專利名稱：：芳基酰胺嘧啶酮衍生物用于治療神經(jīng)變性疾病的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用作藥物活性成分的化合物，所述藥物用于預(yù)防和/或治療由異常的GSK3P活性引起的神經(jīng)變性疾病。
背景技術(shù)：
：GSK3P(糖原合酶激酶3P)是一種脯氨酸定向的絲氨酸、蘇氨酸激酶，其在控制代謝、分化和存活方面起重要作用。最初，其被認(rèn)為是能夠發(fā)生磷酸化并因此抑制糖原合酶的酶。后來，人們認(rèn)識到GSK3P等同于T蛋白激酶l(TPKl),—種^f吏抗原決定部位上的T蛋白發(fā)生-岸酸化的酶，所述抗原決定部位上的t蛋白被認(rèn)為在阿爾茨海默病和幾種t蛋白病(taupathies)中還發(fā)生超磷酸化。有趣地是，蛋白激酶B(AKT)的GSK3P磷酸化作用導(dǎo)致其激酶活性喪失，據(jù)假定該抑制作用可以調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子的一些作用。而且，P-連環(huán)蛋白(一種參與細(xì)胞存活的蛋白)的GSK3P的磷酸化作用導(dǎo)致其通過依賴于泛素化作用的蛋白酶體途徑降解。因此，似乎GSK3P活性的抑制可以導(dǎo)致神經(jīng)營養(yǎng)性活性。事實上，有證據(jù)表明鋰，一種GSK3P的非竟?fàn)幮砸种苿┰谝恍┠Ｐ椭型ㄟ^誘導(dǎo)存活因子比如Bcl-2和抑制凋亡(proapoptotic)因子比如p53和Bax的表達(dá)來增強神經(jīng)形成以及提高神經(jīng)元的存活。最新研究證實P-淀粉狀蛋白提高了GSK3P活性和T蛋白的磷酸化作用。而且，該超磷酸化作用以及P-淀粉狀蛋白的神經(jīng)毒性作用受到氯化鋰和GSK3反義mRNA的阻斷。這些觀察結(jié)果強烈表明GSK3P可能是阿爾茨海默病中的兩個主要病理過程之間的連接點，所述兩個主要病理過程為異常APP(淀粉樣前體蛋白)過程和t蛋白超磷酸化作用。雖然T超磷酸化作用導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞骨架的不穩(wěn)定，但是最可能的還是異常GSK3p活性的病理后果不僅僅歸因于T蛋白的病理磷酸化，如上所述，這是因為該激酶的過量活性可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和抗細(xì)胞凋亡因子來影響存活。而且，已經(jīng)表明P-淀粉狀蛋白-誘導(dǎo)的GSK3P活性的升高導(dǎo)致磷酸化作用，因而導(dǎo)致丙酮酸脫氫酶的抑制作用，丙酮酸脫氫酶是一種能量生成和乙酰膽堿的合成中的關(guān)鍵酶?？偠灾@些試驗的觀察結(jié)果表明GSK3(3可以用于治療神經(jīng)病理性問題和與阿爾茨海默病相關(guān)的認(rèn)知和注意力缺陷，以及其它急性和慢性神經(jīng)變性疾病，和其它GSK3p;故脫調(diào)節(jié)(deregulated)的病狀(Naturereviews,第3巻，2004年6月，第479-487頁；TrendsinPharmacologicalSciences,第25巻，第9期，2004年9月，第471-480頁；Journalofneurochemistry2004,89,1313-1317;MedicinalResearchReviews,第22巻，第4期，第373-384頁，2002)。所述神經(jīng)變性疾病以非限制性方式包括帕金森癥、t蛋白病(例如額顳癡呆、皮質(zhì)基底節(jié)變性、皮克氏病、進行性核上性麻痹)、威爾遜病、亨廷頓氏疾病(TheJournalofbiologicalchemistry,第277巻，第37期，9月13日出版，第33791-33798頁，2002)、朊病毒病(Biochem.J.372,第129-136頁，2003)和包4舌血管性癡呆的其它癡呆；急性中風(fēng)和其它外傷性損傷；腦血管意外(例如老年相關(guān)性黃斑變性)；腦和脊髓創(chuàng)傷；肌萎縮性側(cè)索硬化癥(EuropeanJournalofNeuroscience,第22巻，第301-309頁，2005)外周神經(jīng)病；視網(wǎng)膜病和青光眼。最新研究也表明對GSK3P的抑制導(dǎo)致胚胎干細(xì)胞(ESC)的神經(jīng)分化，并且支持人和小鼠ESC的再生及其多能性的維持。這表明GSK3P抑制劑可以應(yīng)用于再生藥物中(NatureMedicine10,第55-63頁，2004)。GSK3P抑制劑還可以用于治療其它神經(jīng)系統(tǒng)病癥，比如雙相性精神障礙(躁狂抑郁病)。例如，鋰被用作情緒穩(wěn)定劑并且用于雙相性精神障礙的基本治療已超過50年。在(l-2mM)的劑量下能觀察到鋰的治療作用，此時其是GSK3P的直接抑制劑。雖然鋰的作用機理并不清楚，GSK3P抑制劑可用于模擬鋰的情緒穩(wěn)定作用。對Akt-GSK3P信號的改變也參與精神分裂癥的發(fā)病機理。另外，對GSK3P的抑制可用于治療癌癥，比如結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌、T或B細(xì)胞白血病和一些病毒誘導(dǎo)的腫瘤。例如，在結(jié)腸直腸癌患者的腫瘤中GSK3P的活性形式顯示升高，而對結(jié)腸直腸癌細(xì)胞中GSK3P的抑制活化了p53-依賴性細(xì)胞凋亡和拮抗腫瘤的生長。對GSK3P的抑制還增加了前列腺癌細(xì)胞系中的TRAIL誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。GSK3P也在有絲分裂紡錘體的動力學(xué)中起作用，并且GSK3P抑制劑能夠防止染色體移動，從而導(dǎo)致微管的穩(wěn)定化和類似于用低劑量紫杉醇所觀察到的前中期樣停止(prometaphase-likearrest)。GSK3P抑制劑的其它可能應(yīng)用包括治療非胰島素依賴型糖尿病(比如II型糖尿病)、月巴胖癥和脫發(fā)。人GSK3P抑制劑也可抑制pfGSK3，一種在惡性癡原蟲中發(fā)現(xiàn)的該酶的同源物(ortholog),如此其可以用于治療瘧疾(BiochimicaetBiophysicaActa1697,181-196,2004)。最近，人類遺傳學(xué)和動物研究都指出Wnt/LPR5途徑是骨量增加的主要調(diào)節(jié)劑。GSK3P的抑制導(dǎo)致典型的Wnt信號的相應(yīng)活化。因為Wnt信號不足涉及骨量減少的病癥，因而GSK3P抑制劑也可用于治療骨量減少病癥、骨骼相關(guān)病理、骨質(zhì)疏松癥。根據(jù)最新數(shù)據(jù)，GSK3P抑制劑可用于治療或預(yù)防尋常天皰瘡。最新研究表明GSK3P抑制劑治療改善了嗜中性粒細(xì)胞和巨核細(xì)胞的恢復(fù)。因此，GSK3p抑制劑將會用于治療癌癥化療誘導(dǎo)的中性白細(xì)胞減少。以前的研究顯示GSK3活性降^氐LTP,—種記憶鞏固(memoryconsolidation)的電生理學(xué)相關(guān)物，表明該酶的抑制劑可具有procognitive活性。發(fā)現(xiàn)該化合物的Procognkive作用可以用于治療以如下病癥表征的記憶缺失阿爾茨海默病、帕金森病、1老年相關(guān)性記憶缺陷、輕度認(rèn)知缺陷、腦外傷、精神分裂癥及其中觀察到這些缺陷的其它病癥。還發(fā)現(xiàn)GSK3P的抑制劑可用于治療實質(zhì)性腎病(NelsonPJ,KidneyInternationalAdvanceonlinepublication,2007年12月19日)和予貞防或治療月幾肉萎縮(J.Biol.Chem(283)2008,358-366)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個目的是提供用作藥物活性成分的化合物，所述藥物用于預(yù)防和/或治療由異常的GSK3P活性引起的疾病，更特別地是神經(jīng)變性疾病。更具體而言，該目的是提供用作藥物活性成分的新化合物，所述藥物能夠預(yù)防和/或治療神經(jīng)變性疾病，比如阿爾茨海默病。因此，本發(fā)明的發(fā)明人確定了對GSK3P具有抑制活性的化合物。因而，他們發(fā)現(xiàn)下式(I)代表的化合物具有期望的活性，可以用作用于預(yù)防和/或治療前述疾病的藥物的活性成分。因此，本發(fā)明的一個目的是本發(fā)明提供式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其鹽、其溶劑化物或其水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>X代表兩個氫原子、硫原子、氧原子或C^烷基和氫原子；Z代表鍵，氧原子，被氫原子或d—3烷基取代的氮原子，硫原子，任選地被一個或兩個選自Cw烷基、鞋基、Cw烷氧基、d.2全卣代烷基或氨基取代的亞曱基；Rl代表2、4或5-嘧啶環(huán)或4-吡啶環(huán)，所述環(huán)任選地被C!-6烷基、Cm烷氧基或囟素原子取代；R2代表苯環(huán)、萘環(huán)或苯甲基；所述環(huán)任選地被1至4個選自下述的取代基取代C"烷基，C3.7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基-d-6烷基，卣素原子，d—2全卣代烷基，d-3卣代烷基，羥基，任選地被d-6烷基、Cw環(huán)烷基、C3—7環(huán)烷基-CL6烷基取代的雜芳基，任選地被C3.7環(huán)烷基取代的C"烷氧基，d.2全卣代烷氧基，CL6烷基磺?；?，硝基，氰基，氨基，d—6單烷基氨基或02-12二烷基氨基，乙酰氧基或氨基磺?；?；R3代表氬原子、C^烷基或囟素原子；R4代表氫原子或d—6烷基；R5代表氫原子或d—6烷基；R6代表氬原子或C"烷基；R7代表氬原子或Cw烷基；n代表0至3，和m代表0,其為游離堿或與酸的加成鹽形式。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供一種藥物，其包括作為活性成分的選自下述的物質(zhì)式(I)代表的嘧啶酮衍生物和其生理學(xué)可接受的鹽、及其溶劑化物和其水合物。作為該藥物的優(yōu)選的實施方案，提供用于預(yù)防和/或治療由異常的GSK3P活性引起的疾病的前述藥物，和用于預(yù)防和/或治療神經(jīng)變性疾病和下述另外的其它疾病的前述藥物，比如非胰島素依賴型糖尿病(比如II型糖尿病)和肥胖癥；瘧疾、雙相性精神障礙(躁狂抑郁病)；精神分裂癥；脫發(fā)或癌癥，比如結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌、T或B細(xì)胞白血病、一些病毒-誘導(dǎo)的腫瘤。該藥物還可以用于再生醫(yī)學(xué)、尋常天皰瘡、中性粒細(xì)y包減少和骨骼疾病中。作為本發(fā)明的進一步的實施方案，提供前述藥物，和包含作為活性成分的上述物質(zhì)與一種或多種藥物添加劑的藥物組合物形式的前述藥物，其中所述疾病為神經(jīng)變性疾病，選自阿爾茨海默病、帕金森癥、t蛋白病(例如額顳癡呆、皮質(zhì)基底節(jié)變性、皮克氏病、進行性核上性麻痹)、威爾遜病、亨廷頓氏疾病、朊病毒病和包括血管性癡呆的其它癡呆；急性中風(fēng)和其他外傷性損傷；腦血管意外(例如老年相關(guān)性黃斑變性)；腦和脊髓創(chuàng)傷；肌萎縮性側(cè)索硬化癥；外周神經(jīng)?。灰暰W(wǎng)膜病和青光眼。作為本發(fā)明的進一步的實施方案，提供前述藥物，其中所述骨骼疾病為骨質(zhì)疏+>癥。本發(fā)明進一步提供GSK3P活性的抑制劑，其包括作為活性成分的選自下述的物質(zhì)式(I)的嘧咬酮衍生物和其鹽、及其溶劑化物和其水合物。根據(jù)本發(fā)明的進一步的方面，提供一種用于預(yù)防和/或治療由異常的GSK3P活性引起的神經(jīng)變性疾病的方法，其包括給藥患者預(yù)防和/或治療有效量的選自下述物質(zhì)的步驟式(I)的嘧啶酮衍生物和其生理學(xué)可接受的鹽、及其溶劑化物和其水合物；和選自式(I)的嘧啶酮衍生物和其生理學(xué)可接受的鹽、及其溶劑化物和其水合物在制備前述藥物中的用途。在本發(fā)明的內(nèi)容中其中t和z為1至12的數(shù)字的Ct—z代表具有t至z個碳原子的直鏈或支鏈或環(huán)狀鏈基團，即Cw代表具有1至3個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀鏈；如本文使用的Cw烷基代表具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈或環(huán)狀烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、1,1-二甲基丙基、正己基、異己基等；所述d—6烷氧基代表具有1至4個碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等；所述卣素原子代表氟、氯、溴或碘原子；所述d-2全卣代烷基代表其中所有的氫原子被囟素原子取代的烷基，例如CFg或C2F5;所述d—3卣代烷基代表其中至少一個氫沒有被卣素原子取代的烷基；所述d-6單烷基氨基代表被d-6烷基取代的氨基，例如曱氨基、乙氨基、丙氨基、異丙基氨基、丁基氨基、異丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、異戊基氨基等；所述Cm二烷基氨基代表被兩個CK烷基取代的氨基，例如二甲基氨基、乙基甲基氨基、二乙基氨基、曱基丙基氨基和二異丙氨基等；所述苯曱基為CH2-苯基環(huán)；所述雜芳基代表吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三唑、四唑、喁唑、異嗜唑、嗜二唑、噻唑、異噻唑、噻二唑。離去基團L代表可以容易裂解和被取代的基團，這樣的基團可以是例如甲苯磺?；?、甲磺酰基、溴酸根等。前述式(I)代表的化合物可以形成鹽。當(dāng)存在酸基時，鹽的實例包括堿金屬和堿土金屬比如鋰、鈉、鉀、鎂和鈣的鹽；氨和胺的鹽，比如甲胺、二甲胺、三甲胺、二環(huán)己基胺、三(羥甲基)氨基曱烷、W-二(羥乙基)哌。秦、2-氨基-2-甲基-l-丙醇、乙醇胺、,甲基葡糖胺和L-葡糖胺；或者與堿性氨基酸，比如賴氨酸、5-羥基賴氨酸和精氨酸的鹽。酸性化合物的堿加成鹽是按照本領(lǐng)域眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)方法來制備的。當(dāng)存在堿性基團時，實例包括與無機酸，比如鹽酸、氫溴酸的鹽；與有才幾酸，比如乙酸、丙酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸等的鹽；堿性化合物的酸加成鹽是通過本領(lǐng)域眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備的，其包括，但不限于將游離堿溶解在包含合適的酸的含水乙醇溶液中，并通過蒸發(fā)該溶液來分離鹽，或者通過使游離堿與酸在有機溶劑中反應(yīng)，在這種情況下直接分離鹽，或者用第二種有機溶劑進行沉淀，或者通過濃縮該溶液而獲得?？捎糜谥苽渌峒映甥}的酸優(yōu)選地包括當(dāng)與游離石咸結(jié)合時能夠生成藥學(xué)可接受的鹽的那些，所述藥物可接受的鹽即為當(dāng)鹽為藥物劑量時其陽離子對于動物有機體相對無毒，這樣該游離堿所固有的有益性質(zhì)不會受到陰離子引起的副作用的損害。雖然該堿性化合物的醫(yī)學(xué)可接受的鹽是優(yōu)選的，但所有的酸加成鹽都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。除了前述式(I)代表的嘧啶酮衍生物和其鹽之外，其溶劑化物和水合物也都落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。前述式(I)代表的嘧啶酮衍生物可以具有一個或多個不對稱碳原子。就這樣的不對稱碳原子的立體化學(xué)而言，其可以獨立地為(R)和(S)構(gòu)型，而且其衍生物可以作為立體異構(gòu)體，比如旋光異構(gòu)體或者非對映異構(gòu)體存在。任何純的立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的任何混合物、消旋體等都落入本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本發(fā)明的化合物的實例顯示在下述表1中。然而，本發(fā)明的范圍并不限于這些化合物。本發(fā)明的一個目的還包括其中m為0的式(I)代表的化合物，其由分別或混合選用的不同子集(1)至(10)定義(1)Rl代表4或5-嘧啶環(huán)或4-吡啶環(huán)；所述環(huán)任選地被Cw烷基、C^烷氧基或鹵素原子取代；和/或(2)R2代表苯環(huán)、萘環(huán)或苯甲基；所述環(huán)任選地被1至4個選自下述的取代基取代d—6烷基，C3—7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基-d-6烷基，卣素原子，d—2全卣代烷基，Cw卣代烷基，羥基，任選地被C!-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C^烷基取代的雜芳基，任選地被C3-5環(huán)烷基取代的d—6烷氧基，d-2全囟代烷氧基，d-6烷基磺?；趸?，氰基，氨基，Cw單烷基氨基或C2—6二烷基氨基，乙酰氧基或氨基磺?；?；和/或(3)R3代表氬原子或d-6烷基或鹵素原子；和/或(4)R4代表氬原子或Cw烷基；和/或("R5代表氫原子或d—6烷基；和/或(6)R6代表氫原子或CM烷基；和/或(7)R7代表氬原子或Cw烷基；和/或(8)X代表兩個氬原子、氧原子或Cw烷基和氫原子；和/或(9)Z代表鍵，氧原子，被氬原子或Cw烷基取代的氮原子，任選地被一個或兩個選自Cw烷基、羥基、Cw烷氧基、C!-2全卣代烷基或氨基取代的亞甲基；和/或(10)n代表0至3，其為游離4^或與酸的加成鹽形式。本發(fā)明的另一個目的包括其中m為0的式(I)代表的化合物，其由分別或混合選用的不同子集(1)至(10)定義(1)Rl代表4-吡咬環(huán)；和/或(2)R2代表苯環(huán)、萘環(huán)或苯甲基；所述環(huán)任選地被1至4個選自下述的取代基取代Cw烷基，卣素原子，氨基，d—2全囟代烷基，d-6烷氧基，Cw全卣代烷氧基或被任選地被d—6烷基取代的嗜二唑；和/或(3)R3代表氬原子；和/或(4)R4代表曱基；和/或(》RJ代表氫原子或甲基；和/或(6)R6代表氳原子或甲基；和/或。)RJ代表氫原子；和/或(8)X代表氧原子；和/或(9)Z代表鍵、氧原子、被氫原子取代的氮原子；和/或(10)n代表O,其為游離堿或與酸的加成鹽形式。本發(fā)明的進一步的目的包括如下定義結(jié)構(gòu)式的表1的化合物:1.2-曱氧基-N-(卜甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4，]二嘧啶基-2-基曱基)隱苯甲酰胺2.5-氯-2-曱氧基-N-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氬-[4,4，]二嘧啶基-2-基甲基)-苯甲酰胺3.4-氟-2-甲氧基-N-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氳-[4,4，]二嘧啶基-2-基甲基)-苯曱酰胺4.(+/-)-4-氟-2-甲氧基-^[1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫-[4,4，]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯曱酰胺5.(+)-4-氟-2-曱氧基-N-[l-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4，]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺6.(-)-4-氟-2-甲氧基-^[1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氬-[4,4，]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺7.4-氟-2-甲氧基-N-[l-甲基-l-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4，]二嘧啶基_2-基>乙基]-苯曱酰胺8.4-氯-2-甲氧基-N-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氬-[4,4，]二嘧啶基-2-基甲基)-苯曱酰胺9.l-(4-氟-苯基)-3-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氬-[4,4，]二嘧啶基-2-基甲基)-脲10.l-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氬-[4,4，]二嘧咬基-2-基曱基)-3-苯基-脲11.N-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氬-[4,4，]二嘧啶基-2-基甲基)-苯甲酰胺12.3-氟-N-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4，]二嘧啶基-2-基甲基)-苯曱酰胺13.4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4，]二嘧啶基-2-基甲基)-苯甲酰胺14.2-曱氧基-N-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氬-[4，4，]二嘧啶基-2-基甲基)_4-三氟甲基-苯甲酰胺15.2-氟-6-曱氧基-N-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4']二嘧啶基-2-基甲基)-苯曱酰胺16.2-氯-5-氟-N-(l-曱基-6-氧代-l，6-二氫-[4,4，]二嘧啶基-2-基曱基)-苯甲酰胺17.5-溴-2-甲氧基-N-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4，]二嘧啶基-2-基甲基)-苯甲酰胺18.4-氟-N-(l-甲基-6-氧代-l，6-二氫-[4,4，]二嘧啶基-2-基曱基)-苯曱酰胺19.N-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氬-[4,4，]二嘧啶基-2-基甲基)-2-三氟曱基-苯甲酰胺20.N-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4，]二嘧啶基-2-基曱基)-三氟甲氧基-苯曱酰胺21.2,6-二曱氧基-N-(l-曱基-6-氧代-l，6-二氳-[4,4']二嘧啶基-2-基曱基)-苯甲酰胺22.萘-2-羧酸(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4，4，]二嘧啶基-2-基甲基)-酰胺23.2,3-二甲氧基-N-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氳-[4,4']二嘧啶基-2-基曱基)-苯甲酰胺24.2,5-二甲氧基-N-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4']二嘧啶基-2-基甲基)-苯甲酰胺25.2-曱氧基-4-(5-甲基-[l,2,4]嗜二唑-3-基)-N-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4，]二嘧。定基-2-基甲基)-苯曱酰胺26.(+/-)2-曱氧基-4-(5-曱基-[l,2，4f惡二唑-3-基)-N-[l-(l-曱基-6-氧代-1,6-二氫-[4,4，]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯曱酰胺27.(+/-)5-溴-2-甲氧基-N-[l-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氳-[4,4']二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺28.(+/-)N-[l-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氬-[4,4，]二嘧啶基-2-基)-乙基]陽苯甲酰胺29.(+/-)4-氯-2-甲氧基-N-[l-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4，4，]二嘧啶基_2-基)-乙基]-苯甲酰胺30.(+/-)2,4-二曱氧基-N-[l-(l-甲基-6-氧代-l，6-二氫-[4,4，]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺31.(+/-)2,6-二曱氧基-N-[l-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4，]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯曱酰胺32.(+/-)4-氨基-5-氯-2-曱氧基-N-[l-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4，]二嘧啶基-2-基>乙基]-苯甲酰胺33.(+/-)2-甲氧基-N-[l-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氳-[4,4，]二嘧啶基-2-基)-乙基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺34.(+/-)[l-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4，]二嘧啶基-2-基)-乙基]-氨基甲酸節(jié)酯35.(+)-2-甲氧基-N-[l-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氬-[4,4，]二嘧啶基-2-基)_乙基]-4-三氟甲基-苯曱酰胺36.(-)-2-曱氧基-N-[l-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4，]二嘧啶基-2-基)-乙基]_4-三氟曱基-苯曱酰胺37.(+)-4-氯-2-甲氧基-N-[l-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4，4']二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺38.(-)-4-氯-2-甲氧基-N-[l-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4，]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺作為進一步的目的，本發(fā)明還涉及用于制備前述式(I)代表的嘧啶酮化合物的方法。這些化合物可以例如根據(jù)下述闡述的方法來制備。制備方法前述式(I)代表的嘧啶酮化合物可以根據(jù)在方案1中描述的方法制備。17<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(川)(I)方案1(在上述方案中，Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、n、X和Z的定義與對于式(I)的化合物已經(jīng)描述的定義相同)。根據(jù)該方法，在0至13(TC的溫度下，在普通空氣中，在溶劑比如四氫呋喃、iV-曱基吡咯烷酮、W-二甲基乙酰胺、二曱基甲酰胺或氯仿中，使上述式(III)代表的嘧啶酮衍生物，其中R1、R3、R4、R5、R6和m如對于式(I)的化合物定義的，與》咸比如三乙胺、碳酸鈉或石友酸鉀反應(yīng)，然后再與式(II)的化合物反應(yīng)，其中R2、X、Z和n如對于式(I)的化合物定義的，L代表離去基團，優(yōu)選氯、溴，得到前述式(I)的化合物?？蛇x地，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，通過由其中Rl、R3、R4、R5、R6和m為如對于式(I)的4^合物定義的和R7為氪的式(III)的4t合物還原性氨基化其中X代表氧原子和L代表氫原子的式(II)的化合物來制備其中X代表兩個氬原子的式(I)的化合物。式(II)的化合物為市售可獲得的，或者可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法合成。式(m)的化合物可以根據(jù)在方案2中定義的方法制備。方案2(在上述方案中，Rl、R3、R4、R5、R6和m的定義與已經(jīng)描述的18根據(jù)該方法，使式(IV)的3-酮酯，其中Rl和R3如對于式(I)的化合物定義的，R為烷基比如例如曱基或乙基，與式(V)的化合物反應(yīng)，其中R5、R6、和m如對于式(I)的化合物定義的，Pg為合適的保護基比如例如苯二甲酰亞氨基或烷氧基羰基。該反應(yīng)可以在25-140。C下，在普通空氣中，在堿比如碳酸鉀或氳氧化鈉存在下，在醇溶劑比如曱醇、乙醇等中，或者在不存在溶劑下進行，得到前述式(VI)的化合物。可以在除去保護基(Pg)之后，在溶劑比如二嗜烷或二甲基曱酰胺中，在堿比如碳酸鉀或氫化鈉存在下，可以用式R4L的化合物烷基化式(VI)的化合物，其中R4如對于式(I)的化合物定義的，L代表離去基團，優(yōu)選氯或溴，得到式(m)的化合物。另外，為了得到其中R3為面素原子，比如溴原子或氯原子的式(III)的化合物，可以囟化其中R3代表氫原子的式(III)的化合物。該方應(yīng)可以在溴代琥珀酰亞胺或氯代琥珀酰亞胺或溴的存在下，在酸性介質(zhì)，比如乙酸或丙酸中進4亍。另外。其中R3代表氟原子的式(IV)的化合物可以通過類似于TetrahedronLetters,第30巻，第45期，第6113-6116頁,1989中描述的方法來獲得。另外，其中R3代表氪原子的式(IV)的化合物可以通過類似于在專利DE2705582中描述的方法來獲得。.式(ni)化合物。'、'、'''"、、式(IV)的化合物為市售可獲得的或者可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法合成。例如，式(IV)的化合物，其中Rl代表任選地被d—6烷基、Cw烷氧基或卣素原子取代的嘧啶環(huán)可以通過使任選地被Cw烷基、C^烷氧基或卣素取代的異煙酸或嘧啶-羧酸分別與相應(yīng)丙二酸單酯反應(yīng)來制備。該反應(yīng)可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法進行，比如例如，在20至70。C的溫度范圍下，在溶劑比如四氫呋喃中，在偶聯(lián)劑比如1,1'-羰基二-1//-，來唑的存在下進4亍。式(V)的化合物的可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法合成。例如，式(V)的化合物，其中m、R5和R6如對于式(I)的化合物定義的，合適的保護基Pg比如例如苯二甲酰亞氨基或烷氧基羰基，可以從式(VII)的化合物開始，根據(jù)在方案3中定義的方法制備。在化學(xué)實例中給出了可以使用的條件。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>式(vn)的化合物為市售可獲得的或者可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟^口的方法合成。式(VIII)的化合物可以根據(jù)在BulletinoftheChemicalSocietyofJapan(1979),52(10)，2938-41中描述的方法合成。式(V)的化合物可以根據(jù)在W096/14844和JournalofOrganicChemistry(1981),46(12),2455-65中描述的方法合成?？蛇x地，其中R5和R6為對于式(I)的化合物定義的式(III)的化合物可以#4居在方案4中定義的方法制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(在上述方案中，Rl、R3、R4、R5和R6的定義與已經(jīng)描述的相同)式(IX)的化合物為市售可獲得的或者可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法合成。式(XI)的化合物可以根據(jù)在Ger.(East)(1986),第3頁，DD238974中描述的方法合成。在上述反應(yīng)中，官能團的保護或脫保護有時可能是必需的。合適的保護基Pg可以根據(jù)官能團的類型來選擇，并且可以采用在文獻中描述的方法。保護基、保護和脫保護方法的實例為例如在Greene等人的ProtectivegroupsinOrganicSynthesis,第3版,(JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork),1999年中給出的。本發(fā)明的化合物具有對GSK3P的抑制活性。因此，本發(fā)明的化合物用作制備藥物的活性成分，其可以預(yù)防和/或治療由異常的GSK3P活性引起的疾病，更特別是神經(jīng)變性疾病，比如阿爾茨海默病。另外，本發(fā)明的化合物還用作制備用于預(yù)防和/或治療下述疾病的藥物的活性成分神經(jīng)變性疾病比如帕金森癥、T蛋白病(例如額顳癡呆、皮質(zhì)基底節(jié)變性、皮克氏病、進4f性核上性麻痹)、威爾遜病、亨廷頓氏疾病、朊病毒病及包括血管性癡呆的其它癡呆；急性中風(fēng)和其它外傷性損傷；腦血管意外(例如老年相關(guān)性黃斑變性)；腦和脊髓創(chuàng)傷；肌萎縮側(cè)索硬化、外周神經(jīng)??；碎見網(wǎng)膜病和青光眼；及其它疾病，比如非胰島素依賴型糖尿病(比如II型糖尿病)和肥胖癥；瘧疾、躁狂抑郁??；精神分裂癥；脫發(fā)；癌癥，比如結(jié)腸直腸癌、乳Ai癌、非小細(xì)力包肺癌、曱狀腺癌、T或B細(xì)J包白血病、一些病毒i秀導(dǎo)的腫瘤和骨相關(guān)病理。該藥物還可以用于再生藥物中。本發(fā)明進一步涉及一種用于治療由異常的GSK3P活性引起的神經(jīng)變性疾病的方法，所述疾病包括給藥需要其的哺乳動物生物體有效量的式(I)的化合物。作為本發(fā)明的藥物的活性成分，可以使用選自前述式(I)代表的化合物和其藥理學(xué)可接受的鹽、及其溶劑化物和其水合物的物質(zhì)。可以將所述物質(zhì)本身作為本發(fā)明的藥物，然而，期望給藥藥物組合物形式的藥物，所述藥物組合物包括作為活性成分的前述物質(zhì)和一種或多種藥物添加劑。作為本發(fā)明的藥物的活性成分，可以聯(lián)合使用兩種或多種前述物質(zhì)?？梢韵蛏鲜鏊幬锝M合物中補充用于治療上述疾病的另一種藥物的活性21成分。藥物組合物的類型沒有特別地限制，該組合物可以作為用于口服或非腸道給藥的任何制劑來提供。例如，可以將所述藥物組合物制成，例如用于口服給藥的藥物組合物形式，比如顆粒劑、精細(xì)顆粒劑、粉劑、石更月交嚢、專欠月交嚢、糖漿劑、乳劑、混懸劑、溶液等，或者用于非腸道》會藥的形式，比如用于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下給藥的注射劑、滴注輸液劑、透皮制劑、經(jīng)粘膜制劑、滴鼻劑、吸入劑、栓劑等。注射劑或滴注輸液劑可以制備成粉末制劑，比如冷凍干燥制劑的形式，并可以通過在即將使用之前將其溶解在合適的水介質(zhì)比如生理鹽水中。緩釋制劑比如用聚合物包衣的那些可以直接經(jīng)大腦內(nèi)給藥。用于制備所述藥物組合物的藥物添加劑的類型、藥物添加劑相對于活性成分的含量比例和用于制備所述藥物組合物的方法可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員進行合適的選擇。無機或有機物質(zhì)、或者固體或液體物質(zhì)可以用作藥物添加劑。通常，藥物添加劑可以以基于活性成分重量的1%重量至90%重量加入。用于制備固體藥物組合物的賦形劑的實例包括，例如乳糖、蔗糖、淀粉、滑石、纖維素、糊精、高嶺土、碳酸鈣等。對于制備用于口服給藥的液體組合物而言，可以使用常規(guī)惰性稀釋劑比如水或植物油。該液體組合物除了包含惰性稀釋劑之外，還可以包含助劑比如潤濕劑、懸浮助劑、甜味劑、芳香劑、著色劑和防腐劑。液體組合物可以填充到由可吸收的材料比如明膠制備的膠嚢中。用于制備用于非腸道給藥的組合物例如注射劑、栓劑的溶劑或混懸介質(zhì)的實例包括水、丙二醇、聚乙二醇、苯甲醇、油酸乙酯、卵磷脂等。用于栓劑的基質(zhì)物質(zhì)的實例包括，例如可可脂、乳化可可脂、月桂酸類脂、witepsol。給藥本發(fā)明藥物的劑量和頻率沒有特別地限制，其可以根據(jù)情況比如預(yù)防和/或治療的目的、疾病類型、病人的體重或年齡、疾病的嚴(yán)重性等適當(dāng)?shù)剡x擇。通常，成年人的口服給藥日劑量可以是0.01至1,000mg(活性成分的重量)，該劑量可以每日一次給藥，或者分成多份每日多次給藥，或者幾日給藥一次。當(dāng)藥物作為注射劑使用時，優(yōu)選地以日劑量0.001至100mg(活性成分的重量)進行連續(xù)地或間歇地給藥予成年人。化學(xué)實施例實施例1(表1的化合物No.20)萘-2-羧酸(l-甲基-6-氧代-l,6-二氬[4,4，]二嘧啶基-2-基曱基)-酰胺1.12-曱基-lH-[4，4，]二嘧啶基-6-酉同向200g(2.11mol)的乙脒鹽酸鹽(1:l)在1.2L的乙醇中的懸浮液中加入84g(2.11mol)的氫氧化鈉和410g(2.11mol)的3-(4-嘧啶基)-3-氧代丙酸乙酯(根據(jù)類似于在專利DE2705582種描述的方法制備的)。攪拌回流得到的混合物12小時。蒸發(fā)冷卻的溶液以除去溶劑。用水處理該混合物，并過濾沉淀物，用乙醚和乙酸乙酯洗滌。在比例為2/1的乙醇/水的混合物中攪拌該沉淀物，得到200g(50。/。)呈褐色粉末的期望的化合物。Mp:320-322'C。R畫&(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):12.70(brs,1H);9.30(s,1H);9.00(d,1H);8.20(d,1H);7.15(s,1H);2.40(s,3H)。1.21,2-二甲基-lH-[4，4，〗二嘧啶基-6-酉同向96g(0.51mol)的2-甲基-lH-[4,4，]二嘧啶基-6-酮在480mL的無水二甲基曱酰胺中的懸浮液中加入77.55g(0.56mol)的碳酸鉀。在室溫下，攪拌得到的混合物15mn,在(TC下冷卻，并滴加31.78ml(0.51mol)的碘代甲烷。在室溫下加熱該混合物，并攪拌3小時。加入冷水，用比例為90/10的氯仿/甲醇的混合物萃取該混合物，干燥并蒸發(fā)。用二異丙醚研磨殘余物，過濾，得到81g(78。/。)呈褐色粉末的純產(chǎn)物。Mp:179隱181。C。R固^(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.30(s,1H);9.00(d,1H);8.25(d,1H);7.20(s,1H);3.55(s,3H);2.60(s,3H)。1.32-碘代甲基-l-甲基-lH-[4,4，]二嘧啶基-6-酉同向17g(0.084mol)的1,2-二曱基-lH-[4,4，]二嘧啶基-6-酮在45mL的水中的懸浮液中加入8.5ml的碌u酸、25mL的四氯化碳和9.6g(0.037mol)的碘化物?；亓鞯玫降幕旌衔铮⒌渭?6.38mL的過氧化氫(35%的水溶液)。攪拌回流該混合物5小時，并在室溫下冷卻，加入100mL的飽和的氯4匕銨水溶液和100mL的氯仿。濾出得到的沉淀物，用氯仿萃取濾液，干燥并蒸發(fā)，得到13.6g的產(chǎn)物，將其如此用于下一步驟中。1.42-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4，]二嘧啶基-2-基曱基)-異吲哚隱1,3畫二酮向14.80g(45.11mmol)的2-碘代曱基-l-甲基-lH-[4,4']二嘧啶基-6-酮在30ml的無水二甲基曱酰胺中的溶液中加入16.71g(90.21mmol)的鄰苯二甲酰亞胺鉀。在130。C下攪拌得到的混合物3小時。冷卻后，加入水，并在0。C下攪拌得到的混合物12h。過濾沉淀物，在乙酸乙酯中加熱，并過濾沉淀物。干燥產(chǎn)物，得到5.3g(30%)呈褐色固體的純的化合物。Mp:273-275。C。R固&(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.40(s,1H);8.85(d,1H);8.20(m,4H);7.50(d,1H);7.40(s,1H);5.35(s,2H);3.80(s,3H)1.52-氨基曱基-l-甲基-lH-[4,4，]二嘧啶基-6-酮向5.3g(15.26mmol)的2國(1國甲基-6-氧代隱l,6-二氫畫[4,4，]二嘧啶基-2畫基甲基)-異吲哚-l，3-二酮在40ml的乙醇中的溶液中加入2.37mL(76.30mmol)的水合肼，并加熱回流得到的混合物3小時。過濾該混合物，將得到的固體與二氯曱烷一起研磨24小時，過濾，并蒸干得到的濾液。將殘余物與乙醚一起研磨并過濾，得到1.8g呈固體的純的化合物。Mp:153-155。CR畫H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.40(s,1H);9.10(d,1H);8.50(d,1H);7.30(s,1H);3.95(s,2H);3.50(s，3H);2.15(brd,2H)。.1.6萘-2-羧酸(1-曱基-6-氧代-1,6-二氫-[4,4，]二嘧啶基-2-基甲基)-酰胺向0.07g(0.32mmol)的2-氨基曱基-l-甲基-lH-[4,4，]二嘧啶基-6-酉同在6mL的四氳吹喃中的溶液中加入50m1(0.39mmol)的三乙胺和0.074g(0.39mmol)的萘-2-碳酰氯。在室溫下，攪拌得到的混合物1小時。加入24水，并用二氯曱烷萃取該混合物。用飽和的氯化4妄水溶液洗滌該萃取物，干燥并蒸發(fā)。在制備性薄層色譜上純化殘余物，用比例為90/10/1的二氯甲烷/曱醇/氨水溶液(29%)的混合物洗脫，得到0.045g(38%)呈白色粉末的期望的化合物。Mp:250-252。C。R畫工H(DMSO隱d6;200MHz)5(ppm):9.40(s,1H);9.25(brs,1H);8.90(d,1H);8.60(d,1H);8.20-8.00(m,5H);7.50(brs,2H);7.30(s,1H);4.80(s,2H);3.75(s,3H)。實施例2(表1的化合物No.4)(+/-)-4-氟-2-曱氧基-^[1-(1-曱基-6-氧代-1,6-二氬[4,4，]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯曱酰胺2.12-乙基-lH-[4,4，]二嘧啶基-6-酉同通過類似于在實施例K步驟l.l)中描述的方法，使用丙脒鹽酸鹽(1:l)代替乙脒鹽酸鹽(l:1),得到呈褐色粉末的化合物。Mp:227-229。C。R顧^(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.30(s,1H);9.10(d,1H);8.30(d,1H);7.15(s,1H);3.50(brs,1H);2.70(q,2H);1.35(t,3H)。2.22-乙基-l-甲基-lH-[4,4，]二嘧p定基-6-酮通過類似于在實施例l(步驟1.2)中描述的方法，使用2-乙基-lH-[4,4，]二嘧啶基-6-酮代替1,2-二甲基-lH-[4,4，]二嘧啶基-6-酮，得到呈褐色粉末的化合物。Mp.:150隱152。C。R顧&(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.40(s,1H);9.10(d,1H);8.40(d,1H);7.30(s,1H);3.60(s,3H);3.00(q,2H);1.40(t,3H)。2.3(+/隱)2-(1國碘代-乙基)-1-曱基-1!^-[4,4，]二嘧啶基國6-酉同通過類似于在實施例1(步驟1.3)中描述的方法，使用2-乙基l-甲基—1H-[4,4，]二嘧啶基-6-酮代替1,2-二甲基-lH-[4,4，]二嘧啶基-6-酮，將該化合物如此用于下一步驟中。2.4(+/-)2-[l-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4，]二嘧啶基-2-基)畫乙基]-異吲哚-l,3-二酮通過類似于在實施例K步驟1.4)中描述的方法，使用(+/-)2-(l-碘代-乙基)_1_甲基_111-[4，4，]二嘧啶基-6-酮代替2-碘代曱基-1-曱基-1H-[4,4，]二嘧啶基-6-酮，將該化合物如此用于下一步驟中。2.5(+/-)2-(l-氨基-乙基)-l-曱基-lH-[4,4，]二嘧啶基誦6畫酉同通過類似于在實施例1(步驟1.5)中描述的方法，使用(+/-)2-[1-((1-甲基_6-氧代-1,6-二氬-[4,4，]二嘧啶基-2-基)-乙基-異吲哚-l,3-二酮代替2_(1_甲基_6_氧代_1,6_二氫_[4,4，]二嘧啶基-2-基曱基)-異吲哚-1,3-二酮，得到呈褐色粉末的化合物。Mp.:158-160°C。R顧H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.40(s,1H);9.20(d,1H);8.70(d,1H);8.50(brs,2H);7.35(s,1H);4.90(m，1H);3.60(s,3H);1.55(d,3H)。2.6(+/-)-4-氟-2-甲氧基-^[1-(1-曱基-6-氧代-1,6-二氫-[4,4，]二嘧啶基_2_基)_乙基]_苯曱酰胺向0.112g(0.48mmol)的(+A)2-(l陽氨基-乙基)-l-甲基-lH-[4,4，]二嘧口定基-6-酮在5mL的二曱基曱酰胺中的溶液中加入0.082g(0.48mmol)的4-氟-2-甲氧基苯甲酸和卯p1(0.58mmol)的氰基磷酸二乙酯(DEPC)。在0°C,冷卻得到的混合物，加入70]ul(0.53mmol)的三乙胺，并在室溫下攪拌1小時。加入水，并用乙酸二乙酯萃取該混合物。用飽和的氯化銨水溶液洗滌該萃取物，干燥并蒸發(fā)。在制備性薄層色譜上純化殘余物，用比例為95/5/0.5的二氯曱烷/曱醇/氨水溶液(29%)的混合物洗脫，得到0.12g(66%)呈白色粉末的期望的化合物。Mp.:201-203。C。R畫H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.40(s，1H);9.20(d,1H);8.90(d,1H);8.30(d,1H);267.90(m,1H);7.30(S,1H);7.15(m，1H);6.90(m，1H);5.50(m,1H);3.90(s,3H);3.60(s,3H);1.65(d,3H)。實施例3(表1的化合物No.5)4誦氟-2-甲氧基-N-[l-曱基-l-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4，]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺3.1.[l-甲基-l-(6-氧代-l,6-二氫-[4,4，]二嘧啶基-2-基)-乙基]-氨基甲酸千酯通過類似于在實施例1(步驟l.l)中描述的方法，使用(l-亞氨基曱?；?Carbamimidoyl)-1-甲基-乙基)-氨基甲酸千酯鹽酸鹽(1:1)代替乙脒鹽酸鹽(l:l),得到呈褐色粉末的化合物。Mp:210-212°CR固&(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.30(s,1H);9.00(d,1H);8.20(d,1H);7.50(brs,1H);7.30(m，5H);7.10(s,1H);5.00(s,2H);1.60(s，6H)。3.2.[l-曱基-l-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4，4，]二嘧啶基-2-基)-乙基]-氨基甲酸芐酯向0.13g(0.36mmol)的[l-曱基-l-(6-氧代-l，6-二氫-[4,4，]二嘧啶基-2-基)-乙基]-氨基甲酸節(jié)酯在1.5ml的無水二哺烷中的懸浮液中加入0.003g(0.39mmol)的氫化鋰。在40°C,攪拌得到的混合物45mn。在冷卻至室溫后，加入0.058g(0.46mmol)的二甲基硫酸鹽，并在60。C加熱反應(yīng)混合物12小時。在冷卻至0。C后，加入水，并用乙酸乙酯萃取該混合物。用飽和的氯化鈉水溶液洗滌萃取物，干燥并蒸發(fā)。在制備性薄層色語上純化殘余物，用比例為95/5/0.5的二氯曱烷/甲醇/氨水溶液(29%)的混合物洗脫，得到0.015g(ll%)呈無色油狀的期望的化合物。R固！H(CDC13;200MHz)5(ppm):9.30(s,1H);8.80(d,1H);8.10(brs,1H);7.50(brs，1H);7.30-7.10(m,5H);4.90(brs,2H);3.60(s,3H);1.70(brs,6H)。3.32-(l-氨基-l-甲基-乙基)-l-曱基-lH-[4,4，]二嘧啶基-6-酮氫溴化物將0.015g(0.04mmol)的[2-(l-曱基6-氧1,6-二氫[4,4，]二嘧啶基-2-基)-乙基]-氨基甲酸芐酯溶于在乙酸的0.017g(0.04mmol)的氳溴酸中。在室溫下，攪拌得到的混合物2小時并蒸發(fā)。將該殘余物與二乙醚一起研磨，得到0.012g呈黃色油狀物的純產(chǎn)物。R顧！H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.30(s,1H);9.00(d,1H);8.20(d,1H);7.20(s，1H);3.50(s,3H);3.25(brs,2H);3.10-2.80(m,4H)。3.4.4-氟-2-曱氧基-N-[l-曱基-l-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氬-[4,4，]二嘧啶基-2-基>乙基]-苯甲酰胺通過類似于在實施例2(步驟2.6)中描述的方法，使用2-(1-氨基-1-甲基-乙基)-1-曱基-111-[4,4，]二嘧啶基-6-酮氫溴化物代替(+/-)2-(l-氨基-乙基)-l-曱基-lH-[4,4，]二嘧咬基-6-酮，得到呈白色粉末的化合物。Mp.:200-202。C。R薩^(CDCL3;200MHz)5(ppm):9.20(s,1H);8.80(d,1H);8.20(d,1H);8.00(m,2H);7.50(s,1H);6.70(m,2H);4.00(s,3H);3.60(s,3H);1.80(s,6H)。實施例4(表1的化合物No.33)(+)-4-氟-2-曱氧基-N-[l-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4，4，]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺通過手性制備hplc(Daicelchiralcelad-h20mm50x220)分離0.105g(0.2711111101)的(+/-)-4-氟-2-曱氧基-^[1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氬_[4,4，]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯曱酰胺(表1的化合物4),用異丙醇洗脫，得到0.045g的游離堿形式的純產(chǎn)物。tR:8.3min。Mp.:158-160。C。[a]D20=+17.43。(c=0.272,DMSO)。R畫&(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.40(s,1H);9.20(d,1H);8,90(d,1H);8.30(d,1H);7.90(m,1H);7.30(s,1H);7.15(m,1H);6.90(m,1H);5.50(m，1H);3.90(s,3H);3.60(s,3H);1.65(d,3H)。實施例5(表1的化合物No.34)(-)-4-氟-2-曱氧基-N-[l-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4，]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺通過手性制備HPLC(DaicelCHIRALCELAD-H20ym50x220)分離0.105g(0.25mmol)的(+Z-)-4-氟-2-甲氧基-N-[l-(l-甲基-6-氧代-l,6畫二氫_[4,4，]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺(表1的化合物4),用異丙醇洗脫，得到0.048g的游離堿形式的純產(chǎn)物。tR:13.7min.Mp.:158-160°C。[ot]D20=-17.59。(c=0.079,DMSO)。RMN&(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.40(s,1H);9.20(d，1H);8.90(d,1H);8.30(d,1H);7.90(m,1H);7.30(s,1H);7.15(m,1H);6.90(m,1H);5.50(m，1H);3.90(s,3H);3.60(s,3H);1.65(d，3H)。在表l中給出了用于闡述本發(fā)明的、前述式(I)化合物的一系列化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理數(shù)據(jù)。所述化合物已經(jīng)根據(jù)實施例的方法制得。在表l中，Ph代表苯基，(Rot)指對映體化合物的左旋或右旋性質(zhì)，m為O。29表lNo.RotR2R1R4R5R6R7XR3nMp。C鹽1、CH，鍵CH3HHH0H0239-241游離堿2鍵。CH3HHHoH0223-225游離堿3鍵CH3HHHoH0251-253游離堿4(+/-)'tx、'鍵。CH3CH3HHoH0201-203游離堿5鍵/、CH3CH3CH，HoH0200-202游離堿6。xx、鍵。CH3HHH0H0238-240游離堿7NHf、HHH0H0228-230游離械30<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>試^r實施例本發(fā)明的藥物對GSK3P的抑制活性可以4吏用兩個不同的試-險i殳計。在第一個試驗設(shè)計中在GSK3P(總反應(yīng)體積100微升)的存在下，在室溫下，在25mMTris-HCI、pH7.5、0.6mMDTT、6mMMgCl2、0.6mMEGTA、0.05mg/mlBSA緩沖液中，培養(yǎng)7.5juM的預(yù)磷酸化的GS1肽和10juM的ATP(包含300,000cpm的33P-ATP)1小時。在第二個試—驗:沒計中在GSK3P的存在下，在室溫下，在80mMMes-NaOH、pH6.5、lmMMg乙酸、0.5mMEGTA、5mM2畫巰基乙醇、0.02%吐溫20、10%甘油緩沖液中，培養(yǎng)4.1iuM的預(yù)石岸酸化的GS1肽和42mM的ATP(包含260,000cpm33P-ATP)2小時。將抑制劑溶解在DMSO(在反應(yīng)介質(zhì)中的最終溶劑濃度，1%)中。用IO(H敖升的下述溶液終止反應(yīng)用25g的多石壽酸(85o/oP205)、126ml的85。/。H3PO4、加水至500ml制成溶液，然后在使用前稀釋為1:100。然后，將等分試樣的反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至WhatmanP81陽離子交換過濾器中，并用上述溶液洗滌。用液體閃爍光譜測定法確定結(jié)合了的33P放射性。磷酸化的GS-1肽具有下列序列NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE陽COOH.(Woodgett,J.R.(1989)AnalyticalBiochemistry180,237-241。本發(fā)明的化合物的GSK3P抑制活性用IC5o表示，作為示例，表1中化合物的IC5o的的范圍為0.1納摩爾至3微摩爾濃度。例如，表l的化合物No.l顯示的ICso為0.023juM。制劑實施例(1)片劑通過常規(guī)方法混合下述組分，并使用常規(guī)裝置壓制。實施例1的化合物30mg結(jié)晶纖維素60mg玉米淀粉100mg乳糖200mg硬脂酸鎂4mg34(2)軟膠嚢通過常規(guī)方法混合下述組分，并填充在軟膠嚢中。實施例1的化合物30mg橄欖油300mg卵磷脂20mg(1)非腸道制劑通過常規(guī)方法混合下述組分以制備容納在1ml安瓿中的注射劑。實施例1的化合物3mg氯^i鈉4mg注射用蒸餾水1ml工業(yè)實用性本發(fā)明的化合物具有GSK3|3抑制活性，可以用作藥物的活性成分，所述藥物用于預(yù)防和/或治療由異常的GSK3P活性引起的疾病，更特別地是神經(jīng)變性疾病。3權(quán)利要求1.式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物其中X代表兩個氫原子、硫原子、氧原子或C1-2烷基和氫原子；Z代表鍵，氧原子，被氫原子或C1-3烷基取代的氮原子，硫原子，任選地被一個或兩個選自C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、C1-2全鹵代烷基或氨基取代的亞甲基；R1代表2、4或5-嘧啶環(huán)或4-吡啶環(huán)，所述環(huán)任選地被C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素原子取代；R2代表苯環(huán)、萘環(huán)或苯甲基；所述環(huán)任選地被1至4個選自下述的取代基取代C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基-C1-6烷基，鹵素原子，C1-2全鹵代烷基，C1-3鹵代烷基，羥基，任選地被C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7烷基-C1-6烷基取代的雜芳基，任選地被C3-7環(huán)烷基取代的C1-6烷氧基，C1-2全鹵代烷氧基，C1-6烷基磺?；?，硝基，氰基，氨基，C1-6單烷基氨基或C2-12二烷基氨基，乙酰氧基或氨基磺?；籖3代表氫原子、C1-6烷基或鹵素原子；R4代表氫原子或C1-6烷基；R5代表氫原子或C1-6烷基；R6代表氫原子或C1-6烷基；R7代表氫原子或C1-6烷基；n代表0至3，和m代表0，其為游離堿或與酸的加成鹽形式。2.根據(jù)權(quán)利要求1的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合#巾物，其中Rl代表未取代的4-嘧啶環(huán)。3.根據(jù)權(quán)利要求1的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物，其中Rl代表4-或5-嘧啶環(huán)或4-吡啶環(huán)，所述環(huán)任選地被C!-2烷基、Cw烷氧基或卣素原子取代；和/或R2代表苯環(huán)、萘環(huán)或苯曱基；所述環(huán)任選地被1至4個選自下述的取代基取代Cw烷基，Cw環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基-C!-6烷基，囟素原子，d-2全卣代烷基，d.3卣代烷基，羥基，任選地被d-6烷基、Cw環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-d—6烷基取代的雜芳基，任選地被(33-5環(huán)烷基取代的d—6烷氧基，d.2全卣代烷氧基，d-6烷基磺?；趸?，氰基，氨基，d-3單烷基氨基或C2—6二烷基氨基，乙酰氧基或氨基磺?；缓?或R3代表氫原子或d-6烷基或囟素原子；和/或R4代表氫原子或Cw烷基；和/或R5代表氳原子或Cw烷基；和/或R6代表氫原子或d—6烷基；和/或R7代表氬原子或d—6烷基；和/或X代表兩個氳原子、氧原子或d.2烷基和氬原子；和/或Z代表鍵，氧原子，被氳原子或Cw烷基取代的氮原子，任選地被一個或兩個選自Cw烷基、羥基、d—3烷氧基、Cu全卣代烷基或氨基取代的亞曱基；和/或n代表0至3，其為游離堿或與酸的加成鹽形式。4.根據(jù)權(quán)利要求1的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物，其中Rl代表4-吡啶環(huán)；和/或R2代表苯環(huán)、萘環(huán)或苯曱基；所述環(huán)任選地被1至4個選自下述的取代基取代C"烷基，卣素原子，氨基，Cu全卣代烷基，d—6烷氧基，d-2全卣代烷氧基或被任選地被Cw烷基取代的^惡二唑；和/或R3代表氫原子；和/或R4代表曱基；和/或R5代表氫原子或甲基；和/或R6代表氫原子或甲基；和/或R7代表氳原子；和/或X代表氧原子；和/或n^f戈表0，其為游離石咸或與酸的加成鹽形式。Z代表鍵，氧原子，被氫原子取代的氮原子；和/或。5.根據(jù)權(quán)利要求1的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物，其選自.2-甲氧基-N-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氬-[4,4']二嘧啶基-2-基甲基)-苯曱酰胺.5-氯-2-甲氧基-N-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氳-[4,4，]二嘧啶基-2-基曱基)-苯甲酰胺.4-氟-2-曱氧基-N-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4，]二嘧啶基-2-基曱基)-苯甲酰胺.(+/-)-4-氟-2-曱氧基-:^-[1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫-[4,4，]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯曱酰胺.(+)-4-氟-2-甲氧基-N-[l-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氳-[4,4，]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺.(-)-4-氟-2-甲氧基"^-[1-(1-曱基-6-氧代-1,6-二氳-[4,4，]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯曱酰胺4-氟-2-曱氧基-N-[l-曱基-l-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4，]二嘧啶基_2-基)-乙基]-苯曱酰胺4-氯-2-曱氧基-N-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氳-[4,4，]二嘧啶基-2-基曱基)-苯曱酰胺.l-(4-氟-苯基)-3-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4，]二嘧啶基-2-基甲基)-脲.l-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4，]二嘧啶基-2-基甲基)-3-苯基-脲.N-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4，]二嘧啶基-2-基曱基)-苯曱酰胺.3-氟-N-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4，4，]二嘧啶基-2-基甲基)-苯曱酰胺.4-氨基-5-氯-2-曱氧基-N-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4，]二嘧啶基-2-基曱基)-苯曱酰胺2-曱氧基-^(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫-[4,4']二嘧啶基-2-基曱基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺2-氟-6-曱氧基-N-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氬-[4,4，]二嘧啶基-2-基曱基)-苯曱酰胺.2-氯-5-氟-N-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4，]二嘧啶基-2-基甲基)-苯甲酰胺.5-溴-2-甲氧基-N-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4，]二嘧啶基-2-基甲基)-苯甲酰胺.4-氟-N-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氳-[4,4，]二嘧啶基-2-基甲基)-苯甲酰胺.N-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4，]二嘧啶基-2-基曱基)-2-三氟甲基-苯甲酰胺.N-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氳-[4,4，]二嘧啶基-2-基曱基)-三氟甲氧基-苯曱酰胺.2,6-二曱氧基-N-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氬-[4,4，]二嘧啶基-2-基甲基)-苯甲酰胺.萘-2-羧酸(l-甲基-6-氧代-l,6-二氬-[4,4，]二嘧啶基-2-基甲基)-酰胺.2,3-二曱氧基-N-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氬-[4,4，]二嘧啶基-2-基甲基)-苯甲酰胺.2,5-二甲氧基-N-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4，]二嘧啶基-2-基甲基)-苯曱酰胺.2-曱氧基-4-(5-曱基-[l,2,4p惡二唑-3-基)-N-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氳_[4,4，]二嘧啶基-2-基甲基)-苯甲酰胺.(+/-)2-甲氧基-4-(5-甲基-[l,2,4f惡二唑-3-基)-N-[l-(l-甲基-6-氧代-1,6-二氫-[4,4，]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯曱酰胺.(+/-)5-溴-2-甲氧基-N-[l-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4，]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯曱酰胺.(+/-)N-[l-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氬-[4,4，]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺.(+/-)4-氯-2-甲氧基-N-[l-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4，4，]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺.(+/-)2,4-二甲氧基-N-[l-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4，]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯曱酰胺.(+/-)2,6-二甲氧基-:^-[1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫-[4,4，]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺(+/-)4-氨基-5-氯-2-曱氧基-N-[l-(l-甲基-6-氧代-l，6-二氬-[4,4']二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺(+/-)2-甲氧基-N-[l-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氬-[4,4']二嘧啶基-2-基)-乙基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺.(+/-)[l-(l-曱基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4，]二嘧啶基-2-基)-乙基]-氨基甲酸千酯.(+)-2-曱氧基^-[1-(1-曱基-6-氧代-1,6-二氫-[4,4，]二嘧啶基-2-基)-乙基]-4-三氟甲基-苯曱酰胺-(-)-2-甲氧基-N-[l-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氫-[4,4，]二嘧啶基-2-基)-乙基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺.(+)-4-氯-2-曱氧基-N-[l-(l-甲基-6-氧代-l,6-二氳-[4,4，]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺.(-)-4-氯-2-甲氧基-N-[l-(l-甲基-6-氧代-l，6-二氳-[4,4，]二嘧啶基-2-基)-乙基]-苯甲酰胺。6.藥物，其包括作為活性成分的選自下述的物質(zhì)根據(jù)權(quán)利要求l至5的式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物。7.GSK3P抑制劑，其選自根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物。8.根據(jù)權(quán)利要求1至5的化合物，用于預(yù)防性和/或治療性治療由異常的GSK3P活性引起的疾病。9.根據(jù)權(quán)利要求1至5的化合物，用于預(yù)防性和/或治療性治療神經(jīng)變性疾病。10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中所述神經(jīng)變性疾病選自阿爾茨海默病、帕金森癥、t蛋白病、血管性癡呆；急性中風(fēng)、外傷性損傷；腦血管意外、腦髓創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷；外周神經(jīng)病；-現(xiàn)網(wǎng)膜病或青光眼。11.根據(jù)權(quán)利要求1至5的化合物，用于預(yù)防性和/或治療性治療非胰島素依賴型糖尿病；肥胖癥；躁狂抑郁?。痪穹至寻Y；脫發(fā)；癌癥；實質(zhì)性腎病或肌萎縮。12.根據(jù)權(quán)利要求ll的化合物，其中癌癥為乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、曱狀腺癌、T或B細(xì)胞白血病或病毒i秀導(dǎo)的肺瘤。13.根據(jù)權(quán)利要求1至5的化合物，用于預(yù)防性和/或治療性治療瘧疾。14.根據(jù)權(quán)利要求1至5的化合物，用于預(yù)防性和/或治療性治療骨骼疾病。15.根據(jù)權(quán)利要求1至5的化合物，用于預(yù)防性和/或治療性治療尋常天皰癡。16.根據(jù)權(quán)利要求1至5的化合物，用于預(yù)防性和/或治療性治療由癌癥化療i秀導(dǎo)的中性白細(xì)l包減少癥。17.根據(jù)權(quán)利要求1至5的化合物，用于治療性治療表示認(rèn)識的和"i己憶力擊夾陷的特性疾病。18.式(III)代表的嘧啶酮衍生物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(III)其中Rl、R3、R4、R5、R6和m如對于根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物定義的。全文摘要式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其鹽、或其溶劑化物或其水合物其中X代表兩個氫原子、硫原子、氧原子或C_1-2烷基和氫原子；Z代表鍵、氧原子、被氫原子或C_1-3烷基取代的氮原子、硫原子、任選地被一個或兩個選自C_1-6烷基、羥基、C_1-6烷氧基、C_1-2全鹵代烷基或氨基取代的亞甲基；R1代表2、4或5-嘧啶環(huán)或4-吡啶環(huán)，所述環(huán)任選地被C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或鹵素原子取代；R2代表苯環(huán)、萘環(huán)或苯甲基；所述環(huán)任選地被1至4個選自下述的取代基取代C_1-6烷基，C_3-7環(huán)烷基，C_3-7環(huán)烷基-C_1-6烷基，鹵素原子，C_1-2全鹵代烷基，C_1-3鹵代烷基，羥基，任選地被C_1-6烷基、C_3-7環(huán)烷基、C_3-7環(huán)烷基-C_1-6烷基取代的雜芳基，任選地被C_3-5環(huán)烷基取代的C_1-6烷氧基，C_1-2全鹵代烷氧基，C_1-6烷基磺酰基，硝基，氰基，氨基，C_1-6單烷基氨基或C_2-12二烷基氨基，乙酰氧基或氨基磺?；?；R3代表氫原子、C_1-6烷基或鹵素原子；R4代表氫原子或C_1-6烷基；R5代表氫原子、C_1-6烷基；R6代表氫原子、C_1-6烷基；R7代表氫原子或C_1-6烷基；n代表0至3，和m代表0，其為游離堿或與酸的加成鹽形式。文檔編號A61K31/513GK101679305SQ200880016047公開日2010年3月24日申請日期2008年5月14日優(yōu)先權(quán)日2007年5月16日發(fā)明者A·洛黑德,C·維羅尼奎,M·薩迪,N·徹雷澤,P·亞伊徹,T·加萊特申請人:賽諾菲-安萬特;田邊三菱制藥株式會社