軟膠囊形式，其中活性成分與水或油介質(zhì)如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
水懸乳液包含混合有適合于水懸浮液生產(chǎn)的賦形劑的活性成分。其賦形劑是懸浮化合物，如羧甲基纖維素鈉、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃芷膠和阿拉伯膠；分散或潤濕化合物可以是天然存在的磷脂，如卵磷脂或脂肪酸烯氧化物的縮聚產(chǎn)物，如十七烷基乙烯氧鯨蠟醇或具有部分衍生自脂肪酸和己糖醇的乙烯氧化物的縮聚產(chǎn)物，如聚氧化乙烯山梨醇-油酸酯，或具有部分衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的乙烯氧化物的縮聚產(chǎn)物，如聚乙烯脫水山梨醇-油酸酯。水溶性懸浮液還可以包含一種或多種防腐劑，如乙烯或正丙基對羥基苯甲酸酯，以及一種或多種著色化合物，一種或多種調(diào)味化合物、一種或多種甜味化合物，如甘蔗或糖精。
油懸浮液可以通過將活性成分懸浮植物油或礦物油制備，植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油、礦物油如液體石蠟。油懸浮液可以包含增稠化合物，如蜂蠟、硬石蠟或乙酰醇。甜味化合物如上述那些，調(diào)味化合物可以加入以提供適合口服的制劑。這些組合物可以通過加入抗氧化劑如抗壞血酸而保存。
適合通過加水制備水懸浮液的可分散粉劑和粒劑提供了混合有分散或濕潤化合物、懸浮化合物以及一種或多種防腐劑的活性成分。適當(dāng)?shù)姆稚⒒驖駶櫥衔锖蛻腋』衔锸纠谏厦嫣岬降哪切┗衔铩８郊拥馁x形劑如甜味、調(diào)味和著色化合物也可以存在。
本發(fā)明中的藥物組合物還可以是水包油乳液形式。油相可以是植物油，如橄欖油、花生油或礦物油如液體石蠟或它們的混合物。適當(dāng)?shù)娜榛衔锟梢允翘烊淮嬖诘臉淠z，例如阿拉伯樹膠、黃薯膠、天然存在的磷脂例如大豆、卵磷脂和衍生自脂肪酸和己糖醇的酯或部分酯，酸酐例如脫水山梨醇和上面所述的部分酯與乙烯氧化物的縮聚產(chǎn)物，例如甜味、調(diào)味和著色化合物也可存在。
糖漿劑可以通過甜味化合物如甘油、丙酸甘油山梨醇或蔗糖配制。這樣的劑型還可以包含緩和劑、防腐劑、調(diào)味和著色化合物。藥學(xué)的組合物可以是無菌可注射的水或油懸浮液的形式。這種懸浮液可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的使用那些適當(dāng)?shù)姆稚⒒驖駶櫥衔锖蜕厦嬉呀?jīng)提到的懸浮化合物配制。無菌可注射制劑還可以是無毒的生理上可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如1，3-丁二醇的溶液。在這些可接受的賦形劑中可以使用溶劑水林格式(Ringer)溶液和等滲氯化物溶液。另外，無菌的混合油通常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為了這個目的，任何包括合成單體或甘油二酸酯的溫和混合油可以使用，而且脂肪酸如油酸在可注射制劑中使用。
活性化合物還可以以藥物直腸給藥的栓劑形式給藥。這些組合物可以通過混合藥物與具有適當(dāng)?shù)姆谴碳ば再x形劑混合制備，其在常溫下是固體但在直腸溫度下是液體并且將在直腸中融化釋放出藥物。這樣的物質(zhì)是可可豆脂和聚乙二醇。
活性化合物還可以在無菌介質(zhì)中的非腸道給藥。依賴于賦形劑和使用的濃度藥物既可以是懸浮的也可以溶解在賦形劑中。有益的如局部麻醉劑的輔劑、防腐劑和緩沖化合物可以溶解在賦形劑中。
本發(fā)明的組合物可以連續(xù)地或間斷地通過任何與特定分子相容的路徑給藥。這樣，適當(dāng)?shù)?，給藥可以是井口的或非腸道的，包括皮下、靜脈、吸入、鼻飼和腹腔內(nèi)的給藥途徑。另外，間斷給藥可以通過每天一次、每兩天一次、每三天一次、每周一次、每周兩次、兩周一次、每月兩次和每月一次定期注射組合物的大丸劑。
本發(fā)明的治療化合物可以通過任何適當(dāng)?shù)姆绞健⒅苯拥?如通過注射、植入的局部或?qū)M織部位的局部給藥)或全身地(非腸道或經(jīng)口的)提供給個體。其中組合物是非腸道方式給藥，如通過靜脈、皮下、眼睛、腹腔、肌肉、口腔、直腸、陰道、真皮下、皮膚、氣管、大腦、顱內(nèi)、脊柱內(nèi)、心室內(nèi)、鞘內(nèi)、腦池內(nèi)、囊內(nèi)、鼻內(nèi)或通過氣溶膠給藥，優(yōu)選的組合物包括部分水或生理上相容的液體懸浮液或溶液的部分。這樣，載體或賦形劑是生理上可接受的以致于除了運(yùn)輸患者所需要的組合物外，其不會影響患者的電解質(zhì)和容積平衡。試劑的液體介質(zhì)因此可以包括常規(guī)的生理鹽水或PH為3-7.4的緩沖液。換句話說，本發(fā)明的治療組合物連續(xù)地或搏動地通過微泵給藥用途可以使用在本發(fā)明的方法中。
非腸道給藥的有益溶液可以通過任何制藥領(lǐng)域已知的方法制備，已經(jīng)描述的如在REMIGTON’SPHARMACEUTICAL SCINECES(Gennaro，A.，ed.)，Mack Pub.，1990中。發(fā)明中的治療試劑的劑型可以包括，例如，聚亞烷基二醇如聚乙烯二醇、植物源油、氫化萘等。特別是直接給藥的劑型可以包括甘油和其他高粘稠組合物以助于維持試劑在所需的部位。生物相容的，優(yōu)選生物可吸收的聚合物，包括透明質(zhì)酸、膠原、磷酸三鈣、聚丁酸鹽、環(huán)二酯和乙交酯聚合物以及環(huán)二酯/乙交酯共聚物，是對控制體內(nèi)試劑的釋放有益的賦形劑。其他的潛在的有益的對這些試劑的非腸胃運(yùn)輸系統(tǒng)包括乙烯-乙烯蠟酸酯共聚物顆粒、滲透泵、可移植浸劑和微脂粒。吸入給藥的劑型包含作為賦形劑的，如乳糖或可以是含水溶液的，如聚氧化乙烯-9-月桂醚、甘氨膽酸酯和脫氧膽酯或以滴鼻給藥方式的油溶液，或作為應(yīng)用于鼻內(nèi)的凝膠。非腸道給藥的劑型還可以包括口腔給藥的甘氨膽酸鹽、直腸給藥的甲氧水楊酸鹽或陰道給藥的cutric酸。直腸給藥的栓劑還可以通過本發(fā)明(單獨(dú)或與化療試劑結(jié)合)的治療化合物與非刺激性的賦形劑的混合來制備，賦形劑如可可豆脂或其他的在室溫下為固體而在體溫下為液體的組合物。
通過溶解、懸浮或乳化于水或非溶劑中配制的本發(fā)明合成的新化合物，其可以通過注射給藥。甲基亞砜、N，N-二甲基乙酰氧、N，N-二甲基甲酰胺、植物油或類似油、合成脂肪酸、甘油酯、高級脂肪酸的酯和proylene二醇示例為非水溶劑?；衔飪?yōu)選配制于水溶液中，如Hank溶液、林格式溶液或生理鹽水緩沖液。
通過與藥學(xué)上可接受的本領(lǐng)域已知的載體結(jié)合制備的本發(fā)明喜樹堿雙酯衍生物可以通過經(jīng)口給藥，載體允許化合物配制成如患者口服的片劑、懸浮液、液體或凝膠。口服的制劑可以包含在各種方式中，包括將固體賦形劑與化合物混合，任意地研磨得到的混合物，加入適當(dāng)?shù)妮o助加工的粒劑混合物。下面的列表包括可以用于口服劑型的賦形劑的例子糖如乳糖、蔗糖、甘露糖或山梨醇；纖維素制劑如玉米淀粉、小麥淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃芷膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
本發(fā)明的喜樹堿雙酯衍生物還可以以氣霧劑噴霧劑制劑從增壓塞、噴霧器或從干粉吸汝器中釋放。在噴霧器中可以使用的適當(dāng)推進(jìn)劑包括二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷和二氧化碳。在增壓噴霧器的例子中，劑量可以通過規(guī)定閥門釋放調(diào)節(jié)的化合物量。
局部給藥到皮膚表面的劑型可以通過分散可釋放本發(fā)明的治療組合物的分子與皮膚病學(xué)可接受的載體如洗劑、乳膏、軟膏或肥皂而制備。特別有益的是載體在皮膚上可形成膜或?qū)右跃植繎?yīng)用和抑制遷移，對局部、內(nèi)組織表面的給藥，試劑可以分散在液體組織粘著的或其他的已知的基質(zhì)中以增強(qiáng)組織表面的吸收。例如，羥丙基纖維素或纖維蛋白原/凝血酶溶液可以使用使優(yōu)點(diǎn)突出。換句話說，組織途覆溶液，如含果膠的劑型可以使用。
本發(fā)明的化合物可以用于抗癌藥物或治療具有耐藥性的腫瘤，本發(fā)明的這些化合物可以單獨(dú)給藥或與其他治療試劑結(jié)合使用。
本發(fā)明的藥學(xué)組合物包含治療有效量的喜樹堿衍生物。喜樹堿衍生物的治療有效量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。
通過參考下面的實(shí)施例來進(jìn)一步明確本發(fā)明，但不意味對本發(fā)明范圍的限制。本發(fā)明的化合物可以在體內(nèi)和試驗(yàn)動物模型中使用下面所描述的試劑測量功效。
實(shí)施例1 制備10-[(4-硝基)-苯氧基]羰氧基喜樹堿(NB-HCPT) 在500ml圓底三口燒瓶中，加入600mg 10-羥基喜樹堿，180ml四氫呋喃，于室溫25℃超聲溶解5分鐘。再加入600mg對硝基苯基甲酰氯酯，0.5ml三乙胺，氮?dú)獗Ｗo(hù)，在室溫25℃和磁力攪拌條件下反應(yīng)。2小時后，加入200mg對硝基苯基甲酰氯酯，0.2ml三乙胺。再過1小時，加入200mg對硝基苯基甲酰氯酯，0.2ml三乙胺。再過1小時，加入200mg對硝基苯基甲酰氯酯，0.2ml三乙胺。再反應(yīng)4小時，停止反應(yīng)。將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至1000ml分液漏斗中，加入300ml乙酸乙酯，振蕩混合均勻。再加入60ml蒸餾水，振蕩混合完全，靜置分液，取上層有機(jī)相，重復(fù)三次。所得有機(jī)相轉(zhuǎn)入1000ml錐形瓶中，加入適量無水Na2SO4，振蕩，靜置，過濾，所得溶液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋蒸，得黃色固體。該固體加無水乙醚30ml，磁力攪拌10小時，抽濾，再用無水乙醚洗滌，所得固體在通風(fēng)櫥中干燥半小時，溶解后以硅膠柱層析，CHCl3/CH3OH＝20∶1的混合溶液為洗脫劑洗脫，所得目標(biāo)產(chǎn)物組分旋蒸，得黃色固體，在真空干燥箱(50℃)中干燥1小時，得純品584mg，收率67％。目標(biāo)產(chǎn)物的分子結(jié)構(gòu)式如下
實(shí)施例2制備10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基喜樹堿(PP-HCPT) 250ml圓底燒瓶中加入530mg 10-[(4-硝基)-苯氧基]羰氧基喜樹堿，80ml四氫呋喃，于室溫25℃超聲溶解5分鐘。再加入170mg 4-哌啶基哌啶，1ml三乙胺，在室溫25℃和磁力攪拌條件下反應(yīng)4小時后將反應(yīng)液旋蒸，得黃色固體。在該固體中加無水乙醚20ml，磁力攪拌2小時，抽濾，再用無水乙醚洗滌，在通風(fēng)櫥中干燥半小時，所得固體溶解后以硅膠柱層析，CHCl3∶CH3OH＝9∶1的洗脫劑洗脫，所得目標(biāo)產(chǎn)物組分溶液旋蒸。得到固體后置于真空干燥箱(50℃)中干燥1小時，稱量，得純品263mg，收率47％，mp235℃。1HNMR(DMSO-d6)0.86-0.91(t，3H，J＝7.3Hz，CH3)，0.97-1.01(m，2H，CH2)，1.53(m，6H，3×CH2)，1.86-1.89(m，4H，2×CH2)，2.20-2.22(m，1H，CH)，3.17-3.28(m，4H，2×CH2)，4.04-4.14(m，4H，2×CH2)，5.30(s，2H，CH2)，5.43(s，2H，CH2)，6.48(s，1H，OH)，7.66-7.69(dd，1H，J＝2.5，6.7Hz，ArH)，7.35(s，1H，ArH).7.90-7.91(d，1H，J＝2.6Hz，ArH)，8.16-8.19(d，1H，J＝9.1Hz，ArH)，8.65(s，1H，ArH).MS m/z(M++H)559.5。目標(biāo)產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)式
實(shí)施例3 制備20-O-乙?；?10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基喜樹堿(PP-HCPT-ACO) 50mL圓底三口燒瓶中加入100mg 10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基喜樹堿，20mL四氫呋喃，充分超聲溶解5分鐘后，加入0.1mL乙酸酐，12mg DMAP，在氮?dú)獗Ｗo(hù)，室溫25℃和磁力攪拌條件下反應(yīng)24小時。旋蒸反應(yīng)液至少量且澄清時候，上樣用硅膠柱層析分離純化，始終以CHCl3/CH3OH＝20/1的混合溶液為洗脫劑，所得目標(biāo)產(chǎn)物組分溶液旋蒸至固體，用無水乙醚洗滌后，稱量，得純品38mg，收率35％，mp 188-189.3℃。1H NMR(DMSO-d6)0.90-0.93(t，3H，J＝7.4Hz，CH3)，1.24-1.36(q，2H，CH2)，1.50(s，6H，3×CH2)，1.80-1.82(m，1H，CH)，2.13-2.18(m，4H，2×CH2)，2.22(s，3H，CH3)，3.28(s，4H，2×CH2)，4.27(s，2H，CH2)，4.43(s，2H，CH2)，5.30(s，2H，CH2)，5.48(s，2H，CH2)，7.06(s，1H，CH)，7.66-7.69(dd，1H，J＝2.5，6.7Hz，ArH)，7.90-7.91(d，1H，J＝2.6Hz，CH)，8.17-8.19(d，1H，J＝9.2Hz，ArH)，8.66(s，1H，ArH).MS m/z (M++H)602.0Anal.Calcd for(C33H36N4O7·2H2O)C，62.25；H，6.33；N，8.80.FoundC，62.57；H，6.51，N，8.57。目標(biāo)產(chǎn)物的分子結(jié)構(gòu)式如下
實(shí)施例4 制備20-O-丙酰基-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基喜樹堿(PP-HCPT-PA) 100ml圓底燒瓶中加入100mg 10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基喜樹堿，20ml四氫呋喃，于室溫25℃超聲溶解5分鐘。再加入0.1ml丙酸酐，12mg DMAP，氮?dú)獗Ｗo(hù)，在室溫25℃和磁力攪拌條件下反應(yīng)24小時。反應(yīng)液旋蒸，所得固體溶解后以硅膠柱層析，CHCl3/CH3OH＝20∶1的混合溶液為洗脫劑，所得目標(biāo)產(chǎn)物組分溶液旋蒸至固體，在真空干燥箱(50℃)中干燥一小時，稱量，得純品23mg，收率21％。1H NMR(DMSO-d6)0.90-0.94(t，3H，J＝7.4Hz，CH3)，0.97-1.01(m，2H，CH2)，1.04-1.08(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)，1.50(s，6H，3×CH2)，1.75-1.78(m，1H，CH)，2.20-2.22(m，4H，2×CH2)，2.50-2.53(m，2H，CH2)，3.17-3.29(m，4H，2×CH2)，4.07-4.10(m，4H，2×CH2)，5.30(s，2H，CH2)，5.48(s，2H，CH2)，7.04(s，1H，ArH)，7.65-7.69(dd，1H，J＝2.5，6.6Hz，ArH)，7.90-7.91(d，1H，J＝2.6Hz，ArH)，8.15-8.17(d，1H，J＝9.2Hz，ArH)，8.65(s，1H，ArH).MS m/z(M++H)615.5Anal.Calcdfor(C34H38N4O9·2H2O)C，62.76；H，6.51；N，8.61.FoundC，62.60；H，6.24；N，8.27。目標(biāo)產(chǎn)物的分子結(jié)構(gòu)式如下
實(shí)施例5 制備20-O-丁酰基-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基喜樹堿(PP-HCPT-BUA) 50mL圓底三口燒瓶中加入100mg 10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基喜樹堿，充分超聲溶解于20mL四氫呋喃，加入0.1mL丁酸酐，12mg DMAP，在氮?dú)獗Ｗo(hù)，室溫25℃和磁力攪拌條件下反應(yīng)24小時。旋蒸反應(yīng)液至少量且澄清時候，上樣用硅膠柱層析分離純化，始終以CHCl3/CH3OH＝20/1的展開比列為洗脫劑進(jìn)行洗脫，將目標(biāo)產(chǎn)物組分溶液收集并旋蒸至固體，用無水乙醚洗滌后，稱量，得純品20mg，收率18％，mp 198.5-199.3℃。1HNMR(DMSO-d6)0.88-0.94(t，6H，J＝7.3Hz，2×CH3)，1.52(s，6H，3×CH2)，1.56-1.62(q，2H，CH2)，1.82-1.83(m，1H，CH)，2.15-2.16(m，4H，2×CH2)，3.16-3.17(m，2H，CH2)，3.31(s，2H，CH2)，3.27(s，4H，2×CH2)，4.08-4.09(s，2H，CH2)，4.26(s，2H，CH2)，5.31(s，2H，CH2)，5.49(s，2H，CH2)，7.03(s，1H，CH)，7.66-7.69(dd，1H，J＝2.3，6.9Hz，ArH)，7.90-7.91(d，1H，J＝2.3Hz，CH)，8.15-8.17(d，1H，J＝9.1Hz，ArH)，8.66(s，1H，ArH).MS m/z(M++H)629.9Anal.Calcd for(C35H40N4O7·2H2O)C，63.24；H，6.67；N，8.43.FoundC，63.44；H，6.43；N，8.65。目標(biāo)產(chǎn)物的分子結(jié)構(gòu)式如下
實(shí)施例6 制備20-O-異丁酰基-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基喜樹堿(PP-HCPT-IBUA) 50mL圓底三口燒瓶中加入100mg 10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基喜樹堿，充分超聲溶解于20mL四氫呋喃，加入0.1mL異丁酸酐，12mg DMAP，在氮?dú)獗Ｗo(hù)，室溫25℃和磁力攪拌條件下反應(yīng)24小時。旋蒸反應(yīng)液至少量且澄清時候，上樣用硅膠柱層析分離純化，始終以CHCl3/CH3OH＝20/1的展開比列為洗脫劑進(jìn)行洗脫，將目標(biāo)產(chǎn)物組分溶液收集并旋蒸至固體，用無水乙醚洗滌后，稱量，得純品50mg，收率44％，mp 183.7-185.0℃。1HNMR(DMSO-d6)0.91-0.95(t，3H，J＝7.4Hz，CH3)，1.05-1.07(d，2H，J＝7Hz，CH2)，1.15-1.18(dd，6H，J＝2.1，4.9Hz，2×CH3)，1.51(s，6H，3×CH2)，1.79-1.82(q，1H，CH)，2.08-2.19(m，4H，2×CH2)，2.73-2.80(m，1H，CH)，3.16-3.17(m，4H，2×CH2)，4.06-4.13(m，2H，CH2)，4.24-4.27(m，2H，CH2)，5.30(s，2H，CH2)，5.44-5.49(dd，2H，J＝2，16.9Hz，CH2)，7.01(s，H，CH)，7.65-7.68(dd，1H，J＝2.6，6.6Hz，ArH)，7.90-7.91(d，1H，J＝2.6Hz，CH)，8.14-8.17(d，1H，J＝9.2Hz，ArH)，8.66(s，1H，ArH).MS m/z(M++H)63.0.1 Anal.Calcd for(C35H40N4O7·2H2O)C，63.24；H，6.67；N，8.43.FoundC，63.53；H，6.81；N，8.12。目標(biāo)產(chǎn)物的分子結(jié)構(gòu)式如下
實(shí)施例7 制備20-O-(4-溴苯氧乙?；?-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基喜樹堿(PP-HCPT-CPA) 50mL圓底三口燒瓶中加入120mg 10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基喜樹堿，充分超聲溶解于30mL四氫呋喃，加入120mg對溴苯氧乙酸，EDCI 240mg，DMAP 20mg，在氮?dú)獗Ｗo(hù)室溫25℃和磁力攪拌條件下反應(yīng)24小時。旋蒸反應(yīng)液至少量且澄清時候，上樣用硅膠柱層析分離純化，始終以CHCl3/CH3OH＝20/1的展開比列為洗脫劑進(jìn)行洗脫，將目標(biāo)產(chǎn)物組分溶液收集并旋蒸至固體，用無水乙醚洗滌后，稱量得純品55mg，收率40％，mp 196.4-197.8℃。1HNMR(DMSO-d6)0.92-0.95(t，3H，J＝4Hz，CH3)，1.06-1.10(t，2H，J＝7.2Hz，CH2)，1.64(s，6H，3×CH2)，1.95(s，4H，2×CH2)，2.11-2.19(m，1H，CH)，3.13-3.19(m，4H，2×CH2)，4.11-4.15(m，2H，CH2)，4.31-4.37(m，2H，CH2)，5.04-5.08(m，2H，CH2)，5.27-5.32(d，2H，J＝3.2Hz，CH2)，5.51-5.52(d，2H，J＝3.2Hz，CH2)，6.85-6.87(q，2H，ArH)，6.97-6.99(q，2H，ArH)，7.21(s，1H，ArH)，7.71-7.74(dd，1H，J＝2.8，6.4Hz，ArH)，7.93-7.94(d，1H，J＝2.4Hz，ArH)，8.68(s，1H，ArH).MS m/z(M++H)773.5Anal.Calcd for(C39H39N4O8·H2O)C，59.32；H，5.23；N，7.09.FoundC，59.14；H，5.06；N，7.31。目標(biāo)產(chǎn)物的分子結(jié)構(gòu)式如下
實(shí)施例8 制備20-O-(N-特丁氧羰基甘氨?；?-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基喜樹堿(PP-HCPT-GL-BOC) 25ml圓底三口燒瓶中加入53mg N-特丁氧羰基甘氨酸，0.13ml氯甲酸乙酯，0.25ml三乙胺，10ml四氫呋喃，氮?dú)獗Ｗo(hù)，在室溫25℃和磁力攪拌條件下反應(yīng)2小時。再加入50mg 10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基喜樹堿，10mg DMAP，反應(yīng)24小時，將反應(yīng)液旋蒸至固體，溶解后以硅膠柱層析，CHCl3/CH3OH＝10∶1的混合溶液為洗脫劑洗脫，所得目標(biāo)產(chǎn)物組分溶液旋蒸至固體，在真空干燥箱(50℃)中干燥1小時，稱量，得純品15mg，收率23％。1H NMR(MeOD)1.01-1.03(t，3H，J＝7.4Hz，CH3)，1.41-1.44(m，2H，CH2)，1.44-1.52(m，9H，3×CH3)，1.68-1.69(m，6H，3×CH2)，1.95-1.98(m，4H，2×CH2)，4.24-4.46(m，4H，2×CH2)，5.27-5.39(m，2H，CH2)，5.54-5.59(m，2H，CH2)，7.04(s，1H，ArH)，7.60-7.63(m，2H，ArH)，7.75-7.76(d，1H，J＝2.4Hz，ArH)，7.90-7.91(d，1H，J＝2.6Hz，ArH)，8.12-8.14(d，1H，J＝9.2Hz，ArH)，8.50-8.53(d，1H，J＝13.3Hz，ArH).MS m/z(M++H)716.5.Anal.Calcd for(C38H45N4O9·2H2O)C，60.71；H，6.57；N，9.32.FoundC，60.35；H，6.81；N，9.05。目標(biāo)產(chǎn)物的分子結(jié)構(gòu)式如下
實(shí)施例9 制備20-O-甘氨?；?10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基喜樹堿鹽酸鹽(PP-HCPT-GL·HCl) 100ml圓底燒瓶中加入30ml乙酸乙酯，20mg 20-0-(N-特丁氧羰基甘氨?；?-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基喜樹堿，磁力攪拌使其充分溶解。用NaCl固體和濃H2SO4制備出無水HCl，通入圓底燒瓶中，即析出紅色晶體，迅速抽濾，所得晶體置于真空干燥箱(50℃)中干燥1小時，稱量，得純品13mg，收率71％。1HNMR(MeOD)1.01-1.02(t，3H，J＝7.3Hz，CH3)，1.21-1.22(m，1H，CH)，1.87-1.92(m，6H，3×CH2)，1.96-1.99(m，2H，CH2)，2.00-2.02(s，2H，NH2)，3.10-3.12(m，4H，2×CH2)，3.26-3.31(m，4H，2×CH2)，3.31-3.51(m，2H，CH2)，4.15-4.31(m，4H，2×CH2)，5.25-5.30(m，2H，CH2)，5.52-5.56(m，2H，CH2)，6.99-7.00(d，1H，J＝7.6Hz，ArH)，7.74-7.79(d，1H，J＝2.3Hz，ArH)，7.63-7.65(m，2H，ArH)，8.11-8.14(d，1H，J＝8.9Hz，ArH)，8.57-8.63(d，1H，J＝20.7Hz，ArH).MS m/z(M++H)616.5.Anal.Calcd for(C33H39N5O7·3H2O·HCl)C，56.13；H，6.28；N，9.92.FoundC，56.46；H，6.19；N，9.57。目標(biāo)產(chǎn)物的分子結(jié)構(gòu)式如下
實(shí)施例10 實(shí)施例制備得到的本發(fā)明喜樹堿衍生物的體外抗腫瘤活性試驗(yàn) MTT法測定收集生長良好的白血病L1210腫瘤細(xì)胞，用含10％小牛血清的PRMI 1640培養(yǎng)基配制成55×104/ml細(xì)胞懸液，于96孔培養(yǎng)板內(nèi)接種，每孔90μl(含50000個腫瘤細(xì)胞)，置于37℃，5％CO2溫箱內(nèi)培養(yǎng)24小時后加入藥物。置37℃，5％CO2溫箱內(nèi)培養(yǎng)48小時。加MTT溶液(5mg/ml)20μL/孔，混勻后37℃，5％CO2條件下孵育4小時。每孔再加入DMSO 150μl，溶解顆粒，用酶標(biāo)儀在檢測波長630nm，參考波長570nm下測定光吸收值(OD值)，計算出化合物對細(xì)胞的抑制率。

本發(fā)明衍生物對L1210白血病細(xì)胞的抗腫瘤活性結(jié)果見表1. 表1
由表1可以看出，所有的化合物對L1210細(xì)胞都有抑制作用。所有HCPT衍生物的體外抗腫瘤活性均低于HCPT，證實(shí)了這些化合物是前體藥物，需要在體內(nèi)代謝，才能形成抗腫瘤活性更高的HCPT。
實(shí)施例11 實(shí)施例制備得到的喜樹堿衍生物的體內(nèi)抗腫瘤活性試驗(yàn) 我們對新化合物進(jìn)行了體內(nèi)抗腫瘤活性研究，選用C57BL小鼠，L1210白血病模型。實(shí)驗(yàn)采用HCPT為陽性對照藥，并設(shè)陰性對照組。將試驗(yàn)的C57雄性小鼠，18-22克，分組，每組6個。小鼠腹腔注射L1210腫瘤細(xì)胞，105個細(xì)胞/小鼠，每只小鼠注射0.1ml。0天注射白血病L1210腫瘤細(xì)胞，1天給藥，一次給藥。記錄小鼠每日體重及死亡情況。藥物抗腫瘤活性通過比較給藥組的平均存活時間(T)和陰性對照組(C)的平均存活時間來體現(xiàn)，壽命延長率(％ILS)的計算方法為％ILS＝(T/C-1)×100。藥物毒性通過體重變化率來體現(xiàn)，體重變化率是根據(jù)0天以后稱量體重最低一天的體重，減去0天體重，相比于0天體重的變化率。本發(fā)明衍生物對L1210白血病細(xì)胞的體內(nèi)抗腫瘤活性結(jié)果見表2和3. 表2.
從表2可以看出，PP-HCPT-PA的體內(nèi)抗腫瘤活性高于HCPT，PP-HCPT-PA的最佳劑量組(100mg/kg)壽命延長率為129％，而HCPT的最佳劑量組(15mg/kg)壽命延長率為71％(文獻(xiàn)值為77％)；毒性低于HCPT，PP-HCPT-PA在200mg/kg的劑量時體重只減輕了13％，而HCPT的在15mg/kg的劑量時體重卻下降了14％，PP-HCPT-PA的這個劑量是HCPT劑量的8倍(摩爾比)，證實(shí)結(jié)構(gòu)修飾降低了藥物的毒性。表3是體內(nèi)抗L1210白血病的活性結(jié)果。
表3
從表3可以看出，在相同摩爾劑量下，PP-HCPT-PA的體內(nèi)抗腫瘤活性高于PP-HCPT(PP-HCPT-PA小鼠組在100mg/kg的給藥劑量下生命延長率為114％，而相同摩爾給藥劑量(91mg/kg)的PP-HCPT小鼠組的生命延長率為79％)；而毒性低于PP-HCPT(該劑量下PP-HCPT-PA組的體重減輕率為-4％，而PP-HCPT組的劑量為-3％)。證實(shí)了20位羥基以丙酸酯化提高了活性，降低了毒性。
權(quán)利要求
1、一種雙酯化喜樹堿衍生物，其特征在于具有如下通式I的結(jié)構(gòu)
其中，R1為極性基團(tuán)；R2為取代或未取代的烴類基團(tuán)、胺類基團(tuán)、醇類基團(tuán)、芳香類基團(tuán)、氰類基團(tuán)、硝基、鹵素、，含氮雜環(huán)、含硫雜環(huán)或含氧雜環(huán)。
2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙酯化喜樹堿衍生物，其特征在于R1為[(4-硝基)-苯氧基]羰基或[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰基。
3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的雙酯化喜樹堿衍生物，其特征在于所述的取代或未取代的烴類基團(tuán)指碳1-10的低級烴類基團(tuán)；取代或未取代胺類基團(tuán)為甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基或丁胺基；取代或未取代醇類基團(tuán)為甲羥基、乙羥基、丙羥基、異丙羥基或丁羥基；取代或未取代芳香類基團(tuán)為含氰類、硝基、鹵素或烷基取代的苯基。
4、根據(jù)權(quán)利要求1-3之一所述雙酯化喜樹堿衍生物，其特征在于還包括可接受的鹽。
5、權(quán)利要求1-4之一所述雙酯化喜樹堿衍生物的制備方法，其特征在于
——羥基喜樹堿的10位羥基?；玫絒(4-硝基)-苯氧基]羰基取代的喜樹堿衍生物；
——[(4-硝基)-苯氧基]羰基取代的喜樹堿衍生物與4-哌啶基哌啶反應(yīng)得到[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰基取代的喜樹堿衍生物；
——[(4-硝基)-苯氧基]羰基取代的喜樹堿衍生物20位羥基經(jīng)過?；磻?yīng)得到所述的10、20位雙酯化的喜樹堿衍生物；
——[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰基的喜樹堿衍生物20位羥基經(jīng)過?；磻?yīng)得到所述的10、20位雙酯化的喜樹堿衍生物。
6、權(quán)利要求1-4一所述的雙酯化喜樹堿衍生物在制備治療癌癥藥物中的應(yīng)用。
7、權(quán)利要求1-4一所述的雙酯化喜樹堿衍生物的鹽在制備治療癌癥藥物中的應(yīng)用。
8、權(quán)利要求1-4一所述的雙酯化喜樹堿衍生物的組合物在制備治療癌癥藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種雙酯化喜樹堿的衍生物，具有如右通式I的結(jié)構(gòu)。其中，R1為極性基團(tuán)[(4-硝基)-苯氧基]羰基或[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰基；R2為取代或未取代的烴類、取代或未取代胺類、取代或未取代醇類、取代或未取代芳香類、氰類、硝基、鹵素等；本發(fā)明還涉及其制備方法以及該喜樹堿衍生物、其鹽、組合物在制備治療哺乳動物細(xì)胞增殖疾病如癌癥等藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61P35/00GK101402640SQ20081019827
公開日2009年4月8日 申請日期2008年9月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月2日
發(fā)明者沛 于, 王玉強(qiáng), 杰 蔣, 夏龍飛, 景 趙, 張?jiān)谲?申請人:暨南大學(xué)