專利名稱：：嘧啶并二氮雜酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及以下的(1)～(31)。(1)通式(I)表示的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽。[式中，n表示1或2，Z表示氫原子、羥基、或可以具有取代基的低級(jí)烷氧基，R1及R2相同或不同，表示氫原子、或可以具有取代基的低級(jí)烷基，或者R1及R2與相鄰的氮原子一起表示可以具有取代基的含氮雜環(huán)基，A表示鍵、(CH2)m(式中，m表示1～4的整數(shù))、可以具有取代基的亞苯基、可以具有取代基的吡啶二基(pyridinediyl)、或C＝O，R3表示氫原子、可以具有取代基的低級(jí)烷氧基羰基、N’-低級(jí)烷酰基肼基羰基、可以具有取代基的低級(jí)烷基、可以具有取代基的環(huán)烷基、可以具有取代基的雜環(huán)基、可以具有取代基的芳基、或(式中，R5表示氫原子、羥基、鹵素、或低級(jí)烷氧基，R6表示氫原子、氧代、二氧代、低級(jí)烷氧基羰基、可以具有取代基的低級(jí)烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的芳香族雜環(huán)基、可以具有取代基的環(huán)烷基、可以具有取代基的脂肪族雜環(huán)基、可以具有取代基的芳?；⒒蚩梢跃哂腥〈姆枷阕咫s環(huán)羰基，X表示氧原子、硫原子、或氮原子，Y表示鍵、氧原子、或硫原子，na及nb相同或不同，表示1～3的整數(shù))，R4表示氫原子、鹵素、可以具有取代基的低級(jí)烷氧基、NR10R11(式中，R10及R11相同或不同，表示氫原子、可以具有取代基的低級(jí)烷基、或可以具有取代基的環(huán)烷基)、可以具有取代基的芳香族雜環(huán)基、可以具有取代基的低級(jí)烷基、或可以具有取代基的芳基](2)如(1)所述的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽，其中，Z為氫原子。(3)如(1)或(2)所述的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽，其中，n為1。(4)如(1)～(3)中任一項(xiàng)所述的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽，其中，R4為氫原子。(5)如(1)～(4)中任一項(xiàng)所述的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽，其中，R1為氫原子或可以具有取代基的低級(jí)烷基，R2為氫原子。(6)如(1)～(5)中任一項(xiàng)所述的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽，其中，A為鍵。(7)如(1)～(5)中任一項(xiàng)所述的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽，其中，A為CH2。(8)如(1)～(5)中任一項(xiàng)所述的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽，其中，A為亞苯基。(9)如(1)～(5)中任一項(xiàng)所述的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽，其中，A為吡啶二基。(10)如(1)～(9)中任一項(xiàng)所述的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽，其中，R3為可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的雜環(huán)基。(11)如(1)～(9)中任一項(xiàng)所述的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽，其中，R3為(式中，R5、R6、X、Y、na及nb分別與上述定義相同)。(12)如(11)所述的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽，其中R5為氫原子。(13)如(11)或(12)所述的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽，其中，X為氮原子，na及nb為2。(14)如(11)～(13)中任一項(xiàng)所述的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽，其中，R6為可以具有取代基的芳基、或可以具有取代基的芳香族雜環(huán)基。(15)如(1)～(9)中任一項(xiàng)所述的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽，其中，R3為可以具有取代基的雜環(huán)基，該雜環(huán)基為芳香族雜環(huán)基。(16)如(1)～(9)中任一項(xiàng)所述的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽，其中，R3為可以具有取代基的雜環(huán)基，該雜環(huán)基為由下述式(a1)～(a13)中任一個(gè)表示的雜環(huán)所形成的雜環(huán)基。(17)如(1)～(9)中任一項(xiàng)所述的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽，其中，R3為可以具有取代基的雜環(huán)基，該雜環(huán)基為由下述式(a3)～(a13)中任一個(gè)表示的雜環(huán)所形成的雜環(huán)基。(18)如(1)～(9)中任一項(xiàng)所述的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽，其中，R3為可以具有取代基的雜環(huán)基，該雜環(huán)基為由下述式(a14)～(a17)中任一個(gè)表示的雜環(huán)所形成的雜環(huán)基。(19)一種藥物，含有(1)～(18)中任一項(xiàng)所述的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽作為有效成分。(20)一種α2δ蛋白質(zhì)的功能調(diào)節(jié)劑，含有(1)～(18)中任一項(xiàng)所述的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽作為有效成分。(21)一種α2δ蛋白質(zhì)相關(guān)疾病的治療及/或預(yù)防劑，含有(1)～(18)中任一項(xiàng)所述的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽作為有效成分。(22)如(21)所述的治療及/或預(yù)防劑，其中，α2δ蛋白質(zhì)相關(guān)疾病為瘙癢。(23)如(21)所述的治療及/或預(yù)防劑，其中，α2δ蛋白質(zhì)相關(guān)疾病為疼痛。(24)一種α2δ蛋白質(zhì)的功能調(diào)節(jié)方法，含有(1)～(18)中任一項(xiàng)所述的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽作為有效成分。(25)一種α2δ蛋白質(zhì)相關(guān)疾病的治療及/或預(yù)防方法，含有(1)～(18)中任一項(xiàng)所述的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽作為有效成分。(26)如(25)所述的方法，其中，α2δ蛋白質(zhì)相關(guān)疾病為瘙癢。(27)如(25)所述的方法，其中，α2δ蛋白質(zhì)相關(guān)疾病為疼痛。(28)(1)～(18)中任一項(xiàng)所述的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽在制備α2δ蛋白質(zhì)配體中的應(yīng)用。(29)(1)～(18)中任一項(xiàng)所述的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽在制備α2δ蛋白質(zhì)相關(guān)疾病的治療及/或預(yù)防劑中的應(yīng)用。(30)如(29)所述的應(yīng)用，其中，α2δ蛋白質(zhì)相關(guān)疾病為瘙癢。(31)如(29)所述的使用，其中，α2δ蛋白質(zhì)相關(guān)疾病為疼痛。根據(jù)本發(fā)明，可以提供一種對(duì)α2δ蛋白質(zhì)具有親和性的、作為疼痛、瘙癢等的治療及/或預(yù)防劑有用的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽。具體實(shí)施例方式以下，將通式(I)表示的化合物稱作化合物(I)。其他式編號(hào)的化合物也相同。在通式(I)的各基團(tuán)的定義中，作為低級(jí)烷基以及低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷?；禄驶暗图?jí)烷氧基的低級(jí)烷基部分，例如可以舉出直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)1～10的烷基，更具體而言，可以舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。作為環(huán)烷基，例如可以舉出碳原子數(shù)3～8的環(huán)烷基，更具體而言，可以舉出環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。作為芳基及芳酰基的芳基部分，例如可以舉出碳原子數(shù)6～14的芳基，更具體而言可以舉出苯基、萘基、薁基、蒽基等。亞苯基表示例如1，2-亞苯基、1，3-亞苯基或1，4-亞苯基。吡啶二基表示例如2，3-吡啶二基、2，4-吡啶二基、2，5-吡啶二基、2，6-吡啶二基、3，4-吡啶二基或3，5-吡啶二基。作為脂肪族雜環(huán)基，例如可以舉出含有選自氮原子、氧原子及硫原子中的至少1個(gè)原子的5元或6元單環(huán)脂肪族雜環(huán)基、3～8元環(huán)稠合得到的二環(huán)或三環(huán)性且含有選自氮原子、氧原子及硫原子中的至少1個(gè)原子的稠環(huán)脂肪族雜環(huán)基等，更具體而言，可以舉出吖丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基(azepanyl)、1，2，5，6-四氫吡啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、高哌嗪基、吡唑啉基、環(huán)氧乙烷基、四氫呋喃基、四氫-2H-吡喃基、5，6-二氫-2H-吡喃基、噁唑烷基、嗎啉代、嗎啉基、噻噁唑烷基(thioxazolidinyl)、硫代嗎啉基、2H-噁唑基、2H-噻噁唑基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫苯并呋喃基、苯并咪唑烷基、二氫苯并噁唑基、二氫苯并噻噁唑基、苯并二氧雜戊烷基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫-2H-苯并二氫吡喃基、二氫-1H-苯并二氫吡喃基、二氫-2H-苯并二氫噻喃基、二氫-1H-苯并二氫噻喃基、四氫喹噁啉基、四氫喹唑啉基、二氫苯并二噁烷基、2，3-二氫-1，3，4-噁二唑基、2，3-二氫-1，3，4-噻二唑基、4，5-二氫-1，2，4-噁二唑基、4，5-二氫-1，2，4-噻二唑基等。作為芳香族雜環(huán)基及芳香族雜環(huán)羰基的芳香族雜環(huán)基部分，例如可以舉出含有選自氮原子、氧原子及硫原子中的至少1個(gè)原子的5元或6元的單環(huán)芳香族雜環(huán)基、3～8元環(huán)稠合得到的二環(huán)或三環(huán)性、含有選自氮原子、氧原子及硫原子中的至少1個(gè)原子的稠環(huán)芳香族雜環(huán)基等，更具體地可以舉出呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基(purinyl)、喹啉基、異喹啉基、肉啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基(naphthyridinyl)、1，3，4-噁二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-三唑基等。作為雜環(huán)基，例如可以舉出在上述脂肪族雜環(huán)基及芳香族雜環(huán)基中舉出的基團(tuán)。作為與相鄰的氮原子一起形成的含氮雜環(huán)基，例如可以舉出含有至少具有1個(gè)氮原子的5元或6元單環(huán)雜環(huán)基(該單環(huán)雜環(huán)基可以具有其他氮原子、氧原子或硫原子)、3～8元的環(huán)稠合得到的二環(huán)或三環(huán)性且至少具有1個(gè)氮原子的稠環(huán)雜環(huán)基(該稠環(huán)雜環(huán)基可以具有其他氮原子、氧原子或硫原子)等，更具體而言可以舉出吖丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、氮雜環(huán)庚烷基、吡咯基、咪唑烷基、咪唑基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哌嗪基、高哌嗪基、噁唑烷基、2H-噁唑基、噻噁唑烷基、2H-噻噁唑基、嗎啉代、硫代嗎啉基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、吲哚基、異吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫苯并噁唑基、二氫苯并噻噁唑基、苯并咪唑烷基、苯并咪唑基、二氫吲唑基、吲唑基、苯并三唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基等。鹵素表示氟、氯、溴、碘各原子。作為可以具有取代基的低級(jí)烷基、可以具有取代基的低級(jí)烷氧基及可以具有取代基的低級(jí)烷氧基羰基中的取代基，可以相同或不同，例如可以舉出取代數(shù)1～3的選自下述基團(tuán)的取代基，鹵素、羥基、硫基(sulfanyl)、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、C3-8環(huán)烷基、C6-14芳基、脂肪族雜環(huán)基、芳香族雜環(huán)基，C1-10烷氧基、C3-8環(huán)烷氧基、C6-14芳氧基、C7-16芳烷氧基、C2-11烷酰氧基、C7-15芳酰氧基，C1-10烷基硫基，-NRXRY(式中，RX及RY相同或不同，表示氫原子、C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基、C6-14芳基、芳香族雜環(huán)基、C7-16芳烷基、C2-11烷?；?、C7-15芳酰基、C1-10烷氧基羰基或C7-16芳烷氧基羰基)，C2-11烷?；7-15芳?；1-10烷氧基羰基、C6-14芳氧基羰基、C1-10烷基氨基甲酰基及二C1-10烷基氨基甲?；?。作為可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的芳香族雜環(huán)基、可以具有取代基的芳酰基、可以具有取代基的芳香族雜環(huán)羰基、可以具有取代基的亞苯基及可以具有取代基的吡啶二基中的取代基，相同或不同，例如可以舉出取代數(shù)1～3的選自下述基團(tuán)的取代基，鹵素、羥基、硫基、硝基、氰基、羧基、氨基甲?；?、可以具有選自下述取代基組A中的1～3個(gè)取代基的C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基、可以具有選自下述取代基組B中的1～3個(gè)取代基的C7-16芳烷基、可以具有選自下述取代基組B中的1～3個(gè)取代基的C6-14芳基、可以具有選自下述取代基組B中的1～3個(gè)取代基的脂肪族雜環(huán)基、可以具有選自下述取代基組B中的1～3個(gè)取代基的芳香族雜環(huán)基，可以具有選自下述取代基組A中的1～3個(gè)取代基的C1-10烷氧基、C3-8環(huán)烷氧基、可以具有選自下述取代基組B中的1～3個(gè)取代基的C6-14芳氧基、可以具有選自下述取代基組B中的1～3個(gè)取代基的C7-16芳烷氧基、C2-11烷酰氧基、C7-15芳酰氧基，可以具有選自下述取代基組A中的1～3個(gè)取代基的C1-10烷基硫基，-NRXRY(式中，RX及RY相同或不同，表示氫原子、可以具有選自下述取代基組A中的1～3個(gè)取代基的C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基、可以具有選自下述取代基組B中的1～3個(gè)取代基的C6-14芳基、可以具有選自下述取代基組B中的1～3個(gè)取代基的芳香族雜環(huán)基、可以具有選自下述取代基組B中的1～3個(gè)取代基的C7-16芳烷基、可以具有選自下述取代基組A中的1～3個(gè)取代基的C2-11烷?；?、C7-15芳酰基、芳香族雜環(huán)羰基、C1-10烷氧基羰基或C7-16芳烷氧基羰基)，可以具有選自下述取代基組A中的1～3個(gè)取代基的C2-11烷酰基、C7-15芳?；?、可以具有選自下述取代基組A中的1～3個(gè)取代基的C1-10烷氧基羰基、C6-14芳氧基羰基、可以具有選自下述取代基組A中的1～3個(gè)取代基的C1-10烷基氨基甲?；⒖梢跃哂羞x自下述取代基組A中的1～3個(gè)取代基的二C1-10烷基氨基甲?；⒎蓟被柞；⒎枷阕咫s環(huán)氨基甲?；?、肼基羰基、N’-C2-11烷?；禄驶?。作為可以具有取代基的環(huán)烷基、可以具有取代基的雜環(huán)基、可以具有取代基的脂肪族雜環(huán)基、及可以具有取代基的與相鄰的氮原子一起形成的含氮雜環(huán)基中的取代基，相同或不同，例如可以舉出取代數(shù)1～3的選自下述基團(tuán)的取代基，氧代、硫代(thioxo)、鹵素、羥基、硫基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、可以具有選自下述取代基組A中的1～3個(gè)取代基的C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基、可以具有選自下述取代基組B中的1～3個(gè)取代基的C7-16芳烷基、可以具有選自下述取代基組B中的1～3個(gè)取代基的C6-14芳基、可以具有選自下述取代基組B中的1～3個(gè)取代基的脂肪族雜環(huán)基、可以具有選自下述取代基組B中的1～3個(gè)取代基的芳香族雜環(huán)基，可以具有選自下述取代基組A中的1～3個(gè)取代基的C1-10烷氧基、C3-8環(huán)烷氧基、可以具有選自下述取代基組B中的1～3個(gè)取代基的C6-14芳氧基、可以具有選自下述取代基組B中的1～3個(gè)取代基的C7-16芳烷氧基、C2-11烷酰氧基、C7-15芳酰氧基，可以具有選自下述取代基組A中的1～3個(gè)取代基的C1-10烷基硫基，-NRXRY(式中，RX及RY相同或不同，表示氫原子、可以具有選自下述取代基組A中的1～3個(gè)取代基的C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基、可以具有選自下述取代基組B中的1～3個(gè)取代基的C6-14芳基、可以具有選自下述取代基組B中的1～3個(gè)取代基的芳香族雜環(huán)基、可以具有選自下述取代基組B中的1～3個(gè)取代基的C7-16芳烷基、可以具有選自下述取代基組A中的1～3個(gè)取代基的C2-11烷?；?、C7-15芳?；⒎枷阕咫s環(huán)羰基、C1-10烷氧基羰基或C7-16芳烷氧基羰基)，可以具有選自下述取代基組A中的1～3個(gè)取代基的C2-11烷?；?、C7-15芳?；⒖梢跃哂羞x自下述取代基組A中的1～3個(gè)取代基的C1-10烷氧基羰基、C6-14芳氧基羰基、可以具有選自下述取代基組A中的1～3個(gè)取代基的C1-10烷基氨基甲?；⒖梢跃哂羞x自下述取代基組A中的1～3個(gè)取代基的二C1-10烷基氨基甲?；?、芳基氨基甲酰基、芳香族雜環(huán)氨基甲?；㈦禄驶?、N’-C2-11烷?；禄驶?。取代基組A表示由下述基團(tuán)構(gòu)成的組鹵素、羥基、硫基、硝基、氰基、羧基、氨基甲?；?、C3-8環(huán)烷基、可以被氧代或硫代的脂肪族雜環(huán)基、芳香族雜環(huán)基、C1-10烷氧基、C3-8環(huán)烷氧基、C6-14芳氧基、C7-16芳烷氧基、C2-11烷酰氧基、C7-15芳酰氧基、C1-10烷基硫基、-NRXXRYY(式中，RXX及RYY相同或不同，表示氫原子、C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基、C6-14芳基、芳香族雜環(huán)基、C7-16芳烷基、C2-11烷酰基、C7-15芳?；?、C1-10烷氧基羰基或C7-16芳烷氧基羰基)、C2-11烷?；7-15芳?；?、C1-10烷氧基羰基、C6-14芳氧基羰基、脂肪族雜環(huán)羰基、可以被鹵素或羥基取代的C1-10烷基氨基甲?；?、及可以被鹵素或羥基取代的二C1-10烷基氨基甲?；取Ｈ〈MB表示由下述基團(tuán)構(gòu)成的組鹵素、羥基、硫基、硝基、氰基、羧基、氨基甲?；?、C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基、可以被氧代或硫代的脂肪族雜環(huán)基、芳香族雜環(huán)基、C1-10烷氧基、C3-8環(huán)烷氧基、C6-14芳氧基、C7-16芳烷氧基、C2-11烷酰氧基、C7-15芳酰氧基、C1-10烷基硫基、-NRXXRYY(式中，RXX及RYY相同或不同，表示氫原子、C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基、C6-14芳基、芳香族雜環(huán)基、C7-16芳烷基、C2-11烷?；?、C7-15芳酰基、C1-10烷氧基羰基或C7-16芳烷氧基羰基)、C2-11烷?；?、C7-15芳酰基、C1-10烷氧基羰基、C6-14芳氧基羰基、脂肪族雜環(huán)羰基、可以被鹵素或羥基取代的C1-10烷基氨基甲?；?、及可以被鹵素或羥基取代的二C1-10烷基氨基甲?；取Ｗ鳛榇颂幈硎镜腃1-10烷基以及C1-10烷氧基、C2-11烷酰氧基、C1-10烷基硫基、C2-11烷酰基、C1-10烷氧基羰基、C1-10烷基氨基甲?；?、二C1-10烷基氨基甲酰基及N’-C2-11烷?；禄驶腃1-10烷基部分，例如可以給出在上述低級(jí)烷基的示例中舉出的基團(tuán)。二C1-10烷基氨基甲酰基中的2個(gè)C1-10烷基可以相同或不同。作為C3-8環(huán)烷基及C3-8環(huán)烷氧基的環(huán)烷基部分，例如可以給出在上述環(huán)烷基的示例中舉出的基團(tuán)。作為C6-14芳基以及C6-14芳氧基、C7-15芳酰基、C7-15芳酰氧基、C6-14芳氧基羰基及芳基氨基甲酰基的芳基部分，例如可以給出上述芳基的示例中舉出的基團(tuán)。作為C7-16芳烷氧基、C7-16芳烷基及C7-16芳烷氧基羰基的芳基部分，例如可以給出在上述芳基的示例中舉出的基團(tuán)，作為烷基部分，例如可以舉出C1-10亞烷基，更具體而言可以舉出由在上述低級(jí)烷基的示例中舉出的基團(tuán)去掉1個(gè)氫原子所得的基團(tuán)。關(guān)于脂肪族雜環(huán)基及脂肪族雜環(huán)羰基的脂肪族雜環(huán)基部分、芳香族雜環(huán)基、芳香族雜環(huán)羰基及芳香族雜環(huán)氨基甲?；姆枷阕咫s環(huán)基部分、以及鹵素，分別可以給出例如在上述脂肪族雜環(huán)基、上述芳香族雜環(huán)基及上述鹵素的示例中舉出的基團(tuán)。作為化合物(I)，優(yōu)選上述(2)～(18)中所述的化合物，但更具體而言，優(yōu)選通式(I-A)表示的化合物。(式中，Q表示CH或N，R1A表示C1-6烷基，R3A表示可以具有1～3個(gè)取代基的雜環(huán)基)進(jìn)而，優(yōu)選下述化合物，即，在化合物(I-A)的各基團(tuán)中，Q為CH或N，R1A為氫原子、甲基、乙基、丙基或異丙基，R3A為由可以具有1～3個(gè)取代基的下述式(a1)～(a13)中任一個(gè)表示的雜環(huán)形成的雜環(huán)基。更優(yōu)選下述化合物，即R1A為氫原子、甲基、乙基、丙基或異丙基，R3A為由可以具有1～3個(gè)取代基的下述式(a3)～(a13)中任一個(gè)表示的雜環(huán)形成的雜環(huán)基。另外，優(yōu)選通式(I-B)表示的化合物。(式中，R1B表示氫原子、甲基、乙基、丙基或異丙基，R3B表示由可以具有1～3個(gè)取代基的下述式(a14)～(a17)表示的雜環(huán)形成的雜環(huán)基)化合物(I)的藥學(xué)上允許的鹽，例如包括藥學(xué)上允許的酸加成鹽、金屬鹽、銨鹽、有機(jī)胺加成鹽、氨基酸加成鹽等。作為化合物(I)的藥學(xué)上允許的酸加成鹽，例如可以舉出鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機(jī)酸鹽，乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽等有機(jī)酸鹽等；作為藥學(xué)上允許的金屬鹽，例如可以舉出鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽、鎂鹽、鈣鹽等堿土金屬鹽、鋁鹽、鋅鹽等；作為藥學(xué)上允許的銨鹽，例如可以舉出銨、四甲基銨等的鹽；作為藥學(xué)上允許的有機(jī)胺加成鹽，例如可以舉出嗎啉、哌啶等的加成鹽；作為藥學(xué)上允許的氨基酸加成鹽，例如可以舉出賴氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等的加成鹽。接下來說明化合物(I)的制備方法。需要說明的是，在以下所示的制備方法中，定義的基團(tuán)在該制備方法的條件下發(fā)生變化或不適合實(shí)施該制備方法時(shí)，可以通過有機(jī)合成化學(xué)中通常使用的保護(hù)基的導(dǎo)入及除去方法[例如，在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第3版，T.W.Greene著，JohnWiley&SonsInc.(1999年)等中記載的方法]等，制備目標(biāo)化合物。另外，也可以根據(jù)需要改變?nèi)〈鶎?dǎo)入等反應(yīng)步驟的順序。制備方法1化合物(I)中，化合物(I-a)及化合物(I-b)，可以通過以下步驟制備，其中，(i)A為鍵或(CH2)m(式中，m與上述定義相同)，或者(ii)A為C＝O，R3為可以具有取代基的低級(jí)烷氧基羰基、N’-低級(jí)烷酰基肼基羰基、可以具有取代基的低級(jí)烷基、可以具有取代基的環(huán)烷基、可以具有取代基的雜環(huán)基、可以具有取代基的芳基或(式中，R5、R6、X、Y、na及nb分別與上述定義相同)。{式中，Z、n、R1、R2、及R4分別與上述定義相同，RA表示AA-R3A[式中，AA表示鍵、或(CH2)m(式中，m與上述定義相同)，R3A與上述R3同義，或者AA表示C＝O，R3A表示可以具有取代基的低級(jí)烷氧基羰基、N’-低級(jí)烷?；禄驶?、可以具有取代基的低級(jí)烷基、可以具有取代基的環(huán)烷基、可以具有取代基的雜環(huán)基、可以具有取代基的芳基、或(式中，R5、R6、X、Y、na及nb分別與上述定義相同)]，P1表示有機(jī)合成化學(xué)中通常使用的氮原子的保護(hù)基，例如，氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸叔丁酯、芴甲氧羰酰胺(9-Fluorenylmethylcarbamate)、2，2，2-三氯氨基甲酸乙酯、氨基甲酸乙烯基酯(vinylcarbamate)、氨基甲酸烯丙基酯等的氨基甲酸基等，Ara表示2-硝基苯基、2，4-二硝基苯基、2-氯苯基、2，4-二氯苯基、2，4，6-三氯苯基、五氟苯基等芳基，Ra表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等低級(jí)烷基，X1表示氯原子、溴原子、碘原子等，u表示1或2}步驟1化合物(iii)可以通過在溶劑中，在1～10當(dāng)量、優(yōu)選1～3當(dāng)量的氧原子受體及氫原子受體存在下，使化合物(i)與1～10當(dāng)量、優(yōu)選1～3當(dāng)量的化合物(ii)，在-78℃至所用溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下，反應(yīng)5分鐘～72小時(shí)而制備。作為溶劑，例如可以舉出苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃(THF)、乙醚、二異丙醚、二甲氧基乙烷、二氯甲烷等，所述溶劑可以單獨(dú)使用或混合使用。優(yōu)選甲苯、THF等。作為氧原子受體，例如可以舉出三苯基膦、三丁基膦等；作為氫原子受體，例如可以舉出偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺、1，1’-(偶氮二甲酰)二哌嗪、N，N，N’，N’-四異丙基偶氮二甲酰胺等。優(yōu)選組合使用三苯基膦及DEAD。進(jìn)而還可以單獨(dú)使用(氰基亞甲基)四丁基正膦代替上述試劑。此處，化合物(i)可以作為市售品得到，化合物(ii)可以作為市售品或者按照公知的方法(例如、Synlett，1999，1301)得到。步驟2化合物(iv)可以通過在溶劑中，在1當(dāng)量至超過量、優(yōu)選3當(dāng)量至超過量的酸存在下，將化合物(iii)在0℃至所用溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下，優(yōu)選在10℃至100℃之間的溫度下，處理5分鐘至72小時(shí)而制備。作為溶劑，例如可以舉出乙酸乙酯、甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、三氟乙酸(TFA)、硝基甲烷、1，4-二氧雜環(huán)己烷、乙腈、THF、水等，所述溶劑可以單獨(dú)使用或混合使用。優(yōu)選可以舉出乙醇、THF、乙酸乙酯或它們與水的混合溶劑等。作為酸，例如可以舉出鹽酸、硫酸、硝酸、乙酸、TFA、甲磺酸、三氟甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、氯化鋁、四氯化鈦、三氟化硼乙醚絡(luò)合物、四氯化錫、硅膠、溴化鋅等，優(yōu)選可以舉出鹽酸、乙酸、TFA等。另外，化合物(iv)還可以通過在溶劑中，在1當(dāng)量至超過量、優(yōu)選3當(dāng)量至超過量的堿存在下，將化合物(iii)在0℃至所用溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下，優(yōu)選在10℃至100℃之間的溫度下，處理5分鐘至72小時(shí)而制備。作為溶劑，例如可以舉出甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、硝基甲烷、1，4-二氧雜環(huán)己烷、乙腈、THF、水等，所述溶劑可以單獨(dú)使用或混合使用。優(yōu)選可以舉出乙醇、THF、或它們與水的混合溶劑等。作為堿，例如可以舉出叔丁醇鉀、甲醇鈉、甲醇鋰、甲醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸銫等，優(yōu)選可以舉出甲醇鈉、氫氧化鈉等。步驟3化合物(vi)可以通過在溶劑中，在1當(dāng)量至超過量、優(yōu)選1～10當(dāng)量的堿存在下，使化合物(iv)與1當(dāng)量至超過量、優(yōu)選1～10當(dāng)量的化合物(v)，在0℃至所用溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下，優(yōu)選在室溫至溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下，反應(yīng)5分鐘至72小時(shí)而制備。作為溶劑，例如可以舉出二氯甲烷、氯仿、THF、1，4-二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、吡啶、1，2，3，4-四氫化萘等，所述溶劑可以單獨(dú)使用或混合使用。優(yōu)選可以舉出1，4-二氧雜環(huán)己烷、THF等。作為堿，例如可以舉出三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉、碳酸鉀、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)等，優(yōu)選可以舉出三乙胺、二異丙基乙胺、DBU等。此處，化合物(v)可以作為市售品得到，或者采用公知的方法[例如Bioorganic&MedicinalChemistry、2005年、13卷、p5717-5732等中所述的方法]或者以其為基準(zhǔn)的方法得到。步驟4化合物(vii)可以通過在無溶劑或在溶劑中，在1當(dāng)量至超過量、優(yōu)選1～10當(dāng)量的堿存在下，將化合物(vi)用1當(dāng)量至超過量、優(yōu)選1～10當(dāng)量的硫醇化合物，在0℃至所用溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下，優(yōu)選在室溫至所用溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下，處理5分鐘至72小時(shí)而制備。作為溶劑，例如可以舉出氯仿、乙醇、甲醇、THF、1，4-二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷、DMF、DMA、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯等，所述溶劑可以單獨(dú)使用或混合使用。優(yōu)選可以舉出乙醇、DMF、DMA等。作為硫醇化合物，例如可以舉出C1-20烷基硫醇、巰基乙酸等，優(yōu)選可以舉出巰基乙酸等。作為堿，例如可以舉出三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉、碳酸鉀、DBU等，優(yōu)選可以舉出三乙胺、二異丙基乙胺、DBU等。步驟5化合物(x-a)可以通過在溶劑中，在1當(dāng)量至超過量、優(yōu)選1～10當(dāng)量的堿存在下，使化合物(vii)與1當(dāng)量至超過量、優(yōu)選1～10當(dāng)量的化合物(ix)，在0℃至所用溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下，優(yōu)選在室溫至所用溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下，反應(yīng)5分鐘至72小時(shí)而制備。作為溶劑，例如可以舉出二氯甲烷、氯仿、THF、1，4-二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷、DMF、DMA、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、吡啶、1，2，3，4-四氫化萘等，所述溶劑可以單獨(dú)使用或混合使用。優(yōu)選可以舉出DMF、DMA等。作為堿，例如可以舉出三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉、DBU、叔丁醇鉀、甲醇鈉、甲醇鋰、甲醇鉀、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、二異丙基氨基鋰、二異丙基氨基鉀、二異丙基氨基鈉、丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、苯基鋰等，優(yōu)選可以舉出碳酸鉀、叔丁醇鉀、DBU等。此處，化合物(ix)可以作為市售品或者按照公知的方法(例如，日本化學(xué)會(huì)編第5版實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座13等中所述的方法)得到。步驟6化合物(viii)可以使用化合物(vi)及化合物(ix)，與上述步驟5同樣地制備。另外，化合物(viii)還可以使用化合物(vi)及化合物(xi)，與上述步驟1同樣地制備。此處，化合物(xi)可以作為市售品或者按照公知的方法(例如，日本化學(xué)會(huì)編第5版實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座14等中所述的方法)而得到。步驟7化合物(x-a)可以使用化合物(viii)，與上述步驟4同樣地制備。步驟8化合物(xii-a)可以通過將化合物(x-a)在溶劑中，用1當(dāng)量至超過量、優(yōu)選1～10當(dāng)量的氧化劑，在0℃至所用溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下、優(yōu)選在0℃至50℃之間的溫度下，處理5分鐘至72小時(shí)而制備。作為溶劑，例如可以舉出二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、THF、1，4-二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷、乙醚、二異丙醚、甲醇、乙醇、異丙醇、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、水等，所述溶劑可以單獨(dú)使用或混合使用。優(yōu)選可以舉出二氯甲烷等。作為氧化劑，例如可以舉出間氯過氧苯甲酸、過氧化苯甲酰、過乙酸、過氧化氫、高碘酸鈉等，優(yōu)選可以舉出間氯過氧苯甲酸等。需要說明的是，在化合物(xii-a)中，m為1的化合物與m為2的化合物可以通過分別調(diào)節(jié)例如氧化劑的當(dāng)量數(shù)、反應(yīng)的溫度等而得到，有時(shí)它們也混合存在?；旌洗嬖跁r(shí)，其比率等沒有特別限定，任意比率均可以直接用于以下的步驟。步驟9化合物(I-a)可以通過在溶劑中，使化合物(xii-a)與1當(dāng)量至超過量、優(yōu)選1～20當(dāng)量的化合物(xiii)，在0℃至所用溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下，優(yōu)選在室溫至所用溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下，反應(yīng)5分鐘至72小時(shí)而制備。作為溶劑，例如可以舉出二氯甲烷、氯仿、THF、1，4-二氧雜環(huán)己烷、1，2-二氯乙烷、二甲氧基乙烷、DMF、DMA、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亞砜(DMSO)、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯等，所述溶劑可以單獨(dú)使用或混合使用。優(yōu)選可以舉出THF、1，2-二氯乙烷等。此處，化合物(xiii)例如可以作為市售品等得到。步驟10化合物(I-b)可以使用化合物(vii)，與上述步驟8及9同樣地制備。制備方法2化合物(I)中，化合物(I-c)可以通過以下的步驟制備，其中，(i)A為可以具有取代基的亞苯基或可以具有取代基的吡啶二基，或者(ii)A為鍵，R3為可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的雜環(huán)基。[式中，R1、R2、R4、Z、n、X1及u分別與上述定義相同。另外，Arb表示A1-R3(式中，A1表示在A的定義中的可以具有取代基的亞苯基、或可以具有取代基的吡啶二基，R3表示與上述定義相同，或者A1表示鍵，R3表示在R3的定義中的可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的雜環(huán)基)]步驟11化合物(x-b)可以通過在溶劑中，在催化劑量至10當(dāng)量的銅化合物或鈀化合物存在下，使制備方法1的步驟4中得到的化合物(vii)與1～10當(dāng)量的化合物(xiv)在室溫至140℃之間的溫度下反應(yīng)5分鐘至72小時(shí)而制備。反應(yīng)還可以在催化劑量至10當(dāng)量的堿存在下進(jìn)行，進(jìn)而還可以在催化劑量至10當(dāng)量的有機(jī)磷化合物存在下進(jìn)行。作為銅化合物，例如可以舉出銅(0)、碘化銅(I)、碘化銅(II)、乙酸銅(II)、氧化銅(II)、氯化銅(I)等，優(yōu)選可以舉出碘化銅(I)、乙酸銅(II)等。作為鈀化合物，例如可以舉出乙酸鈀(II)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(0)、[1，2-雙(二苯基膦基)乙烷]氯化鈀(II)、(1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵)氯化鈀(II)等，優(yōu)選可以舉出乙酸鈀(II)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(0)等。作為堿，例如可以舉出碳酸鉀、碳酸銫、氯化鋰、氯化鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、三乙胺、乙酸鉀、乙醇鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、磷酸鉀、乙二胺、甘氨酸、N-甲基吡咯烷、吡啶等，優(yōu)選可以舉出碳酸鉀、碳酸銫、叔丁醇鉀、磷酸鉀、乙二胺等。作為有機(jī)磷化合物，例如可以舉出三苯基膦、三(2-呋喃基)膦、2-二環(huán)己基膦基-2’-(N，N-二甲氨基)聯(lián)苯、二苯基膦基二茂鐵等，優(yōu)選可以舉出2-二環(huán)己基膦基-2’-(N，N-二甲氨基)聯(lián)苯等。作為溶劑，例如可以舉出乙醚、THF、1，4-二氧雜環(huán)己烷、DMF、DMA、DMSO、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、己烷等，優(yōu)選可以舉出THF、DMF等。步驟12化合物(xii-b)可以使用化合物(x-b)與制備方法1的步驟8同樣地制備。步驟13化合物(I-c)可以使用化合物(xii-b)與制備方法1的步驟9同樣地制備。此處，化合物(xiv)可以作為市售品或按照現(xiàn)有公知的方法而得到。例如，在化合物(xiv)中Arb中的R3為下述式(b1)～(b14)中的任一個(gè)表示的基團(tuán)時(shí)，還可以按照以下的步驟A1～A10所示的合成路徑得到。需要說明的是，各步驟中的反應(yīng)條件等可以適用在有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域中現(xiàn)有公知的同類反應(yīng)中的條件。(式中，Rb1及Rb2表示R3的定義中的可以具有取代基的雜環(huán)基中的取代基，NHRb11表示R3的定義中的可以具有取代基的雜環(huán)基中的取代基中的1個(gè))步驟A1(式中，X1、A1、Rb1及NHRb11分別與上述定義相同，X2表示氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基等離去基團(tuán)，CDI表示羰基二咪唑，Ph表示苯基)步驟A2(式中，X1、A1、Rb1、X2及Ph分別與上述定義相同)步驟A3(式中，X1、A1、Rb1、X2、DEAD、CDI及Ph分別與上述定義相同)步驟A4(式中，X1、A1、Rb1、X2、DEAD、CDI及Ph分別與上述定義相同)步驟A5(式中，X1、A1及Rb1分別與上述定義相同)步驟A6(式中，X1、A1、Rb1、X2及CDI分別與上述定義相同)步驟A7(式中，X1、A1、Rb1及X2分別與上述定義相同)步驟A8(式中，X1、A1及Rb1分別與上述定義相同，WSC表示1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽等水溶性碳二亞胺，HOBt表示1-羥基苯并三唑，cH2SO4表示濃硫酸)步驟A9(式中，X1、A1、Rb1、Rb2、WSC、HOBt、DEAD、Ph及DBU分別與上述定義相同)步驟A10(式中，X1、A1及Rb1分別與上述定義相同)制備方法3另外作為其他方法，化合物(I-c)中，Arb為A1-R3b(式中，A1與上述定義相同，R3b表示上述式(b1)～(b13)中任一個(gè)表示的基團(tuán))的化合物(I-c1)還可以通過下述合成路徑所示的方法而制備。即，化合物(I-c1)還可以如下制備，將經(jīng)過與上述制備方法2的步驟11同樣操作而得到的化合物(x-b1)用于與上述步驟A1～A10都相同的步驟，得到化合物(x-b2)，然后，進(jìn)行與制備方法2的步驟12～13同樣的處理，由此制備。(式中，R1、R2、R4、Z、n、A1及R3b分別與上述定義相同，R3c表示-COOH、-CONHNH2、-CN或-C(NH)NHOH)制備方法4進(jìn)而，化合物(I-c)中，作為Arb為A1-R3b(式中，A1及R3b分別與上述定義相同)的化合物(I-c1)，還可以通過將在上述制備方法2的步驟13等中得到的化合物(I-c2)進(jìn)行與上述步驟A1～A10均相同的處理而制備。(式中，R1、R2、R4、Z、n、A、R3b及R3c分別與上述定義相同)制備方法5化合物(I)中，作為A為C＝O、R3為氫原子的化合物(I-d)可以按照以下合成路徑所示的方法進(jìn)行制備。即，可以使用有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域中現(xiàn)有公知的方法對(duì)在制備方法1的步驟10中得到的化合物(I-b)進(jìn)行甲?；?、或?qū)υ谥苽浞椒?的步驟4中得到的化合物(vii)進(jìn)行相同的甲酰化，得到化合物(vii-1)后，然后進(jìn)行與制備方法1的步驟10同樣的處理而制備。(式中，R1、R2、R4、Z及n分別與上述定義相同)化合物(I)中的R1、R2、R3、R4及Z中包含的官能團(tuán)，還可以采用公知的方法[例如，ComprehensiveOrganicTransformations第二版、R.C.Larock著、VchVerlagsgesellschaftMbh(1999年)等中所述的方法]或者以該方法為基準(zhǔn)進(jìn)行改變。上述各制備方法中的中間體及目標(biāo)化合物可以采用有機(jī)合成化學(xué)中常用的分離精制法，例如，過濾、提取、洗滌、干燥、濃縮、重結(jié)晶、各種色譜法等進(jìn)行分離精制。另外，在中間體中不用特別地進(jìn)行精制而直接用于下一反應(yīng)。在化合物(I)中，有時(shí)存在幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體等立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體等，本發(fā)明包括這些異構(gòu)體，包括全部可能的異構(gòu)體及它們的混合物。欲取得化合物(I)的鹽時(shí)，化合物(I)以鹽的形式得到時(shí)，可以直接進(jìn)行精制；或者，以游離的形式得到時(shí)，可以通過將化合物(I)溶解或懸浮于適當(dāng)?shù)娜軇┲屑尤胨峄驂A使其形成鹽進(jìn)行分離、精制。另外，化合物(I)及其藥學(xué)上允許的鹽有時(shí)以與水或各種溶劑的加成物的形式存在，其加成物也包含在本發(fā)明中。通過本發(fā)明得到的化合物(I)的具體例示于第1表～第21表。但是，本發(fā)明的化合物不限定于此。[表1]第1表[表2]第2表[表3]第3表[表4]第4表[表5]第5表[表6]第6表[表7]第7表[表8]第8表[表9]第9表[表10]第10表[表11]第11表[表12]第12表[表13]第13表[表14]第14表[表15]第15表[表16]第16表[表17]第17表[表18]第18表[表19]第19表[表20]第20表[表21]第21表下面利用試驗(yàn)例更具體地說明代表性的化合物(I)的藥理作用。試驗(yàn)例1α2δ蛋白質(zhì)結(jié)合實(shí)驗(yàn)參考WoodruffGN.等的報(bào)告(JournalofBiologicalChemistry1996；2715768-76)，按照EuropeanJournalofPharmacology1993；244293-301中所述的方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。(1)來自大鼠大腦皮質(zhì)的膜成分的調(diào)制購入6周齡的SD系雄性大鼠，預(yù)備飼養(yǎng)7日以上后，摘出大腦皮質(zhì)。將摘出的大腦皮質(zhì)利用Tris-蔗糖緩沖液[Tris-蔗糖緩沖液A(含有0.32mol/L蔗糖、5mmol/Ltris-acetate、1mmol/LEDTA、1mmol/LEGTA、蛋白酶抑制劑cocktailtablet，pH7.4)]輕輕洗滌。將大腦皮質(zhì)放入Tris-蔗糖bufferA中，使用Teflon均化器進(jìn)行15沖程(stroke)(每分鐘250轉(zhuǎn))均化得到粗提取液。將粗提取液在4℃、10分鐘、每分鐘2000轉(zhuǎn)的條件下進(jìn)行離心，回收上清液。在此處得到的沉淀中添加Tris-蔗糖緩沖液A后，進(jìn)行與上相同的均化及離心操作，將所得的上清液與上述所得的上清液合并，作為全部回收上清液。將全部回收上清液在4℃、30分鐘、每分鐘20000轉(zhuǎn)的條件下進(jìn)行離心操作后，除去上清液(細(xì)胞質(zhì)成分)。在殘留的沉淀(細(xì)胞膜成分)中加入Tris-acetate緩沖液A(含有5mmol/Ltris-acetate、1mmol/LEDTA、1mmol/LEGTA、蛋白酶抑制劑cocktailtablet、pH8.0)，攪拌1小時(shí)。將攪拌后的提取液在4℃、30分鐘、每分鐘26500轉(zhuǎn)條件下進(jìn)行離心操作后，在得到的沉淀中添加Tris-蔗糖緩沖液B(1.2mol/L蔗糖、5mmol/Ltris-acetate、pH7.4)，向離心管中分別注入15mL。在各離心管中輕輕地疊層9mLTris-蔗糖緩沖液C(0.9mol/L蔗糖、5mmol/Ltris-acetate、pH7.4)不使界面紊亂。將該離心管在4℃、90分鐘、每分鐘43000轉(zhuǎn)的條件下進(jìn)行離心操作后，使用巴氏吸管回收位于Tris-蔗糖緩沖液B和Tris-蔗糖緩沖液C的界面的膜成分。在回收的膜成分中添加Tris-acetate緩沖液B(5mmol/Ltris-acetate、pH7.4)，在4℃、20分鐘、每分鐘26500轉(zhuǎn)的條件下離心。將得到的沉淀再次懸浮于Tris-acetate緩沖液B中制成大腦皮質(zhì)膜成分，在用于結(jié)合實(shí)驗(yàn)之前于-80℃下保存。用于結(jié)合實(shí)驗(yàn)時(shí)，在4℃、30分鐘、每分鐘32000轉(zhuǎn)的條件下將保存懸浮液離心后，在所得的沉淀中添加結(jié)合實(shí)驗(yàn)中使用的結(jié)合緩沖液(Bindingbuffer)(后述)，使用帶有注射針的注射器再次懸浮，由此調(diào)整為目標(biāo)的濃度。(2)[3H]-加巴噴丁結(jié)合抑制實(shí)驗(yàn)96孔圓底板的各孔中加入用結(jié)合緩沖液(用NaOH將含有0.1w/v％BSA的10mmol/LHEPES溶液調(diào)整至pH7.4)稀釋為最終濃度的5倍濃度的受試化合物20μL、用結(jié)合緩沖液稀釋為100nmol/L的[3H]-加巴噴丁20μL(最終濃度20nmol/L)、及在上述(1)中得到的大鼠大腦皮質(zhì)膜成分60μL(12μg膜成分)，充分混和，然后，使其在室溫下反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)后，使用以50μL/孔加入了0.3vol％聚乙烯亞胺的濾板及細(xì)胞收集器(cellharvester)抽濾反應(yīng)樣品。之后，使用冰冷的洗滌緩沖液(Washbuffer)(100mmol/LNaCl、0.1w/v％BSA)洗滌過濾器。洗滌后，在已干燥的濾板中以50μL/孔加入閃爍體(scintillationcocktail)(MicroScint-20、購自PerkinElmer)，測(cè)定過濾器上的放射活性。需要說明的是，將在不存在受試化合物下得到的放射活性作為總結(jié)合量，將加入終濃度100μmol/L的非標(biāo)記加巴噴丁作為受試化合物所得的放射活性作為非特異的結(jié)合量。將在受試化合物存在下所得的放射活性作為結(jié)合量，按照下式算出受試化合物的結(jié)合抑制活性。[數(shù)1]其結(jié)果，化合物7、8、9、11、12、14、15、16、17、18、20、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、55、56、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、110、111、112、113、114、115、116、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、158、163、164、171、177、178、179、180、181、182、183、184在0.1μmol/L下顯示出50％以上的抑制活性。由上述試驗(yàn)可以確認(rèn)，化合物(I)或其藥學(xué)上允許的鹽對(duì)α2δ蛋白質(zhì)具有高親和性。因此，人們期待化合物(I)或其藥學(xué)上允許的鹽可以調(diào)節(jié)α2δ蛋白質(zhì)的功能，認(rèn)為其作為下述疾病的治療及/或預(yù)防劑有用疼痛(例如神經(jīng)性疼痛、三叉神經(jīng)痛、糖尿病性疼痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、幻視、神經(jīng)源性腰痛、與HIV有關(guān)的疼痛、纖維肌痛癥、癌性疼痛、炎癥性疼痛、急性痛、慢性痛、術(shù)后痛、拔牙后疼痛、慢性肌肉骨格痛、侵害性疼痛、心因性疼痛、月經(jīng)痛等)、偏頭痛、瘙癢、下尿路癥狀、過敏性腸癥候群、癲癇、不安腿綜合征、潮熱、心境障礙、睡眠障礙等。試驗(yàn)例2在壓迫性神經(jīng)損害(entrapmentsyndrome)大鼠中的化合物的疼痛抑制作用部分改變MosconiandKruger等的方法[pain、1996年、第64卷、p37-57]，制作壓迫性神經(jīng)損害大鼠。使用雄性CrlCD(SD)大鼠，在戊巴比妥麻醉下，剝離左后肢的坐骨神經(jīng)，在剝離部位覆蓋長度2mm的聚乙烯管(商品名intramedic、大小PE-60、BectonDickinson公司制)。術(shù)后第14～21日，將大鼠裝入下部設(shè)置有金屬篩網(wǎng)的丙烯酸制的4連籠(寬度900×深度210×高度140mm)，使其適應(yīng)環(huán)境至少20分鐘后，進(jìn)行疼痛評(píng)價(jià)。使用vonFreyfilament(商品名touchtestsensoryevaluator、型號(hào)model58011、室町機(jī)械(株)制)進(jìn)行疼痛評(píng)價(jià)，算出結(jié)果作為痛覺閾值。即，將刺激強(qiáng)度不同的vonFreyfilament刺激壓迫性神經(jīng)損害大鼠的損傷側(cè)的足底，求出使足退縮的刺激強(qiáng)度，根據(jù)Dixon的updown法[AnnualReviewofPharmacologyandToxycology、1980年、第20卷、p441-462]算出50％痛覺閾值(Pawwithdrawalthreshold)(g)。需要說明的是，正常大鼠的50％痛覺閾值平均為10～12g。在試驗(yàn)化合物的評(píng)價(jià)中使用50％痛覺閾值小于4g的大鼠，試驗(yàn)化合物懸浮于0.5％甲基纖維素水溶液中，以5mL/kg的容量口服給藥。其3小時(shí)后使用vonFreyfilament測(cè)定痛覺閾值。結(jié)果，化合物16、20、43、72、74、89、90及137以30mg/kg以下的用量顯示出痛覺閾值顯著增加的作用。即，可以確認(rèn)所述化合物具有疼痛的治療及/或預(yù)防效果。因此，化合物(I)或其藥學(xué)上允許的鹽作為疼痛的治療及/或預(yù)防劑有用，更具體而言，認(rèn)為其作為下述疾病的治療及/或預(yù)防劑有用例如神經(jīng)性疼痛、三叉神經(jīng)痛、糖尿病性疼痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、神經(jīng)源性腰痛、與HIV有關(guān)的疼痛、纖維肌痛癥、癌性疼痛、炎癥性疼痛等。試驗(yàn)例3對(duì)反復(fù)涂布半抗原的慢性皮炎模型的瘙癢的作用將北垣等的方法“JournalofInvestigativeDermatology、1995年、第105卷、p.749-755”進(jìn)行部分改變，制作反復(fù)涂布半抗原的慢性皮炎模型。作為半抗原使用噁唑酮(Sigma-Aldrich公司制)，溶解于丙酮(關(guān)東化學(xué)公司制)，作為0.5w/v％噁唑酮-丙酮溶液(抗原溶液)。向BALB/c雄性小鼠(6周齡)的剃毛后的嘴側(cè)背部涂布10μL抗原溶液進(jìn)行致敏，7日后(第0天)，間隔2日或3日直至第16天在同一部位涂布10μL抗原溶液進(jìn)行反復(fù)刺激，制作慢性皮炎模型。試驗(yàn)化合物(化合物3及35)以10mg/mL的濃度懸浮于0.5w/v％甲基纖維素(MC)水溶液中，在第16天中抗原溶液涂布1小時(shí)前口服給藥10mL/kg。另外，作為對(duì)照組，設(shè)置了同樣地僅口服給于0.5w/v％MC水溶液的組。將倉石等的方法“Europeanjournalofphamacology、1995年、275卷、P.229-233”進(jìn)行部分改變，由此解析第16天的小鼠的瘙癢反應(yīng)。為了使小鼠適應(yīng)新的環(huán)境，將其放置于丙烯酸制觀察用籠子(7.5×8×15cm)中1小時(shí)。將抗原溶液涂布于嘴側(cè)背部后立即放回籠子中，使用8mm視頻攝像機(jī)在無人環(huán)境下對(duì)其行動(dòng)進(jìn)行拍攝。通過視頻重放，觀察涂布抗原溶液后1小時(shí)的抓撓行為。計(jì)算后肢對(duì)涂布部位及其周邊的抓撓行為的次數(shù)。小鼠在約1秒鐘內(nèi)表示出數(shù)次非常迅速的連續(xù)的抓撓行為，將該一連串的行動(dòng)視為1次抓撓行為。結(jié)果示于第22表。[表22]第22表***P＜0.001、t-test化合物3給藥組的抓撓行為次數(shù)為225±37次，與對(duì)照組的抓撓行為(466±51次)相比顯著減少(***P＜0.001、t-test)。化合物35給藥組的抓撓行為次數(shù)為84±33次，與對(duì)照組的抓撓行為(298±37次)相比顯著減少(***P＜0.001、t-test)。由以上結(jié)果可知，化合物(I)或其藥學(xué)上允許的鹽作為瘙癢治療劑有用。化合物(I)或其藥學(xué)上允許的鹽可以直接單獨(dú)給藥，但通常優(yōu)選作為各種藥物制劑而提供。另外，所述藥物制劑可以用于動(dòng)物或人。本發(fā)明的藥物制劑可以單獨(dú)含有、或者作為與任意的用于其他治療的有效成分的混合物含有化合物(I)或其藥學(xué)上允許的鹽作為活性成分。另外，所述藥物制劑可以將活性成分與藥學(xué)上允許的一種或一種以上的載體(例如稀釋劑、溶劑、賦形劑等)一起混合，通過制劑學(xué)
技術(shù)領(lǐng)域：
中熟知的任意的方法而制備。作為給藥途徑，優(yōu)選使用在治療中最具效果的途徑，可以舉出口服或例如靜脈內(nèi)等非口服的途徑。作為給藥形態(tài)，例如可以舉出片劑、注射劑等。適宜口服給藥的例如片劑等可以使用乳糖等賦形劑、淀粉等崩解劑、硬脂酸鎂等潤滑劑、羥丙基纖維素等粘合劑等而制備。適宜非口服給藥的例如注射劑等可以使用鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液的混合液等稀釋劑或溶劑等而制備?；衔?I)或其藥學(xué)上允許的鹽的給藥量及給藥次數(shù)根據(jù)給藥形態(tài)、患者的年齡、體重、需治療癥狀的性質(zhì)或嚴(yán)重程度等而不同，但通常口服時(shí)，成人每人每天在0.01～1000mg、優(yōu)選0.05～100mg的范圍內(nèi)，1次或數(shù)次給藥。靜脈內(nèi)給藥等非口服給藥時(shí)，成人每人每天0.001～1000mg、優(yōu)選0.01～100mg，1次或數(shù)次給藥。但是，關(guān)于所述給藥量及給藥次數(shù)，根據(jù)上述各種條件而改變。以下，通過參考例及實(shí)施例更具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍不限定于所述實(shí)施例。需要說明的是，參考例及實(shí)施例中使用的質(zhì)子核磁共振譜(1HNMR)是在270MHz或300MHz下測(cè)定得到的，有時(shí)由于化合物及測(cè)定條件的不同，不能清楚地觀測(cè)到交換性質(zhì)子。需要說明的是，作為信號(hào)的多重度的表述使用通常所使用的表述方式，但br表示表觀上的寬信號(hào)。參考例1(S)-2-硝基-N-(吡咯烷-2-基甲基)苯磺酰胺·鹽酸鹽將市售的(S)-(-)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷甲醇(15.0g，74.5mmol)、N-叔丁氧基羰基-o-硝基苯磺酰胺(27.2g，90mmol)及三苯基膦(29.3g，111.8mmol)在氮?dú)夥障氯芙庥诩妆?500mL)中，在60℃下經(jīng)15分鐘滴入偶氮二甲酸二乙酯(40％甲苯溶液，50.8mL，111.8mmol)，在相同溫度下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液冰冷后，濾出析出的白色固體，減壓蒸餾除去濾液，由此得到為黃色油狀物的混合物的N-叔丁氧基羰基-N-[(S)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基甲基]-2-硝基苯磺酰胺。將所得的混合物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，加入4mol/L氯化氫-乙酸乙酯(200mL)，室溫下徹夜攪拌。濾取析出的固體，干燥，由此得到為白色固體的(S)-2-硝基-N-(吡咯烷-2-基甲基)苯磺酰胺·鹽酸鹽(15.1g，63％)。ESI-MSm/z286[M+H]+.1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.65(m，1H)，1.78-2.08(m，3H)，3.12-3.31(m，4H，overlappedwithDMSO)，3.58(m，1H)，7.88-8.12(m，3H)，8.61(t，J＝6.44Hz，1H)，9.10(brs，1H)，9.48(brs，1H).參考例2(S)-2-甲硫基-4-{2-[(2-硝基苯磺酰基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}嘧啶-5-甲酸乙酯將參考例1中得到的(S)-2-硝基-N-(吡咯烷-2-基甲基)苯磺酰胺·鹽酸鹽(5.6g，17.4mmol)及市售的4-氯-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯(5.28g，22.7mmol)懸浮于1，4-二氧雜環(huán)己烷(100mL)中，室溫下添加N，N-二異丙基乙胺(8.9mL，52.2mmol)，攪拌1小時(shí)。濾出析出的白色固體，濃縮濾液在所得的殘?jiān)屑尤腼柡褪雏}水進(jìn)行洗滌，用乙酸乙酯提取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，濃縮，在得到的殘?jiān)屑尤爰和?乙酸乙酯＝1/1的混合溶劑(100mL)，室溫下攪拌1小時(shí)。濾取析出的固體，干燥，由此得到為白色固體的(S)-2-甲硫基-4-{2-[(2-硝基苯磺?；被?甲基]吡咯烷-1-基}嘧啶-5-甲酸乙酯(7.1g，85％)。ESI-MSm/z482[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.36(t，J＝7.10Hz，3H)，1.74(m，1H)，2.00(m，2H)，2.20(m，1H)，2.47(s，3H)，2.97(m，1H)，3.37-3.65(m，3H)，4.31(q，J＝7.27Hz，2H)，4.61(m，1H)，5.69(t，J＝6.11Hz，1H)，7.69(m，2H)，7.80(m，1H)，8.08(m，1H)，8.44(s，1H).參考例3(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮將參考例2中得到的(S)-2-甲硫基-4-{2-[(2-硝基苯磺?；被?甲基]吡咯烷-1-基}嘧啶-5-甲酸乙酯(12.6g，26.2mmol)溶解于DMF/乙醇＝1/1(120mL)中，添加巰基乙酸(5.46mL，78.6mmol)及DBU(23.5mL，157.2mmol)，在75℃下攪拌2小時(shí)。濃縮反應(yīng)液在得到的殘?jiān)屑尤胩妓釟溻c水溶液，用乙酸乙酯提取3次。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，濃縮，將得到的殘?jiān)帽M(jìn)行研制(triturate)，由此得到為白色固體的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(4.4g，67％)。ESI-MSm/z251[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.71(m，1H)，1.90(m，1H)，2.04(m，1H)，2.25(m，1H)，2.54(s，3H)，3.31(ddd，J＝3.66，8.06，14.6Hz，1H)，3.50(dd，J＝8.25，15.03Hz，1H)，3.72-3.81(m，3H)，6.93(brs，1H)，8.86(s，1H).參考例44，6-二氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸將市售的4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶(1.00g，5.13mmol)溶解于THF(10mL)中，在-78℃下加入2mol/L二異丙基氨基鋰/THF-乙苯溶液(5.9mL，11.8mmol)，于-78℃下攪拌1小時(shí)。于-78℃下在混合物中加入干冰，室溫下攪拌1.5小時(shí)。加入10％鹽酸及乙酸乙酯，分離有機(jī)層。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘?jiān)眉和橹匦滦纬蓾{液(reslurry)，濾取得到的固體，由此得到4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸(964mg，79％)。ESI-MSm/z237[M-H]-.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.60(s，3H)，9.68(brs，1H).參考例5(S)-2-[(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯將市售的(S)-(-)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷甲醇(1.00g，4.97mmol)溶解于甲苯(10mL)中，加入鄰苯二甲酰亞胺(877mg，5.96mmol)、三苯基膦(1.96g，7.46mmol)及偶氮二甲酸二乙酯(40％甲苯溶液，3.4mL，7.46mmol)，室溫下攪拌1.5小時(shí)后，在60℃下攪拌4小時(shí)。加入水和乙酸乙酯，分離有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓下蒸餾除去溶劑。得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，得到(S)-2-[(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1.88g，定量)。ESI-MSm/z331[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.24-1.35(s，9H)，1.70-2.06(m，4H)，3.32-3.48(m，2H)，3.65(m，1H)，3.82(m，1H)，4.25(m，1H)，7.72-7.78(m，2H)，7.84-7.89(m，2H).參考例6(S)-2-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯將參考例5得到的(S)-2-[(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(4.67g，14.1mmol)溶解于乙醇(71mL)中，加入肼·一水合物(1.4mL，28.2mmol)，在70℃下攪拌2小時(shí)。過濾除去不溶物后，減壓下濃縮濾液。得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，得到(S)-2-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1.65g，58％)。ESI-MSm/z201[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.47(s，9H)，1.71-1.99(m，4H)，2.68(dd，J＝12.9，6.9Hz，1H)，2.84(m，1H)，3.24-3.51(m，2H)，3.77(m，1H).參考例7(S)-N-[(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基)甲基]-4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺在參考例4中得到的4，6-二氯-2-(甲硫基)-嘧啶-5-甲酸(528mg，2.21mmol)中加入亞硫酰氯(1.6mL，22.1mmol)及DMF(0.025mL)，在90℃下攪拌4小時(shí)。減壓下濃縮混合物，將殘?jiān)鼫p壓干燥12小時(shí)。將得到的殘?jiān)芙庥诙燃淄?11mL)中，于-78℃下加入三乙胺(0.25mL，1.76mmol)、及參考例6中得到的(S)-2-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(295mg，1.47mmol)的二氯甲烷(11mL)溶液，在-78℃下攪拌30分鐘。加入飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯，分離有機(jī)層。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓下蒸餾除去溶劑。得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，得到(S)-N-[(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基)甲基]-4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺(538mg，87％)。ESI-MSm/z421[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.43(s，9H)，1.70-2.00(m，3H)，2.08(m，1H)，2.58(s，3H)，3.32-3.46(m，3H)，3.60(m，1H)，4.10(m，1H)，8.24(brs，1H).參考例8(S)-N-[(吡咯烷-2-基)甲基]-4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺鹽酸鹽將參考例7中得到的(S)-N-[(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基)甲基]-4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺(925mg，2.21mmol)溶解于乙酸乙酯(2mL)中，加入4mol/L鹽酸-乙酸乙酯(11mL)，在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓下蒸餾除去溶劑，濾取得到的固體，由此得到(S)-N-[(吡咯烷-2-基)甲基]-4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺鹽酸鹽(726mg，92％)。ESI-MSm/z322[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.88-2.29(m，4H)，2.58(s，3H)，3.20-3.46(m，2H)，3.78-3.87(m，2H)，3.99(m，1H)，8.53(t，J＝6.1Hz，1H)，9.10(brs，1H)，9.88(brs，1H).參考例9(S)-7-氯-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮在參考例8得到的(S)-N-[(吡咯烷-2-基)甲基]-4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺鹽酸鹽(100mg，0.280mmol)中加入1，4-二氧雜環(huán)己烷(5.4mL)及碳酸鉀(770mg，5.60mmol)，在80℃下攪拌2小時(shí)。使混合物通過硅藻土進(jìn)行過濾，用氯仿洗滌殘?jiān)p壓下濃縮濾液后，用硅膠柱色譜法精制，得到(S)-7-氯-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(10.6mg，13％)。ESI-MSm/z285[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.58(m，1H)，1.75-2.28(m，3H)，3.02(s，3H)，3.42(m，1H)，3.52-3.99(m，4H).實(shí)施例1(S)-5-(4-氰基芐基)-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物1)步驟1(S)-4-(2-{[(4-氰基芐基)(2-硝基苯磺酰基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成將參考例2中得到的(S)-2-甲硫基-4-{2-[(2-硝基苯磺?；被?甲基]吡咯烷-1-基}嘧啶-5-甲酸乙酯(1.50g，3.11mmol)溶解于DMF(20mL)中，加入4-氰基芐基溴(794mg，4.05mmol)及碳酸鉀(597mg，4.05mmol)，在60℃下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)液中加入乙酸乙酯稀釋，用水及飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，濃縮，由此得到(S)-4-(2-{[(4-氰基芐基)(2-硝基苯磺酰基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯(1.85g，定量)。ESI-MSm/z597[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.36(t，J＝6.41Hz，3H)，1.81(m，1H)，1.79-2.01(m，3H)，2.47(s，3H)，2.89(m，1H)，3.53-3.74(m，3H)，4.31(q，J＝6.41，2H)，4.41(m，1H)，4.55(d，J＝16.1Hz，1H)，4.96(d，J＝16.1Hz，1H)，7.44(d，J＝8.25Hz，2H)，7.54(d，J＝8.25Hz，2H)，7.59-7.73(m，3H)，7.95(dd，J＝1.46，7.88Hz，1H)，8.46(s，1H).步驟2(S)-5-(4-氰基芐基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮的合成將步驟1中得到的(S)-4-(2-{[(4-氰基芐基)(2-硝基苯磺?；?氨基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯(1.85g，3.10mmol)溶解于DMF/乙醇＝1/1(20mL)中，添加巰基乙酸(0.647mL，9.30mmol)及DBU(2.78mL，18.6mmol)后，在75℃下攪拌1.5小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，用碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，濃縮，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到(S)-5-(4-氰基芐基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(1.12g，定量)。ESI-MSm/z366[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.62(m，1H)，1.85(m，1H)，2.00-2.14(m，2H)，2.54(s，3H)，3.41(m，2H)，3.61(m，1H)，3.81(m，2H)，4.68(d，J＝15.7Hz，1H)，4.96(d，J＝15.7Hz，1H)，7.43(d，J＝8.25，2H)，7.66(d，J＝8.25，2H)，8.89(s，1H).步驟3(S)-5-(4-氰基芐基)-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物1)的合成將步驟2中得到的(S)-5-(4-氰基芐基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(0.927g，2.54mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，加入3-氯過氧苯甲酸(65％；1.01g，3.81mmol)，室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)液中加入碳酸氫鈉水溶液，用氯仿提取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，濃縮。將得到的殘?jiān)芙庥赥HF(20mL)中，加入2.0mol/L乙胺/THF溶液(12.7mL，25.4mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液后，用硅膠柱色譜法精制，用乙醇/乙醚使其結(jié)晶，由此得到標(biāo)題化合物(化合物1)(0.620g，67％)。ESI-MSm/z363[M+H]+.1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.09(t，J＝7.61，3H)，1.53(m，1H)，1.71(m，1H)，1.86(m，1H)，2.03(m，1H)，3.23-3.39(m，3H，overlappedwithDMSO)，3.51-3.62(m，4H)，4.52(d，J＝14.7Hz，1H)，4.93(d，J＝14.7Hz，1H)，7.13(brs，1H)，7.45(d，J＝8.80Hz，2H)，7.79(d，J＝8.78Hz，2H)，8.49(s，1H).實(shí)施例2(S)-5-環(huán)戊基甲基-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物2)步驟1(S)-4-(2-{[環(huán)戊基甲基-(2-硝基苯磺?；?氨基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成將參考例2中得到的(S)-2-甲硫基-4-{2-[(2-硝基苯磺?；被?甲基]吡咯烷-1-基}嘧啶-5-甲酸乙酯(1.00g，2.08mmol)溶解于甲苯(20mL)中，加入環(huán)戊基甲醇(0.337mL，3.11mmol)、三苯基膦(0.817g，3.11mmol)及偶氮二甲酸二乙酯(40％甲苯溶液，1.42mL，3.11mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)液冰冷后，濾出析出的白色固體，減壓濃縮濾液，由此得到為混合物的(S)-4-(2-{[(環(huán)戊基甲基)(2-硝基苯磺?；?氨基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯。步驟2(S)-5-環(huán)戊基甲基-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物2)的合成使用步驟1中得到的(S)-4-(2-{[(環(huán)戊基甲基)(2-硝基苯磺?；?氨基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯，與實(shí)施例1的步驟2及步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物2)(0.41g，60％(3步驟))。ESI-MSm/z330[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.17(t，J＝7.51Hz，3H)，1.21(m，2H)，1.47-1.71(m，7H)，1.79(m，1H)，1.96(m，1H)，2.14(m，2H)，3.32-3.51(m，6H)，3.66(m，3H)，5.79(brs，1H)，8.69(s，1H).實(shí)施例3(S)-5-(2，4-二氟芐基)-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物3)使用參考例2中得到的(S)-2-甲硫基-4-{2-[(2-硝基苯磺?；被?甲基]吡咯烷-1-基}嘧啶-5-甲酸乙酯(3.10g，6.44mmol)，與實(shí)施例1同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物3)(1.26g，52％(4步驟))。ESI-MSm/z374[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.21(t，J＝6.97Hz，3H)，1.57(m，1H)，1.80(m，1H)，1.97(m，1H)，2.09(m，1H)，3.35-3.56(m，5H)，3.70(m，2H)，4.68(d，J＝14.7Hz，1H)，4.77(d，J＝14.7Hz，1H)，5.20(brs，1H)，6.83(m，2H)，7.46(q，J＝8.06Hz，1H)，8.78(s，1H).實(shí)施例4(S)-5-環(huán)戊基甲基-9-甲氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物4)使用參考例2中得到的(S)-2-甲硫基-4-{2-[(2-硝基苯磺酰基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}嘧啶-5-甲酸乙酯(0.600g，1.25mmol)，與實(shí)施例2同樣地操作，得到標(biāo)題化合物(化合物4)(0.106g，27％(4步驟))。ESI-MSm/z316[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.22-2.23(m，13H)，2.98(d，J＝5.12Hz，3H)，3.37-3.56(m，4H)，3.65-3.77(m，3H)，5.02(brd，J＝4.46Hz，1H)，8.76(s，1H).實(shí)施例59-乙氨基-5-(4-硝基芐基)-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物5)使用參考例2中得到的(S)-2-甲硫基-4-{2-[(2-硝基苯磺酰基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}嘧啶-5-甲酸乙酯(3.00g，6.23mmol)，與實(shí)施例1同樣地操作，得到標(biāo)題化合物(化合物5)(0.539g，23％(4步驟))。ESI-MSm/z383[M+H]+.1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.09(t，J＝7.33Hz，3H)，1.53(m，1H)，1.72(m，1H)，1.86(m，1H)，2.05(m，1H)，3.25-3.43(m，4H，overlappedwithDMSO)，3.53-3.64(m，3H)，4.59(d，J＝15.7Hz，1H)，4.97(d，J＝15.7Hz，1H)，7.14(brs，1H)，7.53(d，J＝8.43Hz，2H)，8.19(d，J＝8.43Hz，2H)，8.50(s，1H).實(shí)施例65-(4-氨基芐基)-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物6)將實(shí)施例5得到的化合物5(0.496g，1.30mmol)溶解于乙醇/THF＝5/1(12mL)中，加入10％鈀炭(Pd-C)(50％含水、276mg，0.130mmol)，在氫氣氣流下攪拌2小時(shí)。使不溶物通過硅藻土而濾出，減壓濃縮濾液。得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到標(biāo)題化合物(化合物6)(0.410g，90％)。ESI-MSm/z353[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.23(t，J＝7.33Hz，3H)，1.51(m，1H)，1.78(m，1H)，1.96(m，2H)，3.27(dd，J＝7.70，15.0Hz，1H)，3.37-3.50(m，3H)，3.70(m，3H)，4.53(d，J＝13.9Hz，1H)，4.76(d，J＝13.9Hz，1H)，5.13(brs，1H)，6.66(d，J＝8.07Hz，2H)，7.11(d，J＝8.07Hz，2H)，8.83(s，1H).實(shí)施例7(S)-N-[4-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基甲基)苯基]煙酰胺(化合物7)將實(shí)施例6得到的化合物6(80.0mg，0.227mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入煙酰氯·鹽酸鹽(61.0mg，0.340mmol)及三乙胺(0.095mL，0.340mmol)，室溫下攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)液中加入碳酸氫鈉水溶液，用氯仿提取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到標(biāo)題化合物(化合物7)(54.3mg，52％)。ESI-MSm/z458[M+H]+.1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.11(t，J＝7.15Hz，3H)，1.54(m，1H)，1.72(m，1H)，1.87(m，1H)，2.01(m，1H)，3.27-3.36(m，3H)，3.47-3.61(m，4H)，4.52(d，J＝14.8Hz，1H)，4.76(d，J＝14.8Hz，1H)，7.12(brs，1H)，7.29(d，J＝8.07Hz，2H)，7.57(ddd，J＝0.91，4.77，7.88Hz，1H)，7.73(d，J＝8.07Hz，2H)，8.29(ddd，J＝1.47，2.20，7.78Hz，1H)，8.53(brs，1H)，8.76(dd，J＝1.47，4.77Hz，1H)，9.10(dd，J＝0.91，2.20Hz，1H)，10.44(s，1H).實(shí)施例8(S)-5-[(2-氰基吡啶-5-基)甲基]-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物8)步驟15-溴甲基-2-氰基吡啶的合成將市售的2-氰基-5-甲基吡啶(1.90g，16.1mmol)溶解于氯仿(100mL)中，加入N-溴代丁二酰亞胺(4.29g，24.1mmol)及α，α-偶氮二異丁腈(0.792g，4.82mmol)，60℃下攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)液冰冷后，濾出析出物，減壓濃縮濾液。得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到5-溴甲基-2-氰基吡啶(1.69g，53％)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)4.80(s，2H)，8.03(dd，J＝0.92，8.07Hz，1H)，8.12(dd，J＝2.20，8.07Hz，1H)，8.81(bd，J＝1.83Hz，1H).步驟2使用步驟1中得到的5-溴甲基-2-氰基吡啶(273mg，1.08mmol)與參考例2中得到的(S)-2-甲硫基-4-{2-[(2-硝基苯磺?；被?甲基]吡咯烷-1-基}嘧啶-5-甲酸乙酯(400mg，0.831mmol)，與實(shí)施例1同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物8)(56.0mg，19％(4步驟))。ESI-MSm/z364[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.21(t，J＝7.76Hz，3H)，1.59(m，1H)，1.81(m，1H)，2.00(m，1H)，2.10(m，1H)，3.32-3.50(m，4H)，3.59(m，1H)，3.72(m，2H)，4.59(d，J＝15.7Hz，1H)，4.97(d，J＝15.7Hz，1H)，5.46(brs，1H)，7.66(d，J＝7.43Hz，1H)，7.82(dd，J＝1.98，7.76Hz，1H)，8.63(d，J＝1.82Hz，1H)，8.77(s，1H).實(shí)施例9(S)-5-(2-氯-4-氰基芐基)-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物9)步驟14-溴甲基-3-氯苯腈的合成使用市售的3-氯-4-甲基苯腈(2.00g，13.2mol)，與實(shí)施例8的步驟1同樣地操作得到標(biāo)題化合物(1.83g，63％)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)4.57(s，2H)，7.55(brd，J＝1.47Hz，2H)，7.69(brs，1H).步驟2使用步驟1中得到的4-溴甲基-3-氯苯腈(239mg，1.08mmol)及參考例2中得到的(S)-2-甲硫基-4-{2-[(2-硝基苯磺?；被?甲基]吡咯烷-1-基}嘧啶-5-甲酸乙酯(400mg，0.831mmol)，與實(shí)施例1同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物9)(71.0mg，22％(4步驟))。ESI-MSm/z397[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.22(t，J＝7.43Hz，3H)，1.60(m，1H)，1.84(m，1H)，2.00(m，1H)，2.14(m，1H)，3.38-3.54(m，4H)，3.64-3.77(m，3H)，4.65(d，16.2Hz，1H)，5.09(d，J＝16.2Hz，1H)，5.50(brs，1H)，7.44(d，J＝7.76Hz，1H)，7.52(dd，J＝2.15，7.76Hz，1H)，7.66(d，J＝1.98Hz，1H)，8.77(s，1H).實(shí)施例10(S)-5-(4-溴-2-氟芐基)-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物10)使用參考例2中得到的(S)-2-甲硫基-4-{2-[(2-硝基苯磺?；被?甲基]吡咯烷-1-基}嘧啶-5-甲酸乙酯(3.30g，6.85mmol)，與實(shí)施例1同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物10)(2.29g，77％(4步驟))。ESI-MSm/z435[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.21(t，J＝7.27Hz，3H)，1.59(m，1)，1.80(m，1H)，1.98(m，1H)，2.10(m，1H)，3.36-3.59(m，5H)，3.71(m，2H)，4.72(s，2H)，5.18(brs，1H)，7.22-7.27(m，2H)，7.35(t，J＝7.93Hz，1H)，8.77(s，1H).實(shí)施例11(S)-9-乙氨基-5-[2-氟-4-(吡啶-4-基)芐基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物11)步驟1將實(shí)施例10得到的化合物10(412mg，0.948mmol)溶解于1，4-二氧雜環(huán)己烷(10mL)中，加入雙戊酰二硼(602mg，2.37mmol)、[1，1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(PdCl2(dppf)；155mg，0.190mmol)及乙酸鉀(465mg，4.74mmol)，在100℃下攪拌2小時(shí)。使不溶物通過硅藻土而濾出，減壓濃縮濾液，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到(S)-4-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基甲基)-3-氟苯硼酸頻哪醇酯(437mg，96％)。ESI-MSm/z482[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.20(t，J＝7.10Hz，3H)，1.33(s，12H)，1.54(m，1H)，1.76(m，1H)，1.94(m，1H)，2.04(m，1H)，3.32-3.53(m，5H)，3.68(m，2H)，4.73(d，J＝14.2Hz，1H)，4.87(d，J＝14.2Hz，1H)，5.17(brs，1H)，7.47(m，3H)，8.78(s，1H).步驟2將步驟1中得到的(S)-4-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基甲基)-3-氟苯硼酸頻哪醇酯(120mg，0.249mmol)溶解于1，4-二氧雜環(huán)己烷(5mL)及水(1mL)中，加入4-溴吡啶·鹽酸鹽(72.7mg，0.374mmol)、碳酸鈉(79.3mg，0.748mmol)及[1，1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(PdCl2(dppf)；20.3mg，24.9mmol)，在100℃下攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)液中加入乙酸乙酯稀釋，用水及飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓濃縮，得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到標(biāo)題化合物(化合物11)(53.0mg，50％)。ESI-MSm/z433[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.23(t，J＝7.15Hz，3H)，1.61(m，1H)，1.81(m，1H)，1.96(m，1H)，2.14(m，1H)，3.40-3.66(m，5H)，3.73(m，2H)，4.79(d，J＝15.0Hz，1H)，4.87(d，J＝15.0Hz，1H)，5.20(brs，1H)，7.35(dd，J＝1.65，11.0Hz，1H)，7.42(dd，J＝1.83，7.88Hz，1H)，7.48(d，J＝6.23Hz，2H)，7.59(t，J＝7.88Hz，1H)，8.68(d，J＝6.23Hz，2H)，8.81(s，1H).實(shí)施例12(S)-9-乙氨基-5-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物12)步驟1將參考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(0.500g，2.00mmol)溶解于1，4-二氧雜環(huán)己烷(20mL)中，加入3-碘苯甲醚(0.714mL)、碘化銅(1)(76.0mg，0.400mmol)、磷酸鉀(848mg，4.00mmol)及乙二胺(0.027mL，0.400mmol)，在100℃下攪拌一夜。使反應(yīng)液通過硅藻土而過濾，減壓濃縮濾液。得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到(S)-5-(3-甲氧基苯基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(575mg，81％)。ESI-MSm/z357[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.67(m，1H)，1.93(m，1H)，2.07(m，1H)，2.21(m，1H)，2.55(s，3H)，3.74-3.89(m，4H)，3.81(s，3H)，3.96(m，1H)，6.84(m，3H)，7.32(t，J＝7.33Hz，1H)，8.85(s，1H).步驟2使用步驟1中得到的(S)-5-(3-甲氧基苯基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(0.410mg，1.15mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物12)(0.319mg，78％)。ESI-MSm/z354[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.24(t，J＝7.88Hz，3H)，1.63(m，1H)，1.88(m，1H)，2.02(m，1H)，2.17(m，1H)，3.46(m，2H)，3.37-3.85(m，4H)，3.80(s，3H)，3.94(m，1H)，5.75(brs，1H)，6.82(m，3H)，7.30(t，J＝7.33Hz，1H)，8.77(s，1H).實(shí)施例13(S)-5-(3-溴苯基)-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物13)步驟1使用參考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-氮雜苯并[e]薁-6-酮(0.500g，2.00mmol)及3-溴碘苯(0.764mL，5.99mmol)，與實(shí)施例12的步驟1同樣地操作得到(S)-5-(3-溴苯基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(0.671g，83％)。ESI-MSm/z406[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.69(m，1H)，1.94(m，1H)，2.08(m，1H)，2.26(m，1H)，2.56(s，3H)，3.81-3.88(m，4H)，4.02(m，1H)，7.21(dt，J＝1.65，8.07Hz，1H)，7.28(t，J＝8.07Hz，1H)，7.42(m，2H)，8.81(s，1H).步驟2使用步驟1中得到的(S)-5-(3-溴苯基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-氮雜苯并[e]薁-6-酮(0.670mg，1.65mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物13)(0.543mg，82％)。ESI-MSm/z403[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.26(t，J＝7.33Hz，3H)，1.67(m，1H)，1.89(m，1H)，2.05(m，1H)，2.21(m，1H)，3.48(m，2H)，3.81(m，4H)，3.93(m，1H)，5.33(brs，1H)，7.23(dt，J＝1.83，7.88Hz，1H)，7.28(t，J＝7.33Hz，1H)，7.41(dt，J＝1.65，7.70Hz，1H)，7.45(t，J＝1.83Hz，1H)，8.81(s，1H).實(shí)施例14(S)-9-乙氨基-5-[3-(吡啶-4-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物14)步驟1使用實(shí)施例13得到的化合物13(0.345mg，0.857mmol)，與實(shí)施例11的步驟1同樣地操作得到(S)-3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基硼酸頻哪醇酯(0.349mg，91％)。ESI-MSm/z450[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(t，J＝8.98Hz，3H)，1.35(s，12H)，1.63(m，1H)，1.88(m，1H)，2.05(m，1H)，2.16(m，1H)，3.48(m，2H)，3.76-3.88(m，4H)，3.98(m，1H)，5.55(brs，1H)，7.37(dt，J＝1.83，8.25Hz，1H)，7.42(t，J＝7.70Hz，1H)，7.66(t，J＝1.79Hz，1H)，7.71(dt，J＝1.47，7.15Hz，1H)，8.79(s，1H).步驟2使用步驟1中得到的(S)-3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基硼酸頻哪醇酯(115mg，0.256mmol)，與實(shí)施例11的步驟2同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物14)(91.4mg，90％)。ESI-MSm/z401[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.24(t，J＝7.15Hz，3H)，1.64(m，1H)，1.87(m，1H)，2.20(m，1H)，2.16(m，1H)，3.46(m，2H)，3.76-3.90(m，4H)，3.97(m，1H)，5.53(brs，1H)，7.32(m，1H)，7.48-7.54(m，5H)，8.64(d，J＝6.42Hz，2H)，8.80(s，1H).實(shí)施例15(S)-9-乙氨基-5-[3-(1，3-噁唑-2-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物15)將實(shí)施例13得到的化合物13(0.060mg，0.149mmol)溶解于甲苯(3mL)中，加入2-(三正丁基甲錫烷基)噁唑(0.062mL，0.298mmol)及雙(三苯基膦基)二氯化鈀(II)(Pd(PPh3)2Cl2；11.0mg，0.0149mmol)，在100℃下攪拌6小時(shí)。反應(yīng)液中加入飽和氟化銨水溶液，劇烈攪拌30分鐘后，通過硅藻土而過濾。用乙酸乙酯提取濾液，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮，將得到的殘?jiān)弥苽?Preparative)TLC進(jìn)行精制，由此得到標(biāo)題化合物(化合物15)(23.0mg，39％)。ESI-MSm/z391[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(t，J＝7.33Hz，3H)，1.67(m，1H)，1.89(m，1H)，2.04(m，1H)，2.22(m，1H)，3.45(m，2H)，3.77-3.93(m，4H)，4.01(m，1H)，4.41(brs，1H)，7.24(d，J＝0.92Hz，1H)，7.38(dt，J＝1.47，7.88Hz，1H)，7.50(t，J＝7.88Hz，1H)，7.72(d，J＝0.92Hz，1H)，7.91(t，J＝1.65Hz，1H)，7.94(dt，J＝1.47，7.52Hz，1H)，8.66(s，1H).實(shí)施例165-[3-(2-氯吡啶-4-基)苯基]-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物16)步驟1將實(shí)施例13的步驟1中得到的(S)-5-(3-溴苯基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(243mg，0.599mmol)溶解于1，4-二氧雜環(huán)己烷(7mL)，加入雙戊酰二硼(0.380g，1.50mol)、[1，1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(PdCl2(dppf)；98.0mg，0.120mmol)及乙酸鉀(0.295g，3.00mmol)，在100℃下攪拌2小時(shí)。使反應(yīng)液通過硅藻土而過濾，用乙酸乙酯稀釋濾液。用水及飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，用硅膠柱色譜法精制得到的殘?jiān)⒌玫降拇稚晌锶芙庥?，4-二氧雜環(huán)己烷/水＝4/1(12.5mL)，加入2-氯-4-碘吡啶(216mg，0.902mmol)、[1，1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(PdCl2(dppf)；49.0mg，0.060mmol)及碳酸鈉(191mg，1.80mmol)，在100℃下攪拌3小時(shí)。使反應(yīng)液通過硅藻土而過濾，用乙酸乙酯提取濾液。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮，得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到5-[3-(2-氯吡啶-4-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(113mg，43％(2步驟))。ESI-MSm/z438[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.70(m，1H)，1.94(m，1H)，2.10(m，1H)，2.25(m，1H)，2.56(s，3H)，3.82-3.95(m，4H)，4.40(m，1H)，7.35(dt，J＝2.02，7.33Hz，1H)，7.43(dd，J＝1.65，5.31Hz，1H)，7.51-7.59(m，4H)，8.44(d，J＝5.32Hz，1H)，8.87(s，1H).步驟2使用步驟1中得到的5-[3-(2-氯吡啶-4-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(113mg，0.258mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物16)(75.0mg，65％)。ESI-MSm/z435[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(t，J＝6.94Hz，1H)，1.67(m，1H)，1.89(m，1H)，2.05(m，1H)，2.20(m，1H)，3.47(m，2H)，3.76-4.03(m，5H)，5.17(brs，1H)，7.34(dt，J＝1.82，7.27Hz，1H)，7.43(dd，J＝1.49，5.28Hz，1H)，7.47-7.57(m，4H)，8.43(dd，J＝0.66，5.12Hz，1H)，8.81(s，1H).實(shí)施例175-[3-(2-氰基吡啶-4-基)苯基]-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物17)步驟1將按照已知的方法(WO2005/041663)調(diào)制得到的2-氟-4-碘吡啶(4.99g，22.4mmol)溶解于二甲基亞砜(75mL)中，加入氰化鈉(1.21g，24.7mmol)，在100℃下攪拌。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，用碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌有機(jī)層。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓濃縮，得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到2-氰基-4-碘吡啶(258mg，5％)。ESJ-MSm/z231[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)7.92(dd，J＝1.65，5.13Hz，1H)，8.06(d，J＝1.65Hz，1H)，8.36(d，J＝5.13Hz，1H).步驟2使用步驟1中得到的2-氰基-4-碘吡啶(207mg，0.900mmol)與實(shí)施例13的步驟1中得到的(S)-5-(3-溴苯基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(243mg，0.599mmol)，與實(shí)施例16同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物17)(60.0mg，24％(3步驟))。ESI-MSm/z426[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(t，J＝6.97Hz，3H)，1.70(m，1H)，1.90(m，1H)，2.05(m，1H)，2.21(m，1H)，3.48(m，2H)，3.77-3.89(m，4H)，3.98(m，1H)，5.18(brs，1H)，7.38(dt，J＝1.47，7.70Hz，1H)，7.51(dt，J＝1.47，8.07Hz，1H)，7.58(m，2H)，7.72(dd，J＝1.83，5.50Hz，1H)，7.91(brd，J＝1.83Hz，1H)，8.75(d，J＝5.32Hz，1H)，8.81(s，1H).實(shí)施例183-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯甲酸乙酯(化合物18)步驟1使用參考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(0.500g，2.00mmol)及3-碘苯甲酸乙酯(3.32mL，20.0mmol)，與實(shí)施例12的步驟1同樣地操作得到3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯甲酸乙酯(0.59g，74％)。ESI-MSm/z399[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.40(t，J＝7.27Hz，3H)，1.68(m，1H)，1.94(m，1H)，2.09(m，1H)，2.24(m，1H)，2.56(s，3H)，3.79-3.93(m，4H)，4.02(m，1H)，4.39(q，J＝7.27Hz，2H)，7.50(m，2H)，7.90(brd，J＝1.16Hz，1H)，7.97(dt，J＝1.32，4.29Hz，1H)，8.86(s，1H).步驟2使用步驟1中得到的3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯甲酸乙酯(199mg，0.500mmol)，與實(shí)施例12的步驟2同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物18)(169mg，86％)。ESI-MSm/z396[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.24(t，J＝7.43Hz，3H)，1.39(t，J＝7.10Hz，3H)，1.68(m，1H)，1.88(m，1H)，2.04(m，1H)，2.20(m，1H)，3.47(m，2H)，3.77-4.02(m，5H)，4.38(q，J＝7.27Hz，2H)，5.22(brs，1H)，7.46(t，J＝7.76Hz，1H)，7.49(dt，J＝2.15，7.77Hz，1H)，7.90(t，J＝1.98Hz，1H)，7.94(dt，J＝2.15，6.61Hz，1H)，8.80(s，1H)，實(shí)施例193-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯甲酸-N’-乙酰肼(化合物19)將實(shí)施例18得到的化合物18(169mg，0.427mmol)溶解于乙醇(2.1mL)中，加入肼·一水合物(0.207mL，4.27mmol)，在80℃攪拌一夜。減壓濃縮反應(yīng)液，使其真空干燥后，將得到的殘?jiān)芙庥贒MF(2mL)中，加入乙酰氯(0.0455mL，0.640mmol)及三乙胺(0.119mL，0.854mmol)，攪拌一夜。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，用水及飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓濃縮得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到標(biāo)題化合物(化合物19)(74.0mg，41％(2步驟))。ESI-MSm/z424[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.24(t，J＝7.52Hz，3H)，1.65(m，1H)，1.85(m，1H)，2.01(m，1H)，2.08(s，3H)，2.48(m，1H)，3.46(m，2H)，3.69-3.94(m，5H)，5.52(brs，1H)，7.43(m，2H)，7.73(m，2H)，8.56(s，1H)，8.74(s，1H).實(shí)施例209-乙氨基-5-[3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物20)將實(shí)施例19得到的化合物19(136mg，0.320mmol)溶解于乙腈(2.1mL)中，加入三氯乙腈(0.0646mL，0.640mmol)和三苯基膦固定化樹脂(Triphenylphosphine，Polymer-supported；3.08mmolP/G，320mg，0.960mmol)，在微波照射下(CEM公司制Discover、300瓦、150℃)攪拌1小時(shí)。濾出樹脂，收集濾液減壓濃縮。得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到標(biāo)題化合物(化合物20)(108mg，83％)。ESI-MSm/z406[M+H]+.1HNMR(DMSO-d3)δ(ppm)1.15(t，J＝6.97Hz，3H)，1.62(m，1H)，1.79(m，1H)，1.94(m，1H)，2.18(m，1H)，2.59(s，3H)，3.36(m，2H，overlappedwithDMSO)，3.70(m，2H)，3.88(m，2H)，4.03(m，1H)，7.24(brs，1H)，7.53(dt，J＝1.47，8.43Hz，1H)，7.63(t，J＝8.07Hz，1H)，7.86(dt，J＝1.47，7.52Hz，1H)，7.89(t，J＝1.65Hz，1H)，8.50(s，1H)實(shí)施例21(S)-5-(3-溴吡啶-5-基)-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物21)步驟1使用參考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(0.500g，2.00mmol)及3-溴-5-碘吡啶(1.70g，5.99mmol)，與實(shí)施例12的步驟1同樣地操作得到(S)-5-(3-溴吡啶-5-基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(0.653g，81％)。ESI-MSm/z407[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.69(m，1H)，1.94(m，1H)，2.09(m，1H)，2.27(m，1H)，2.54(s，3H)，3.80-3.90(m，4H)，4.01(m，1H)，7.85(t，J＝1.98Hz，1H)，8.44(d，J＝1.98Hz，1H)，8.56(d，J＝1.98Hz，1H)，8.79(s，1H).步驟2使用步驟1中得到的(S)-5-(3-溴吡啶-5-基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(0.349g，0.859mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物21)(0.279g，81％)。ESI-MSm/z404[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.24(t，J＝7.15Hz，3H)，1.68(m，1H)，1.88(m，1H)，2.05(m，1H)，2.22(m，1H)，3.46(m，2H)，3.77-3.97(m，5H)，5.55(brs，1H)，7.86(t，J＝2.20Hz，1H)，8.45(d，J＝2.38Hz，1H)，8.54(d，J＝2.20Hz，1H)，8.77(s，1H).實(shí)施例22(S)-9-乙氨基-5-[3-(吡啶-4-基)吡啶-5-基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物22)將實(shí)施例21得到的化合物21(80.0mg，0.198mmol)溶解于1，4-二氧雜環(huán)己烷/水＝4/1(5mL)，加入4-吡啶硼酸(73.0mg，0.595mmol)、[1，1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(PdCl2(dppf)；16.0mg，0.0198mmol)及碳酸鈉(63.0mg，0.595mmol)，在80℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)液中加入乙酸乙酯稀釋，用水及飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮，將得到的殘?jiān)弥苽銽LC精制，由此得到標(biāo)題化合物(化合物22)(46.0mg，58％)。ESI-MSm/z402[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(t，J＝7.52Hz，3H)，1.69(m，1H)，1.90(m，1H)，2.05(m，1H)，2.24(m，1H)，3.47(m，2H)，3.77-4.03(m，5H)，5.42(brs，1H)，7.52(d，J＝6.23Hz，2H)，7.95(t，J＝2.02Hz，1H)，8.58(d，J＝2.38Hz，1H)，8.71(d，J＝6.23Hz，2H)，8.74(d，J＝2.02Hz，1H)，8.80(s，1H).實(shí)施例23(S)-9-乙氨基-5-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)甲基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物23)步驟1將參考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(3.50g，14.0mmol)及1-叔丁氧基羰基-4-甲磺?；谆哙?4.92g，16.8mmol)溶解于DMF(100mL)中，在室溫下加入60％氫化鈉(839mg，21.0mmol)，在100℃下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯提取3次。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到為無色油狀物質(zhì)的(S)-9-甲硫基-5-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)甲基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(5.03g，80％)。ESI-MSm/z448[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.13-1.32(m，2H)，1.45(s，9H)，1.60-1.71(m，3H)，1.81-1.98(m，2H)，2.02-2.10(m，1H)，2.17-2.29(m，1H)，2.52(s，3H)，2.69(t，J＝12.3Hz，2H)，3.05-3.15(m，1H)，3.38-3.51(m，2H)，3.74-3.82(m，4H)，4.08-4.16(m，2H)，8.79(s，1H).步驟2將步驟1中得到的(S)-9-甲硫基-5-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)甲基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(2.51g，5.61mmol)溶解于二氯甲烷(40mL)中，加入3-氯過氧苯甲酸(65％；1.94g，7.29mmol)，室溫下攪拌20分鐘。反應(yīng)液中加入碳酸氫鈉水溶液，用氯仿提取3次。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，將得到的殘?jiān)芙庥赥HF(10mL)中，加入2.0mol/L乙胺/THF溶液(14.0mL，28.1mmol)，徹夜攪拌。減壓濃縮反應(yīng)液，得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到為黃色油狀物質(zhì)的標(biāo)題化合物(化合物23)(2.09g，84％)。ESI-MSm/z445[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.12-1.28(m，5H)，1.47(s，9H)，1.60-1.70(m，3H)，1.81-1.90(m，2H)，1.95-2.02(m，1H)，2.15-2.23(m，1H)，2.69(t，J＝12.6Hz，2H)，3.05-3.15(m，1H)，3.35-3.48(m，4H)，3.65-3.74(m，4H)，4.04-4.12(m，2H)，5.10(brs，1H)，8.74(s，1H).實(shí)施例24(S)-9-乙氨基-5-(哌啶-4-基)甲基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮·二鹽酸鹽(化合物24)將實(shí)施例23得到的化合物23(1.99g，4.48mmol)溶解于乙酸乙酯(20mL)中，室溫下加入4mol/L氯化氫-乙酸乙酯(20mL)，在60℃下攪拌4小時(shí)。返回室溫后，減壓濃縮反應(yīng)液，在得到的殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴?50mL)，室溫下徹夜攪拌。濾取析出的固體，干燥，由此得到為黃色固體的標(biāo)題化合物(化合物24)(1.72g，92％)。ESI-MSm/z345[M+H]+.1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.17(t，J＝7.10，3H)，1.30-1.48(m，2H)，1.57-2.02(m，6H)，2.20-2.28(m，1H)，2.78-2.86(m，2H)，3.16-3.74(m，10H)，3.86-3.94(m，1H)，8.42(s，1H)，8.58(brs，1H)，8.99(brs，1H)，9.19(brs，1H).實(shí)施例25(S)-9-乙氨基-5-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基]甲基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物25)將實(shí)施例24中得到的化合物24(42.0mg，0.101mmol)及4-氯吡啶·鹽酸鹽(22.6mg，0.151mmol)溶解于乙醇(0.5mL)中，加入三乙胺(140μL，1.01mmol)后，照射微波(CEM公司制Discover、300瓦)，在140℃下攪拌2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，用二異丙基醚使其結(jié)晶，由此得到標(biāo)題化合物(化合物25)(17.0mg，40％)。ESI-MSm/z422[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.19-1.45(m，5H)，1.56-2.05(m，5H)，2.16-2.23(m，2H)，2.86(t，J＝11.6Hz，2H)，3.11(dd，J＝7.61，13.47Hz，1H)，3.35-3.52(m，4H)，3.67-3.76(m，4H)，3.89(d，J＝13.0Hz，2H)，5.20(brs，1H)，6.64(dd，J＝1.56，5.04Hz，2H)，8.24(dd，J＝1.56，5.04Hz，2H)，8.75(s，1H).實(shí)施例26(S)-9-乙氨基-5-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮使用實(shí)施例24中得到的化合物24(240mg，0.575mmol)及2-氯吡啶(164μL，1.73mmol)，與實(shí)施例25同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物26)(121mg，50％)。ESI-MSm/z422[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.23(t，J＝7.24Hz，3H)，1.30-2.06(m，8H)，2.16-2.24(m，1H)，2.79-2.90(m，2H)，3.13(dd，J＝7.61，13.5Hz，1H)，3.37-3.53(m，4H)，3.68-3.78(m，4H)，4.27-4.35(m，2H)，5.12(brs，1H)，6.58(ddd，J＝0.64，4.95，7.06Hz，1H)，6.66(d，J＝8.61Hz，1H)，7.43-7.48(m，1H)，8.16-8.19(m，1H)，8.76(s，1H).實(shí)施例27(S)-9-乙氨基-5-[1-(2-氯吡啶-4-基)哌啶-4-基]甲基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物27)使用實(shí)施例24中得到的化合物24(238mg，0.570mmol)及2-氯-4-氟吡啶(151mg，1.14mmol)，與實(shí)施例25同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物27)(170mg，65％)。ESI-MSm/z456[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.19-1.43(m，5H)，1.55-1.90(m，4H)，1.95-2.04(m，2H)，2.15-2.24(m，1H)，2.90(t，J＝11.5Hz，2H)，3.09(dd，J＝7.60，13.5Hz，1H)，3.35-3.51(m，4H)，3.68-3.89(m，6H)，5.13(brs，1H)，6.55(dd，J＝2.31，6.11，1H)，6.63(d，J＝2.31Hz，1H)，7.98(d，J＝6.1Hz，1H)，8.73(s，1H).實(shí)施例28(S)-9-乙氨基-5-[1-(5-氨基羰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物28)將實(shí)施例24中得到的化合物24(50.9mg，0.122mmol)及6-氯煙酸酰胺(38.2mg，0.244mmol)溶解于乙醇(1.0mL)中，加入三乙胺(169μL，1.22mmol)后，照射微波(CEM公司制Discover、300瓦)，在140℃下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加入乙醇(1.0mL)，在室溫下攪拌1小時(shí)后，濾取析出的固體，干燥，由此得到標(biāo)題化合物(化合物28)(34.7mg，62％)。ESI-MSm/z465[M+H]+.1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.03-1.21(m，5H)，1.53-1.93(m，6H)，2.11-2.19(m，1H)，2.87(t，J＝11.6Hz，1H)，3.14(dd，J＝7.61，13.1Hz，1H)，3.24-3.62(m，8H)，4.38(d，J＝14.3Hz，2H)，6.82(d，J＝9.16Hz，1H)，7.08(brs，2H)，7.72(brs，1H)，7.92(dd，J＝2.38，9.16Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.59(d，J＝2.38Hz，1H).實(shí)施例29(S)-9-乙氨基-5-[1-(4-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物29)使用實(shí)施例24中得到的化合物24(93.6mg，0.224mmol)及2-氯-4-氰基吡啶(43.5mg，0.314mmol)，與實(shí)施例25同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物29)(30.4mg，30％)。ESI-MSm/z447[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.22-1.42(m，5H)，1.60-2.09(m，6H)，2.19-2.27(m，1H)，2.94(t，J＝12.6Hz，2H)，3.13(dd，J＝7.51，13.6Hz，1H)，3.44-3.51(m，4H)，3.69-3.78(m，4H)，4.34(dd，J＝13.3，3.21Hz，2H)，5.20(brs，1H)，6.73(dd，J＝0.92，4.95Hz，1H)，6.83(s，1H)，8.28(d，J＝4.95Hz，1H)，8.77(s，1H).實(shí)施例30(S)-9-乙氨基-5-[1-(2-氰基吡啶-4-基)哌啶-4-基]甲基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物30)使用實(shí)施例24得到的化合物24(48.2mg，0.115mmol)及4-氯-2-氰基吡啶(16.0mg，0.115mmol)，與實(shí)施例25同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物30)(10.1mg，20％)。ESI-MSm/z447[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.18-1.48(m，5H)，1.56-2.06(m，6H)，2.16-2.24(m，1H)，2.95(dt，J＝6.65，17.3Hz，2H)，3.10(dd，J＝7.51，13.6Hz，1H)，3.41-3.47(m，4H)，3.72-3.85(m，6H)，5.26(brs，1H)，6.74(dd，J＝2.64，6.11Hz，1H)，7.00(d，J＝2.64Hz，1H)，8.24(d，J＝6.11Hz，1H)，8.73(s，1H)實(shí)施例31(S)-9-乙氨基-5-[1-(噻唑基-2-基)哌啶-4-基]甲基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物31)使用實(shí)施例24中得到的化合物24(43.0mg，0.103mmol)及2-溴噻唑(27.9μL，0.309mmol)，與實(shí)施例25同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物31)(19.5mg，44％)。ESI-MSm/z428[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.22(t，J＝7.27Hz，3H)，1.39-2.03(m，8H)，2.15-2.24(m，1H)，2.99-3.10(m，3H)，3.35-3.52(m，4H)，3.60-3.75(m，4H)，4.01(t，J＝11.5Hz，2H)，5.21(brs，1H)，6.53(d，J＝3.63Hz，1H)，7.17(d，J＝3.63Hz，1H)，8.74(s，1H).實(shí)施例32(S)-9-乙氨基-5-[1-(嘧啶-5-基)哌啶-4-基]甲基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物32)步驟1將實(shí)施例24得到的化合物24(1.05g，2.52mmol)溶解于甲醇(10mL)中，加入BIORADAG1-X8Resin(BIORAD公司制AG1-X8樹脂20-50meshHydroxideform)，室溫下攪拌1小時(shí)。過濾反應(yīng)液，減壓濃縮濾液，由此得到(S)-9-乙氨基-5-(哌啶-4-基)甲基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(890mg，定量)。ESI-MSm/z345[M+H]+.1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.10(t，J＝6.96Hz，3H)，1.23-1.37(m，2H)，1.49-2.03(m，6H)，2.15-2.22(m，1H)，2.66-2.74(m，2H)，3.05-3.35(m，6H)，3.45-3.60(m，5H)，7.07(brs，1H)，8.44(s，1H).步驟2將步驟1中得到的(S)-9-乙氨基-5-(哌啶-4-基)甲基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(83.6mg、0.243mmol)、5-溴嘧啶(96.4mg，0.607mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium)(33.3mg，0.0364mmol)、2-二環(huán)己基膦基-2’-(N，N-二甲氨基)聯(lián)苯(57.4mg，0.146mmol)及叔丁醇鈉(46.6mg，0.485mmol)，在氮?dú)夥障氯芙庥?，4-二氧雜環(huán)己烷(2.8ml)及叔丁醇(1.4ml)中，在80℃下攪拌4小時(shí)。使反應(yīng)液通過硅藻土而過濾，濃縮濾液得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，用二異丙基醚使其結(jié)晶，由此得到標(biāo)題化合物(化合物32)(40.2mg，39％)。ESI-MSm/z423[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.22(t，J＝7.15Hz，3H)，1.42-1.71(m，4H)，1.80-2.04(m，4H)，2.17-2.24(m，1H)，2.82(dt，J＝2.38，12.1Hz，2H)，3.15(dd，J＝7.33，13.6Hz，1H)，3.38-3.50(m，4H)，3.68-3.79(m，6H)，5.10(brs，1H)，8.35(s，2H)，8.65(s，1H)，8.74(s，1H).實(shí)施例33(S)-9-乙氨基-5-(1-苯基哌啶-4-基)甲基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物33)使用實(shí)施例32的步驟1中得到的(S)-9-乙氨基-5-(哌啶-4-基)甲基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(53.0mg，0.154mmol)及溴苯(49μL，0.462mmol)，與實(shí)施例32的步驟2同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物33)(19.5mg，30％)。ESI-MSm/z421[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.22(t，J＝7.18Hz，3H)，1.40-1.87(m，7H)，1.95-2.03(m，1H)，2.16-2.24(m，1H)，2.70(t，J＝12.0Hz，2H)，3.15(dd，J＝7.43，13.4Hz，1H)，3.39-3.51(m，4H)，3.68-3.75(m，6H)，5.08(brs，1H)，6.79-6.85(m，1H)，6.93(d，J＝7.93Hz，1H)，7.21-7.27(m，2H)，8.75(s，1H).實(shí)施例34(S)-9-乙氨基-5-[1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基]甲基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物34)使用實(shí)施例32的步驟1中得到的(S)-9-乙氨基-5-(哌啶-4-基)甲基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(300mg、871mmol)及3-碘吡啶(357mg，1.74mmol)，與實(shí)施例32的步驟2同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物34)(161mg，44％)。ESI-MSm/z422[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.22(t，J＝7.15Hz，3H)，1.41-1.71(m，3H)，1.79-1.95(m，4H)，1.98-2.06(m，1H)，2.17-2.25(m，1H)，2.77(t，J＝11.5Hz，2H)，3.16(dd，J＝7.42，13.5Hz，1H)，3.38-3.54(m，4H)，3.69-3.77(m，6H)，5.15(brs，1H)，7.12-7.21(m，2H)，8.07(dd，J＝1.56，4.31Hz，1H)，8.31(d，J＝2.38Hz，1H)，8.76(s，1H).實(shí)施例35(S)-9-乙氨基-5-[1-(呋喃-2-羰基)哌啶-4-基]甲基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物35)使實(shí)施例32中得到的化合物32(800mg，1.92mmol)懸浮于二氯甲烷(15mL)中，加入N，N-二異丙基乙胺(1.16mL，6.71mmol)及2-呋喃甲酰氯(226μL，2.30mmol)，室溫下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)液中加入水，用氯仿提取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，濃縮。得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，用乙醚使其結(jié)晶，由此得到標(biāo)題化合物(化合物35)(601mg，71％)。ESI-MSm/z439[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.23(t，J＝7.24Hz，3H)，1.32-1.40(m，2H)，1.59-1.71(m，1H)，1.77-1.92(m，3H)，2.00-2.08(m，2H)，2.16-2.25(m，1H)，2.95-3.18(m，3H)，3.36-3.54(m，4H)，3.65-3.80(m，4H)，4.54(brd，J＝11.0Hz，1H)，5.15(brs，1H)，6.47(dd，J＝1.62，3.48Hz，1H)，6.96(dd，J＝0.73，3.48Hz，1H)，7.47(dd，J＝0.73，1.62Hz，1H)，8.75(s，1H).實(shí)施例36(S)-9-乙氨基-5-[3-(2-呋喃基)吡啶-5-基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物36)將實(shí)施例21中得到的化合物21(68.0mg，0.169mmol)溶解于甲苯(4mL)，加入2-(三正丁基甲錫烷基)呋喃(tri-n-butyl(2-furyl)tin)(106mg，0.338mmol)及雙(三苯基膦)二氯化鈀(12.0mg，0.0169mmol)，在回流條件下攪拌一夜。將混合物冷卻至室溫，加入飽和氟化銨水溶液劇烈攪拌，通過硅藻土進(jìn)行過濾。收集濾液用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液及水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓下濃縮，將得到的殘?jiān)弥苽銽LC進(jìn)行精制，由此得到標(biāo)題化合物(化合物36)(40.9mg，62％)。ESI-MSm/z391[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.24(t，J＝7.3Hz，3H)，1.64(m，1H)，1.88(m，1H)，2.04(m，1H)，2.21(m，1H)，3.47(m，2H)，3.74-3.88(m，4H)，3.96(m，1H)，5.49(brs，1H)，6.50(dd，J＝1.8，3.5Hz，1H)，6.76(dd，J＝0.7，3.5Hz，1H)，7.51(dd，J＝0.7，1.8Hz，1H)，7.90(dd，J＝2.0，2.4Hz，1H)，8.39(d，J＝2.4Hz，1H)，8.78(d，J＝2.0Hz，1H)，8.80(s，1H).實(shí)施例37(S)-9-乙氨基-5-[3-(吡啶-3-基)吡啶-5-基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物37)使用實(shí)施例21中得到的化合物21(92.0mg，0.228mmol)及3-吡啶硼酸，與實(shí)施例22同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物37)(54.0mg，59％)。ESI-MSm/z402[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.68(m，1H)，1.89(m，1H)，2.04(m，1H)，2.23(m，1H)，3.47(m，2H)，3.66-4.03(m，5H)，5.54(brs，1H)，7.40(dd，J＝4.8，7.9Hz，1H)，7.90(m，2H)，8.55(d，J＝2.5Hz，1H)，8.65(dd，J＝1.5，4.8Hz，1H)，8.69(d，J＝2.2Hz，1H)，8.78(s，1H)，8.84(dd，J＝2.2，2.5Hz，1H).實(shí)施例38(S)-9-乙氨基-5-[3-(4-甲氧基苯基)吡啶-5-基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物38)使用實(shí)施例21中得到的化合物21(80.0mg，0.198mmol)及4-甲氧基苯基硼酸，與實(shí)施例22同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物38)(85.0mg，60％)。ESI-MSm/z431[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.24(t，J＝7.3Hz，3H)，1.67(m，1H)，1.89(m，1H)，2.04(m，1H)，2.21(m，1H)，3.47(m，2H)，3.68-4.02(m，5H)，3.85(s，3H)，5.66(brs，1H)，6.99(d，J＝8.8Hz，2H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.82(dd，J＝2.2，2.4Hz，1H)，8.45(d，J＝2.4Hz，1H)，8.68(d，J＝2.2Hz，1H)，8.85(s，1H).實(shí)施例39(S)-9-乙氨基-5-[3-(1，3-噁唑-2-基)吡啶-5-基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物39)使用實(shí)施例21中得到的化合物21(118mg，0.293mmol)及2-(三正丁基甲錫烷基)噁唑，與實(shí)施例36同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物39)(35.0mg，31％)。ESI-MSm/z392[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.24(t，J＝7.3Hz，3H)，1.65(m，1H)，1.88(m，1H)，2.02(m，1H)，2.22(m，1H)，3.46(m，2H)，3.76-4.01(m，5H)，5.57(brs，1H)，7.27(d，J＝0.7Hz，1H)，7.76(d，J＝0.7Hz，1H)，8.24(dd，J＝2.2，2.6Hz，1H)，8.63(d，J＝2.6Hz，1H)，8.79(s，1H)，9.12(d，J＝2.2Hz，1H).實(shí)施例40(S)-5-[5-(4-乙酰哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物40)將實(shí)施例21中得到的化合物21(90.0mg，0.223mmol)溶解于1，4-二氧雜環(huán)己烷(4mL)及叔丁醇(2mL)的混合溶劑中，加入1-乙酰哌嗪(57.0mg，0.446mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(41.0mg，0.0446mmol)、2-二環(huán)己基膦基-2’-(N，N-二甲氨基)聯(lián)苯(53.0mg，0.134mmol)及叔丁醇鈉(43.0mg，0.446mmol)，在80℃下攪拌1.5小時(shí)。使混合物通過硅藻土進(jìn)行過濾，濃縮濾液，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法進(jìn)行精制，由此得到標(biāo)題化合物(化合物40)(34.0mg，34％)。ESI-MSm/z451[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.23(t，J＝7.1Hz，3H)，1.65(m，1H)，1.88(m，1H)，2.04(m，1H)，2.13(s，3H)，2.17(m，1H)，3.19-3.26(m，4H)，3.45(m，2H)，3.61(m，2H)，3.66-3.96(m，7H)，5.41(brs，1H)，7.21(dd，J＝2.1，2.6Hz，1H)，8.00(d，J＝2.1Hz，1H)，8.17(d，J＝2.6Hz，1H)，8.76(s，1H).實(shí)施例41(S)-9-乙氨基-5-[5-(4-丙酰哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物41)使用實(shí)施例21中得到的化合物21(100mg，0.247mmol)及1-丙酰哌嗪，與實(shí)施例40同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物41)(38.1mg，33％)。ESI-MSm/z465[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.17(t，J＝7.5Hz，3H)，1.23(t，J＝7.5Hz，3H)，1.65(m，1H)，1.88(m，1H)，2.03(m，1H)，2.19(m，1H)，2.38(q，J＝7.5Hz，2H)，3.19-3.25(m，4H)，3.46(m，2H)，3.61(m，2H)，3.76-3.85(m，6H)，3.93(m，1H)，5.69(brs，1H)，7.21(dd，J＝2.0，2.6Hz，1H)，8.00(d，J＝2.0Hz，1H)，8.17(d，J＝2.6Hz，1H)，8.75(s，1H).實(shí)施例42(S)-9-乙氨基-5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物42)步驟1使用實(shí)施例21中得到的化合物21(200mg，0.496mmol)及1-叔丁氧基羰基哌嗪，與實(shí)施例40同樣地操作得到(S)-5-[5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(104mg，41％)。ESI-MSm/z509[M+H]+.步驟2將步驟1中得到的(S)-5-[5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(104mg，0.204mmol)溶解于乙醇(2mL)中，加入4mol/L鹽酸-乙醇(3mL)，室溫下攪拌1.5小時(shí)。將混合物濃縮后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿提取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓下濃縮，由此得到(S)-9-乙氨基-5-[5-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(56.1mg，68％)。ESI-MSm/z409[M+H]+.步驟3將步驟2中得到的(S)-9-乙氨基-5-[5-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(56.1mg，0.137mmol)溶劑于1，2-二氯乙烷(4mL)中，加入37％福爾馬林溶液(0.0310mL，0.411mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(87.0mg，0.411mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)。混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液后，用氯仿提取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓下濃縮，由此得到標(biāo)題化合物(化合物42)(43.0mg，74％)。ESI-MSm/z423[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.23(t，J＝7.1Hz，3H)，1.64(m，1H)，1.88(m，1H)，2.02(m，1H)，2.18(m，1H)，2.34(s，3H)，2.54-2.58(m，4H)，3.24-3.28(m，4H)，3.45(m，2H)，3.66-3.81(m，4H)，3.93(m，1H)，5.33(brs，1H)，7.17(dd，J＝2.0，2.5Hz，1H)，7.94(d，J＝2.0Hz，1H)，8.17(d，J＝2.5Hz，1H)，8.76(s，1H).實(shí)施例43(S)-9-乙氨基-5-[5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物43)步驟1將5-溴煙酸(15.0g，74.3mmol)溶解于DMF(200mL)中，加入碳酸鉀(15.4g，0.111mol)及碘甲烷(9.25mL，0.149mol)，室溫下攪拌3小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋混合物，用水及飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓下濃縮，由此得到5-溴煙酸甲酯(10.0g，63％)。ESI-MSm/z215，217[M+H]+.ESI-MSm/z215，217[M+H]+.步驟2使用參考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮及步驟1中得到的5-溴煙酸甲酯，依次進(jìn)行與實(shí)施例18、19及20同樣的方法，由此得到標(biāo)題化合物(化合物43)(4步驟收率16％)。ESI-MSm/z407[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.24(t，J＝7.3Hz，3H)，0.45(m，1H)，0.65(m，1H)，0.81(m，1H)，1.00(m，1H)，1.40(s，3H)，3.47(m，2H)，3.78-4.02(m，5H)，5.45(brs，1H)，8.27(dd，J＝2.0，2.3Hz，1H)，8.71(d，J＝2.3Hz，1H)，8.79(s，1H)，9.08(d，J＝2.0Hz，1H).實(shí)施例44(S)-5-[5-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)吡啶-3-基]-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(化合物44)步驟1使用參考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(1.50g，5.99mmol)及實(shí)施例43的步驟1中得到的5-溴煙酸甲酯(3.88g，18.0mmol)，與實(shí)施例12的步驟1同樣地操作得到(S)-5-[5-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)煙酸甲酯(0.947g，41％)。ESI-MSm/z386[M+H]+.步驟2將步驟1中得到的(S)-5-[5-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)煙酸甲酯(0.947g，2.46mmo1)溶解于乙醇(20mL)，加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(12.3mL，24.6mmol)，室溫下攪拌5小時(shí)。在混合物中加入1mol/L鹽酸進(jìn)行中和，濾取析出的固體。使得到的固體在減壓下干燥一夜，由此得到(S)-5-[5-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)煙酸(0.853g，94％)。ESI-MSm/z370[M-H]-.步驟3將步驟2中得到的(S)-5-[5-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)煙酸(200mg，0.538mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入1，1’-羰基二咪唑(96.0mg，0.592mmol)，在室溫下攪拌30分鐘。在混合物中加入肼·一水合物(0.0780mL，1.62mmol)，進(jìn)而攪拌3小時(shí)后，減壓下濃縮。將得到的殘?jiān)芙庥赥HF(5mL)中，加入1，1’-羰基二咪唑(0.288g，1.78mmol)，在60℃下攪拌2小時(shí)。將混合物冷卻至室溫后，過濾析出物而除去，收集濾液，濃縮。然后將得到的殘?jiān)芙庥贒MF(5mL)中，加入碘甲烷(0.100mL，1.61mmol)、及碳酸鉀(222mg，1.61mmol)，室溫下攪拌1.5小時(shí)。在混合物中加入水，用乙酸乙酯提取。收集有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓下濃縮，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到(S)-3-甲基-5-[5-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)吡啶-3-基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(102mg，45％)。ESI-MSm/z426[M+H]+.步驟4使用步驟3中得到的(S)-3-甲基-5-[5-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)吡啶-3-基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(102mg，0.240mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物44)(33.0mg，33％)。ESI-MSm/z423[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(t，J＝7.3Hz，3H)，1.70(m，1H)，1.91(m，1H)，2.07(m，1H)，2.25(m，1H)，3.48(m，2H)，3.53(s，3H)，3.78-3.90(m，4H)，3.97(m，1H)，5.21(brs，1H)，8.06(t，J＝2.2Hz，1H)，8.68(d，J＝2.2Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.92(d，J＝2.2Hz，1H).實(shí)施例45(S)-5-[3-(5-芐基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物45)步驟1將實(shí)施例18中得到的化合物18(1.15g，2.19mmol)溶解于乙醇(11mL)中，加入肼·一水合物(1.06mL，21.9mmol)，在80℃下攪拌一夜。將混合物濃縮后，用氯仿稀釋，用水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓濃縮，由此得到(S)-3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯甲酰肼(1.10g，定量)。ESI-MSm/z382[M+H]+.步驟2將步驟1中得到的(S)-3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯甲酰肼(220mg，0.576mmol)溶解于DMF(2.3mL)中，加入苯乙酰氯(0.115mL，0.867mmol)及三乙胺(0.161mL，1.15mmol)，室溫下攪拌一夜。將混合物濃縮后，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到(S)-3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯甲酸-N’-苯乙酰肼(191mg，66％)。ESI-MSm/z500[M+H]+.步驟3使用步驟2中得到的(S)-3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯甲酸-N’-苯乙酰肼(165mg，0.330mmol)，與實(shí)施例20同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物45)(76.0mg，48％)。ESI-MSm/z482[M+H]+.1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.29(t，J＝7.3Hz，3H)，1.77(m，1H)，1.97(m，1H)，2.14(m，1H)，2.31(m，1H)，3.51(m，2H)，3.86-3.98(m，4H)，4.11(m，1H)，4.29(s，2H)，7.25-7.38(m，5H)，7.43(ddd，J＝1.3，2.2，8.1Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.9，8.1Hz，1H)，7.87(dd，J＝1.8，2.2Hz，1H)，7.93(ddd，J＝1.3，1.8，7.9Hz，1H)，8.38(brs，1H)，8.57(s，1H).實(shí)施例46(S)-9-乙氨基-5-[3-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物46)使用實(shí)施例45的步驟1中得到的(S)-3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯甲酰肼(200mg，0.523mmol)及苯甲酰氯，與實(shí)施例45的步驟2及3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物46)(53.1mg，2步驟收率21％)。ESI-MSm/z468[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，1.68(m，1H)，1.89(m，1H)，2.05(m，1H)，2.23(m，1H)，3.48(m，2H)，3.79-4.05(m，5H)，5.42(brs，1H)，7.48-7.61(m，5H)，8.04(m，2H)，8.15(m，2H)，8.82(s，1H).實(shí)施例47(S)-9-乙氨基-5-[3-(5-異丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物47)使用實(shí)施例45的步驟1中得到的(S)-3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯甲酰肼(172mg，0.450mmol)及異丁酰氯，與實(shí)施例45的步驟2及3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物47)(69.2mg，2步驟收率35％)。ESI-MSm/z434[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，1.46(d，J＝7.5Hz，6H)，1.73(m，1H)，1.94(m，1H)，2.10(m，1H)，2.27(m，1H)，3.27(sept，J＝7.5Hz，1H)，3.49(m，2H)，3.81-3.93(m，4H)，4.06(m，1H)，7.01(brs，1H)，7.45(ddd，J＝1.2，2.0，7.8Hz，1H)，7.55(t，J＝7.8Hz，1H)，7.91(dd，J＝1.2，2.0Hz，1H)，7.95(dt，J＝7.8，1.2Hz，1H)，8.69(s，1H).實(shí)施例48(S)-9-乙氨基-5-[3-(5-羥基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物48)步驟1使用實(shí)施例45的步驟1中得到的(S)-3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯甲酰肼(1.53g，4.01mmol)及乙酰氧基乙酰氯，與實(shí)施例45的步驟2及3同樣地操作得到(S)-5-[3-(5-乙酰氧基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(310mg，2步驟收率17％)。ESI-MSm/z464[M+H]+.步驟2將步驟1中得到的(S)-5-[3-(5-乙酰氧基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(20.0mg，0.0432mmol)溶解于甲醇(2mL)中，加入1mol/L氫氧化鈉水溶液(2mL)，在室溫下攪拌30分鐘。在混合物中加入乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓下濃縮，用二異丙基醚使其結(jié)晶，由此得到標(biāo)題化合物(化合物48)(6.0mg，33％)。ESI-MSm/z422[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(t，J＝7.3Hz，3H)，1.68(m，1H)，1.91(m，1H)，2.05(m，1H)，2.21(m，1H)，3.47(m，2H)，3.77-3.89(m，4H)，3.98(m，1H)，4.92(s，2H)，5.56(brs，1H)，7.47(dt，J＝1.8，8.1Hz，1H)，7.54(t，J＝8.1Hz，1H)，7.95(m，2H)，8.78(s，1H).實(shí)施例49(S)-5-[3-(5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物49)使用實(shí)施例45的步驟1中得到的(S)-3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯甲酰肼(114mg，0.299mmol)及丙酰氯，與實(shí)施例45的步驟2及3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物49)(20.0mg，2步驟收率16％)。ESI-MSm/z420[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(t，J＝7.3Hz，3H)，1.44(t，J＝7.3Hz，3H)，1.67(m，1H)，1.90(m，1H)，2.04(m，1H)，2.21(m，1H)，2.95(q，J＝7.3Hz，2H)，3.48(m，2H)，3.77-3.88(m，4H)，3.98(m，1H)，5.12(brs，1H)，7.46(dt，J＝1.7，8.1Hz，1H)，7.53(t，J＝8.1Hz，1H)，7.93(m，2H)，8.81(s，1H).實(shí)施例50(S)-5-{3-[5-(3-氰基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]苯基}-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物50)使用實(shí)施例45的步驟1中得到的(S)-3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯甲酰肼(114mg，0.299mmol)及3-氰基苯甲酰氯，與實(shí)施例45的步驟2及3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物50)(6.0mg，2步驟收率4％)。ESI-MSm/z493[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(t，J＝7.3Hz，3H)，1.69(m，1H)，1.91(m，1H)，2.06(m，1H)，2.24(m，1H)，3.48(m，2H)，3.78-3.91(m，4H)，4.00(m，1H)，5.15(brs，1H)，7.52(dt，J＝8.1，1.3Hz，1H)，7.61(t，J＝8.1Hz，1H)，7.69(t，J＝7.9Hz，1H)，7.85(dt，J＝7.9，1.3Hz，1H)，8.03-8.07(m，2H)，8.39-8.44(m，2H)，8.83(s，1H).實(shí)施例51(S)-9-乙氨基-5-[3-(5-甲氧基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物51)使用實(shí)施例45的步驟1中得到的(S)-3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯甲酰肼(114mg，0.299mmol)及甲氧基乙酰氯，與實(shí)施例45的步驟2及3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物51)(17.0mg，2步驟收率13％)。ESI-MSm/z434[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(t，J＝7.3Hz，3H)，1.67(m，1H)，1.89(m，1H)，2.04(m，1H)，2.22(m，1H)，3.47(m，2H)，3.50(s，3H)，3.78-3.88(m，4H)，3.97(m，1H)，4.72(s，2H)，5.17(brs，1H)，7.49(dt，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.55(t，J＝8.1Hz，1H)，7.96-7.99(m，2H)，8.81(s，1H).實(shí)施例52(S)-5-[3-(5-乙基-1，3，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-甲氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物52)步驟1將市售的3-碘苯甲酸(7.41g，29.9mmol)溶解于THF(121mL)中，加入1，1’-羰基二咪唑(5.33g，32.9mmol)，室溫下攪拌45分鐘。然后在混合物中加入肼·-水合物(5.3mL，109mmol)，室溫下攪拌2小時(shí)。將混合物減壓濃縮后，用甲醇及水使其重結(jié)晶，得到3-碘苯甲酰肼(3-iodobenzohydrazide)(6.08g，78％)。ESI-MSm/z261[M-H]+.步驟2將步驟1中得到的3-碘苯甲酰肼(500mg，1.91mmol)溶解于DMF(3.8mL)中，0℃下加入吡啶(0.231mL，2.86mmol)及丙酰氯(0.183mL，2.10mmol)，室溫下攪拌10.5小時(shí)?；旌衔镏屑尤胨?dāng)嚢?，濾取析出的固體，干燥，由此得到3-碘-N’-丙?；郊柞ｋ?400mg，66％)。ESI-MSm/z317[M-H]-.步驟3將步驟2中得到的3-碘-N’-丙?；郊柞ｋ?382mg，1.20mmol)溶解于乙腈(21mL)中，加入三苯基膦(629mg，2.40mmol)、四氯化碳(0.46mL，4.80mmol)及三乙胺(0.33mL，1.54mmol)，60℃下攪拌2小時(shí)。將混合物減壓濃縮后，用硅膠柱色譜法精制，得到2-乙基-5-(3-碘苯基)-1，3，4-噁二唑(331mg，92％)。ESI-MSm/z301[M+H]+.步驟4使用參考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(153mg，0.611mmol)及步驟3中得到的2-乙基-5-(3-碘苯基)-1，3，4-噁二唑(330mg，1.01mmol)，與實(shí)施例12的步驟1同樣地操作得到(S)-5-[3-(5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(226mg，88％)。ESI-MSm/z423[M+H]+.步驟5使用步驟4中得到的(S)-5-[3-(5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(75.3mg，0.178mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物52)(40.4mg，56％)。ESI-MSm/z406[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.44(t，J＝7.5Hz，3H)，1.66(m，1H)，1.90(m，1H)，2.06(m，1H)，2.23(m，1H)，2.96(q，J＝7.5Hz，2H)，3.03(d，J＝5.1Hz，3H)，3.81-3.93(m，4H)，4.00(m，1H)，5.31(brs，1H)，7.46(m，1H)，7.54(t，J＝8.1Hz，1H)，7.91-7.95(m，2H)，8.79(s，1H).實(shí)施例53(S)-5-[3-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-甲氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物53)使用實(shí)施例52的步驟1中得到的3-碘苯甲酰肼、乙酰氯及2.0mol/L甲胺/THF溶液，與實(shí)施例52的步驟2～5同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物53)。ESI-MSm/z392[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.66(m，1H)，1.91(m，1H)，2.05(m，1H)，2.22(m，1H)，2.62(s，3H)，3.02(d，J＝5.0Hz，3H)，3.79-3.89(m，4H)，3.98(m，1H)，5.40(brs，1H)，7.46(dt，J＝8.2，1.7Hz，1H)，7.54(t，J＝8.2Hz，1H)，7.89-7.93(m，2H)，8.81(s，1H).實(shí)施例54(S)-9-氨基-5-[3-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物54)使用實(shí)施例52的步驟1中得到的3-碘苯甲酰肼、乙酰氯及28％氨水，與實(shí)施例52的步驟2～5同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物54)。ESI-MSm/z378[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.65(m，1H)，1.88(m，1H)，2.04(m，1H)，2.22(m，1H)，2.62(s，3H)，3.72-3.91(m，4H)，3.98(m，1H)，5.27(brs，2H)，7.46(dt，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.54(t，J＝7.8Hz，1H)，7.90-7.94(m，2H)，8.80(s，1H).實(shí)施例55(S)-5-[3-(5-環(huán)丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物55)步驟1使用實(shí)施例52的步驟1中得到的3-碘苯甲酰肼(500mg，1.91mmol)及環(huán)丙基甲酰氯(0.19mL，2.10mmol)，與實(shí)施例52的步驟2同樣地操作得到N’-環(huán)丙基羰基-3-碘苯甲酰肼(542mg，86％)。ESI-MSm/z331[M+H]+.步驟2將步驟1中得到的N’-環(huán)丙基羰基-3-碘苯甲酰肼(535mg，1.62mmol)懸浮于乙腈(20mL)中，加入三苯基膦(850mg，3.24mmol)、四氯化碳(0.63mL，6.48mmol)及三乙胺(0.45mL，3.24mmol)，60℃下攪拌6小時(shí)。減壓下濃縮，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到2-環(huán)丙基-5-(3-碘苯基)-1，3，4-噁二唑(499mg，99％)。ESI-MSm/z313[M+H]+.步驟3使用參考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(222mg，0.89mmol)及步驟2中得到的2-環(huán)丙基-5-(3-碘苯基)-1，3，4-噁二唑(499mg，1.60mmol)，與實(shí)施例12的步驟1同樣地操作得到(S)-5-[3-(5-環(huán)丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(353mg，91％)。ESI-MSm/z435[M+H]+.步驟4使用步驟3中得到的(S)-5-[3-(5-環(huán)丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(80mg，0.18mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物55)(66mg，85％)。ESI-MSm/z432[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.15-1.27(m，7H)，1.65(m，1H)，1.86(m，1H)，2.03(m，1H)，2.22(m，2H)，3.43-3.51(m，2H)，3.79-3.91(m，4H)，3.97(m，1H)，5.34(brs，1H)，7.44(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.52(dt，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.87-7.89(m，2H)，8.80(s，1H).實(shí)施例56(S)-9-乙氨基-5-[3-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物56)步驟1將實(shí)施例18的步驟1中得到的(S)-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯甲酸乙酯(1.85g，4.64mmol)溶解于乙醇(23mL)中，加入10％氫氧化鈉水溶液(1.7mL，46.4mL)，90℃下攪拌1小時(shí)。將混合物在減壓下濃縮后，加入10％鹽酸水溶液進(jìn)行攪拌，濾取析出的固體，干燥，由此得到(S)-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯甲酸(1.36g，79％)。ESI-MSm/z369[M-H]-.步驟2將步驟1中得到的(S)-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯甲酸(1.36g，3.68mmol)溶解于二氯甲烷(18mL)中，加入1，1’-羰基二咪唑(657mg，4.05mmol)，室溫下攪拌1小時(shí)。然后在混合物中加入肼·一水合物(0.53mL，11.0mmol)，室溫下攪拌1小時(shí)。在混合物中加入水?dāng)嚢?，由此濾取析出的固體，進(jìn)而將濾液減壓濃縮后，再次用二氯甲烷及水使其重結(jié)晶，得到(S)-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯甲酰肼(1.21g，86％)。ESI-MSm/z385[M+H]+.步驟3將步驟2中得到的(S)-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯甲酰肼(200mg，0.52mmol)懸浮于原甲酸三乙酯(10mL)中，在100℃下攪拌24小時(shí)。減壓下濃縮，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到(S)-9-甲硫基-5-[3-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(165mg，80％)。ESI-MSm/z395[M+H]+.步驟4使用步驟3中得到的(S)-9-甲硫基-5-[3-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(55mg，0.12mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物56)(14mg，29％)。ESI-MSm/z392[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.69(m，1H)，1.92(m，1H)，2.06(m，1H)，2.22(m，1H)，3.43-3.53(m，2H)，3.81-3.89(m，4H)，3.98(m，1H)，5.29(brs，1H)，7.51(dt，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.57(t，J＝8.3Hz，1H)，7.95-7.99(m，2H)，8.47(s，1H)，8.81(s，1H).實(shí)施例57(S)-9-乙氨基-5-[3-(5-三氟甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物57)步驟1將實(shí)施例56的步驟2中得到的(S)-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯甲酰肼(257mg，0.67mmol)溶解于二氯甲烷(8.0mL)中，加入三乙胺(0.19mL，1.34mmol)冷卻至0℃。在混合物中滴入三氟乙酸酐(0.19mL，1.34mmol)，室溫下攪拌30分鐘。減壓下濃縮，在得到的殘?jiān)屑尤?mol/L氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH＝4，濾取析出的白色固體，由此得到(S)-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)-N’-(2，2，2-三氟乙?；?苯甲酰肼(300mg，93％)。ESI-MSm/z481[M+H]+.步驟2使用步驟1中得到的(S)-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)-N’-(2，2，2-三氟乙?；?苯甲酰肼(290mg，0.60mmol)，與實(shí)施例55的步驟2同樣地操作得到為混合物的(S)-9-甲硫基-5-[3-(5-三氟甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮。ESI-MSm/z463[M+H]+.步驟3使用步驟2中得到的(S)-9-甲硫基-5-[3-(5-三氟甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮的混合物(139mg，0.30mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物57)(16mg，12％)。ESI-MSm/z460[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.68(m，1H)，1.88(m，1H)，2.05(m，1H)，2.22(m，1H)，3.43-3.52(m，2H)，3.81-3.89(m，4H)，3.97(m，1H)，5.35(brs，1H)，7.54-7.63(m，2H)，7.99-8.02(m，2H)，8.80(s，1H).實(shí)施例58(S)-5-[3-(5-甲氧基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-甲氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物58)步驟1使用實(shí)施例52的步驟1中得到的3-碘苯甲酰肼(3.60g，13.7mmol)及甲氧基乙酰氯(1.50mL，16.5mmol)，與實(shí)施例52的步驟2及3同樣地操作得到2-(3-碘苯基)-5-甲氧基甲基-1，3，4-噁二唑(2.48g，80％)。ESI-MSm/z317[M+H]+.步驟2使用步驟1中得到的2-(3-碘苯基)-5-甲氧基甲基-1，3，4-噁二唑(500mg，1.98mmol)，與實(shí)施例12的步驟1同樣地操作，得到5-[3-(5-甲氧基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(882mg，定量)。ESI-MSm/z439[M+H]+.步驟3使用步驟2中得到的(S)-5-[3-(5-甲氧基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(200mg，0.456mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物58)(149mg，78％)。ESI-MSm/z422[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.65(m，1H)，1.89(m，1H)，2.07(m，1H)，2.22(m，1H)，3.02(d，J＝5.1Hz，3H)，3.49(s，3H)，3.80-3.89(m，4H)，3.99(m，1H)，4.72(s，2H)，5.15(brs，1H)，7.50(dt，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.56(t，J＝8.1Hz，1H)，7.96-7.99(m，2H)，8.81(s，1H).實(shí)施例59(S)-N-乙基5-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺(化合物59)步驟1將實(shí)施例56的步驟2中得到的(S)-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯甲酰肼(50.0mg，0.130mmol)溶解于二氯甲烷(0.65mL)中，加入三乙胺(0.055mL，0.195mmol)及草酰氯甲酯(Methyloxalylchloride)(0.012mL，0.143mmol)，在0℃下攪拌3小時(shí)。在混合物中加入水和氯仿，分離有機(jī)層。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓下、蒸餾除去溶劑。將得到的殘?jiān)芙庥诙燃淄?1.0mL)中，加入三乙胺(0.033mL，0.234mmol)及對(duì)甲苯磺酰氯(22.3mg，0.117mmol)，在室溫下攪拌23小時(shí)。在混合物中加入水和氯仿，分離有機(jī)層。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓下蒸餾除去溶劑。得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，得到(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)-苯基]-1，3，4-噁二唑-2-甲酸甲酯(42.0mg，88％)。ESI-MSm/z453[M+H]+.步驟2使用步驟1中得到的(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)-苯基]-1，3，4-噁二唑-2-甲酸甲酯(42.0mg，0.0928mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物59)(36.0mg，84％)。ESI-MSm/z463[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.31(t，J＝7.3Hz，3H)，1.68(m，1H)，1.83(m，1H)，2.05(m，1H)，2.21(m，1H)，3.40-3.58(m，4H)，3.70-4.04(m，5H)，7.11(brs，1H)，7.52-7.61(m，2H)，7.99-8.07(m，2H)，8.80(s，1H).實(shí)施例60(S)-N-甲基5-[3-(9-甲氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺(化合物60)使用實(shí)施例59的步驟1中得到的(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2-甲酸甲酯(67.4mg，0.150mmol)、2.0mol/L甲胺/THF溶液，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物60)(39.0mg，60％)。ESI-MSm/z435[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.65(m，1H)，1.89(m，1H)，2.04(m，1H)，2.20(m，1H)，2.65(s，3H)，3.00(d，J＝5.0Hz，3H)，3.77-4.02(m，5H)，5.69(brs，1H)，7.44(dt，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.51(t，J＝7.6，1H)，7.93-7.97(m，2H)，8.80(s，1H).實(shí)施例61(S)-N，N-二甲基5-[3-(9-甲氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺(化合物61)步驟1將實(shí)施例59的步驟1中得到的(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2-甲酸甲酯(200mg，0.441mmol)溶解于THF(4.4mL)中，加入2.0mol/LN，N-二甲胺/THF溶液(2.2mL，4.41mmol)，室溫下攪拌3.5小時(shí)。進(jìn)而加入2.0mol/LN，N-二甲胺/THF溶液(2.2mL，4.41mmol)，室溫下攪拌19小時(shí)。進(jìn)而加入2.0mol/LN，N-二甲胺/THF溶液(2.2mL，4.41mmol)，室溫下攪拌2小時(shí)。將混合物減壓濃縮后，將殘?jiān)芙庥赥HF(4.4mL)中，加入2.0mol/LN，N-二甲胺/THF溶液(2.2mL，4.41mmol)，在室溫下攪拌3小時(shí)。將混合物減壓濃縮后，用硅膠柱色譜法精制，得到(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)-苯基]-1，3，4-噁二唑-2-N，N-二甲基酰胺(153mg，74％)。ESI-MSm/z466[M+H]+.步驟2使用步驟1中得到的(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)-苯基]-1，3，4-噁二唑-2-N，N-二甲基酰胺(153mg，0.329mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物61)(93.7mg，64％)。ESI-MSm/z449[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.70(m，1H)，1.89(m，1H)，2.06(m，1H)，2.22(m，1H)，3.02(d，J＝5.3Hz，3H)，3.20(s，3H)，3.53(s，3H)，3.68-3.93(m，4H)，4.00(m，1H)，5.20(brs，1H)，7.54-7.58(m，2H)，8.00(m，1H)，8.05(m，1H)，8.81(s，1H).實(shí)施例62(S)-9-乙氨基-5-{3-[5-(1S)-1-羥基乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]苯基}-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物62)步驟1將實(shí)施例59的步驟1中得到的3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯甲酰肼(720mg，1.87mmol)溶解于二氯甲烷(9.4mL)中，在0℃下加入吡啶(0.23mL，2.81mmol)及(S)-2-乙酰氧基丙酰氯(0.26mL，2.06mmol)，在0℃下攪拌1小時(shí)。在混合物中加入水及氯仿，分離有機(jī)層。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓下蒸餾除去溶劑。得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，得到(S)-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯甲酸-N’-(2S)-乙酰氧基丙酰肼(1.04g，92％)。ESI-MSm/z499[M+H]+.步驟2將步驟1中得到的(S)-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯甲酸-N’-(2S)-乙酰氧基丙酰肼(1.04g，2.09mmol)溶解于乙腈(21mL)中，加入三苯基膦(1.09g，4.17mmol)、四氯化碳(0.81mL，8.34mmol)及三乙胺(0.58mL，4.17mmol)，在60℃下攪拌1小時(shí)。將混合物在減壓下濃縮后，將殘?jiān)芙庥谝掖?20mL)中，加入10％氫氧化鈉水溶液(5mL)，在室溫下攪拌20分鐘。在混合物中加入飽和氯化銨水溶液及氯仿，分離有機(jī)層。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓下蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜法精制殘?jiān)玫?S)-5-[3-(5-(1S)-羥基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(871mg，95％)。ESI-MSm/z439[M+H]+.步驟3使用步驟2中得到的(S)-5-[3-(5-(1S)-羥基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(178mg，0.292mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物62)(144mg，定量)。ESI-MSm/z436[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.24(t，J＝7.3Hz，3H)，1.57-1.71(m，4H)，1.87(m，1H)，2.03(m，1H)，2.20(m，1H)，3.44-3.49(m，2H)，3.78-3.82(m，4H)，3.95(m，1H)，5.14(m，1H)，5.49(brs，1H)，7.45(dt，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，7.90-7.95(m，2H)，8.77(s，1H).實(shí)施例63(S)-9-乙氨基-5-[3-(5-乙氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物63)步驟1將實(shí)施例56的步驟2中得到的(S)-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯甲酰肼(91.2mg，0.237mmol)溶解于二氯甲烷(2.4mL)中，在0℃下加入異氰酸乙酯(0.023mL，0.285mmol)，在室溫下攪拌7小時(shí)?；旌衔镏屑尤胨奥确拢蛛x有機(jī)層。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓下蒸餾除去溶劑。使用得到的殘?jiān)?，與實(shí)施例52的步驟3同樣地操作得到(S)-5-[3-(5-乙氨基-1，3，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(94.7mg，91％)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.30(t，J＝7.1Hz，3H)，1.68(m，1H)，1.93(m，1H)，2.08(m，1H)，2.26(m，1H)，2.55(s，3H)，3.42-3.51(m，2H)，3.77-3.93(m，4H)，4.04(m，1H)，5.23(brs，1H)，7.35(d，J＝7.9Hz，1H)，7.46(t，J＝7.9Hz，1H)，7.75-7.80(m，2H)，8.84(s，1H).步驟2使用步驟1中得到的(S)-5-[3-(5-乙氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(94.7mg，0.216mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物63)(63.1mg，67％)。ESI-MSm/z435[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.31(t，J＝7.1,Hz，3H)，1.65(m，1H)，1.89(m，1H)，2.04(m，1H)，2.21(m，1H)，3.43-3.52(m，4H)，3.75-3.86(m，4H)，3.96(m，1H)，5.03(brs，1H)，5.33(brs，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(t，J＝8.0Hz，1H)，7.73-7.79(m，2H)，8.80(s，1H).實(shí)施例64(S)-5-[3-(5-乙氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-甲氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物64)使用實(shí)施例63的步驟1中得到的(S)-5-[3-(5-乙氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(174mg，0.400mmol)、及2.0mol/L甲胺/THF溶液，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物64)(63.1mg，67％)。ESI-MSm/z421[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，1.65(m，1H)，1.87(m，1H)，2.02(m，1H)，2.21(m，1H)，3.01(d，J＝4.9Hz，3H)，3.43-3.51(m，2H)，3.76-4.00(m，5H)，4.72(brs，1H)，5.09(brd，J＝4.3Hz，1H)，7.34-7.46(m，2H)，7.73-7.78(m，2H)，8.82(s，1H).實(shí)施例65(S)-5-[3-(5-異丙基氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-甲氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物65)步驟1將實(shí)施例56的步驟2中得到的(S)-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯甲酰肼(300mg，0.780mmol)溶解于二氯甲烷(16mL)中，加入異氰酸異丙酯(0.092mL，0.936mmol)，室溫下攪拌14小時(shí)?；旌衔镏屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液及氯仿，分離有機(jī)層。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓下蒸餾除去溶劑。使用得到的殘?jiān)?，與實(shí)施例52的步驟3同樣地操作得到(S)-5-[3-(5-異丙基氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(74.0mg，21％)。ESI-MSm/z452[M+H]+.步驟2使用步驟1中得到的(S)-5-[3-(5-異丙基氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(180mg，0.400mmol)及2.0mol/L甲胺/THF溶液，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物65)(63.1mg，67％)。ESI-MSm/z435[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.32(d，J＝6.3Hz，6H)，1.63(m，1H)，1.86(m，1H)，2.02(m，1H)，2.21(m，1H)，3.01(d，J＝5.3Hz，3H)，3.75-4.01(m，6H)，4.54(brd，J＝6.9Hz，1H)，5.06(brd，J＝4.9Hz，1H)，7.34-7.47(m，2H)，7.73-7.78(m，2H)，8.82(s，1H).實(shí)施例66(S)-9-乙氨基-5-[3-(5-甲硫基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物66)步驟1將實(shí)施例56的步驟2中得到的(S)-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯甲酰肼(50mg，0.13mmol)懸浮于乙醇(1.0mL)中，加入0.25mol/L氫氧化鉀/乙醇溶液(0.52mL，0.13mmol)及二硫化碳(0.11mL，1.80mmol)，在40℃下攪拌3小時(shí)。在減壓下濃縮，在得到的殘?jiān)屑尤胨尤?mol/L鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至pH＝4，濾取析出的白色固體，由此得到(S)-5-[3-(5-巰基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(37mg，66％)。ESI-MSm/z427[M+H]+.步驟2將步驟1中得到的(S)-5-[3-(5-巰基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(37mg，0.09mmol)溶解于DMF(1.0mL)中，加入碳酸鉀(36mg，0.26mmol)及碘甲烷(0.012mL，0.19mmol)，室溫下攪拌1小時(shí)。在混合物中加入水，用乙酸乙酯提取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到(S)-9-甲硫基-5-[3-(5-甲硫基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(23mg，59％)。ESI-MSm/z441[M+H]+.步驟3使用步驟2中得到的(S)-9-甲硫基-5-[3-(5-甲硫基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(21mg，0.050mmol)，與實(shí)施例1的步驟同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物66)(14mg，66％)。ESI-MSm/z438[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.66(m，1H)，1.89(m，1H)，2.04(m，1H)，2.21(m，1H)，2.78(s，3H)，3.42-3.53(m，2H)，3.78-3.87(m，4H)，3.97(m，1H)，5.23(brs，1H)，7.46(dt，J＝8.0，1.7Hz，1H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，7.88-7.91(m，2H)，8.80(s，1H).實(shí)施例67(S)-9-乙氨基-5-[3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物67)步驟1使用實(shí)施例52的步驟1中得到的3-碘苯甲酰肼(1.00g，3.82mmol)及乙酰氯(0.30mL，4.20mmol)，與實(shí)施例52的步驟2同樣地操作得到N’-乙酰基-3-碘苯甲酰肼(1.12g，96％)。ESI-MSm/z305[M+H]+.步驟2在步驟1中得到的N’-乙酰基-3-碘苯甲酰肼(250mg，0.822mmol)中加入甲苯(4.1mL)、及勞森(Lawesson)試劑(366mg，0.904mmol)，在120℃下攪拌1小時(shí)。放冷后，在混合物中加入水及乙酸乙酯，分離有機(jī)層。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓下蒸餾除去溶劑。得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，得到2-(3-碘苯基)-5-甲基-1，3，4-噻二唑(150mg，60％)。ESI-MSm/z303[M+H]+.步驟3使用步驟2中得到的2-(3-碘苯基)-5-甲基-1，3，4-噻二唑(150mg，0.496mmol)，與實(shí)施例12的步驟1同樣地操作得到(S)-5-[3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(160mg，91％)。ESI-MSm/z425[M+H]+.步驟4使用步驟3中得到的(S)-5-[3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(80mg，0.189mmol)，與實(shí)施例1步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物67)(46.6mg，59％)。ESI-MSm/z422[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(t，J＝7.3Hz，3H)，1.67(m，1H)，1.90(m，1H)，2.04(m，1H)，2.22(m，1H)，2.83(s，3H)，3.42-3.53(m，2H)，3.79-3.89(m，4H)，3.98(m，1H)，5.21(brs，1H)，7.43(dt，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.50(t，J＝7.6Hz，1H)，7.75(dt，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.86(t，J＝1.7Hz，1H)，8.80(s，1H).實(shí)施例68(S)-5-[3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-9-甲氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物68)使用實(shí)施例67的步驟3中得到的(S)-5-[3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(80mg，0.189mmol)及2.0mol/L甲胺/THF溶液，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物68)(56.4mg，73％)。ESI-MSm/z408[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.66(m，1H)，1.90(m，1H)，2.05(m，1H)，2.22(m，1H)，2.83(s，3H)，3.02(d，J＝5.0Hz，3H)，3.71-4.03(m，5H)，5.21(brs，1H)，7.43(dt，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，7.75(dt，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.86(t，J＝1.7Hz，1H)，8.81(s，1H).實(shí)施例69(S)-5-[3-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-9-甲氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物69)步驟1使用實(shí)施例52的步驟1中得到的3-碘苯甲酰肼(400mg，1.26mmol)，與實(shí)施例67的步驟1及2同樣地操作得到2-乙基-5-(3-碘苯基)-1，3，4-噻二唑(369mg，93％)。ESI-MSm/z317[M+H]+.步驟2使用參考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(143mg，0.571mmol)及步驟1中得到的2-乙基-5-(3-碘苯基)-1，3，4-噻二唑(271mg，0.857mmol)，與實(shí)施例12的步驟1同樣地操作得到(S)-5-[3-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(266mg，定量)。ESI-MSm/z439[M+H]+.步驟3使用步驟2中得到的(S)-5-[3-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(110mg，0.250mmol)及2.0mol/L甲胺/THF溶液，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物69)(103mg，97％)。ESI-MSm/z422[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.46(t，J＝7.5Hz，3H)，1.67(m，1H)，1.89(m，1H)，2.05(m，1H)，2.23(m，1H)，3.02(d，J＝5.0Hz，3H)，3.17(q，J＝7.5Hz，2H)，3.80-3.89(m，4H)，3.99(m，1H)，6.21(brs，1H)，7.42(dt，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.49(t，J＝7.9Hz，1H)，7.77(dt，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.87(t，J＝1.8Hz，1H)，8.78(s，1H).實(shí)施例70(S)-5-[3-(5-環(huán)丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-9-甲氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物70)步驟1將實(shí)施例52的步驟1中得到的3-碘苯甲酰肼(1.15g，4.39mmol)溶解于二氯甲烷(22mL)中，加入吡啶(0.53mL，6.59mmol)及環(huán)丙甲酰氯(0.44mL，4.83mmol)，在0℃下攪拌1小時(shí)?；旌衔镏屑尤胨ㄟ^攪拌濾取析出的固體，由此得到3-碘-N’-環(huán)丙?；郊柞ｋ?1.03g，71％)。ESI-MSm/z331[M+H]+.步驟2使用步驟1中得到的3-碘-N’-環(huán)丙?；郊柞ｋ?500mg，1.51mmol)，與實(shí)施例67的步驟1及2同樣地操作得到2-環(huán)丙基-5-(3-碘苯基)-1，3，4-噻二唑(301mg，定量)。ESI-MSm/z329[M+H]+.步驟3使用參考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(306mg，1.22mmol)及步驟2中得到的環(huán)丙基-5-(3-碘苯基)-1，3，4-噻二唑(301mg，0.917mmol)，與實(shí)施例12的步驟1同樣地操作得到(S)-5-[3-(5-環(huán)丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(356mg，65％)。ESI-MSm/z451[M+H]+.步驟4使用步驟3中得到的(S)-5-[3-(5-環(huán)丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(112mg，0.248mmol)及2.0mol/L甲胺/THF溶液，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物70)(86.1mg，80％)。ESI-MSm/z434[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.10-1.29(m，4H)，1.66(m，1H)，1.89(m，1H)，2.03(m，1H)，2.20(m，1H)，2.41(m，1H)，3.00(d，J＝5.0Hz，3H)，3.71-4.02(m，5H)，5.17(brs，1H)，7.40(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.46(t，J＝7.9Hz，1H)，7.71(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.81(t，J＝1.3Hz，1H)，8.79(s，1H).實(shí)施例71(S)-5-[3-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物71)步驟1使用參考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(1.00g，4.00mmol)及3-碘苯腈(2.29g，10.0mmol)，與實(shí)施例12的步驟1同樣地操作得到(S)-5-(3-氰基苯基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(1.35g，96％)。ESI-MSm/z352[M+H]+.步驟2將步驟1中得到的(S)-5-(3-氰基苯基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(300mg，0.854mmol)溶解于乙醇(10mL)中，加入鹽酸羥胺(65.0mg，0.939mmol)及N，N-二異丙基乙胺(0.164mL，0.939mmol)，在70℃下攪拌3小時(shí)。將混合物濃縮后，用氯仿稀釋，用水及飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓下濃縮。然后將得到的殘?jiān)芙庥谶拎?4mL)中，加入丙酰氯(0.103mL，1.19mmol)，在90℃下攪拌5小時(shí)。將混合物冷卻至室溫后，用乙酸乙酯稀釋，有機(jī)層用1mol/L鹽酸及飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到(S)-5-[3-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(252mg，70％)。ESI-MSm/z423[M+H]+.步驟3使用步驟2中得到的(S)-5-[3-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(243mg，0.575mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物71)(203mg，84％)。ESI-MSm/z420[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，1.44(t，J＝7.6Hz，3H)，1.64(m，1H)，1.87(m，1H)，2.02(m，1H)，2.19(m，1H)，2.97(q，J＝7.6Hz，2H)，3.47(m，2H)，3.76-4.02(m，5H)，5.21(brs，1H)，7.44(dt，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.51(t，J＝8.1Hz，1H)，7.94(t，J＝1.7Hz，1H)，7.97(dt，J＝8.1，1.7Hz，1H)，8.81(s，1H).實(shí)施例72(S)-9-乙氨基-5-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物72)步驟1將3-碘苯腈(7.00g，30.6mmol)溶解于乙醇(153mL)中，加入鹽酸羥胺(4.30g，61.2mmol)及N，N-二異丙基乙胺(10.5mL，61.2mmol)，在90℃下攪拌2小時(shí)。加入氯化銨水溶液，使不溶物通過硅藻土而濾出后，分離濾液的有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，減壓下濃縮。將殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，得到N’-羥基-3-碘苯甲脒(8.37g，定量)。ESI-MSm/z263[M+H]+.步驟2將步驟1中得到的N’-羥基-3-碘苯甲脒(1.80g，6.87mmol)溶解于吡啶(14mL)中，加入乙酰氯(0.551mL，6.87mmol)，室溫下攪拌1小時(shí)。進(jìn)而，在90℃下攪拌4小時(shí)后，將混合物冷卻至室溫。將混合物用乙酸乙酯稀釋后，用1mol/L鹽酸及飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥。減壓下濃縮，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到3-(3-碘苯基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑(756mg，39％)。ESI-MSm/z287[M+H]+.步驟3使用參考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(283mg，1.13mmol)及步驟2中得到的3-(3-碘苯基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑(807mg，2.82mmol)，與實(shí)施例12的步驟1同樣地操作得到(S)-5-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(153mg，33％)。ESI-MSm/z409[M+H]+.步驟4使用步驟3中得到的(S)-5-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(153mg，0.374mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物72)(133mg，88％)。ESI-MSm/z406[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.67(m，1H)，1.89(m，1H)，2.03(m，1H)，2.19(m，1H)，2.66(s，3H)，3.47(m，2H)，3.77-3.87(m，4H)，3.98(m，1H)，5.15(brs，1H)，7.45(ddd，J＝1.5，2.2，8.1Hz，1H)，7.51(dd，J＝7.3，8.1Hz，1H)，7.93(dd，J＝1.7，2.2Hz，1H)，7.96(ddd，J＝1.5，1.7，7.3Hz，1H)，8.81(s，1H).實(shí)施例73(S)-9-氨基-5-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物73)使用實(shí)施例72的步驟3中得到的(S)-5-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(200mg，0.490mmol)及28％氨水，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物73)(108mg，59％)。ESI-MSm/z378[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.56-1.93(m，2H)，1.97(m，1H)，2.16(m，1H)，2.66(s，3H)，3.72-3.87(m，4H)，3.92-4.03(m，1H)，5.14(brs，2H)，7.42-7.58(m，2H)，7.93-7.99(m，2H)，8.80(s，1H).實(shí)施例74(S)-5-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-甲氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物74)使用實(shí)施例72的步驟3中得到的(S)-5-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(200mg，0.490mmol)及2.0mol/L甲胺/THF溶液，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物74)(196mg，定量)。ESI-MSm/z392[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.65(m，1H)，1.91(m，1H)，2.04(m，1H)，2.21(m，1H)，2.66(s，3H)，3.02(d，J＝5.1Hz，3H)，3.71-3.92(m，4H)，3.95-4.02(m，1H)，5.14(brs，1H)，7.45(d，J＝8.1Hz，1H)，7.52(t，J＝8.1Hz，1H)，7.93-7.97(m，2H)，8.81(s，1H).實(shí)施例75(S)-9-乙氨基-5-[3-(5-異丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物75)步驟1將實(shí)施例71的步驟1中得到的(S)-5-(3-氰基苯基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(2.00g，5.69mmol)懸浮于乙醇(30mL)中，加入二異丙基乙胺(1.90mL，10.9mmol)及鹽酸羥胺(761mg，10.9mmol)，回流5小時(shí)。在減壓下濃縮混合物，在得到的殘?jiān)屑尤胨?，濾取析出的白色固體，由此得到(S)-N’-羥基-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯甲脒(2.10g，96％)。ESI-MSm/z385[M+H]+.步驟2將步驟1中得到的(S)-N’-羥基-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯甲脒(120mg，0.31mmol)溶解于吡啶(1.5mL)中，在冰冷下加入異丙基碳酰氯(0.039mL，0.38mmol)，在90℃下徹夜攪拌。用氯仿稀釋混合物，用水及飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓下濃縮，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到(S)-5-[3-(5-異丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(149mg，定量)。ESI-MSm/z437[M+H]+.步驟3使用步驟2中得到的(S)-5-[3-(5-異丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(70mg，0.17mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物75)(59mg，81％)。ESI-MSm/z434[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.45(d，J＝7.2Hz，6H)，1.65(m，1H)，1.89(m，1H)，2.04(m，1H)，2.19(m，1H)，3.28(sept，J＝7.2Hz，1H)，3.42-3.53(m，2H)，3.77-3.88(m，4H)，3.98(m，1H)，5.19(brs，1H)，7.43(dt，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.51(t，J＝7.7Hz，1H)，7.94-8.00(m，2H)，8.81(s，1H).實(shí)施例76(S)-9-乙氨基-5-[3-(5-甲氧基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物76)步驟1使用實(shí)施例75的步驟1中得到的(S)-N’-羥基-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯甲脒(120mg，0.31mmol)及2-甲氧基乙酰氯(0.034mL，0.38mmol)，與實(shí)施例75的步驟2同樣地操作得到(S)-5-[3-(5-甲氧基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(150mg，定量)。ESI-MSm/z439[M+H]+.步驟2使用步驟1中得到的(S)-5-[3-(5-甲氧基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(75mg，0.17mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物76)(59mg，80％)。ESI-MSm/z436[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.65(m，1H)，1.88(m，1H)，2.04(m，1H)，2.20(m，1H)，3.43-3.52(m，2H)，3.56(s，3H)，3.78-3.88(m，4H)，3.96(m，1H)，4.75(s，2H)，5.32(brs，1H)，7.46(dt，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.52(t，J＝8.2Hz，1H)，7.98-8.02(m，2H)，8.80(s，1H).實(shí)施例77(S)-5-[3-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-甲氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物77)使用實(shí)施例71的步驟2中得到的(S)-5-[3-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(74mg，0.18mmol)及2.0mol/L甲胺/THF溶液，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物77)(64mg，88％)。ESI-MSm/z406[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.45(t，J＝7.6Hz，3H)，1.68(m，1H)，1.88(m，1H)，2.04(m，1H)，2.19(m，1H)，2.98(q，J＝7.6Hz，2H)，3.02(d，J＝5.3Hz，3H)，3.79-3.88(m，4H)，3.98(m，1H)，5.11(brs，1H)，7.44(dt，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.51(t，J＝7.6Hz，1H)，7.94-7.99(m，2H)，8.82(s，1H).實(shí)施例78(S)-5-[3-(5-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物78)步驟1使用實(shí)施例75的步驟1中得到的(S)-N’-羥基-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯甲脒(140mg，0.36mmol)及環(huán)丙甲酰氯(0.040mL，0.44mmol)，與實(shí)施例75的步驟2同樣地操作得到(S)-5-[3-(5-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(153mg，98％)。ESI-MSm/z435[M+H]+.步驟2使用步驟1中得到的(S)-5-[3-(5-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(75mg，0.17mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物78)(61mg，84％)。ESI-MSm/z432[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.21-1.34(m，7H)，1.63(m，1H)，1.87(m，1H)，2.03(m，1H)，2.15-2.29(m，2H)，3.42-3.52(m，2H)，3.78-3.86(m，4H)，3.96(m，1H)，5.24(brs，1H)，7.42(dt，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.49(t，J＝8.1Hz，1H)，7.91-7.95(m，2H)，8.80(s，1H).實(shí)施例79(S)-9-甲氨基-5-[3-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物79)步驟1將實(shí)施例75的步驟1中得到的(S)-N’-羥基-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯甲脒(190mg，0.49mmol)溶解于二氯甲烷(1.5mL)中，加入三乙胺(0.14mL，0.99mmol)，冷卻至0℃。滴入三氟乙酸酐(0.14mL，0.99mmol)，在室溫下攪拌一小時(shí)。在減壓下濃縮，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到(S)-9-甲硫基-5-[3-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(186mg，81％)。ESI-MSm/z463[M+H]+.步驟2使用步驟1中得到的(S)-9-甲硫基-5-[3-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(93mg，0.20mmol)及2.0mol/L甲胺/THF溶液，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物79)(57mg，64％)。ESI-MSm/z446[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.67(m，1H)，1.90(m，1H)，2.05(m，1H)，2.21(m，1H)，3.02(d，J＝4.9Hz，3H)，3.80-3.88(m，4H)，3.98(m，1H)，5.19(brs，1H)，7.49-7.60(m，2H)，8.00-8.03(m，2H)，8.81(s，1H).實(shí)施例80(S)-N-甲基3-[3-(9-甲氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺(化合物80)步驟1將實(shí)施例75的步驟1中得到的(S)-N’-羥基-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯甲脒(140mg，0.36mmol)懸浮于氯仿(2.0mL)中，在冰冷下加入吡啶(0.044mL，0.54mmol)及草酰氯甲酯(0.037mL，0.40mmol)，回流2小時(shí)。減壓下濃縮混合物，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到(S)-3-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-甲酸甲酯(138mg，85％)。ESI-MSm/z453[M+H]+.步驟2使用步驟1中得到的(S)-3-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-甲酸甲酯(69mg，0.15mmol)、及2.0mol/L甲胺/THF溶液，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物80)(41mg，62％)。ESI-MSm/z435[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.65(m，1H)，1.88(m，1H)，2.04(m，1H)，2.21(m，1H)，3.02(d，J＝5.1Hz，3H)，3.08(d，J＝5.1Hz，3H)，3.79-3.87(m，4H)，3.90(m，1H)，5.25(brs，1H)，7.31(brs，1H)，7.45(dt，J＝8.1，1.6Hz，1H)，7.53(t，J＝8.1Hz，1H)，7.96-8.01(m，2H)，8.82(s，1H).實(shí)施例81(S)-N-乙基3-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺(化合物81)使用實(shí)施例80的步驟1中得到的(S)-3-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-甲酸甲酯(69mg，0.15mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物81)(49mg，71％)。ESI-MSm/z463[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(t，J＝7.3Hz，3H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H)，1.68(m，1H)，1.89(m，1H)，2.04(m，1H)，2.21(m，1H)，3.43-3.60(m，4H)，3.80-3.88(m，4H)，3.96(m，1H)，5.18(brs，1H)，7.21(brs，1H)，7.45(dt，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.54(t，J＝7.9Hz，1H)，7.97-8.02(m，2H)，8.82(s，1H).實(shí)施例82(S)-N，N-二甲基3-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺(化合物82)步驟1將實(shí)施例80的步驟1中得到的(S)-3-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-甲酸甲酯(162mg，0.36mmol)溶解于THF(3.0mL)中，加入2.0mol/L二甲胺/THF溶液(1.80mL，3.58mmol)，在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓下濃縮，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到(S)-N，N-二甲基3-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺(151mg，90％)。ESI-MSm/z466[M+H]+.步驟2使用步驟1中得到的(S)-N，N-二甲基-3-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺(75mg，0.16mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物82)(51mg，69％)。ESI-MSm/z463[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.67(m，1H)，1.89(m，1H)，2.04(m，1H)，2.20(m，1H)，3.19(s，3H)，3.29(s，3H)，3.43-3.53(m，2H)，3.79-3.87(m，4H)，3.97(m，1H)，5.17(brs，1H)，7.48(dt，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.54(t，J＝7.7Hz，1H)，7.99-8.03(m，2H)，8.81(s，1H).實(shí)施例83(S)-5-[3-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物83)步驟1將實(shí)施例75的步驟1中得到的(S)-N’-羥基-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯甲脒(180mg，0.47mmol)懸浮于原甲酸三乙酯(6.0mL)中，在80℃下攪拌二日。減壓下濃縮，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到(S)-5-[3-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(144mg，78％)。ESI-MSm/z395[M+H]+.步驟2使用步驟1中得到的(S)-5-[3-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(70mg，0.18mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物83)(52mg，73％)。ESI-MSm/z392[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.65(m，1H)，1.86(m，1H)，2.04(m，1H)，2.20(m，1H)，3.42-3.52(m，2H)，3.78-3.88(m，4H)，3.98(m，1H)，5.26(brs，1H)，7.48(dt，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.54(t，J＝7.6Hz，1H)，7.99-8.04(m，2H)，8.76(s，1H)，8.81(s，1H).實(shí)施例84(S)-9-乙氨基-5-[3-(5-羥基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物84)步驟1使用實(shí)施例75的步驟1中得到的(S)-N’-羥基-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯甲脒(600mg，1.56mmol)及乙酰氧基乙酰氯(0.34mL，3.12mmol)，與實(shí)施例75的步驟2同樣地操作得到(S)-{3-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}乙酸甲酯(729mg，定量)。ESI-MSm/z467[M+H]+.步驟2將步驟1中得到的(S)-{3-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}乙酸甲酯(529mg，1.13mmol)溶解于乙醇(6.0mL)中，加入3mol/L氫氧化鈉水溶液(4.0mL)，在60℃下攪拌2小時(shí)。減壓下濃縮，在得到的殘?jiān)屑尤胨?，濾取析出的白色固體，用硅膠柱色譜法精制，由此得到(S)-5-[3-(5-羥基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(234mg，49％)。ESI-MSm/z425[M+H]+.步驟3使用步驟2中得到的(S)-5-[3-(5-羥基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(98mg，0.21mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物84)(34mg，38％)。ESI-MSm/z422[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.24(t，J＝7.3Hz，3H)，1.66(m，1H)，1.87(m，1H)，2.01(m，1H)，2.19(m，1H)，3.42-3.52(m，2H)，3.77-3.86(m，4H)，3.96(m，1H)，4.88(d，J＝4.0Hz，2H)，5.62(brs，1H)，7.44(dt，J＝8.3，1.7Hz，1H)，7.51(t，J＝8.3Hz，1H)，7.94-7.99(m，2H)，8.78(s，1H).實(shí)施例85(S)-3-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺(化合物85)步驟1將實(shí)施例80的步驟1中得到的(S)-3-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-甲酸甲酯(320mg，0.71mmol)溶解于甲醇(3.0mL)中，加入2.0mol/L氨/甲醇溶液(3.50mL，7.07mmol)，室溫下攪拌3小時(shí)。減壓下濃縮，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到(S)-3-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺(300mg，96％)。ESI-MSm/z438[M+H]+.步驟2使用步驟1中得到的(S)-3-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺(70mg，0.16mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物85)(32mg，46％)。ESI-MSm/z435[M+H]+.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.14(t，J＝6.6Hz，3H)，1.61(m，1H)，1.78(m，1H)，1.93(m，1H)，2.19(m，1H)，3.68-3.98(m，7H)，7.25(brs，1H)，7.54(d，J＝7.9Hz，1H)，7.64(t，J＝7.9Hz，1H)，7.93(d，J＝7.9Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.46(s，1H)，8.50(s，1H)，8.81(s，1H).實(shí)施例86(S)-5-[3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]-9-甲氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物86)步驟1將實(shí)施例56的步驟1中得到的(S)-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯甲酸(180mg，0.49mmol)懸浮于DMF(3.0mL)中，加入1-羥基苯并三唑(200mg，1.46mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(280mg，1.46mmol)及N-羥基乙脒(108mg，1.46mmol)，在100℃下攪拌6小時(shí)?；旌衔镏屑尤胨靡宜嵋阴ヌ崛?。用碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到(S)-5-[3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(183mg，91％)。ESI-MSm/z409[M+H]+.步驟2使用步驟1中得到的(S)-5-[3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(92mg，0.22mmol)、及2.0mol/L甲胺/THF溶液，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物86)(58mg，67％)。ESI-MSm/z392[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.68(m，1H)，1.87(m，1H)，2.05(m，1H)，2.21(m，1H)，2.47(s，3H)，3.02(d，J＝5.3Hz，3H)，3.80-3.88(m，4H)，3.97(m，1H)，5.17(brs，1H)，7.54-7.57(m，2H)，7.98-8.02(m，2H)，8.81(s，1H).實(shí)施例87(S)-9-乙氨基-5-[3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物87)使用實(shí)施例86的步驟1中得到的(S)-5-[3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(92mg，0.22mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物87)(55mg，62％)。ESI-MSm/z406[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.66(m，1H)，1.87(m，1H)，2.06(m，1H)，2.21(m，1H)，2.47(s，3H)，3.43-3.53(m，2H)，3.80-3.88(m，4H)，3.97(m，1H)，5.20(brs，1H)，7.54-7.56(m，2H)，7.98-8.02(m，2H)，8.81(s，1H).實(shí)施例88(S)-9-乙氨基-5-[3-(4，5-二甲基-1，2，4-三唑-3-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物88)步驟1使N-甲基乙酰胺(0.087mL，1.14mmol)及2，6-二甲基吡啶(0.266mL，2.28mL)溶解于二氯甲烷(5.7mL)中，在0℃下加入草酰氯(0.100mL，1.14mL)，攪拌40分鐘。在混合物中加入在實(shí)施例52的步驟1中得到的3-碘苯甲酰肼(300mg，1.14mmol)，攪拌5小時(shí)后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(5.7mL)，在100℃下攪拌3小時(shí)。放冷后，在混合物中加入水及氯仿，分離有機(jī)層。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓下，蒸餾除去溶劑。得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，得到為粗精制物(250mg)的3-(3-碘苯基)-4，5-二甲基-1，2，4-三唑。將得到的3-(3-碘苯基)-4，5-二甲基-1，2，4-三唑的粗精制物(250mg)、參考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(376mg，1.50mmol))、碘化銅(I)(142mg，0.750mmol)及磷酸鉀(532mg，2.51mmol)溶解于1，4-二氧雜環(huán)己烷(4.6mL)中，加入乙二胺(0.10mL，1.50mmol)，在100℃下攪拌10小時(shí)。將不溶物通過硅藻土進(jìn)行過濾，用氯仿洗滌殘?jiān)Ｊ占癁V液，減壓下濃縮后，用硅膠柱色譜法精制，得到(S)-5-[3-(4，5-二甲基-1，2，4-三唑-3-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(74.2mg，15％)。ESI-MSm/z422[M+H]+.步驟2使用步驟1中得到的(S)-5-[3-(4，5-二甲基-1，2，4-三唑-3-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(74.2mg，0.176mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物88)(36.9mg，50％)。ESI-MSm/z419[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.65(m，1H)，1.88(m，1H)，2.04(m，1H)，2.21(m，1H)，2.52(s，3H)，3.42-3.52(m，2H)，3.62(s，3H)，3.72-3.98(m，5H)，5.16(brs，1H)，7.40(dt，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.47(dt，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.51-7.57(m，2H)，8.79(s，1H).實(shí)施例89(S)-3-甲基-5-[3-(9-甲氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(化合物89)步驟1將實(shí)施例56的步驟2中得到的(S)-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯甲酰肼(1.0g，2.60mmol)溶解于THF(12mL)中，加入1，1’-羰基二咪唑(464mg，2.86mmol)，在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓下濃縮，在得到的殘?jiān)屑尤胨?，加?mol/L鹽酸水溶液，調(diào)節(jié)至pH＝4，濾取析出的白色固體，由此得到(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(1.07g，定量)。ESI-MSm/z411[M+H]+.步驟2將步驟1中得到的(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(280mg，0.68mmol)懸浮于THF(5.0mL)中，加入甲醇(0.082mL，2.04mmol)、三苯基膦固定化樹脂(Triphenylphosphine，Polymer-supported；3.08mmolP/G，1.02g，3.06mmol)及偶氮二甲酸二乙酯(40％甲苯溶液，0.92mL，2.04mmol)，在55℃下攪拌5小時(shí)。濾出樹脂，收集濾液減壓下濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到(S)-3-甲基-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(305mg，定量)。ESI-MSm/z425[M+H]+.步驟3使用步驟2中得到的(S)-3-甲基-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(144mg，0.34mmol)及2.0mol/L甲胺/THF溶液(1.70mL，3.41mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物89)(122mg，88％)。ESI-MSm/z408[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.66(m，1H)，1.90(m，1H)，2.05(m，1H)，2.21(m，1H)，3.02(d，J＝4.9Hz，3H)，3.50(s，3H)，3.83-3.89(m，4H)，3.95(m，1H)，5.17(brs，1H)，7.44(dt，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.50(t，J＝7.9Hz，1H)，7.69-7.72(m，2H)，8.81(s，1H).實(shí)施例90(S)-5-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(化合物90)使用實(shí)施例89的步驟2中得到的(S)-3-甲基-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(144mg，0.34mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物90)(122mg，85％)。ESI-MSm/z422[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.65(m，1H)，1.88(m，1H)，2.04(m，1H)，2.22(m，1H)，3.42-3.52(m，2H)，3.50(s，3H)，3.79-3.87(m，4H)，3.96(m，1H)，5.23(brs，1H)，7.44(dt，J＝7.9，1.9Hz，1H)，7.50(t，J＝7.9Hz，1H)，7.69-7.72(m，2H)，8.80(s，1H).實(shí)施例91(S)-3-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-4-甲基-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(化合物91)步驟1將實(shí)施例75的步驟1中得到的(S)-N’-羥基-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯甲脒(200mg，0.52mmol)溶解于吡啶(3.0mL)，冰冷下加入氯甲酸甲酯(0.12mL，1.56mmol)，在90℃下攪拌4小時(shí)。用氯仿稀釋混合物，用水及飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓下濃縮，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到(S)-3-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(236mg，定量)。ESI-MSm/z411[M+H]+.步驟2將步驟1中得到的(S)-3-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(150mg，0.37mmol)懸浮于THF(2.0mL)中，加入甲醇(0.022mL，0.55mmol)、三苯基膦(144mg，0.55mmol)及偶氮二甲酸二乙酯(40％甲苯溶液，0.25mL，0.55mmol)，在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓下濃縮，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到(S)-4-甲基-3-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(127mg，82％)。ESI-MSm/z425[M+H]+.步驟3使用步驟2中得到的(S)-4-甲基-3-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(64mg，0.15mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物91)(52mg，82％)。ESI-MSm/z422[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(t，J＝7.3Hz，3H)，1.68(m，1H)，1.89(m，1H)，2.06(m，1H)，2.22(m，1H)，3.36(s，3H)，3.43-3.52(m，2H)，3.80-3.88(m，4H)，3.94(m，1H)，5.25(brs，1H)，7.46-7.52(m，2H)，7.58-7.63(m，2H)，8.78(s，1H).實(shí)施例92(S)-3-乙基-5-[3-(9-甲氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(化合物92)步驟1使用實(shí)施例89的步驟1中得到的(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(140mg，0.34mmol)及乙醇(0.060mL，1.02mmol)，與實(shí)施例91的步驟2同樣地操作得到(S)-3-乙基-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(149mg，定量)。ESI-MSm/z439[M+H]+.步驟2使用步驟1中得到的(S)-3-乙基-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(75mg，0.17mmol)及2.0mol/L甲胺/THF溶液，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物92)(30mg，41％)。ESI-MSm/z422[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.40(t，J＝7.1Hz，3H)，1.68(m，1H)，1.88(m，1H)，2.05(m，1H)，2.21(m，1H)，3.02(d，J＝5.1Hz，3H)，3.82-3.89(m，6H)，3.96(m，1H)，5.12(brs，1H)，7.43(dt，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.50(t，J＝8.1Hz，1H)，7.70-7.74(m，2H)，8.81(s，1H).實(shí)施例93(S)-3-乙基-5-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(化合物93)使用實(shí)施例92的步驟1中得到的(S)-3-乙基-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(75mg，0.17mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物93)(42mg，56％)。ESI-MSm/z436[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)，1.68(m，1H)，1.87(m，1H)，2.04(m，1H)，2.20(m，1H)，3.43-3.52(m，2H)，3.78-3.89(m，6H)，3.96(m，1H)，5.18(brs，1H)，7.43(dt，J＝8.1，1.6Hz，1H)，7.50(t，J＝8.1Hz，1H)，7.70-7.73(m，2H)，8.80(s，1H).實(shí)施例94(S)-5-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-異丙基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(化合物94)步驟1使用實(shí)施例89的步驟1中得到的(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(140mg，0.34mmol)及2-丙醇(0.078mL，1.02mmol)，與實(shí)施例91的步驟2同樣地操作得到(S)-3-異丙基-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(139mg，90％)。ESI-MSm/z453[M+H]+.步驟2使用步驟1中得到的(S)-3-異丙基-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(70mg，0.15mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物94)(57mg，84％)。ESI-MSm/z450[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.42(d，J＝6.6Hz，6H)，1.67(m，1H)，1.88(m，1H)，2.05(m，1H)，2.20(m，1H)，3.42-3.52(m，2H)，3.79-3.85(m，4H)，3.92-4.01(m，1H)，.39(sept，J＝6.6Hz，1H)，5.25(brs，1H)，7.41(dt，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.50(dt，J＝7.7，0.8Hz，1H)，7.71-7.75(m，2H)，8.80(s，1H).實(shí)施例95(S)-3-環(huán)丙基甲基-5-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(化合物95)步驟1使用實(shí)施例89的步驟1中得到的(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(140mg，0.34mmol)及環(huán)丙基甲醇(0.083mL，1.02mmol)，與實(shí)施例91的步驟2同樣地操作得到(S)-3-環(huán)丙基甲基-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(142mg，90％)。ESI-MSm/z465[M+H]+.步驟2使用步驟1中得到的(S)-3-環(huán)丙基甲基-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(71mg，0.15mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物95)(57mg，82％)。ESI-MSm/z462[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.39-0.45(m，2H)，0.57-0.64(m，2H)，1.25(m，1H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.67(m，1H)，1.88(m，1H)，2.05(m，1H)，2.21(m，1H)，3.43-3.52(m，2H)，3.65(d，J＝7.0Hz，2H)，3.78-3.89(m，4H)，3.96(m，1H)，5.25(brs，1H)，7.43(dt，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.50(t，J＝8.1Hz，1H)，7.71-7.74(m，2H)，8.80(s，1H).實(shí)施例96(S)-5-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-(2-羥基乙基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(化合物96)步驟1使用實(shí)施例89的步驟1中得到的(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(240mg，0.58mmol)及乙酸2-羥基乙酯(0.16mL，1.74mmol)，與實(shí)施例91的步驟2同樣地操作得到(S)-2-{5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-2-氧代-1，3，4-噁二唑-3(2H)-基}乙酸乙酯(210mg，73％)。ESI-MSm/z497[M+H]+.步驟2使用步驟1中得到的(S)-2-{5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-2-氧代-1，3，4-噁二唑-3(2H)-基}乙酸乙酯(105mg，0.21mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物96)(52mg，55％)。ESI-MSm/z452[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.23(t，J＝7.3Hz，3H)，1.60(m，1H)，1.84(m，1H)，2.00(m，1H)，2.19(m，1H)，3.40-3.50(m，2H)，3.67-3.88(m，7H)，4.44(t，J＝7.9Hz，2H)，5.49(brs，1H)，7.34-7.44(m，2H)，7.63(d，J＝7.3Hz，1H)，7.72(brs，1H)，8.76(s，1H).實(shí)施例97(S)-3-(2-甲氧代乙基)-5-[3-(9-甲氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(化合物97)步驟1使用實(shí)施例89的步驟1中得到的(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(140mg，0.34mmol)及2-甲氧基乙醇(0.067mL，0.85mmol)，與實(shí)施例91的步驟2同樣地操作得到(S)-3-(2-甲氧基乙基)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(144mg，91％)。ESI-MSm/z469[M+H]+.步驟2使用步驟1中得到的(S)-3-(2-甲氧基乙基)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(72mg，0.15mmol)、及2.0mol/L甲胺/THF溶液，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物97)(46mg，67％)。ESI-MSm/z452[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.68(m，1H)，1.89(m，1H)，2.05(m，1H)，2.21(m，1H)，3.02(d，J＝4.9Hz，3H)，3.38(s，3H)，3.73(t，J＝5.4Hz，2H)，3.83-3.89(m，4H)，3.96(m，1H)，3.98(t，J＝5.4Hz，2H)，5.15(brs，1H)，7.43(dt，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.50(t，J＝8.1Hz，1H)，7.70-7.74(m，2H)，8.81(s，1H).實(shí)施例98(S)-5-[3-(9-甲氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(化合物98)步驟1使用實(shí)施例89的步驟1中得到的(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(140mg，0.34mmol)及四氫-2H-吡喃-4-醇(0.081mL，0.85mmol)，與實(shí)施例91的步驟2同樣地操作得到(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(119mg，71％)。ESI-MSm/z495[M+H]+.步驟2使用步驟1中得到的(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(60mg，0.12mmol)及2.0mol/L甲胺/THF溶液，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物98)(37mg，65％)。ESI-MSm/z478[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.68(m，1H)，1.85-1.97(m，3H)，2.02-2.25(m，4H)，3.02(d，J＝4.8Hz，3H)，3.51(td，J＝12.0，2.0Hz，2H)，3.81-3.87(m，4H)，3.97(m，1H)，4.10(brdd，J＝12.0，3.1Hz，2H)，4.23(m，1H)，5.14(brs，1H)，7.43(dt，J＝8.1，1.6Hz，1H)，7.51(t，J＝8.1Hz，1H)，7.71-7.74(m，2H)，8.81(s，1H).實(shí)施例99(S)-3-(2-氟乙基)-5-[3-(9-甲氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(化合物99)步驟1使用實(shí)施例89的步驟1中得到的(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(140mg，0.34mmol)及2-氟乙醇(0.050mL，0.85mmol)，與實(shí)施例91的步驟2同樣地操作得到(S)-3-(2-氟乙基)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(142mg，91％)。ESI-MSm/z457[M+H]+.步驟2使用步驟1中得到的(S)-3-(2-氟乙基)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(71mg，0.16mmol)及2.0mol/L甲胺/THF溶液，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物99)(42mg，62％)。ESI-MSm/z440[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.68(m，1H)，1.90(m，1H)，2.05(m，1H)，2.22(m，1H)，3.02(d，J＝5.3Hz，3H)，3.78-3.89(m，4H)，3.97(m，1H)，4.10(dt，J＝24.3，4.9Hz，2H)，4.76(dt，J＝46.7，4.9Hz，2H)，5.15(brs，1H)，7.45(dt，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.51(t，J＝8.1Hz，1H)，7.71-7.75(m，2H)，8.81(s，1H).實(shí)施例100(S)-3-(2，2-二氟乙基)-5-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(化合物100)步驟1使用實(shí)施例89的步驟1中得到的(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(140mg，0.34mmol)及2，2-二氟乙醇(112mg，1.36mmol)，與實(shí)施例91的步驟2同樣地操作得到(S)-3-(2，2-二氟乙基)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(177mg，定量)。ESI-MSm/z475[M+H]+.步驟2使用步驟1中得到的(S)-3-(2，2-二氟乙基)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(89mg，0.19mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物100)(53mg，60％)。ESI-MSm/z472[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.68(m，1H)，1.87(m，1H)，2.05(m，1H)，2.22(m，1H)，3.42-3.52(m，2H)，3.78-3.89(m，4H)，3.96(m，1H)，4.15(dt，J＝4.1，13.2Hz，2H)，5.25(brs，1H)，6.12(tt，J＝54.9，4.1Hz，1H)，7.46(dt，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.52(td，J＝8.1，0.7Hz，1H)，7.70-7.75(m，2H)，8.80(s，1H).實(shí)施例101(S)-5-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(化合物101)步驟1使用實(shí)施例89的步驟1中得到的(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(140mg，0.34mmol)、及1-(2-羥基乙基)吡咯烷-2-酮(0.096mL，0.85mmol)，與實(shí)施例91的步驟2同樣地操作得到(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(210mg，定量)。ESI-MSm/z522[M+H]+.步驟2使用步驟1中得到的(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(89mg，0.17mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物101)(81mg，92％)。ESI-MSm/z519[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.64(m，1H)，1.90(m，1H)，2.04(m，3H)，2.23(m，1H)，2.34(t，J＝8.1Hz，2H)，3.43-3.53(m，4H)，3.67(t，J＝5.4Hz，2H)，3.77-3.89(m，4H)，3.96(m，1H)，3.97(t，J＝5.4Hz，2H)，5.27(brs，1H)，7.43(dt，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.49(t，J＝7.9Hz，1H)，7.70-7.73(m，2H)，8.80(s，1H).實(shí)施例102(S)-5-[3-(9-甲氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-(2-氧代丙基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(化合物102)步驟1將實(shí)施例89的步驟1中得到的(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(140mg，0.34mmol)溶解于DMF(3.0mL)中，加入碳酸鉀(94mg，0.68mmol)及氯丙酮(0.030mL，0.38mmol)，室溫下攪拌1小時(shí)?；旌衔镏屑尤胨瑸V取析出的薄黃色固體，由此得到(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-(2-氧代丙基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(144mg，91％)。ESI-MSm/z467[M+H]+.步驟2使用步驟1中得到的(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-(2-氧代丙基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(72mg，0.15mmol)、及2.0mol/L甲胺/THF溶液，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物102)(41mg，60％)。ESI-MSm/z450[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.66(m，1H)，1.88(m，1H)，2.04(m，1H)，2.20(m，1H)，2.26(s，3H)，3.01(d，J＝4.9Hz，3H)，3.77-3.89(m，4H)，3.96(m，1H)，4.60(s，2H)，5.32(brs，1H)，7.45(dt，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.50(t，J＝8.1Hz，1H)，7.69-7.73(m，2H)，8.80(s，1H).實(shí)施例103(S)-N-(2-{5-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-2-氧代-1，3，4-噁二唑-3(2H)-基}乙基)乙酰胺(化合物103)步驟1將實(shí)施例89的步驟1中得到的(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(140mg，0.34mmol)懸浮于2-甲基-2-噁唑啉(1.0mL)中，在100℃下徹夜攪拌。減壓下濃縮，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到(S)-N-(2-{5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-2-氧代-1，3，4-噁二唑-3(2H)-基}乙基)乙酰胺(226mg，定量)。ESI-MSm/z496[M+H]+.步驟2使用步驟1中得到的(S)-N-(2-{5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-2-氧代-1，3，4-噁二唑-3(2H)-基}乙基)乙酰胺(89mg，0.18mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物103)(60mg，68％)。ESI-MSm/z493[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.66(m，1H)，1.86(m，1H)，2.02(m，1H)，1.97(s，3H)，2.20(m，1H)，3.42-3.52(m，2H)，3.59-3.69(m，2H)，3.75-3.88(m，4H)，3.90-3.98(m，3H)，5.34(brs，1H)，6.24(brs，1H)，742(dt，J＝7.8，1.6Hz，1H)，750(t，J＝7.8Hz，1H)，7.68-772(m，2H)，8.78(s，1H).實(shí)施例104(S)-N，N-二甲基2-{5-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-2-氧代-1，3，4-噁二唑-3(2H)-基}乙酰胺(化合物104)步驟1使用實(shí)施例89的步驟1中得到的(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(580mg，1.41mmol)及乙醇酸甲酯(0.27mL，3.53mmol)，與實(shí)施例91的步驟2同樣地操作得到(S)-2-{5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-2-氧代-1，3，4-噁二唑-3(2H)-基}乙酸甲酯(791mg，定量)。ESI-MSm/z483[M+H]+.步驟2將步驟1中得到的(S)-2-{5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-2-氧代-1，3，4-噁二唑-3(2H)-基}乙酸甲酯(917mg，1.90mmol)溶解于1，4-二氧雜環(huán)己烷(10mL)中，加入6mol/L鹽酸水溶液(10mL，60.0mmol)，在室溫下攪拌4日。在混合物中加入3mol/L氫氧化鈉水溶液，調(diào)節(jié)至pH＝4后，用氯仿提取，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓下濃縮，將得到的殘?jiān)靡掖贾匦滦纬蓾{液，由此得到(S)-2-{5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-2-氧代-1，3，4-噁二唑-3(2H)-基}乙酸(654mg，73％)。ESI-MSm/z469[M+H]+.步驟3將步驟2中得到的(S)-2-{5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-2-氧代-1，3，4-噁二唑-3(2H)-基}乙酸(229mg，0.49mmol)懸浮于二氯甲烷(5mL)中，加入1-羥基苯并三唑(133mg，0.98mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(188mg，0.98mmol)及2.0mol/L二甲胺/THF溶液(2.45mL，4.88mmol)，室溫下攪拌2小時(shí)。用氯仿稀釋混合物，用水及飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥。減壓下濃縮，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到(S)-N，N-二甲基2-{5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-2-氧代-1，3，4-噁二唑-3(2H)-基}乙酰胺(142mg，58％)。ESI-MSm/z496[M+H]+.步驟4使用步驟3中得到的(S)-N，N-二甲基2-{5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-2-氧代-1，3，4-噁二唑-3(2H)-基}乙酰胺(71mg，0.15mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物104)(32mg，44％)。ESI-MSm/z493[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.65(m，1H)，1.87(m，1H)，2.04(m，1H)，2.21(m，1H)，3.00(s，3H)，3.06(s，3H)，3.42-3.52(m，2H)，3.77-3.88(m，4H)，3.95(m，1H)，4.62(s，2H)，5.21(brs，1H)，7.43-7.52(m，2H)，7.71-7.74(m，2H)，8.79(s，1H).實(shí)施例105(S)-N-甲基2-{5-[3-(9-甲氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-2-氧代-1，3，4-噁二唑-3(2H)-基}乙酰胺(化合物105)步驟1使用實(shí)施例104的步驟2中得到的(S)-2-{5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-2-氧代-1，3，4-噁二唑-3(2H)-基}乙酸(140mg，0.30mmol)及2.0mol/L甲胺/THF溶液(0.75mL，1.49mmol)，與實(shí)施例104的步驟3同樣地操作，得到(S)-N-甲基-2-{5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-2-氧代-1，3，4-噁二唑-3(2H)-基}乙酰胺(127mg，88％)。ESI-MSm/z482[M+H]+.步驟2使用步驟1中得到的(S)-N-甲基-2-{5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-2-氧代-1，3，4-噁二唑-3(2H)-基}乙酰胺(62mg，0.14mmol)及2.0mol/L甲胺/THF溶液，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物105)(44mg，67％)。ESI-MSm/z465[M+H]+.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.61(m，1H)，1.78(m，1H)，1.94(m，1H)，2.16(m，1H)，2.63(d，J＝4.4Hz，3H)，2.82(d，J＝4.8Hz，3H)，3.69-3.88(m，4H)，3.96(m，1H)，4.40(s，2H)，7.16(brs，1H)，7.50(dt，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.59(t，J＝7.9Hz，1H)，7.67(dt，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.74(t，J＝1.6Hz，1H)，8.18(q，J＝4.4Hz，1H)，8.48(s，1H).實(shí)施例106(S)-5-[3-(9-甲氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-(2-嗎啉代-2-氧代乙基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(化合物106)步驟1使用實(shí)施例104的步驟2中得到的(S)-2-{5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-2-氧代-1，3，4-噁二唑-3(2H)-基}乙酸(140mg，0.30mmol)及嗎啉(0.052mL，0.60mmol)，與實(shí)施例104的步驟3同樣地操作得到(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-(2-嗎啉代-2-氧代乙基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(160mg，99％)。ESI-MSm/z538[M+H]+.步驟2使用步驟1中得到的(S)-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-(2-嗎啉代-2-氧代乙基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(80mg，0.15mmol)、及2.0mol/L甲胺/THF溶液，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物106)(62mg，80％)。ESI-MSm/z521[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.65(m，1H)，1.87(m，1H)，2.04(m，1H)，2.21(m，1H)，3.01(d，J＝5.0Hz，3H)，3.45-3.50(m，2H)，3.61-3.67(m，2H)，3.69-3.77(m，4H)，3.78-3.87(m，4H)，3.95(m，1H)，4.62(s，2H)，5.23(brs，1H)，7.43-7.52(m，2H)，7.71-7.74(m，2H)，8.80(s，1H).實(shí)施例107(S)-N-(2-氟乙基)2-{5-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-2-氧代-1，3，4-噁二唑-3(2H)-基}乙酰胺(化合物107)步驟1使用實(shí)施例104的步驟2中得到的(S)-2-{5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-2-氧代-1，3，4-噁二唑-3(2H)-基}乙酸(140mg，0.30mmol)、2-氟代乙胺鹽酸鹽(60mg，0.60mmol)及三乙胺(0.084mL，0.60mmol)，與實(shí)施例104的步驟3同樣地操作，得到(S)-N-(2-氟乙基)2-{5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-2-氧代-1，3，4-噁二唑-3(2H)-基}乙酰胺(150mg，97％)。ESI-MSm/z514[M+H]+.步驟2使用步驟1中得到的(S)-N-(2-氟乙基)-2-{5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-2-氧代-1，3，4-噁二唑-3(2H)-基}乙酰胺(75mg，0.14mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物107)(40mg，56％)。ESI-MSm/z511[M+H]+.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.13(t，J＝6.6Hz，3H)，1.60(m，1H)，1.77(m，1H)，1.94(m，1H)，2.16(m，1H)，3.26-3.50(m，4H)，3.60-3.86(m，4H)，3.95(m，1H)，4.45(dt，J＝47.4，4.9Hz，2H)，4.47(s，2H)，7.26(brs，1H)，7.50(d，J＝7.7Hz，1H)，7.59(t，J＝7.7Hz，1H)，7.67(d，J＝7.7Hz，1H)，7.74(s，1H)，8.49(s，1H)，8.55(t，J＝5.6Hz，1H).實(shí)施例108(S)-3-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-4-甲基-1，2，4-噻二唑-5(4H)-酮(化合物108)步驟1將實(shí)施例75的步驟1中得到的(S)-N’-羥基-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯甲脒(200mg，0.52mmol)懸浮于THF(3.0mL)中，加入1，1’-硫代羰基二咪唑(155mg，0.78mmol)，室溫下攪拌2小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋混合物，用水及飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥。減壓下濃縮，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到(S)-3-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，2，4-噻二唑-5(4H)-酮(205mg，92％)。ESI-MSm/z427[M+H]+.步驟2使用步驟1中得到的(S)-3-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，2，4-噻二唑-5(4H)-酮(169mg，0.40mmol)，與實(shí)施例66的步驟2同樣地操作得到(S)-4-甲基-3-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，2，4-噻二唑-5(4H)-酮(117mg，67％)。ESI-MSm/z441[M+H]+.步驟3使用步驟2中得到的(S)-4-甲基-3-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，2，4-噻二唑-5(4H)-酮(59mg，0.13mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物108)(25mg，57％)。ESI-MSm/z438[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，1.67(m，1H)，1.88(m，1H)，2.04(m，1H)，2.20(m，1H)，3.42-3.52(m，2H)，3.43(s，3H)，3.79-3.97(m，5H)，5.14(brs，1H)，7.41-7.45(m，2H)，7.53-7.59(m，2H)，8.78(s，1H).實(shí)施例109(S)-9-乙氨基-5-[3-(4-甲基-5-硫代-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物109)步驟1使用實(shí)施例72的步驟1中得到的N’-羥基-3-碘苯甲脒(500mg，1.91mmol)及氯甲酸甲酯(0.44mL，5.72mmol)，與實(shí)施例91的步驟1同樣地操作得到3-(3-碘苯基)-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(478mg，87％)。ESI-MSm/z287[M-H]-.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.38(t，J＝7.9Hz，1H)，7.83(dq，J＝7.9，0.9Hz，1H)，8.00(dq，J＝7.9，0.9Hz，1H)，8.15(t，J＝1.6Hz，1H)，12.98(brs，1H).13C-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)95.31，125.27，125.33，131.27，134.31，140.67，156.18，159.74.步驟2使用步驟1中得到的3-(3-碘苯基)-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(475mg，1.65mmol)，與實(shí)施例66的步驟2同樣地操作得到3-(3-碘苯基)-4-甲基-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(448mg，90％)。ESI-MSm/z303[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.33(s，3H)，7.31(t，J＝8.1Hz，1H)，7.59(dt，J＝8.1，1.3Hz，1H)，7.95-7.98(m，2H).13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)29.7594.65，125.14，127.17，130.86，136.83，141.15，157.29，159.50.步驟3將步驟2中得到的3-(3-碘苯基)-4-甲基-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(400mg，1.32mmol)溶解于甲苯(10mL)中，加入勞森(Lawesson)試劑(801mg，1.98mmol)，加熱回流7日。用硅膠柱色譜法精制混合物，由此得到3-(3-碘苯基)-4-甲基-1，2，4-噁二唑-5(4H)-硫酮(401mg，95％)。ESI-MSm/z319[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.54(s，3H)，7.34(t，J＝7.9Hz，1H)，7.58(dt，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.97(t，J＝1.5Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.9，1.5Hz，1H).13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)33.24，94.76，123.84，127.68，131.00，137.31，141.52，158.16，188.68.步驟4使用步驟3中得到的3-(3-碘苯基)-4-甲基-1，2，4-噁二唑-5(4H)-硫酮(365mg，1.15mmol)及參考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(239mg，0.96mmol)，與實(shí)施例12的步驟1同樣地操作得到(S)-5-[3-(4-甲基-5-硫代-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(173mg，41％)。ESI-MSm/z441[M+H]+.步驟5使用步驟4中得到的(S)-5-[3-(4-甲基-5-硫代-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(82mg，0.18mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物109)(37mg，47％)。ESI-MSm/z438[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，1.66(m，1H)，1.87(m，1H)，2.03(m，1H)，2.21(m，1H)，3.42-3.52(m，2H)，3.42(s，3H)，3.75-3.89(m，4H)，3.95(m，1H)，5.31(brs，1H)，7.41-7.45(m，2H)，7.53-7.59(m，2H)，8.78(s，1H).實(shí)施例110(S)-3-甲基-5-[3-(9-甲氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-酮(化合物110)步驟1將實(shí)施例52的步驟1中得到的3-碘苯甲酰肼(500mg，1.91mmol)懸浮于甲苯(10mL)中，加入勞森(Lawesson)試劑(772mg，1.91mmol)，回流1小時(shí)。用硅膠柱色譜法精制混合物，由此得到3-碘代硫代苯甲酰肼(3-iodothiobenzohydorazide)(391mg，74％)。ESI-MSm/z279[M+H]+.步驟2使用步驟1中得到的3-碘代硫代苯甲酰肼(369mg，1.33mmol)，與實(shí)施例89的步驟1同樣地操作得到5-(3-碘苯基)-1，3，4-噻二唑-2(3H)-酮(383mg，95％)。ESI-MSm/z303[M-H]-.步驟3使用步驟2中得到的5-(3-碘苯基)-1，3，4-噻二唑-2(3H)-酮(380mg，1.25mmol)，與實(shí)施例66的步驟2同樣地操作得到5-(3-碘苯基)-3-甲基-1，3，4-噻二唑-2(3H)-酮(388mg，98％)。ESI-MSm/z319[M+H]+.步驟4使用步驟3中得到的5-(3-碘苯基)-3-甲基-1，3，4-噻二唑-2(3H)-酮(326mg，1.02mmol)及參考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(214mg，0.85mmol)，與實(shí)施例12的步驟1同樣地操作，得到(S)-3-甲基-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-酮(376mg，定量)。ESI-MSm/z441[M+H]+.步驟5使用步驟4中得到的(S)-3-甲基-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-酮(188mg，0.43mmol)及2.0mol/L甲胺/THF溶液，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物110)(173mg，95％)。ESI-MSm/z424[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.66(m，1H)，1.87(m，1H)，2.04(m，1H)，2.20(m，1H)，3.01(d，J＝5.0Hz，3H)，3.63(s，3H)，3.78-3.89(m，4H)，3.97(m，1H)，5.40(brs，1H)，7.34(dt，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.46(t，J＝7.8Hz，1H)，7.52(dt，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.63(t，J＝1.8Hz，1H)，8.80(s，1H).實(shí)施例111(S)-5-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噻二唑-2(3H)-酮(化合物111)使用實(shí)施例110的步驟4中得到的(S)-3-甲基-5-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-酮(188mg，0.43mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物111)(152mg，81％)。ESI-MSm/z438[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.66(m，1H)，1.89(m，1H)，2.04(m，1H)，2.20(m，1H)，3.42-3.52(m，2H)，3.63(s，3H)，3.78-3.89(m，4H)，3.97(m，1H)，5.51(brs，1H)，7.34(dt，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.46(t，J＝7.6Hz，1H)，7.52(dt，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.62(t，J＝1.7Hz，1H)，8.80(s，1H).實(shí)施例112(S)-9-乙氨基-5-[3-(4-甲基-5-硫代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物112)使用實(shí)施例90中得到的化合物90(100mg，0.24mmol)及勞森(Lawesson)試劑(192mg，0.47mmol)，與實(shí)施例109的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物112)(90mg，85％)。ESI-MSm/z438[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(t，J＝7.3Hz，3H)，1.66(m，1H)，1.88(m，1H)，2.06(m，1H)，2.23(m，1H)，3.43-3.52(m，2H)，3.78(s，3H)，3.83-3.89(m，4H)，3.96(m，1H)，5.34(brs，1H)，7.47-7.56(m，2H)，7.77-7.81(m，2H)，8.79(s，1H).實(shí)施例113(S)-5-[3-(4-甲基-5-硫代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-甲氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物113)使用實(shí)施例89得到的(S)-3-甲基-5-[3-(9-甲氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(76mg，0.19mmol)及勞森(Lawesson)試劑(150mg，0.37mmol)，與實(shí)施例109的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物113)(29mg，37％)。ESI-MSm/z424[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.67(m，1H)，1.89(m，1H)，2.06(m，1H)，2.22(m，1H)，3.02(d，J＝4.8Hz，3H)，3.78(s，3H)，3.82-3.89(m，4H)，3.97(m，1H)，5.32(brs，1H)，7.48-7.56(m，2H)，7.78-7.81(m，2H)，8.80(s，1H).實(shí)施例114(S)-5-[2-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁唑-2(3H)-酮(化合物114)步驟1將2-碘苯甲酸(3.00g，12.1mmol)溶解于二氯甲烷(150mL)中，加入1，1’-羰基二咪唑(2.16g，13.3mmol)，室溫下攪拌2小時(shí)?；旌衔镏屑尤腚隆ひ凰衔?3.52mL，72.6mmol)，室溫下攪拌3小時(shí)。減壓下濃縮混合物后，加入水，通過過濾取得析出的固體，減壓下使其干燥，由此得到2-碘苯甲酰肼(2.81g，89％)。ESI-MSm/z263[M+H]+.步驟2將步驟1中得到的2-碘苯甲酰肼(1.40g，5.34mmol)溶解于THF(50mL)中，加入1，1’-羰基二咪唑(0.953mmol，5.87mmol)，室溫下攪拌2小時(shí)。在混合物中加入乙酸乙酯稀釋，用1mol/L鹽酸及飽和食鹽水洗滌有機(jī)層。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓濃縮，由此得到5-(2-碘苯基)-1，3，4-噁唑-2(3H)-酮(1.53g，定量)。ESI-MSm/z289[M+H]+.步驟3將步驟2中得到的5-(2-碘苯基)-1，3，4-噁唑-2(3H)-酮(1.35g，4.67mmol)溶解于DMF(30mL)中，加入碳酸鉀(1.29g，9.35mmol)及碘甲烷(0.582mL，9.35mmol)，室溫下攪拌2小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋混合物，用水及飽和食鹽水洗滌有機(jī)層。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓下濃縮，將殘?jiān)靡颐阎匦滦纬蓾{液，由此得到5-(2-碘苯基)-3-甲基-1，3，4-噁唑-2(3H)-酮(1.23g，88％)。ESI-MSm/z303[M+H]+.步驟4使用參考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(400mg，1.60mmol)及步驟3中得到的5-(2-碘苯基)-3-甲基-1，3，4-噁唑-2(3H)-酮(724mg，2.40mmol)，與實(shí)施例12的步驟1同樣地操作得到(S)-3-甲基-5-[2-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁唑-2(3H)-酮(289mg，43％)。ESI-MSm/z425[M+H]+.步驟5使用步驟4中得到的(S)-3-甲基-5-[2-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3，4-噁唑-2(3H)-酮(145mg，0.341mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物114)(145mg，定量)。ESI-MSm/z422[M+H]+.1HNMR(CDCl3，80℃)δ(ppm)1.26(t，J＝7.0Hz，3H)，1.65(m，1H)，1.89(m，1H)，2.02(m，1H)，2.18(m，1H)，3.37(s，3H)，3.49(m，2H)，3.81-4.19(m，5H)，5.08(brs，1H)，7.26(d，J＝7.7Hz，1H)，7.40(t，J＝7.7Hz，1H)，7.53(t，J＝7.7Hz，1H)，7.88(d，J＝7.7Hz，1H)，8.79(s，1H).實(shí)施例115(S)-9-乙氨基-5-[2-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物115)步驟1將實(shí)施例114的步驟1中得到的2-碘苯甲酰肼(1.38g，5.27mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，加入吡啶(0.639mL，7.90mmol)及乙酰氯(0.412mL，5.79mmol)，在0℃下攪拌1.5小時(shí)。濾取析出的固體，減壓下使得到的固體干燥，由此得到N’-乙?；?2-碘苯甲酰肼(1.23g，77％)。ESI-MSm/z305[M+H]+.步驟2將步驟1中得到的N’-乙?；?2-碘苯甲酰肼(1.23g，4.05mmol)溶解于乙腈(40mL)中，加入三苯基膦(2.12g，8.09mmol)、四氯化碳(1.56mL，16.2mmol)、及三乙胺(0.593mL，8.09mmol)，在60℃下攪拌1.5小時(shí)。濃縮混合物后，用乙酸乙酯稀釋，用水及飽和食鹽水洗滌有機(jī)層。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓下濃縮，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到2-(2-碘苯基)-5-甲基-1，3，4-噁唑(1.10g，95％)。ESI-MSm/z287[M+H]+.步驟3使用參考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(350mg，1.40mmol)及步驟2中得到的2-(2-碘苯基)-5-甲基-1，3，4-噁唑(600mg，2.10mmol)，與實(shí)施例12的步驟1同樣地操作得到(S)-5-[2-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(269mg，47％)。ESI-MSm/z409[M+H]+.步驟4使用步驟3中得到的(S)-5-[2-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(111mg，0.271mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物115)(110mg，定量)。ESI-MSm/z406[M+H]+.1HNMR(CDCl3，80℃)δ(ppm)1.26(t，J＝7.3Hz，3H)，1.65(m，1H)，1.90(m，1H)，2.00(m，1H)，2.20(m，1H)，2.52(s，3H)，3.50(m，2H)，3.69-3.88(m，4H)，3.97(m，1H)，5.07(brs，1H)，7.32(brd，J＝8.1Hz，1H)，7.44(brt，J＝8.1Hz，1H)，7.57(dt，J＝1.8，8.1Hz，1H)，7.98(brd，J＝8.1Hz，1H)，8.77(s，1H).實(shí)施例116(S)-5-[5-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)-2-氟苯基]-3-甲基-1，3，4-噁唑-2(3H)-酮(化合物116)使用2-氟-5-碘苯甲酸代替2-碘苯甲酸，與實(shí)施例114同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物116)(5步驟收率52％)。ESI-MSm/z440[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.24(t，J＝7.3Hz，3H)，1.66(m，1H)，1.89(m，1H)，2.04(m，1H)，2.22(m，1H)，3.47(m，2H)，3.53(s，3H)，3.76-3.85(m，4H)，3.94(m，1H)，5.20(brs，1H)，7.24(dd，J＝8.9，9.9Hz，1H)，7.43(m，1H)，7.64(dd，J＝2.6，6.3Hz，1H)，8.78(s，1H).實(shí)施例117(S)-5-[3-溴-5-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁唑-2(3H)-酮(化合物117)步驟1使用3-溴-5-碘苯甲酸代替2-碘苯甲酸，與實(shí)施例114同樣地操作得到(S)-5-[3-溴-5-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁唑-2(3H)-酮(4步驟收率13％)。ESI-MSm/z503，505[M+H]+.步驟2使用步驟1中得到的(S)-5-[3-溴-5-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁唑-2(3H)-酮(60.0mg，0.119mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物117)(51.2mg，86％)。ESI-MSm/z500，503[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.26(t，J＝7.3Hz，3H)，1.68(m，1H)，1.91(m，1H)，2.07(m，1H)，2.24(m，1H)，3.49(m，2H)，3.51(s，3H)，3.78-3.88(m，4H)，3.94(m，1H)，5.21(brs，1H)，7.61(t，J＝1.8Hz，1H)，7.66(t，J＝1.8Hz，1H)，7.86(t，J＝1.8Hz，1H)，8.80(s，1H).實(shí)施例118(S)-5-[3-氰基-5-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁唑-2(3H)-酮(化合物118)步驟1將實(shí)施例117的步驟1中得到的(S)-5-[3-溴-5-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁唑-2(3H)-酮(178mg，0.354mmol)溶劑于DMA(5mL)中，加入氰化鋅(II)(62.3mg，0.530mmol)、鋅粉末(5.55mg，0.0849mmol)、及二苯基膦基二茂鐵(12.7mg，0.00230mmol)，在150℃下攪拌2小時(shí)。將混合物冷卻至室溫后，加入乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌有機(jī)層。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓下濃縮，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到(S)-5-[3-氰基-5-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁唑-2(3H)-酮(129mg，81％)。ESI-MSm/z450[M+H]+.步驟2使用步驟1中得到的(S)-5-[3-氰基-5-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁唑-2(3H)-酮(129mg，0.287mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物118)(7.00mg，5％)。ESI-MSm/z447[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(t，J＝7.3Hz，3H)，1.71(m，1H)，1.91(m，1H)，2.07(m，1H)，2.25(m，1H)，3.49(m，2H)，3.53(s，3H)，3.78-3.88(m，4H)，3.94(m，1H)，5.43(brs，1H)，7.73(t，J＝1.8Hz，1H)，7.94-7，96(m，2H)，8.78(s，1H).實(shí)施例119(S)-5-[2-氰基-5-(9-甲氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁唑-2(3H)-酮(化合物119)使用2-溴-5-碘苯甲酸代替3-溴-5-碘苯甲酸，與實(shí)施例118同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物119)(6步驟收率0.7％)。ESI-MSm/z447[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.70(m，1H)，1.90(m，1H)，2.07(m，1H)，2.24(m，1H)，3.09(d，J＝5.1Hz，3H)，3.47(m，2H)，3.57(s，3H)，3.75-3.97(m，5H)，5.28(brs，1H)，7.60(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，7.78-7.84(m，2H)，8.77(s，1H).實(shí)施例120(S)-9-乙氨基-5-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物120)步驟1使用參考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(400mg，1.60mmol)及3-碘代芐基醇(0.406mL，3.20mmol)，與實(shí)施例12的步驟1同樣地操作得到(S)-5-(3-羥基甲基苯基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(484mg，85％)。ESI-MSm/z357[M+H]+.步驟2將步驟1中得到的(S)-5-(3-羥基甲基苯基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(100mg，0.280mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，加入二氧化錳(366mg，4.21mmol)，室溫下攪拌一夜。使混合物通過硅藻土進(jìn)行過濾，收集濾液濃縮后，用硅膠柱色譜法精制，由此得到(S)-5-(3-甲酰苯基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(77.8mg，78％)。ESI-MSm/z355[M+H]+.步驟3將步驟2中得到的(S)-5-(3-甲酰苯基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(380mg，1.07mmol)溶解于甲醇(10mL)中，加入氫氧化鈉(120mg，2.14mmol)及對(duì)甲苯磺酰甲基異腈(230mg，1.18mmol)，在室溫下攪拌30分鐘?；旌衔镏屑尤胍宜嵋阴ハ♂專盟帮柡褪雏}水洗滌有機(jī)層。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓下濃縮，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到(S)-9-甲硫基-5-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(300mg，71％)。ESI-MSm/z394[M+H]+.步驟4使用步驟3中得到的(S)-9-甲硫基-5-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(299mg，0.760mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物120)(282mg，95％)。ESI-MSm/z391[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.24(t，J＝7.3Hz，3H)，1.64(m，1H)，1.89(m，1H)，2.04(m，1H)，2.20(m，1H)，3.47(m，2H)，3.76-3.89(m，4H)，3.97(m，1H)，5.21(brs，1H)，7.23(ddd，J＝1.1，2.2，7.7Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.46(t，J＝7.7Hz，1H)，7.55(ddd，J＝1.1，1.8，7.7Hz，1H)，7.57(dd，J＝1.8，2.2Hz，1H)，7.91(s，1H)，8.81(s，1H).實(shí)施例121(S)-5-[3-(5-甲基-1，3-噁唑-2-基)苯基]-9-甲氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物121)步驟1將3-碘苯甲酸(2.00g，8.06mmol)溶解于二氯甲烷(80mL)中，加入1-氨基-2-丙醇(1.25mL，16.1mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1.86g，9.67mmol)、及1-羥基苯并三唑·一水合物(1.23g，8.06mmol)，室溫下攪拌2小時(shí)。用氯仿稀釋混合物后，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓下濃縮，用乙醚使其結(jié)晶，由此得到N-(2-羥丙基)-3-碘苯酰胺(1.71g，70％)。ESI-MSm/z306[M+H]+.步驟2將步驟1中得到的N-(2-羥丙基)-3-碘苯酰胺(1.09g，3.57mmol)溶解于二氯甲烷(40mL)中，冷卻至0℃后，加入戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martinperiodinane)(1.82g，4.28mmol)，室溫下攪拌1小時(shí)?；旌衔镏屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液，用氯仿提取，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層。濃縮，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到3-碘-N-(2-氧代丙基)苯酰胺(1.01g，93％)。ESI-MSm/z304[M+H]+.步驟3在步驟2中得到的3-碘-N-(2-氧代丙基)苯酰胺(1.33g，4.39mmol)中加入濃硫酸(13mL)，在100℃下攪拌1.5小時(shí)。將混合物注入冰水中，用4mol/L氫氧化鈉水溶液中和后，用乙酸乙酯提取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無水硫酸鎂干燥，減壓下濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到2-(3-碘苯基)-5-甲基-1，3-噁唑(1.20g，96％)。ESI-MSm/z286[M+H]+.步驟4使用參考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(0.500g，2.00mmol)及步驟3中得到的2-(3-碘苯基)-5-甲基-1，3-噁唑(1.02g，3.60mmol)，與實(shí)施例12的步驟1同樣地操作得到(S)-5-[3-(5-甲基-1，3-噁唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(732mg，90％)。ESI-MSm/z408[M+H]+.步驟5使用步驟4中得到的(S)-5-[3-(5-甲基-1，3-噁唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(120mg，0.294mmol)、及2.0mol/L甲胺/THF溶液，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物121)(93.0mg，82％)。ESI-MSm/z391[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.65(m，1H)，1.89(m，1H)，2.03(m，1H)，2.19(m，1H)，2.38(d，J＝1.0Hz，3H)，3.01(d，J＝5.3Hz，3H)，3.77-3.87(m，4H)，3.98(m，1H)，5.14(brs，1H)，6.83(d，J＝1.0Hz，1H)，7.35(ddd，J＝1.3，2.3，7.9Hz，1H)，7.47(t，J＝7.9Hz，1H)，7.86-7.92(m，2H)，8.82(s，1H).實(shí)施例122(S)-9-乙氨基-5-[3-(5-羥基甲基-1，3-噁唑-2-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物122)步驟1將實(shí)施例121的步驟3中得到的2-(3-碘苯基)-5-甲基-1，3-噁唑(350mg，1.23mmol)溶解于四氯化碳(10mL)中，加入N-溴代丁二酰亞胺(262mg，1.47mmol)及α，α-偶氮二異丁腈(20.1mg，0.123mmol)，回流下攪拌2.5小時(shí)。將混合物冷卻至室溫后，使不溶物通過硅藻土而除去，濃縮濾液。將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到(301mg，67％)。ESI-MSm/z363，365[M+H]+.步驟2將步驟1中得到的5-溴甲基-2-(3-碘苯基)-1，3-噁唑(300mg，0.824mmol)溶解于乙酸(8mL)中，加入乙酸鉀(162mg，1.65mmol)，在80℃下攪拌4.5小時(shí)。將混合物冷卻至室溫后，用氯仿稀釋，用水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓下濃縮。將得到的殘?jiān)芙庥谝掖?3mL)及THF(3mL)中，加入1mol/L氫氧化鈉水溶液(4.12mL，4.12mmol)，室溫下攪拌2小時(shí)。將混合物用1mol/L鹽酸中和后，用乙酸乙酯提取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，減壓下濃縮，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到5-羥基甲基-2-(3-碘苯基)-1，3-噁唑(247mg，定量)。ESI-MSm/z302[M+H]+.步驟3使用參考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(170mg，0.679mmol)及步驟2中得到的5-羥基甲基-2-(3-碘苯基)-1，3-噁唑(245mg，0.813mmol)，與實(shí)施例12的步驟1同樣地操作得到(S)-5-[3-(5-羥基甲基-1，3-噁唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(156mg，54％)。ESI-MSm/z424[M+H]+.步驟4使用步驟3中得到的(S)-5-[3-(5-羥基甲基-1，3-噁唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(156mg，0.368mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物122)(50mg，32％)。ESI-MSm/z421[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.23(t，J＝7.1Hz，3H)，1.63(m，1H)，1.86(m，1H)，2.02(m，1H)，2.18(m，1H)，3.45(m，2H)，3.65-3.84(m，4H)，3.94(m，1H)，4.66(s，2H)，5.37(brs，1H)，7.04(s，1H)，7.35(dt，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.46(t，J＝7.9Hz，1H)，7.86(t，J＝1.5Hz，1H)，7.91(d，J＝7.9，1.5Hz，1H)，8.77(s，1H).實(shí)施例123(S)-2-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酸甲酯(化合物123)步驟1將實(shí)施例56的步驟1中得到的(S)-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯甲酸(150mg，0.405mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入L-絲氨酸甲酯鹽酸鹽(95.0mg，0.607mmol)、三乙胺(0.0850mL，0.607mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(93.0mg，0.486mmol)、及1-羥基苯并三唑·一水合物(62.0mg，0.405mol)，攪拌4小時(shí)。在混合物中加入氯仿稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓下濃縮。然后將得到的殘?jiān)芙庥赥HF(5mL)中，加入三苯基膦(212mg，0.810mmol)及偶氮二甲酸二乙酯40％甲苯溶液(0.367mL，0.810mmol)，室溫下攪拌30分鐘。濃縮混合物，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到(S)-2-{3-[(S)-9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基]苯基}-4，5-二氫-1，3-噁唑-4-甲酸甲酯(138mg，75％)。ESI-MSm/z454[M+H]+.步驟2將步驟1中得到的(S)-2-{3-[(S)-9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基]苯基}-4，5-二氫-1，3-噁唑-4-甲酸甲酯(138mg，0.304mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入溴三氯甲烷(0.181mL，0.913mmol)及二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯(0.137mL，0.913mmol)，室溫下攪拌2小時(shí)。減壓下濃縮混合物，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到(S)-2-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酸甲酯(119mg，87％)。ESI-MSm/z453[M+H]+.步驟3使用步驟2中得到的(S)-2-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酸甲酯(116mg，0.257mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物123)(105mg，91％)。ESI-MSm/z449[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.26(t，J＝7.3Hz，3H)，1.67(m，1H)，1.90(m，1H)，2.05(m，1H)，2.21(m，1H)，3.48(m，2H)，3.78-3.89(m，4H)，3.97(s，3H)，3.98(m，1H)，5.51(brs，1H)，7.45(dt，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.52(t，J＝7.9Hz，1H)，8.00(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，8.02(t，J＝1.6Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.81(s，1H).實(shí)施例124(S)-N-乙基2-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺(化合物124)步驟1將實(shí)施例123的步驟2中得到的(S)-2-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酸甲酯(172mg，0.381mmol)溶解于乙醇(3mL)中，加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(1.90mL，3.81mmol)，室溫下攪拌1.5小時(shí)。濃縮混合物后，加入水稀釋，用1mol/L鹽酸中和。濾取析出的固體，減壓下使其干燥一夜，由此得到(S)-2-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酸(110mg，66％)。ESI-MSm/z438[M+H]+.步驟2將步驟1中得到的(S)-2-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酸(105mg，0.240mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入乙胺鹽酸鹽(39.0mg，0.480mmol)、三乙胺(0.067mL，0.480mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(92.0mg，0.480mmol)及1-羥基苯并三唑·一水合物(37.0mg，0.240mmol)，在室溫下攪拌5小時(shí)。在混合物中加入氯仿稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓下濃縮，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到(S)-N-乙基2-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺(110mg，定量)。ESI-MSm/z465[M+H]+.步驟3使用步驟2中得到的(S)-N-乙基2-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺(110mg，0.236mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物124)(98.4mg，90％)。ESI-MSm/z462[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.17(t，J＝6.6Hz，3H)，1.20(t，J＝6.9Hz，3H)，1.60(m，1H)，1.82(m，1H)，1.98(m，1H)，2.13(m，1H)，3.35-3.48(m，4H)，3.69-3.81(m，4H)，3.90(m，1H)，5.13(brs，1H)，6.95(brt，J＝6.3Hz，1H)，7.32(ddd，J＝1.0，2.0，7.9Hz，1H)，7.45(t，J＝7.9Hz，1H)，7.85(dt，J＝7.9，1.0Hz，1H)，7.92(dd，J＝1.0，2.0Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.75(s，1H).實(shí)施例125(S)-5-[3-(5-氰基-1，3-噁唑-2-基)苯基]-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物125)步驟1將實(shí)施例122的步驟2中得到的5-羥基甲基-2-(3-碘苯基)-1，3-噁唑(747mg，2.48mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)中，加入二氧化錳(2.16g，24.8mmol)，室溫下攪拌2小時(shí)。使固形物通過硅藻土而濾出，濃縮濾液后，用硅膠柱色譜法精制，由此得到5-甲?；?2-(3-碘苯基)-1，3-噁唑(678mg，91％)。ESI-MSm/z300[M+H]+.步驟2將步驟1中得到的5-甲?；?2-(3-碘苯基)-1，3-噁唑(200mg，0.668mmol)溶解于二氯甲烷(8mL)中，加入鹽酸羥胺(56.0mg，0.803mmol)及三乙胺(0.112mL，0.803mmol)，在室溫下攪拌3.5小時(shí)。混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿提取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓下濃縮。然后將得到的殘?jiān)芙庥诙燃淄?10mL)中，冷卻至0℃后，加入2-氯-1，3-二甲基氯化咪唑鎓(136mg，0.802mmol)及三乙胺(0.224mL，1.61mmol)，在0℃下攪拌1小時(shí)。混合物中加入水，用氯仿提取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓下濃縮，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到5-氰基-2-(3-碘苯基)-1，3-噁唑(137mg，70％)。ESI-MSm/z297[M+H]+.步驟3使用參考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(73.0mg，0.292mmol)及步驟2中得到的5-氰基-2-(3-碘苯基)-1，3-噁唑(130mg，0.439mmol)，與實(shí)施例12的步驟1同樣地操作得到(S)-5-[3-(5-氰基-1，3-噁唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(57.0mg，47％)。ESI-MSm/z419[M+H]+.步驟4使用步驟3中得到的(S)-5-[3-(5-氰基-1，3-噁唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(57.0mg，0.136mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物125)(51.0mg，91％)。ESI-MSm/z416[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.24(t，J＝7.3Hz，3H)，1.67(m，1H)，1.89(m，1H)，2.04(m，1H)，2.21(m，1H)，3.47(m，2H)，3.77-3.92(m，4H)，3.98(m，1H)，5.47(brs，1H)，7.49(dt，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.55(t，J＝7.9Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.95-7.99(m，2H)，8.80(s，1H).實(shí)施例126(S)-5-[3-(5-氰基-1，3-噁唑-2-基)苯基]-9-甲氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物126)使用實(shí)施例125的步驟3中得到的(S)-5-[3-(5-氰基-1，3-噁唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(80.0mg，0.191mmol)及2.0mol/L甲胺/THF溶液，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物126)(67.9mg，89％)。ESI-MSm/z402[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.69(m，1H)，1.91(m，1H)，2.05(m，1H)，2.22(m，1H)，3.02(d，J＝5.0Hz，3H)，3.81-3.93(m，4H)，4.00(m，1H)，5.23(brs，1H)，7.50(dt，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.56(t，J＝7.9Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.96-8.00(m，2H)，8.82(s，1H).實(shí)施例127(S)-2-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-5-甲酰胺(化合物127)步驟1將實(shí)施例125的步驟3中得到的(S)-5-[3-(5-氰基-1，3-噁唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(140mg，0.334mmol)溶解于乙醇(5mL)中，加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(1.67mL，3.34mmol)，室溫下攪拌2小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋混合物，用水及飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓下濃縮，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到(S)-2-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-5-甲酰胺(50.3mg，34％)。ESI-MSm/z437[M+H]+.步驟2使用步驟1中得到的(S)-2-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-5-甲酰胺(50.3mg，0.115mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物127)(46.0mg，90％)。ESI-MSm/z434[M+H]+.1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.09(t，J＝7.3Hz，3H)，1.60(m，1H)，1.79(m，1H)，1.94(m，1H)，2.17(m，1H)，3.32(m，2H)，3.66-4.01(m，5H)，7.25(brs，1H)，7.48(brd，J＝8.07Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.74(brs，1H)，7.87(s，1H)，7.99(brd，J＝8.0Hz，1H)，8.02(brs，1H)，8.17(brs，1H)，8.50(s，1H).實(shí)施例128(S)-N，N-二甲基2-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺(化合物128)使用實(shí)施例124的步驟1中得到的(S)-2-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酸(65.0mg，0.148mol)及二甲胺鹽酸鹽，與實(shí)施例124的步驟2及3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物128)(64.9mg，2步驟收率94％)。ESI-MSm/z462[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.24(t，J＝7.3Hz，3H)，1.65(m，1H)，1.88(m，1H)，2.04(m，1H)，2.19(m，1H)，3.11(s，3H)，3.44(s，3H)，3.47(m，2H)，3.76-3.87(m，4H)，3.98(m，1H)，5.19(brs，1H)，7.39(ddd，J＝1.1，2.2，8.1Hz，1H)，7.51(t，J＝8.1Hz，1H)，7.92-7.96(m，2H)，8.17(s，1H)，8.81(s，1H).實(shí)施例129(S)-N-甲基2-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺(化合物129)使用實(shí)施例124的步驟1中得到的(S)-2-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酸(110mg，0.252mmol)及甲胺鹽酸鹽，與實(shí)施例124的步驟2及3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物129)(103mg，2步驟收率91％)。ESI-MSm/z448[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(t，J＝7.3Hz，3H)，1.66(m，1H)，1.90(m，1H)，2.05(m，1H)，2.21(m，1H)，3.01(d，J＝5.3Hz，3H)，3.48(m，2H)，3.76-4.03(m，5H)，5.20(brs，1H)，7.05(brd，J＝5.3Hz，1H)，7.39(brd，J＝7.9Hz，1H)，7.52(t，J＝7.9Hz，1H)，7.91(d，J＝7.9Hz，1H)，7.98(brs，1H)，8.23(s，1H)，8.82(s，1H).實(shí)施例130(S)-5-[3-(4-氰基-1，3-噁唑-2-基)苯基]-9-甲氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物130)步驟1將實(shí)施例124的步驟1中得到的(S)-2-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酸(300mg，0.685mmol)溶解于DMF(7mL)中，加入28％氨水(0.0830mL，1.37mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(263mg，1.37mmol)及1-羥基苯并三唑·一水合物(210mg，1.37mmol)，室溫下攪拌2小時(shí)。混合物中加入乙酸乙酯，用水及飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓下濃縮，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到(S)-2-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺(261mg，87％)。ESI-MSm/z437[M+H]+.步驟2將步驟1中得到的(S)-2-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺(211mg，0.483mmol)溶解于吡啶(3mL)中，加入對(duì)甲苯磺酰氯(395mg，2.07mmol)，在90℃下攪拌3.5小時(shí)。混合物中加入氯仿稀釋，用1mol/L鹽酸及飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓下濃縮，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到(S)-5-[3-(4-氰基-1，3-噁唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(155mg，77％)。ESI-MSm/z419[M+H]+.步驟3使用步驟2中得到的(S)-5-[3-(4-氰基-1，3-噁唑-2-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(155mg，0.370mmol)及2.0mol/L甲胺/THF溶液，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物130)(113mg，73％)。ESI-MSm/z416[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(t，J＝7.3Hz，3H)，1.66(m，1H)，1.90(m，1H)，2.05(m，1H)，2.22(m，1H)，3.47(m，2H)，3.77-3.89(m，4H)，3.97(m，1H)，5.19(brs，1H)，7.47(dt，J＝8，1，1.8Hz，1H)，.54(t，J＝8.1Hz，1H)，7.93(dt，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.96(dd，J＝1.5，1.8Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.81(s，1H).實(shí)施例131(S)-9-甲氨基-5-{3-[4-(嗎啉-4-羰基)-1，3-噁唑-2-基]苯基]}-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物131)使用實(shí)施例124的步驟1中得到的(S)-2-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-2-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酸(35.0mg，80.0mmol)、嗎啉及2.0mol/L甲胺/THF溶液，與實(shí)施例124的步驟2及3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物131)(29.2mg，2步驟收率74％)。ESI-MSm/z490[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.03(m，1H)，2.26(m，1H)，2.41(m，1H)，2.56(m，1H)，3.38(d，J＝5.0Hz，3H)，4.11-4.40(m，11H)，4.59(brs，2H)，5.96(brs，1H)，7.76(ddd，J＝1.3，2.0，7.9Hz，1H)，7.88(t，J＝7.9Hz，1H)，8.27-8.31(m，2H)，8.59(s，1H)，9.17(s，1H).實(shí)施例132(S)-N-(2-氟乙基)2-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺(化合物132)使用實(shí)施例124的步驟1中得到的(S)-2-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酸(74.8mg，0.171mmol)及2-氟代乙胺鹽酸鹽，與實(shí)施例124的步驟2及3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物132)(44.0mg，2步驟收率54％)。ESI-MSm/z480[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.26(t，J＝7.3Hz，3H)，1.68(m，1H)，1.91(m，1H)，2.05(m，1H)，2.22(m，1H)，3.48(m，2H)，3.68-3.94(m，6H)，4.00(m，1H)，4.61(dt，J＝47.2，4.6Hz，1H)，6.23(brs，1H)，7.37-7.45(m，2H)，7.53(t，J＝7.9Hz，1H)，7.93(dt，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.98(t，J＝1.3Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.78(s，1H).實(shí)施例133(S)-N-氰基甲基2-[3-(9-甲氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺(化合物133)使用實(shí)施例124的步驟1中得到的(S)-2-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酸(74.8mg，0.171mmol)、氨基乙腈鹽酸鹽及2.0mol/L甲胺/THF溶液，與實(shí)施例124的步驟2及3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物133)(39.0mg，2步驟收率50％)。ESI-MSm/z459[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.69(m，1H)，1.91(m，1H)，2.07(m，1H)，2.23(m，1H)，3.04(d，J＝5.0Hz，3H)，3.80-3.91(m，4H)，4.00(m，1H)，4.40(d，J＝5.9Hz，2H)，5.15(brs，1H)，7.39-7.45(m，2H)，7.54(t，J＝8.1Hz，1H)，7.91(dt，J＝8.1，1.3Hz，1H)，8.00(t，J＝1.3Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.84(s，1H).實(shí)施例134(S)-N-氰基甲基2-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-5-甲基-1，3-噁唑-4-甲酰胺(化合物134)步驟1將實(shí)施例56的步驟1中得到的(S)-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯甲酸(2.00g，5.40mmol)溶解于二氯甲烷(80mL)中，加入L-蘇氨酸甲酯鹽酸鹽(3.11g，16.2mmol)、三乙胺(2.26mL，16.2mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1.24g，6.48mmol)及1-羥基苯并三唑·一水合物(827mg，5.40mmol)，攪拌4小時(shí)。混合物中加入氯仿稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓下濃縮。然后將得到的殘?jiān)芙庥诙燃淄?80mL)中，冷卻至0℃后，加入亞硫酰氯(2.85mL，3.91mmol)，室溫下攪拌4.5小時(shí)。將混合物注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用氯仿提取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓下濃縮，由此得到為粗生成物的(4S，5S)-5-甲基-2-[3-((S)-9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-4，5-二氫-1，3-噁唑-4-甲酸甲酯。使用得到的(4S，5S)-5-甲基-2-[3-((S)-9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-4，5-二氫噁唑-4-甲酸甲酯，與實(shí)施例123的步驟2同樣地操作(S)-5-甲基-2-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酸甲酯(2.04g，81％)。ESI-MSm/z466[M+H]+.步驟2使用步驟1中得到的(S)-5-甲基-2-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酸甲酯，與實(shí)施例124同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物134)(3步驟收率82％)。ESI-MSm/z487[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(t，J＝7.3Hz，3H)，1.67(m，1H)，1.89(m，1H)，2.05(m，1H)，2.21(m，1H)，2.72(s，3H)，3.48(m，2H)，3.77-3.88(m，4H)，3.98(m，1H)，4.34(d，J＝6.3Hz，2H)，4.35(brs，1H)，7.37(ddd，J＝1.3，2.3，7.9Hz，1H)，7.43(brt，J＝6.3Hz，1H)，7.51(t，J＝7.9Hz，1H)，7.85(dt，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.93(dd，J＝1.3，2.3Hz，1H)，8.82(s，1H).實(shí)施例135(S)-N-氰基甲基5-甲基-2-[3-(9-甲氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺(化合物135)使用實(shí)施例134的步驟1中得到的(S)-5-甲基-2-[3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-1，3-噁唑-4-甲酸甲酯，與實(shí)施例124同樣地操作得到標(biāo)題化合物(3步驟收率79％)。ESI-MSm/z473[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.68(m，1H)，1.89(m，1H)，2.04(m，1H)，2.20(m，1H)，2.72(s，3H)，3.02(d，J＝5.3Hz，3H)，3.78-3.88(m，4H)，3.97(m，1H)，4.34(d，J＝5.9Hz，2H)，5.20(brs，1H)，7.37(ddd，J＝1.3，2.0，7.9Hz，1H)，7.45(brt，J＝5.9Hz，1H)，7.50(t，J＝7.9Hz，1H)，7.85(dt，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.93(dd，J＝1.3，2.0Hz，1H)，8.83(s，1H).實(shí)施例136(S)-9-乙氨基-5-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物136)步驟1將實(shí)施例71的步驟1中得到的(S)-5-(3-氰基苯基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(366mg，1.04mol)溶解于DMF(7mL)中，加入氯化銨(222mg，4.16mmol)及疊氮化鈉(176mg，2.71mmol)，在100℃下攪拌9.5小時(shí)?；旌衔镏屑尤胍宜嵋阴ゼ八崛?。收集水層，用1mol/L鹽酸調(diào)節(jié)至pH＝5后，用乙酸乙酯提取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓下濃縮，用乙醚重新形成漿液，由此得到(S)-9-甲硫基-5-[3-(2H-四唑-5-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(293mg，71％)。ESI-MSm/z395[M+H]+.步驟2將步驟1中得到的(S)-9-甲硫基-5-[3-(2H-四唑-5-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(283mg，0.717mmol)溶解于DMF(7mL)中，加入碳酸鉀(149mg，1.08mmol)及碘甲烷(0.0670mL，1.08mmol)，室溫下攪拌2小時(shí)?；旌衔镏屑尤胨靡宜嵋阴ヌ崛?，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓下濃縮后、將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到(S)-5-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(221mg，75％)和(S)-5-[3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(44.9mg，15％)。ESI-MSm/z409[M+H]+.步驟3使用步驟2中得到的(S)-5-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(110mg，0.538mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物136)(91.1mg，83％)。ESI-MSm/z406[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.24(t，J＝7.3Hz，3H)，1.65(m，1H)，1.88(m，1H)，2.03(m，1H)，2.20(m，1H)，3.47(m，2H)，3.76-3.89(m，4H)，3.98(m，1H)，4.39(s，3H)，5.23(brs，1H)，7.41(ddd，J＝1.3，2.3，8.3Hz，1H)，7.52(t，J＝8.3Hz，1H)，8.00-8.05(m，2H)，8.81(s，1H).實(shí)施例137(S)-5-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]-9-甲氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物137)使用實(shí)施例136的步驟2中得到的(S)-5-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(110mg，0.538mmol)及2.0mol/L甲胺/THF溶液，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物137)(88.8mg，85％)。ESI-MSm/z392[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.65(m，1H)，1.89(m，1H)，2.03(m，1H)，2.20(m，1H)，3.01(d，J＝5.3Hz，3H)，3.77-3.90(m，4H)，3.99(m，1H)，4.39(s，3H)，5.23(brs，1H)，7.41(ddd，J＝1.3，2.3，8.3Hz，1H)，7.52(t，J＝8.3Hz，1H)，8.00-8.04(m，2H)，8.82(s，1H).實(shí)施例138(S)-9-乙氨基-5-[3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物138)使用實(shí)施例136的步驟2中得到的(S)-5-[3-(1-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(44.0mg，0.108mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物138)(35.3mg，81％)。ESI-MSm/z406[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.24(t，J＝7.3Hz，3H)，1.67(m，1H)，1.90(m，1H)，2.06(m，1H)，2.22(m，1H)，3.47(m，2H)，3.77-4.01(m，5H)，4.20(s，3H)，5.47(brs，1H)，7.47(dt，J＝6.6，2.3Hz，1H)，7.56-7.62(m，2H)，7.70(dd，J＝1.3，2.3Hz，1H)，8.77(s，1H).實(shí)施例139(S)-5-[3-(2-乙基-2H-四唑-5-基)苯基]-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物139)使用實(shí)施例136的步驟1中得到的(S)-9-甲硫基-5-[3-(2H-四唑-5-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(175mg，0.444mmol)及碘代乙烷，與實(shí)施例136的步驟2及3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物139)(122mg，68％)。ESI-MSm/z420[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.26(t，J＝7.3Hz，3H)，1.66(m，1H)，1.69(t，J＝7.3Hz，3H)，1.90(m，1H)，2.05(m，1H)，2.21(m，1H)，3.49(m，2H)，3.78-3.91(m，4H)，4.01(m，1H)，4.71(q，J＝7.3Hz，2H)，5.23(brs，1H)，7.42(ddd，J＝1.5，2.2，8.1Hz，1H)，7.53(t，J＝8.1Hz，1H)，8.02-8.07(m，2H)，8.83(s，1H).實(shí)施例140(S)-5-(5-氰基吲哚-3-基)-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物140)步驟1將5-氰基吲哚(0.500g，3.52mmol)溶解于DMF(25mL)中，加入氫氧化鈉(0.493g，8.79mmol)及碘(0.902g，3.55mmol)，室溫下攪拌25分鐘。混合物中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，濾取析出的固體，由此得到5-氰基-3-碘代吲哚(0.707g，75％)。ESI-MSm/z269[M+H]+.步驟2將步驟1中得到的5-氰基-3-碘代吲哚(0.700g，2.61mmol)溶解于二氯甲烷(40mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(0.627g，2.87mmol)、三乙胺(1.09mL，7.83mmol)及4-二甲氨基吡啶(32.0mg，0.261mmol)，室溫下攪拌40分鐘。用乙酸乙酯稀釋混合物后，用1mol/L鹽酸及飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓下濃縮，由此得到1-叔丁氧基羰基-5-氰基-3-碘代吲哚(0.958g，定量)。ESI-MSm/z369[M+H]+.步驟3使用參考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(100mg，0.399mmol)和步驟2中得到的1-叔丁氧基羰基-5-氰基-3-碘代吲哚(367mg，0.998mmol)，與實(shí)施例12的步驟1同樣地操作得到(S)-5-(1-叔丁氧基羰基-5-氰基吲哚-3-基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(35.8mg，18％)。ESI-MSm/z491[M+H]+.步驟4使用步驟3中得到的(S)-5-(1-叔丁氧基羰基-5-氰基吲哚-3-基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(35.0mg，0.00713mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到(S)-5-(1-叔丁氧基羰基-5-氰基吲哚-3-基)-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(25.0mg，74％)。ESI-MSm/z488[M+H]+.步驟5將步驟4中得到的(S)-5-(1-叔丁氧基羰基-5-氰基吲哚-3-基)-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(25.0mg，0.0513mmol)溶解于乙醇(2mL)中，加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.256mL，0.513mmol)，室溫下攪拌30分鐘。用1mol/L鹽酸中和混合物，用乙酸乙酯提取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓下濃縮，得到的殘?jiān)弥苽銽LC精制，由此得到標(biāo)題化合物(化合物140)(19.2mg，96％)。ESI-MSm/z388[M+H]+.1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.13(t，J＝7.3Hz，3H)，1.57(m，1H)，1.79(m，1H)，1.91(m，1H)，2.10(m，1H)，3.32(m，2H)，3.65-4.03(m，5H)，7.19(s，1H)，7.44(dd，J＝1.6，8.5Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.86(d，J＝1.6Hz，1H)，11.65(s，1H).實(shí)施例141(S)-5-(6-氰基吲哚-3-基)-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物141)使用6-氰基吲哚代替5-氰基吲哚，與實(shí)施例140同樣地操作得到標(biāo)題化合物(5步驟收率7.5％)。ESI-MSm/z388[M+H]+.1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，1.67(m，1H)，1.89(m，1H)，2.01(m，1H)，2.21(m，1H)，3.43(m，2H)，3.74-4.10(m，5H)，7.30(brs，1H)，7.43(dd，J＝1.4，8.3Hz，1H)，7.60(d，J＝8.3Hz，1H)，7.79(d，J＝1.4Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.58(s，1H)，11.8(s，1H).實(shí)施例142(S)-9-甲氨基-5-(2-甲基異吲哚啉酮-1，3-二酮-5-基)-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物142)步驟1將市售的4-氨基鄰苯二甲酰亞胺(500mg，3.08mmol)溶解于乙腈(15mL)中，室溫下加入碘化銫(961mg，3.70mmol)、碘(947mg，3.70mmol)及碘化銅(712mg，3.70mmol)，進(jìn)而在0℃下加入11％碘化氫水溶液(15mL)及亞硝酸異戊酯(1.24mL，9.24mmol)。室溫下攪拌6.5小時(shí)后，進(jìn)而加入亞硝酸異戊酯(4.96mL，37.0mmol)，攪拌1.5小時(shí)?；旌衔镏屑尤腼柡吞妓釟溻c，通過硅藻土進(jìn)行過濾后，分離有機(jī)層。將得到的有機(jī)層用飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓下蒸餾除去溶劑。得到的殘?jiān)寐确逻M(jìn)行研制，濾取得到的固體，通過干燥得到4-碘代鄰苯二甲酰亞胺(394mg，47％)。ESI-MSm/z272[M-H].步驟2將步驟1中得到的4-碘代鄰苯二甲酰亞胺(358mg，1.31mmol)溶解于DMF(6.7mL)中，加入碳酸鉀(272mg，1.97mmol)及碘甲烷(0.10mL，1.57mmol)，室溫下攪拌4.5小時(shí)。進(jìn)而加入碳酸鉀(544mg，3.94mmol)及碘甲烷(1.0mL，15.7mmol)，攪拌45分鐘?；旌衔镏屑尤胨耙宜嵋阴?，分離有機(jī)層。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓下蒸餾除去溶劑。得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，得到4-碘-N-甲基鄰苯二甲酰亞胺(180mg，48％)。1H-NMR(CDCl3)δ3.17(s，3H)，7.57(d，J＝7.7Hz，1H)，8.07(d，J＝7.7Hz，1H)，8.18(s，1H).步驟3使用參考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(105mg，0.418mmol)及步驟2中得到的4-碘-N-甲基鄰苯二甲酰亞胺(180mg，0.627mmol)，與實(shí)施例12的步驟1同樣地操作得到(S)-5-(2-甲基異吲哚啉酮-1，3-二酮-5-基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(98.0mg，57％)。ESI-MSm/z410[M+H]+.步驟4使用步驟3中得到的(S)-5-(2-甲基異吲哚啉酮-1，3-二酮-5-基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(49.0mg，0.120mmol)及2.0mol/L甲胺/THF溶液，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物142)(18.6mg，40％)。ESI-MSm/z393[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ1.68(m，1H)，1.92(m，1H)，2.06(m，1H)，2.25(m，1H)，3.01(d，J＝5.1Hz，3H)，3.18(s，3H)，3.68-3.98(m，5H)，5.55(brs，1H)，7.64(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.72(d，J＝1.5Hz，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，8.77(s，1.0H).實(shí)施例143(S)-9-乙氨基-5-(3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮-5-基)-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物143)步驟1將市售的5-溴苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(1.00g，4.67mmol)溶解于DMF(23mL)中，加入碳酸鉀(3.87g，28.0mmol)及碘甲烷(0.87mL，14.0mmol)，室溫下攪拌30分鐘?；旌衔镏屑尤胨瑪嚢璨V取析出的固體，通過干燥得到5-溴-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(839mg，79％)。ESI-MSm/z228，230[M+H]+.步驟2使用參考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(500mg，2.00mmol)及步驟1中得到的5-溴-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(684mg，0.300mmol)，與實(shí)施例12的步驟1同樣地操作得到(S)-5-(3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮-5-基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(540mg，68％)。ESI-MSm/z398[M+H]+.步驟3使用步驟2中得到的(S)-5-(3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮-5-基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(11.2mg，0.0282mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物143)(4.84mg，44％)。ESI-MSm/z395[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.66(m，1H)，1.81-2.10(m，2H)，2.22(m，1H)，3.39(s，3H)，3.41-3.54(m，2H)，3.76-3.86(m，4H)，3.97(m，1H)，5.46(brs，1H)，6.92(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.97(d，J＝1.8Hz，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，8.78(s，1H).實(shí)施例144(S)-9-甲氨基-5-(3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮-5-基)-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物144)使用實(shí)施例143的步驟2中得到的(S)-5-(3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮-5-基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(100mg，0.254mmol)及2.0mol/L甲胺/THF溶液，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物144)(103mg，定量)。ESI-MSm/z381[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.64(m，1H)，1.90(m，1H)，2.04(m，1H)，2.20(m，1H)，3.01(d，J＝5.3Hz，3H)，3.39(s，3H)，3.77-3.88(m，4H)，3.97(m，1H)，5.25(brs，1H)，6.93(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，6.98(d，J＝2.0Hz，1H)，7.21(d，J＝8.6Hz，1H)，8.80(s，1H).實(shí)施例145(S)-9-乙氨基-5-(1-甲基吲哚啉-2，3-二酮-4-基)-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物145)步驟1使用市售的4-溴靛紅(1.00g，4.42mmol)，與實(shí)施例143的步驟1同樣地操作得到4-溴-1-甲基吲哚啉-2，3-二酮(725mg，68％)。ESI-MSm/z240，242[M+H]+.步驟2使用參考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(200mg，0.799mmol)及步驟1中得到的4-溴-1-甲基吲哚啉-2，3-二酮(479mg，2.00mmol)，與實(shí)施例12的步驟1同樣地操作得到(S)-5-(1-甲基吲哚啉-2，3-二酮-4-基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(121mg，37％)。ESI-MSm/z410[M+H]+.步驟3使用步驟2中得到的(S)-5-(1-甲基吲哚啉-2，3-二酮-4-基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(60.5mg，0.148mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物145)(21.3mg，35％)。ESI-MSm/z407[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.64(m，1H)，1.83(m，1H)，2.02(m，1H)，2.19(m，1H)，3.27(s，3H)，3.43-3.52(m，2H)，3.62(m，1H)，3.71-3.87(m，2H)，3.95(m，1H)，4.06(m，1H)，5.35(brs，1H)，6.77(d，J＝8.1Hz，1H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，7.60(t，J＝8.1Hz，1H)，8.77(s，1H).實(shí)施例146(S)-9-甲氨基-5-(1-甲基吲哚啉-2，3-二酮-4-基)-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物146)使用實(shí)施例145的步驟2中得到的(S)-5-(1-甲基吲哚啉-2，3-二酮-4-基)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(60.5mg，0.148mmol)及2.0mol/L甲胺/THF溶液，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物146)(24.8mg，43％)。ESI-MSm/z393[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.64(m，1H)，1.86(m，1H)，2.02(m，1H)，2.20(m，1H)，3.02(d，J＝5.0Hz，3H)，3.26(s，3H)，3.61(m，1H)，3.71-4.14(m，4H)，5.20(brs，1H)，6.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.05(d，J＝8.3Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.3，7.6Hz，1H)，8.79(s，1H).實(shí)施例147(S)-9-乙氨基-5-[3-(哌啶-4-基氧基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物147)步驟1將3-碘苯酚(1.00g，4.55mmol)及1-叔丁氧基羰基-4-羥基哌啶(1.37g，6.82mmol)溶解于甲苯(30mL)中，加入三苯基膦(1.79g，6.82mmol)及偶氮二甲酸二乙酯40％甲苯溶液(3.09mL，6.82mmol)，室溫下攪拌1小時(shí)。減壓下濃縮混合物，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到1-叔丁氧基羰基-4-(3-碘苯氧基)哌啶(1.81g，98％)。ESI-MSm/z404[M+H]+.步驟2使用參考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-4-酮(0.430g，1.72mmol)及步驟1中得到的1-叔丁氧基羰基-4-(3-碘苯氧基)哌啶(1.73g，4.30mmol)，與實(shí)施例12的步驟1及2同樣地操作得到(S)-1-叔丁氧基羰基-4-(3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯氧基哌啶(0.754g，2步驟收率77％)。ESI-MSm/z523[M+H]+.步驟3將步驟2中得到的(S)-1-叔丁氧基羰基-4-(3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯氧基哌啶(0.633g，1.21mmol)溶解于1，4-二氧雜環(huán)己烷(10mL)中，加入4mol/L鹽酸-1，4-二氧雜環(huán)己烷溶液(10mL)，室溫下攪拌1.5小時(shí)。將混合物在減壓下濃縮后，用氯仿稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓下濃縮，用乙醚使其結(jié)晶，由此得到標(biāo)題化合物(化合物147)(0.420g，82％)。ESI-MSm/z423[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.23(t，J＝7.3Hz，3H)，1.57-1.72(m，4H)，1.86(m，1H)，2.00(m，2H)，2.17(m，1H)，2.72(m，2H)，3.14(m，2H)，3.46(m，2H)，3.71-3.97(m，5H)，4.37(m，1H)，5.17(s，1H)，6.79-6.84(m，3H)，7.28(t，J＝7.7Hz，1H)，8.79(s，1H).實(shí)施例148(S)-9-乙氨基-5-[3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物148)將實(shí)施例147中得到的化合物147(100mg，0.237mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(5mL)中，加入37％福爾馬林溶液(0.0530mL，0.710mmol)及三乙酰氧基硼氫化鈉(150mg，0.710mmol)，室溫下攪拌2小時(shí)?；旌衔镏屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液，用氯仿提取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓下濃縮，用乙醚使其結(jié)晶，由此得到標(biāo)題化合物(化合物148)(93.9mg，91％)。ESI-MSm/z437[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.23(t，J＝7.1Hz，3H)，1.61(m，1H)，1.78-1.91(m，4H)，1.95-2.05(m，3H)，2.16(m，1H)，2.29(m，1H)，2.30(s，3H)，2.66(m，2H)，3.45(m，2H)，3.67-3.96(m，5H)，4.32(m，1H)，5.45(brs，1H)，6.67-6.82(m，3H)，7.27(t，J＝8.3Hz，1H)，8.78(s，1H).實(shí)施例149(S)-9-乙氨基-5-[3-(1-異丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物149)使用實(shí)施例147得到的化合物147(50.0mg，0.118mmol)及丙酮，與實(shí)施例148同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物149)(39.1mg，71％)。ESI-MSm/z465[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.06(d，J＝6.6Hz，6H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，1.62(m，1H)，1.77-1.92(m，3H)，1.99-2.08(m，3H)，2.17(m，1H)，2.41(m，2H)，2.71-2.82(m，3H)，3.47(m，2H)，3.67-3.85(m，4H)，3.93(m，1H)，4.31(m，1H)，5.34(brs，1H)，6.78-6.84(m，3H)，7.27(t，J＝7.0Hz，1H)，8.80(s，1H).實(shí)施例150(S)-5-[3-(1-乙?；哙?4-基氧基)苯基]-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物150)將實(shí)施例147得到的化合物147(50.0mg，0.118mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中，冷卻至0℃后，加入吡啶(0.0110mL，0.142mmol)及乙酰氯(0.0100mL，0.142mmol)，在0℃下攪拌30分鐘?；旌衔镏屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液，用氯仿提取，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓下濃縮，得到的殘?jiān)弥苽銽LC精制，由此得到標(biāo)題化合物(化合物150)(54.2mg，定量)。ESI-MSm/z465[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.22(t，J＝7.3Hz，3H)，1.61(m，1H)，1.72-2.20(m，7H)，2.09(s，3H)，3.33-3.49(m，3H)，3.60-3.95(m，8H)，4.53(m，1H)，5.53(brs，1H)，6.67-6.87(m，3H)，7.28(t，J＝8.1Hz，1H)，8.77(s，1H).實(shí)施例151(S)-5-[3-(4-乙酰哌嗪-1-基)苯基]-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物151)步驟1將實(shí)施例13中得到的化合物13(700mg，1.727mmol)溶解于1，4-二氧雜環(huán)己烷(40mL)及叔丁醇(20mL)中，加入1-叔丁氧基羰基哌嗪(0.643g，0.345mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(158mg，0.172mmol)、2-二環(huán)己基膦基-2’-(N，N-二甲氨基)聯(lián)苯(136mg，0.345mmol)及叔丁醇鈉(332mg，3.45mmol)，在70℃下攪拌1.5小時(shí)。使混合物通過硅藻土進(jìn)行過濾，濃縮濾液將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到(S)-5-[3-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(610mg，69％)。ESI-MSm/z511[M+H]+.步驟2將步驟1中得到的(S)-5-[3-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(0.560g，1.097mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，加入3-氯過氧苯甲酸(65％，0.873g，3.29mmol)，室溫下攪拌30分鐘?；旌衔镏屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液，用氯仿提取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓下濃縮。然后將得到的殘?jiān)芙庥赥HF(5mL)中，加入2.0mol/L乙胺/THF溶液(5.5mL，11.0mmol)，室溫下攪拌3小時(shí)。濃縮混合物，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到(S)-4-叔丁氧基羰基-1-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]哌嗪-1-氧化物(0.338g，54％)。ESI-MSm/z524[M+H]+.步驟3將步驟2中得到的(S)-4-叔丁氧基羰基-1-[3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]哌嗪-1-氧化物(0.338g，0.645mmol)溶解于乙醇(10mL)中，加入10％鈀炭(137mg，0.0646mmol)，在氫氣氣流下下攪拌1.5小時(shí)。使混合物通過硅藻土進(jìn)行過濾，濃縮濾液，由此得到(S)-5-[3-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯基]-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(0.235g，72％)。ESI-MSm/z508[M+H]+.步驟4將步驟3中得到的(S)-5-[3-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯基]-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(0.235g，0.643mmol)溶解于乙醇(3mL)中，加入4mol/L鹽酸-乙醇(3mL)，室溫下攪拌1小時(shí)。濃縮混合物后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿提取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，濃縮，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到(S)-9-乙氨基-5-[3-(哌嗪-1-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(0.185g，定量)。ESI-MSm/z408[M+H]+.步驟5使用步驟4中得到的(S)-9-乙氨基-5-[3-(哌嗪-1-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(50.0mg，0.123mmol)，與實(shí)施例150同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物151)(52.0mg，95％)。ESI-MSm/z450[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，1.62(m，1H)，1.86(m，1H)，2.01(m，1H)，2.13(s，3H)，2.16(m，1H)，3.15-3.22(m，4H)，2.20(m，2H)，3.59(m，2H)，3.67-3.85(m，6H)，3.92(m，1H)，5.23(brs，1H)，6.73(ddd，J＝0.7，1.8，7.9Hz，1H)，6.81(ddd，J＝0.7，2.6，8.3Hz，1H)，6.85(dd，J＝1.8，2.6Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.9，8.3Hz，1H)，8.79(s，1H).實(shí)施例152(S)-9-乙氨基-5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物152)使用實(shí)施例151的步驟4中得到的(S)-9-乙氨基-5-[3-(哌嗪-1-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(94.0mg，0.231mmol)，與實(shí)施例148同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物152)(71.2mg，73％)。ESI-MSm/z422[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，1.62(m，1H)，1.87(m，1H)，2.02(m，1H)，2.15(m，1H)，2.35(s，3H)，2.54(m，4H)，3.23(m，4H)，3.46(m，2H)，3.69-3.85(m，4H)，3.88(m，1H)，5.10(brs，1H)，6.69(ddd，J＝0.9，1.8，7.9Hz，1H)，7.82(ddd，J＝0.9，2.6，8.3Hz，1H)，7.24-7.30(m，2H)，8.80(s，1H).實(shí)施例153(S)-9-乙氨基-5-[3-(4-丙酰哌嗪-1-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物153)使用實(shí)施例151的步驟4得到的(S)-9-乙氨基-5-[3-(哌嗪-1-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(50.0mg，0.123mmol)及丙酰氯，與實(shí)施例150同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物153)(51.1mg，90％)。ESI-MSm/z464[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.15(t，J＝7.6Hz，3H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H)，1.60(m，1H)，1.83(m，1H)，2.00(m，1H)，2.13(m，1H)，2.37(q，J＝7.6Hz，3H)，3.09-3.20(m，4H)，3.43(m，2H)，3.56-3.95(m，9H)，5.47(brs，1H)，6.71(dd，J＝1.6，8.3Hz，1H)，6.80(dd，J＝1.3，8.3Hz，1H)，7.21-7.30(m，2H)，8.75(s，1H).實(shí)施例154(S)-9-乙氨基-5-[3-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(化合物154)使用實(shí)施例151的步驟4中得到的(S)-9-乙氨基-5-[3-(哌嗪-1-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(100mg，0.245mmol)及丙酮，與實(shí)施例148同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物154)(82.8mg，75％)。ESI-MSm/z450[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.09(d，J＝6.4Hz，6H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，1.60(m，1H)，1.86(m，1H)，1.99(m，1H)，2.14(m，1H)，2.64(m，4H)，2.72(sept，J＝6.4Hz，1H)，3.21-3.24(m，4H)，3.46(m，2H)，3.71-3.85(m，4H)，3.93(m，1H)，5.17(brs，1H)，6.69(ddd，J＝1.1，1.8，7.6Hz，1H)，6.80(ddd，J＝1.1，2.4，7.6Hz，1H)，6.82(dd，J＝1.8，2.4Hz，1H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，8.80(s，1H).實(shí)施例155(S)-5-[3-(9-乙基氨基-7-甲氧基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(化合物155)步驟1將實(shí)施例52的步驟1中得到的3-碘苯甲酰肼(1.00g，3.82mmol)溶解于THF(19mL)中，加入1，1’-羰基二咪唑(681mg，4.18mmol)，室溫下攪拌1小時(shí)。加入6mol/L鹽酸(20mL)及水(20mL)，攪拌并濾取析出的固體，通過干燥得到5-(3-碘苯基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(779mg，71％)。ESI-MSm/z287[M-H]-.步驟2將步驟1中得到的5-(3-碘苯基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(778mg，2.70mmol)溶解于DMF(14mL)中，加入碳酸鉀(840mg，4.05mmol)及碘甲烷(0.20mL，3.24mmol)，室溫下攪拌1小時(shí)。加入水，攪拌并濾取析出的固體，通過干燥得到5-(3-碘苯基)-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(736mg，90％)。ESI-MSm/z303[M+H]+.步驟3將參考例9中得到的(S)-7-氯-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(52.0mg，0.183mmol)溶解于甲醇(10mL)中，加入甲醇鈉(80mg，1.48mmol)，室溫下攪拌2.5小時(shí)、在60℃下攪拌2小時(shí)、在80℃下攪拌9.5小時(shí)?；旌衔镏屑尤胨奥确拢蛛x有機(jī)層。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓下蒸餾除去溶劑。得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，得到(S)-7-甲氧基-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(10.6mg，21％)。ESI-MSm/z281[M+H]+.步驟4使用步驟3中得到的(S)-7-甲氧基-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-6-酮(10.6mg，0.0378mmol)及步驟2中得到的5-(3-碘苯基)-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(20.6mg，0.0681mmol)，與實(shí)施例12的步驟1同樣地操作得到(S)-5-[3-(7-甲氧基-9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，一噁二唑-2(3H)-酮(9.7mg，56％)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.58(m，1H)，1.88(m，1H)，2.02(m，1H)，2.13(m，1H)，2.53(s，3H)，3.50(s，3H)，3.64-3.80(m，3H)，3.92-4.01(m，5H)，7.49-7.51(m，2H)，7.69-7.75(m，2H).步驟5使用步驟4中得到的(S)-5-[3-(7-甲氧基-9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(9.7mg，0.0213mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物155)(5.2mg，56％)。ESI-MSm/z452[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.23(t，J＝7.3Hz，3H)，1.58(m，1H)，1.84(m，1H)，1.92-2.13(m，2H)，3.39-3.50(m，5H)，3.62-3.77(m，2H)，3.90-4.04(m，6H)，4.89(brs，1H)，7.47-7.51(m，2H)，7.67(dt，J＝6.8，1.8Hz，1H)，7.74(t，J＝1.8Hz，1H).實(shí)施例156(S)-5-[3-(7，9-雙(甲氨基)-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(化合物156)步驟1使用市售的3-硝基苯甲酸(3.00g，17.8mmol)，與實(shí)施例52的步驟1同樣地操作得到3-硝基苯甲酰肼(2.04g，64％)。ESI-MSm/z182[M+H]+.步驟2將步驟1中得到的3-硝基苯甲酰肼(2.05g，11.3mmol)溶解于THF(57mL)中，加入1，1’-羰基二咪唑(2.01g，12.4mmol)，室溫下攪拌40分鐘。加入6mol/L鹽酸(40mL)及水(20mL)，攪拌并濾取析出的固體，通過干燥得到為白色固體的5-(3-硝基苯基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮。將得到的5-(3-硝基苯基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮溶解于DMF(52mL)中，加入碳酸鉀(2.14g，15.5mmol)及碘甲烷(0.77mL，12.3mmol)，室溫下攪拌40分鐘。加入水，通過攪拌濾取析出的固體，通過干燥得到3-甲基-5-(3-硝基苯基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(2.17g，87％)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.55(s，3H)，7.70(dd，J＝8.3，7.9Hz，1H)，8.14(ddd，J＝7.9，1.8，1.3Hz，1H)，8.36(ddd，J＝8.3，1.8，1.3Hz，1H)，8.70(t，J＝1.8Hz，1H).步驟3將步驟2中得到的3-甲基-5-(3-硝基苯基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(2.17g，9.79mmol)溶解于甲醇(60mL)及氯仿(51mL)中，加入10％鈀/碳(217mg，0.102mmol)，在氫氣流下，室溫下攪拌4小時(shí)。進(jìn)而加入10％鈀/碳(217mg，0.102mmol)，在氫氣流下，室溫下攪拌4小時(shí)。使不溶物通過硅藻土而濾出，減壓濃縮濾液。殘?jiān)靡颐堰M(jìn)行研制，濾取固體，通過干燥得到5-(3-氨基苯基)-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(1.49g，80％)。ESI-MSm/z192[M+H]+.步驟4將步驟3中得到的5-(3-氨基苯基)-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(1.30g，6.80mmol)、二氯甲烷(34mL)、吡啶(0.82mL)及2-硝基苯磺酰氯(1.81g，8.16mmol)的混合物在室溫下攪拌13小時(shí)。混合物中加入水和氯仿，分離有機(jī)層。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓下蒸餾除去溶劑。得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，得到N-[3-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氫-l，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-硝基苯磺酰胺(2.50g，98％)。ESI-MSm/z377[M+H]+.步驟5將步驟4中得到的N-[3-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-硝基苯磺酰胺(2.50g，6.64mmol)溶解于甲苯(13mL)中，加入市售的(S)-(-)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷甲醇(2.67g，13.3mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(40％甲苯溶液，6.1mL，13.3mmol)及三苯基膦(3.49g，13.3mmol)，在60℃下攪拌5小時(shí)?；旌衔镏屑尤胨鸵宜嵋阴?，分離有機(jī)層。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓下蒸餾除去溶劑。得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，得到粗精制體。將該粗精制體溶解于DMF(33mL)中，加入DBU(3.98mL，26.7mmol)及巰基乙酸(0.92mL，13.3mmol)，攪拌3小時(shí)。混合物中加入水和乙酸乙酯，分離有機(jī)層。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓下蒸餾除去溶劑。得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，得到(S)-1-叔丁氧基羰基-2-{N-[3-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]氨基甲基}吡咯烷(1.37g，55％)。ESI-MSm/z375[M+H]+.步驟6在參考例4中得到的4，6-二氯-2-甲硫基-嘧啶-5-甲酸(5.15g，21.5mmol)中加入亞硫酰氯(15.7mL，215mmol)及DMF(1mL)，在80℃下攪拌4小時(shí)。減壓下濃縮混合物，殘?jiān)跍p壓下干燥12小時(shí)。將得到的殘?jiān)芙庥赥HF(8mL)中，加入三乙胺(1.02mL，7.30mmol)及步驟5中得到的(S)-1-叔丁氧基羰基-2-{N-[3-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]氨基甲基}吡咯烷(1.37mmol，3.65mmol)的THF(10mL)溶液，室溫下攪拌1小時(shí)。進(jìn)而在60℃下攪拌5.5小時(shí)，然后在回流下攪拌6小時(shí)。混合物中加入水和乙酸乙酯，分離有機(jī)層。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓下蒸餾除去溶劑。得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，得到(S)-N-(1-叔丁氧基羰基一吡咯烷-2-基甲基)-4，6-二氯-N-[3-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺(1.30g，60％)。ESI-MSm/z595[M+H]+.步驟7在步驟6得到的(S)-N-(1-叔丁氧基羰基一吡咯烷-2-基甲基)-4，6-二氯-N-[3-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺(1.30g，2.18mmol)中加入4mol/L鹽酸-乙酸乙酯(11mL)，室溫下攪拌1小時(shí)。減壓下濃縮混合物，將殘?jiān)眉和榧耙宜嵋阴ソY(jié)晶，濾取得到的固體，干燥。通過再次進(jìn)行該操作得到(S)-4，6-二氯-N-(吡咯烷-2-基甲基)-N-[3-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺鹽酸鹽(898mg，77％)。ESI-MSm/z495[M+H]+.步驟8在步驟7得到的(S)-4，6-二氯-N-(吡咯烷-2-基甲基)-N-[3-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺鹽酸鹽(786mg，1.48mmol)中加入1，4-二氧雜環(huán)己烷(74mL)及碳酸鉀(2.05g，14.8mmol)，在80℃下攪拌2小時(shí)。進(jìn)而加入碳酸鉀(2.05g，14.8mmol)，在80℃下攪拌2小時(shí)。使混合物通過硅藻土進(jìn)行過濾，減壓濃縮濾液。用硅膠柱色譜法精制殘?jiān)?，得?S)-5-[3-(7-氯-9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(630mg，93％)。ESI-MSm/z459[M+H]+.步驟9將步驟8得到的(S)-5-[3-(7-氯-9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(50.0mg，0.109mmol)溶解于THF(5mL)中，加入2.0mol/L甲胺/THF溶液(1.0mL，2.00mmol)，室溫下攪拌75分鐘。將混合物在減壓下濃縮后，用硅膠柱色譜法精制殘?jiān)玫?S)-5-[3-(7-甲氨基-9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(35.2mg，71％)。ESI-MSm/z454[M+H]+.步驟10將步驟9得到的(S)-5-[3-(7-甲氨基-9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(17.6mg，0.0388mmol)溶解于二氯甲烷(2.5mL)中，加入3-氯過氧苯甲酸(20.5mg，0.0582mmol)，室溫下攪拌30分鐘?；旌衔镏屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液及氯仿，分離有機(jī)層。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓下蒸餾除去溶劑。得到的殘?jiān)芙庥赥HF(2.0mL)中，加入2.0mol/L甲胺/THF溶液(1.0mL，2.00mmol)，在微波(CEM公司制Discover、250瓦)照射下，在90℃下攪拌30分鐘。將混合物在減壓下濃縮后，用硅膠柱色譜法精制，得到標(biāo)題化合物(化合物156)(8.0mg，47％)。ESI-MSm/z437[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.60(m，1H)，1.80(m，1H)，1.97(m，1H)，2.11(m，1H)，2.91(d，J＝4.6Hz，3H)，2.98(d，J＝5.0Hz，3H)，3.50(s，3H)，3.68-3.77(m，3H)，3.82-3.97(m，2H)，4.79(brs，1H)，7.38(dt，J＝8.0，1.7Hz，1H)，7.50(t，J＝8.0Hz，1H)，7.69-7.73(m，2H)，9.08(brs，1H).實(shí)施例157(S)-5-[3-(7-氯-9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(化合物157)使用實(shí)施例156的步驟8中得到的(S)-5-[3-(7-氯-9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(30.0mg，0.0654mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物157)(3.2mg，11％)。ESI-MSm/z456[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.22(t，J＝7.1Hz，3H)，1.58(m，1H)，1.90(m，1H)，1.97-2.19(m，2H)，3.39-3.49(m，2H)，3.51(s，3H)，3.59-4.07(m，5H)，5.16(brs，1H)，7.50-7.52(m，2H)，7.70-7.74(m，2H).實(shí)施例158(S)-5-[3-(7，9-雙(乙氨基)-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(化合物158)步驟1使用實(shí)施例156的步驟8中得到的(S)-5-[3-(7-氯-9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(30.0mg，0.0654mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到(S)-5-[3-(7-乙氨基-9-甲磺?；?6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(23.6mg，72％)。ESI-MSm/z500[M+H]+.步驟2將步驟1中得到的(S)-5-[3-(7-乙氨基-9-甲磺?；?6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(23.6mg，0.0472mmol)溶解于THF(2.0mL)中，加入2.0mol/L乙胺/THF溶液(1.0mL，2.00mmol)，在微波(CEM公司制Discover、250瓦)照射下，在90℃下攪拌30分鐘。進(jìn)而在混合物中加入2.0mol/L乙胺/THF溶液(0.049mL，0.0981mmol)，在微波(CEM公司制Discover、250瓦)照射下，在90℃下攪拌30分鐘。將混合物在減壓下濃縮后，用硅膠柱色譜法精制，得到標(biāo)題化合物(化合物158)(20.8mg，88％)。ESI-MSm/z465[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.16(t，J＝8.2Hz，3H)，1.21(t，J＝8.2Hz，3H)，1.58(m，1H)，1.80(m，1H)，1.96(m，1H)，2.08(m，1H)，3.33-3.50(m，7H)，3.65-3.95(m，5H)，4.76(brs，1H)，7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.51(t，J＝8.1Hz，1H)，7.69-7.72(m，2H)，9.04(brs，1H).實(shí)施例159(S)-5-[3-(7-二甲氨基-9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(化合物159)步驟1將實(shí)施例156的步驟8中得到的(S)-5-[3-(7-氯-9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-(2-甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(30.0mg，0.0654mmol)溶解于THF(3mL)中，加入2.0mol/LN，N-二甲胺/THF溶液(1.0mL，2.00mmol)，室溫下攪拌2.5小時(shí)。將混合物在減壓下濃縮后，用硅膠柱色譜法精制殘?jiān)?，得?S)-5-[3-(7-二甲氨基-9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(26.8mg，88％)。ESI-MSm/z468[M+H]+.步驟2將步驟1中得到的(S)-5-[3-(7-二甲氨基-9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(26.8mg，0.0573mmol)溶解于二氯甲烷(5.0mL)中，加入3-氯過氧苯甲酸(22.8mg，0.0860mmol)，室溫下攪拌20分鐘?；旌衔镏屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液及氯仿，分離有機(jī)層。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘?jiān)芙庥赥HF(2.0mL)中，加入2.0mol/L乙胺/THF溶液(1.0mL，2.00mmol)，在微波(CEM公司制Discover、250瓦)照射下，在90℃下攪拌30分鐘。進(jìn)而，在混合物中加入2.0mol/L乙胺/THF溶液(1.0mL，2.00mmol)，在微波(CEM公司制Discover、250瓦)照射下，在90℃下攪拌135分鐘。將混合物在減壓下濃縮后，用硅膠柱色譜法精制，得到標(biāo)題化合物(化合物159)(18.9mg，71％)。ESI-MSm/z465[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.20(t，J＝7.2Hz，3H)，1.57(m，1H)，1.80-1.99(m，3H)，2.99(s，6H)，3.36-3.45(m，2H)，3.50-3.58(m，4H)，3.83-3.87(m，2H)，4.03(m，1H)，4.21(dd，J＝15.0，9.2Hz，1H)，4.75(brs，1H)，7.48-7.50(m，2H)，7.66-7.69(m，1H)，7.74(d，J＝1.1Hz，1H).實(shí)施例160(S)-5-[3-(7-環(huán)丙基氨基-9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(化合物160)步驟1將實(shí)施例156的步驟8中得到的(S)-5-[3-(7-氯-9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(30.0mg，0.0654mmol)溶解于THF(3mL)中，加入環(huán)丙胺(0.023mL，0.327mmol)，室溫下攪拌17小時(shí)。將混合物在減壓下濃縮后，用硅膠柱色譜法精制殘?jiān)玫?S)-5-[3-(7-環(huán)丙基氨基-9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮。ESI-MSm/z480[M+H]+.步驟2使用步驟1中得到的(S)-5-[3-(7-環(huán)丙基氨基-9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(33.2mg，0.0692mmol)，與實(shí)施例159的步驟2同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物160)(12.2mg，37％)。ESI-MSm/z477[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.42-0.51(m，2H)，0.63-0.72(m，2H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)，1.60(m，1H)，1.87(m，1H)，1.95(m，1H)，2.08(m，1H)，2.89(brs，1H)，3.41-3.51(m，5H)，3.41-3.92(m，5H)，4.89(brs，1H)，7.37(m，1H)，7.50(t，J＝7.9Hz，1H)，7.67-7.72(m，2H)，9.09(brs，1H).實(shí)施例161(S)-5-{3-[9-乙氨基-6-氧代-7-(噻唑-2-基)-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基]苯基}-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(化合物161)將實(shí)施例156的步驟8中得到的(S)-5-[3-(7-氯-9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯基]-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(30.0mg，0.0654mmol)溶解于甲苯(5mL)中，加入2-(三正丁基甲錫烷基)噻唑(0.070mL，0.196mmol)及四(三苯基膦)鈀(7.6mg，0.00654mmol)，在80℃下攪拌4小時(shí)。使混合物通過硅藻土進(jìn)行過濾，減壓下濃縮濾液。用硅膠柱色譜法精制殘?jiān)玫綖榇志莆锏?S)-5-{3-[9-甲硫基-6-氧代-7-(噻唑-2-基)-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基]苯基}-3-(2-甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮。使用得到的(S)-5-{3-[9-甲硫基-6-氧代-7-(噻唑-2-基)-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基]苯基}-3-(2-甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮，與實(shí)施例159的步驟2同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物161)(11.2mg，17％)。ESI-MSm/z505[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.65(m，1H)，1.91(m，1H)，2.09(m，1H)，2.21(m，1H)，3.50(m，5H)，3.68(m，1H)，3.90(m，1H)，3.98(m，1H)，4.07(m，1H)，4.29(dd，J＝15.6，8.6Hz，1H)，5.14(brs，1H)，7.41(d，J＝3.3Hz，1H)，7.47(t，J＝7.9Hz，1H)，7.55(dt，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.67(dt，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.84(t，J＝1.5Hz，1H)，7.90(d，J＝3.3Hz，1H).實(shí)施例162(S)-N-甲基3-(9-甲氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯酰胺(化合物162)步驟1將實(shí)施例56的步驟1中得到的(S)-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯甲酸(364mg，0.982mmol)溶解于DMF(10mL)中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(207mg，1.08mmol)、1-羥基苯并三唑·一水合物(166mg，1.08mmol)、鹽酸甲胺(100mg，1.47mmol)及三乙胺(0.204mL，1.47mmol)，室溫下攪拌3.5小時(shí)?；旌衔镏屑尤胍宜嵋阴ハ♂?，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓下濃縮，得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到(S)-N-甲基-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯酰胺(390mg，91％)。ESI-MSm/z384[M+H]+.步驟2使用步驟1中得到的(S)-N-甲基-3-(9-甲硫基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯酰胺(170mg，0.443mmol)及2.0mol/L甲胺/THF溶液，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物162)(151mg，93％)。ESI-MSm/z367[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.55(m，1H)，1.82(m，1H)，1.96(m，1H)，2.14(m，1H)，2.78(d，J＝4.6Hz，3H)，3.01(d，J＝5.3Hz，3H)，3.67-3.91(m，4H)，3.85(m，1H)，5.23(brs，1H)，6.81(brd，J＝4.3Hz，1H)，7.30(dt，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.41(t，J＝7.9Hz，1H)，7.69-7.72(m，2H)，8.77(s，1H).實(shí)施例163(S)-N-(吡啶-3-基)3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯酰胺(化合物163)步驟1使用實(shí)施例18得到的化合物18(0.840g，2.12mmol)，與實(shí)施例56的步驟1同樣地操作得到(S)-3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯甲酸(0.759g，97％)。ESI-MSm/z366[M-H]-.步驟2使用步驟1中得到的(S)-3-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基)苯甲酸(80.0mg，0.218mmol)及3-氨基吡啶(22.5mg，0.239mmol)，與實(shí)施例162的步驟1同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物163)(45.0mg，47％)。ESI-MSm/z444[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.35(t，J＝7.9Hz，3H)，1.57(m，1H)，1.86(m，1H)，1.95(m，1H)，2.19(m，1H)，3.47-3.91(m，7H)，5.24(brs，1H)，7.11-7.20(m，2H)，7.29(m，1H)，7.92(ddd，J＝1.5，2.6.6.4Hz，1H)，8.19(brs，1H)，8.33-8.38(m，2H)，8.62(d，J＝1.8Hz，1H)，8.91(s，1H)，9.47(brs，1H).實(shí)施例164(S)-9-乙氨基-5-[3-(1，3-噻唑-2-基)苯基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(化合物164)將實(shí)施例13得到的化合物13(501mg，1.25mmol)溶解于1，4-二氧雜環(huán)己烷(15mL)中，加入雙戊酰二硼(790mg，3.11mmol)、乙酸鉀(611mg，6.23mmol)及二氯化鈀(二苯基膦基二茂鐵)(203mg，0.249mmol)，在100℃下攪拌3小時(shí)。冷卻至室溫后，使不溶物通過硅藻土而濾出，用乙酸乙酯稀釋濾液。用水及飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，減壓下濃縮。將得到的殘?jiān)芙庥?，4-二氧雜環(huán)己烷(20mL)中，加入水(5mL)、2-溴-1，3-噻唑(0.168mL，1.87mmol)、碳酸鈉(396mg，3.73mmol)及二氯化鈀(二苯基膦基二茂鐵)(102mg，0.124mmol)，在100℃下攪拌2.5小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋后，以水及飽和食鹽水的順序洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓下濃縮，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到標(biāo)題化合物(化合物164)(207mg，41％)。ESI-MSm/z407[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(t，J＝7.5Hz，3H)，1.65(m，1H)，1.86(m，1H)，2.03(m，1H)，2.19(m，1H)，3.47(m，2H)，3.68-4.04(m，7H)，5.42(brs，1H)，7.34-7.39(m，2H)，7.48(t，J＝7.7Hz，1H)，7.82(dt，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.86-7.89(m，2H)，8.82(s，1H).實(shí)施例165(S)-5-(2-氯-5-甲氧基苯基)-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(化合物165)使用參考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(75.0mg，0.300mmol)及4-氯-3-碘苯甲醚(241mg，0.899mmol)，與實(shí)施例12同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物165)(60.9mg，2步驟收率53％)。ESI-MSm/z388，390[M+H]+.1HNMR(CDCl3，80℃)δ(ppm)1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，1.64(m，1H)，1.87(m，1H)，2.00(m，1H)，2.19(m，1H)，3.48(m，2H)，3.76-3.87(m，4H)，3.78(s，3H)，4.08(m，1H)，5.21(brs，1H)，6.78-6.82(m，2H)，7.34(d，J＝5.8Hz，1H)，8.86(s，1H).實(shí)施例166(S)-5-(2，5-二氯苯基)-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(化合物166)使用參考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(80.0mg，0.320mmol)及2，5-二氯碘苯(0.129mL，0.959mmol)，與實(shí)施例12同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物166)(48.5mg，2步驟收率39％)。ESI-MSm/z392，394，396[M+H]+.1HNMR(CDCl3，80℃)δ(ppm)1.24(t，J＝7.5Hz，3H)，1.66(m，1H)，1.87(m，1H)，2.00(m，1H)，2.20(m，1H)，3.43-3.56(m，3H)，3.75-3.89(m，3H)，4.06(m，1H)，5.22(brs，1H)，7.22(dd，J＝2.7，8.6Hz，1H)，7.27(d，J＝2.7Hz，1H)，7.39(d，J＝8.6Hz，1H)，8.85(s，1H).實(shí)施例167(S)-9-乙氨基-5-(吡啶-4-基)-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(化合物167)使用參考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(80.0mg，0.320mmol)及4-碘吡啶(197mg，0.959mmol)，與實(shí)施例12同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物167)(30.5mg，2步驟收率30％)。ESI-MSm/z325[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.23(t，J＝7.3Hz，3H)，1.67(m，1H)，1.87(m，1H)，2.04(m，1H)，2.22(m，1H)，3.45(m，2H)，3.73-3.97(m，5H)，5.70(brs，1H)，7.27(d，J＝4.8Hz，2H)，8.58(d，J＝4.8Hz，2H)，8.76(s，1H).實(shí)施例168(S)-9-乙氨基-5-(吡啶-2-基)-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(化合物168)使用參考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(80.0mg，0.320mmol)及2-碘吡啶(0.102mmol，959mmol)，與實(shí)施例12同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物168)(76.0mg，2步驟收率75％)。ESI-MSm/z325[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(t，J＝7.3Hz，3H)，1.71(m，1H)，1.87(m，1H)，2.04(m，1H)，2.31(m，1H)，3.43-3.56(m，3H)，3.68-3.94(m，3H)，4.91(d，J＝14.6Hz，1H)，5.22(brs，1H)，7.09(ddd，J＝0.9，5.1，7.3Hz，1H)，7.70(ddd，J＝1.8，7.3，8.3Hz，1H)，7.95(dt，J＝8.3，5.1Hz，1H)，8.42(ddd，J＝0.9，1.8，5.1Hz，1H)，8.80(brs，1H).實(shí)施例169(S)-9-乙氨基-5-(噻吩-2-基)-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(化合物169)使用參考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(80.0mg，0.320mmol)及2-碘代噻吩(0.106mmol，959mmol)，與實(shí)施例12同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物169)(60.6mg，2步驟收率57％)。ESI-MSm/z330[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.75(m，1H)，1.91(m，1H)，2.08(m，1H)，2.30(m，1H)，3.47(m，2H)，3.69-3.94(m，4H)，4.18(d，J＝14.8Hz，1H)，5.38(brs，1H)，6.66(dd，J＝1.3，3.8Hz，1H)，6.91(dd，J＝3.8，5.7Hz，1H)，7.00(dd，J＝1.3，5.7Hz，1H)，8.82(s，1H).實(shí)施例170(S)-N-[4-(9-乙氨基-6-氧代-2，3，3a，4-四氫-1H，6H-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基甲基)苯基]乙酰胺(化合物170)使用實(shí)施例6中得到的化合物6(60.0mg，0.170mmol)及乙酰氯(0.0182mL，0.255mmol)，與實(shí)施例7同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物170)(47.8mg，71％)。ESI-MSm/z395[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.18(t，J＝7.3Hz，3H)，1.48(m，1H)，1.73(m，1H)，1.91(m，1H)，1.97(m，1H)，2.12(s，3H)，3.23-3.49(m，5H)，3.62-3.71(m，2H)，4.65(s，2H)，5.46(brs，1H)，7.11(d，J＝8.6Hz，2H)，7.43(d，J＝8.6Hz，2H)，8.62(brs，1H)，8.76(s，1H).實(shí)施例171(S)-9-乙氨基-5-(2-氟-4-甲氧基芐基)-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(化合物171)使用參考例2中得到的(S)-2-甲硫基-4-{2-[(2-硝基苯磺酰基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}嘧啶-5-甲酸乙酯(500mg，1.038mmol)及2-氟-4-甲氧基芐醇(324mg，2.08mmol)，與實(shí)施例2同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物171)(321mg，3步驟收率48％)。ESI-MSm/z386[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.20(t，J＝7.3Hz，3H)，1.54(m，1H)，1.77(m，1H)，1.93(m，1H)，2.06(m，1H)，3.31-3.54(m，5H)，3.64-3.72(m，2H)，3.78(s，3H)，4.61(d，J＝14.7Hz，1H)，4.80(d，J＝14.7Hz，1H)，5.19(brs，1H)，6.60(dd，J＝2.6，11.7Hz，1H)，6.64(dd，J＝2.6，8.6Hz，1H)，7.37(t，J＝8.6Hz，1H)，8.78(s，1H).實(shí)施例172(S)-9-乙氨基-5-[(吡啶-4-基)甲基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(化合物172)步驟1使用參考例2中得到的(S)-2-甲硫基-4-{2-[(2-硝基苯磺酰基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}嘧啶-5-甲酸乙酯(10.0g，20.8mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到(S)-2-乙氨基-4-{2-[(2-硝基苯磺酰基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}嘧啶-5-甲酸乙酯(6.57g，66％)。ESI-MSm/z479[M+H]+.步驟2使用步驟1中得到的(S)-2-乙氨基-4-{2-[(2-硝基苯磺酰基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}嘧啶-5-甲酸乙酯(0.400g，0.836mmol)及4-氯甲基吡啶鹽酸鹽(274mg，1.67mmol)，與實(shí)施例1的步驟1及2同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物172)(37.1mg，2步驟收率13％)。ESI-MSm/z339[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.22(t，J＝7.3Hz，3H)，1.56(m，1H)，1.80(m，1H)，1.97(m，1H)，2.07(m，1H)，3.28-3.77(m，7H)，4.59(d，J＝15.7Hz，1H)，4.91(d，J＝15.7Hz，1H)，5.21(brs，1H)，7.19(d，J＝4.1Hz，2H)，8.56(d，J＝4.1Hz，1H)，8.80(s，1H).實(shí)施例173(S)-9-乙氨基-5-[(噻吩-2-基)甲基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(化合物173)使用實(shí)施例172的步驟1中得到的(S)-2-乙氨基-4-{2-[(2-硝基苯磺?；被?甲基]吡咯烷-1-基}嘧啶-5-甲酸乙酯(0.400g，0.836mmol)及2-噻吩甲醇(0.158mL，1.67mmol)，與實(shí)施例1的步驟1及2同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物173)(53.7mg，2步驟收率19％)。ESI-MSm/z344[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.21(t，J＝7.2Hz，3H)，1.56(m，1H)，1.78(m，1H)，1.95(m，1H)，2.05(m，1H)，3.32-3.53(m，5H)，3.66-3.74(m，2H)，4.73(d，J＝14.8Hz，1H)，5.05(d，J＝14.8Hz，1H)，5.12(brs，1H)，6.96(dd，J＝3.5，5.2Hz，1H)，7.00(dd，J＝1.2，3.5Hz，1H)，7.24(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)，8.81(s，1H).實(shí)施例174(S)-9-乙氨基-5-[(噻吩-3-基)甲基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(化合物174)使用實(shí)施例172的步驟1中得到的(S)-2-乙氨基-4-{2-[(2-硝基苯磺?；被?甲基]吡咯烷-1-基}嘧啶-5-甲酸乙酯(0.400g，0.836mmol)及3-噻吩甲醇(0.276mL，2.92mmol)，與實(shí)施例1的步驟1及2同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物174)(51.5mg，2步驟收率18％)。ESI-MSm/z344[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，1.54(m，1H)，1.78(m，1H)，1.95(m，1H)，2.00(m，1H)，3.29-3.53(m，5H)，3.67-3.74(m，2H)，4.66(d，J＝14.7Hz，1H)，4.85(d，J＝14.7Hz，1H)，5.13(brs，1H)，7.07(dd，J＝1.3，4.9Hz，1H)，7.19(dd，J＝1.3，2.9Hz，1H)，7.31(dd，J＝2.9，4.9Hz，1H)，8.82(brs，1H).實(shí)施例175(S)-9-乙氨基-5-[(呋喃-3-基)甲基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(化合物175)使用實(shí)施例172的步驟1中得到的(S)-2-乙氨基-4-{2-[(2-硝基苯磺?；被?甲基]吡咯烷-1-基}嘧啶-5-甲酸乙酯(0.400g，0.836mmol)及3-呋喃甲醇(0.180mL，2.09mmol)，與實(shí)施例1的步驟1及2同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物175)(69.4mg，2步驟收率25％)。ESI-MSm/z328[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.22(t，J＝7.3Hz，3H)，1.56(m，1H)，1.77(m，1H)，1.96(m，1H)，2.05(m，1H)，3.28-3.54(m，5H)，3.66-3.75(m，2H)，4.46(d，J＝14.7Hz，1H)，4.71(d，J＝14.7Hz，1H)，5.12(brs，1H)，6.39(dd，J＝0.7，1.8Hz，1H)，7.39(t，J＝1.8Hz，1H)，7.42(m，1H)，8.80(s，1H).實(shí)施例176(S)-5-[(5-氰基吡啶-2-基)甲基]-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(化合物176)步驟1將參考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(150mg，0.599mol)溶解于DMF(15mL)中，加入氫化鈉(50％，34.5mg，0.718mmol)，室溫下攪拌15分鐘。然后，加入2-溴甲基-5-氰基吡啶(177mg，0.898mmol)，室溫下攪拌一夜?；旌衔镏屑尤腼柡吐然@水溶液，用乙酸乙酯提取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無水硫酸鎂干燥，減壓下濃縮，得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到(S)-5-[(5-氰基吡啶-2-基)甲基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(97.0mg，44％)。ESI-MSm/z367[M+H]+.步驟2使用步驟1中得到的(S)-5-[(5-氰基吡啶-2-基)甲基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(97.0mg，0.264mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物176)(43.8mg，46％)。ESI-MSm/z364[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.22(t，J＝7.1Hz，3H)，1.62(m，1H)，1.84(m，1H)，2.01(m，1H)，2.17(m，1H)，3.39-3.78(m，7H)，4.73(d，J＝15.3Hz，1H)，5.01(d，J＝15.3Hz，1H)，5.21(brs，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，1H)，7.93(dd，J＝2.1，8.1Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.79(d，J＝2.1Hz，1H).實(shí)施例177(S)-5-[(2-氯-6-氰基吡啶-3-基)甲基]-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(化合物177)步驟1將2-氰基-5-甲基吡啶(500mg，4.23mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，加入3-氯過氧苯甲酸(65％，1.35g，5.07mmol)，室溫下攪拌一夜?；旌衔镏屑尤?mol/L氫氧化鈉水溶液，用氯仿提取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥。將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到2-氰基-5-甲基吡啶1-氧化物(217mg，38％)。步驟2將步驟1中得到的2-氰基-5-甲基吡啶1-氧化物(186mg，1.39mmol)溶解于三氯氧化磷(phosphorusoxychloride)(5mL)中，在80℃下攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯提取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓下濃縮，由此得到2-氯-6-氰基-3-甲基吡啶(216mg，93％)。步驟3將步驟2中得到的2-氯-6-氰基-3-甲基吡啶(92.0mg，0.603mmol)溶解于四氯化碳(4mL)中，加入N-溴代丁二酰亞胺(118mg，0.663mmol)及α，α-偶氮二異丁腈(9.90mg，0.0603mmol)，回流下攪拌1小時(shí)。減壓下濃縮混合物，將得到的殘?jiān)弥苽銽LC精制，由此得到3-溴甲基-2-氯-6-氰基吡啶(55.8mg，40％)。步驟4使用參考例3中得到的(S)-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(78.7mg，0.314mmol)和步驟3中得到的3-溴甲基-2-氯-6-氰基吡啶(56.0mg，0.242mmol)，與實(shí)施例176的步驟1同樣地操作得到(S)-5-[(2-氯-6-氰基吡啶-3-基)甲基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(25.1mg，20％)。步驟5使用步驟4中得到的(S)-5-[(2-氯-6-氰基吡啶-3-基)甲基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(42.6mg，0.10mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物177)(11.4mg，27％)。ESI-MSm/z397，399[M+H]+.實(shí)施例178(S)-5-{[2-(1，3-噁唑-2-基)吡啶-5-基]甲基}-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(化合物178)步驟1將6-溴-3-吡啶甲醛(1.05g，5.64mmol)溶解于乙醇(30mL)中，冷卻至0℃后，加入硼氫化鈉(213mg，5.64mmol)，在0℃下攪拌10分鐘?；旌衔镏屑尤腼柡吐然@水溶液，用乙酸乙酯提取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓下濃縮，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到(2-溴吡啶-5-基)甲醇(874mg，82％)。步驟2使用參考例2中得到的(S)-2-甲硫基-4-{2-[(2-硝基苯磺?；被?甲基]吡咯烷-1-基}嘧啶-5-甲酸乙酯(1.71g，3.56mmol)及步驟1中得到的(2-溴吡啶-5-基)甲醇(0.870g，4.63mmol)，與實(shí)施例2同樣地操作得到(S)-5-[(2-溴吡啶-5-基)甲基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(0.792g，2步驟收率53％)。ESI-MSm/z420，422[M+H]+.步驟3使用步驟2中得到的(S)-5-[(2-溴吡啶-5-基)甲基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(86.6mg，0.206mmol)，與實(shí)施例15同樣地操作得到(S)-5-{[2-(1，3-噁唑-2-基)吡啶-5-基]甲基}-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(61.8mg，73％)。ESI-MSm/z409[M+H]+.步驟4使用步驟3中得到的(S)-5-{[2-(1，3-噁唑-2-基)吡啶-5-基]甲基}-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(61.6mg，0.151mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物178)(28.3mg，46％)。ESI-MSm/z406[M+H]+.實(shí)施例179(S)-5-{[2-(4-乙酰哌嗪-1-基)吡啶-5-基]甲基}-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(化合物179)步驟1使用實(shí)施例178的步驟2中得到的(S)-5-[(2-溴吡啶-5-基)甲基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(1.05g，2.50mmol)及1-叔丁氧基羰基哌嗪(1.40g，7.52mmol)，與實(shí)施例40同樣地操作得到(S)-5-{[2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基]甲基}-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(1.02g，78％)。ESI-MSm/z526[M+H]+.步驟2使用步驟1中得到的(S)-5-{[2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基]甲基}-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(1.02g，1.95mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到(S)-5-{[2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基]甲基}-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(0.480g，47％)。ESI-MSm/z523[M+H]+.步驟3使用步驟2中得到的(S)-5-{[2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)吡啶-5-基]甲基}-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(0.480g，0.918mmol)，與實(shí)施例42的步驟2同樣地操作得到(S)-9-乙氨基-5-{[2-(哌嗪-1-基)吡啶-5-基]甲基}-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(0.338g，87％)。ESI-MSm/z423[M+H]+.步驟4使用步驟3中得到的(S)-9-乙氨基-5-{[2-(哌嗪-1-基)吡啶-5-基]甲基}-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(84.5mg，0.200mmol)，與實(shí)施例150同樣地操作得到標(biāo)題化合物(52.0mg，56％)。ESI-MSm/z465[M+H]+.1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，1.73(m，1H)，1.90(m，1H)，2.06(m，1H)，2.22(s，3H)，2.24(m，1H)，3.39-3.86(m，10H)，4.22-4.34(m，5H)，4.57(d，J＝14.5Hz，1H)，4.83(d，J＝14.5Hz，1H)，7.01(d，J＝8.9Hz，1H)，7.31(brs，1H)，7.70(dd，J＝2.1，8.9Hz，1H)，8.28(d，J＝2.1Hz，1H)，8.68(s，1H).實(shí)施例180(S)-9-乙氨基-5-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-5-基]甲基}-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(化合物180)使用實(shí)施例179的步驟3中得到的(S)-9-乙氨基-5-{[2-(哌嗪-1-基)吡啶-5-基]甲基}-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(63.4mg，0.150mmol)，與實(shí)施例148同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物180)(52.0mg，79％)。ESI-MSm/z437[M+H]+.1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.10(t，J＝7.0Hz，3H)，1.53(m，3H)，1.71(m，1H)，1.87(m，1H)，2.03(m，1H)，3.19-3.39-3.41(m，9H)，3.30(s，3H)，3.41-3.64(m，6H)，4.37(d，J＝14.3Hz，1H)，4.62(d，J＝14.3Hz，1H)，6.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.10(brs，1H)，7.47(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，8.07(d，J＝2.4Hz，1H)，8.49(s，1H).實(shí)施例181(S)-5-{[2-(2-氯吡啶-5-基)吡啶-5-基]甲基}-9-乙氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(化合物181)步驟1使用實(shí)施例178的步驟2中得到的(S)-5-[(2-溴吡啶-5-基)甲基]-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(150mg，0.357mmol)及2-氯吡啶-5-硼酸(112mg，0.714mmol)，與實(shí)施例22同樣地操作得到(S)-5-{[2-(2-氯吡啶-5-基)吡啶-5-基]甲基}-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(76.0mg，47％)。ESI-MSm/z452，454[M+H]+.步驟2使用步驟1中得到的(S)-5-{[2-(2-氯吡啶-5-基)吡啶-5-基]甲基}-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(76.0mg，0.172mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物181)(58.5mg，78％)。ESI-MSm/z450[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.22(t，J＝7.3Hz，3H)，1.58(m，1H)，1.79(m，1H)，1.98(m，1H)，2.09(m，1H)，3.39-3.49(m，4H)，3.58(m，1H)，3.68-3.76(m，2H)，4.69(d，J＝14.7Hz，1H)，4.92(d，J＝14.7Hz，1H)，5.20(brs，1H)，7.43(d，J＝8.3Hz，1H)，7.71(d，J＝8.3Hz，1H)，7.82(dd，J＝2.4，8.3Hz，1H)，8.30(dd，J＝2.4，8.3Hz，1H)，8.63(d，J＝2.4Hz，1H)，8.97(d，J＝2.4Hz，1H)，8.82(s，1H).實(shí)施例182(S)-9-乙氨基-5-{[1-(嘧啶-5-基)哌啶-4-基]甲基}-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(化合物182)使用實(shí)施例24中得到的化合物24(83.6mg，0.243mmol)，與實(shí)施例32的步驟2同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物182)(49.7mg，48％)。ESI-MSm/z423[M+H]+.實(shí)施例183(S)-9-乙氨基-5-[(1-異丙基哌啶-4-基)甲基]-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(化合物183)使用實(shí)施例24中得到的化合物24(54.0mg，0.157mmol)及丙酮(0.115mmol，1.57mmol)，與實(shí)施例148同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物183)(40.5mg，67％)。ESI-MSm/z387[M+H]+.實(shí)施例184(S)-9-乙氨基-5-{[1-(呋喃-3-基甲基)哌啶-4-基]甲基}-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(化合物184)使用實(shí)施例24中得到化合物24(64.0mg，0.153mmol)及3-糠醛(0.026mL，0.307mol)，與實(shí)施例148同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物184)(45.3mg，70％)。ESI-MSm/z425[M+H]+.實(shí)施例185(S)-5-環(huán)戊基甲基-9-丙基氨基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(化合物185)步驟1使用參考例2中得到的(S)-2-甲硫基-4-{2-[(2-硝基苯磺?；被?甲基]吡咯烷-1-基}嘧啶-5-甲酸乙酯(5.00g，10.4mmol)，與實(shí)施例2的步驟2及實(shí)施例1的步驟2同樣地操作得到(S)-5-環(huán)戊基甲基-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(3.14g，92％)。步驟2使用步驟1中得到的(S)-5-環(huán)戊基甲基-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(0.210g，0.630mol)及正丙胺(0.517mL，6.29mmol)，與實(shí)施例1的步驟3同樣地操作得到標(biāo)題化合物(化合物185)(114mg，52％)。ESI-MSm/z344[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)0.98(t，J＝7.5Hz，3H)，1.21-1.36(m，2H)，1.49-1.78(m，10H)，1.86(m，1H)，2.02(m，1H)，2.20(m，1H)，3.34-3.58(m，6H)，3.67-3.78(m，3H)，5.12(brs，1H)，8.76(s，1H).實(shí)施例186(S)-5-環(huán)戊基甲基-9-(2-氟乙基氨基)-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(化合物186)將實(shí)施例185的步驟1中得到的(S)-5-環(huán)戊基甲基-9-甲硫基-1，2，3，3a，4，5-六氫-5，8，10，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-酮(0.210g，0.630mol)溶解于THF(10mL)及甲醇(2mL)中，加入2-氟代乙胺鹽酸鹽(0.627g，6.29mmol)及三乙胺(0.873mL，6.29mmol)，在50℃下攪拌24小時(shí)?；旌衔镏屑尤胍宜嵋阴ミM(jìn)行稀釋，用水及飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓下濃縮，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，由此得到標(biāo)題化合物(化合物186)(94.3mg，43％)。ESI-MSm/z348[M+H]+.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.26-1.45(m，2H)，1.59-1.86(m，7H)，1.94(m，1H)，2.11(m，1H)，2.22-2.34(m，2H)，3.45-3.66(m，4H)，3.74-3.90(m，5H)，4.66(dt，J＝47.4，5.1Hz，2H)，5.43(brs，1H)，8.85(s，1H).產(chǎn)業(yè)上的可利用性根據(jù)本發(fā)明，可以提供一種對(duì)α2δ蛋白質(zhì)具有親和性，作為疼痛、瘙癢等的治療及/或預(yù)防劑有用的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽。權(quán)利要求1、通式(I)表示的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽，式中，n表示1或2，Z表示氫原子、羥基、或可以具有取代基的低級(jí)烷氧基，R1及R2相同或不同，表示氫原子、或可以具有取代基的低級(jí)烷基，或者R1及R2與相鄰的氮原子一起表示可以具有取代基的含氮雜環(huán)基，A表示鍵、(CH2)m、可以具有取代基的亞苯基、可以具有取代基的吡啶二基、或C＝O，其中，m表示1～4的整數(shù)，R3表示氫原子、可以具有取代基的低級(jí)烷氧基羰基、N’-低級(jí)烷?；禄驶?、可以具有取代基的低級(jí)烷基、可以具有取代基的環(huán)烷基、可以具有取代基的雜環(huán)基、可以具有取代基的芳基、或式中，R5表示氫原子、羥基、鹵素、或低級(jí)烷氧基，R6表示氫原子、氧代、二氧代、低級(jí)烷氧基羰基、可以具有取代基的低級(jí)烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的芳香族雜環(huán)基、可以具有取代基的環(huán)烷基、可以具有取代基的脂肪族雜環(huán)基、可以具有取代基的芳?；⒒蚩梢跃哂腥〈姆枷阕咫s環(huán)羰基，X表示氧原子、硫原子、或氮原子，Y表示鍵、氧原子、或硫原子，na及nb相同或不同，表示1～3的整數(shù)，R4表示氫原子、鹵素、可以具有取代基的低級(jí)烷氧基、可以具有取代基的芳香族雜環(huán)基、可以具有取代基的低級(jí)烷基、可以具有取代基的芳基、或NR10R11，其中，R10及R11相同或不同，表示氫原子、可以具有取代基的低級(jí)烷基、或可以具有取代基的環(huán)烷基。2、如權(quán)利要求1所述的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽，其中，Z為氫原子。3、如權(quán)利要求1或2所述的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽，其中，n為1。4、如權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)所述的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽，其中，R4為氫原子。5、如權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)所述的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽，其中，R1為氫原子或可以具有取代基的低級(jí)烷基，R2為氫原子。6、如權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)所述的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽，其中，A為鍵。7、如權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)所述的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽，其中，A為CH2。8、如權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)所述的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽，其中，A為亞苯基。9、如權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)所述的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽，其中，A為吡啶二基。10、如權(quán)利要求1～9中任一項(xiàng)所述的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽，其中，R3為可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的雜環(huán)基。11、如權(quán)利要求1～9中任一項(xiàng)所述的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽，其中，R3為式中，R5、R6、X、Y、na及nb分別與上述定義相同。12、如權(quán)利要求11所述的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽，其中R5為氫原子。13、如權(quán)利要求11或12所述的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽，其中，X為氮原子，na及nb為2。14、如權(quán)利要求11～13中任一項(xiàng)所述的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽，其中，R6為可以具有取代基的芳基、或可以具有取代基的芳香族雜環(huán)基。15、如權(quán)利要求1～9中任一項(xiàng)所述的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽，其中，R3為可以具有取代基的雜環(huán)基，所述雜環(huán)基為芳香族雜環(huán)基。16、如權(quán)利要求1～9中任一項(xiàng)所述的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽，其中，R3為可以具有取代基的雜環(huán)基，所述雜環(huán)基為由下述式(a1)～(a13)中任一個(gè)表示的雜環(huán)所形成的雜環(huán)基，17、如權(quán)利要求1～9中任一項(xiàng)所述的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽，其中，R3為可以具有取代基的雜環(huán)基，所述雜環(huán)基為由下述式(a3)～(a13)中任一個(gè)表示的雜環(huán)所形成的雜環(huán)基，18、如權(quán)利要求1～9中任一項(xiàng)所述的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽，其中，R3為可以具有取代基的雜環(huán)基，所述雜環(huán)基為由下述式(a14)～(a17)中任一個(gè)表示的雜環(huán)所形成的雜環(huán)基，19、一種藥物，含有權(quán)利要求1～18中任一項(xiàng)所述的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽作為有效成分。20、一種α2δ蛋白質(zhì)的功能調(diào)節(jié)劑，含有權(quán)利要求1～18中任一項(xiàng)所述的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽作為有效成分。21、一種α2δ蛋白質(zhì)相關(guān)疾病的治療及/或預(yù)防劑，含有權(quán)利要求1～18中任一項(xiàng)所述的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽作為有效成分。22、如權(quán)利要求21所述的治療及/或預(yù)防劑，其中，α2δ蛋白質(zhì)相關(guān)疾病為瘙癢。23、如權(quán)利要求21所述的治療及/或預(yù)防劑，其中，α2δ蛋白質(zhì)相關(guān)疾病為疼痛。24、一種α2δ蛋白質(zhì)的功能調(diào)節(jié)方法，含有權(quán)利要求1～18中任一項(xiàng)所述的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽作為有效成分。25、一種α2δ蛋白質(zhì)相關(guān)疾病的治療及/或預(yù)防方法，含有權(quán)利要求1～18中任一項(xiàng)所述的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽作為有效成分。26、如權(quán)利要求25所述的方法，其中，α2δ蛋白質(zhì)相關(guān)疾病為瘙癢。27、如權(quán)利要求25所述的方法，其中，α2δ蛋白質(zhì)相關(guān)疾病為疼痛。28、權(quán)利要求1～18中任一項(xiàng)所述的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽在制備α2δ蛋白質(zhì)配體中的應(yīng)用。29、權(quán)利要求1～18中任一項(xiàng)所述的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽在制備α2δ蛋白質(zhì)相關(guān)疾病的治療及/或預(yù)防劑中的應(yīng)用。30、如權(quán)利要求29所述的應(yīng)用，其中，α2δ蛋白質(zhì)相關(guān)疾病為瘙癢。31、如權(quán)利要求29所述的使用，其中，α2δ蛋白質(zhì)相關(guān)疾病為疼痛。全文摘要本發(fā)明提供一種通式(I)表示的嘧啶并二氮雜酮衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽等。式中，n表示1或2，Z表示氫原子等，R1及R2相同或不同，表示氫原子等，A表示鍵、(CH2)m(式中，m表示1～4的整數(shù))、可以具有取代基的亞苯基、可以具有取代基的吡啶二基、或C＝O，R3表示氫原子、可以具有取代基的低級(jí)烷基等，R4表示氫原子等。文檔編號(hào)A61P29/00GK101679447SQ20088001541公開日2010年3月24日申請(qǐng)日期2008年6月2日優(yōu)先權(quán)日2007年5月31日發(fā)明者大坪伸將,九十九透仁,內(nèi)田賢司,松本雄一,飯?zhí)锕б焕?高田英宜,瀧澤文健,新井仁,岡崎萩子,今泉貴充申請(qǐng)人:協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會(huì)社