專利名稱：：包含替比夫定的口服藥物溶液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及適于口服施用的藥物溶液，其包含P-L-胸苷/2，-脫氧-L-胸苷(替比夫定)、可藥用溶劑系統(tǒng)、一種或多種味道增強(qiáng)/掩蔽劑、防腐劑系統(tǒng)以及適于使得藥物穩(wěn)定和防腐的緩沖系統(tǒng)。本申請(qǐng)要求于2007年7月12曰遞交的歐洲專利申請(qǐng)EP07112381.4的優(yōu)先權(quán)，其在此整體引入作為參考。
背景技術(shù)：
：(3-L-胸普/:2，-脫氧-L-胸苷(替比夫定)被描述于C"〃C臉附OAw附wrt，37巻，4072頁(yè)(1972)Z/Af^/C&附，35，4214頁(yè)及其后各頁(yè)(1992)。另外，在美國(guó)專利US6，395，716中描述了P-L-胸苷/2，-脫氧-L-胸苷(替比夫定)治療乙型肝炎病毒(HBV)的應(yīng)用。為了向兒童群體、吞咽困難者或腎損傷的個(gè)體給藥，需要替比夫定的口月艮溶液。在7>開(kāi)的美國(guó)專利申請(qǐng)US2002193438中揭示了阿立派唑的口服溶液。然而，所述口服溶液用于微溶性抗精神分裂癥的化合物的制備，并含有乳酸、醋酸或酒石酸。公開(kāi)的國(guó)際申請(qǐng)WO01/30318提供了包含在不含緩沖劑的含水溶液中的加蘭他敏的口服溶液。然而，不含緩沖劑的含水溶液不能保證隨著時(shí)間和貯存條件而保持期望的pH,這成為對(duì)于口服溶液保持防腐的挑戰(zhàn)。此外，為制備替比夫定口服制劑需要克服苦味、溶液穩(wěn)定性和微生物生長(zhǎng)的問(wèn)題。本文中的發(fā)明出乎預(yù)料地發(fā)現(xiàn)特定的防腐劑系統(tǒng)、芳香劑類型和濃度以及溶液pH能提供具有可口的味道、穩(wěn)定性和阻止微生物生長(zhǎng)的替比夫定口服溶液。發(fā)明概述本文提供了包含有效量替比夫定或其可藥用鹽的口服溶液。在一些實(shí)施方案中，所述溶液包含可藥用溶劑系統(tǒng)、至少一種味道增強(qiáng)/掩蔽劑、防腐劑系統(tǒng)以及緩沖系統(tǒng)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，味道增強(qiáng)/掩蔽劑能夠掩蔽替比夫定的苦味。在上述一些實(shí)施方案中，所述口服溶液包含一直到20mg/mL或50mg/mL替比夫定。在上述一些實(shí)施方案中，防腐劑系統(tǒng)是尼泊金酯或其各自的鹽、山梨酸或其各自的鹽、或者苯甲酸或其各自的鹽，優(yōu)選尼泊金酯鹽或苯甲酸。在上述一些實(shí)施方案中，防腐劑系統(tǒng)的濃度范圍是0.1-2.5mg/mL。在上述一些實(shí)施方案中，口服溶液用1N氫氧化鈉緩沖至約3-約5的pH范圍，如pH約4.0。本文還提供了包含20mg/mL替比夫定或其可藥用鹽、1.5mg/mL苯曱酸、0.2mg/mL糖精鈉、1.0mg/mL西番蓮果(passionfruit)、水和9.6mg/mL無(wú)水檸檬酸的口服溶液。本文還提供了包含20mg/mL替比夫定或其可藥用鹽、1.5mg/mL苯甲酸、0.2mg/mL糖精鈉、1.0mg/mL西番蓮果、水和9,6mg/mL無(wú)水檸檬酸的pH約為4.0的口服溶液。本文還提供了用上迷實(shí)施方案的口服溶液治療人的方法。在一些實(shí)施方案中，所述人選自兒童群體、吞咽困難者和腎損傷的個(gè)體。發(fā)明詳述在替比夫定口服制劑的開(kāi)發(fā)中，發(fā)現(xiàn)不容易得到防腐劑系統(tǒng)，例如溶液pH必須使所選防腐劑有活性。實(shí)際上，并非所有防腐劑都能在適于口服的pH提供足夠的防腐效果，特別是抑制霉菌和酵母菌(黑曲霉C4s/7Wg///MSw&er)和白假絲酵母(Omrf/《/"fl/6/c"/w))。然而，令人驚奇地，防腐和藥物穩(wěn)定性均可用pH約4的含有苯甲酸的系統(tǒng)來(lái)達(dá)到。在配制之前，在50。C的提升高了的溫度、pH2-9的范圍內(nèi)研究了替比夫定的穩(wěn)定性。通過(guò)試驗(yàn)和胸腺嘧啶含量(降解產(chǎn)物)證實(shí)pH范圍約3-9(例如，pH范圍約4-9)對(duì)藥物的穩(wěn)定性而言是最佳的。由于貯藏期間pH對(duì)阻止溶液中微生物生長(zhǎng)的影響，口服溶液的pH是高度相關(guān)的參數(shù)。在替比夫定制劑的開(kāi)發(fā)中，存在將香料摻入口服溶液中同時(shí)仍保持替比夫定藥物穩(wěn)定性的問(wèn)題。具體而言，為掩蓋嘗到替比夫定后輕微的苦味而將香料加入口服溶液中。確定不干擾替比夫定藥物的可溶性香料是必要的。另外，為獲得澄清的替比夫定藥物溶液，香料應(yīng)當(dāng)以完全溶混/溶解于藥物制劑中的濃度來(lái)使用。因此，本發(fā)明提供了適于口服施用的藥物溶液，其包含替比夫定、可藥用溶劑系統(tǒng)、一種或多種味道增強(qiáng)/掩蔽劑、防腐劑系統(tǒng)以及適于使得藥物穩(wěn)定和防腐的緩沖系統(tǒng)，即，其中所述溶液的pH約3-5，例如約4-5。在一個(gè)實(shí)施方案中，口服溶液的pH為4.0+/-0.5。本文公開(kāi)的口服制劑中替比夫定藥物的最大濃度范圍高至50mg/mL。在一個(gè)實(shí)施方案中，最終口服溶液中的替比夫定藥物為20mg/ml。本文公開(kāi)的口服制劑防腐劑系統(tǒng)如尼泊金酯類(例如包括但不限于尼泊金丁酯、尼泊金甲酯和尼泊金丙酉旨)和它們的鹽、山梨酸及其鹽、苯甲酸及其鹽能以0.1-2.5mg/mL的濃度范圍使用。味道增強(qiáng)/掩蔽劑可以是餘朱劑，例如糖精鈉、阿司帕坦，和/或可溶性香料，如來(lái)自FirmenichSA(RuedelaBerg6re7，CH1217Meyrin2，瑞士)的西番蓮果、草莓、櫻桃香料，濃度范圍為0.05-0.5%。在一個(gè)實(shí)施方案中，矯味劑濃度固定于0.1%或0.1%以下。在另一個(gè)實(shí)施方案中，使用了1mg/ml西番蓮果矯p未劑。緩沖系統(tǒng)可以是，例如，檸檬酸鹽緩沖劑或磷酸鹽緩沖劑，以使pH范圍為約4-5，如約4+/-0.5。檸檬酸提供酸性pH的緩沖系統(tǒng)并在口月l賦形劑中穩(wěn)定且與^目容。檸檬酸還提供潛在的增味效果和對(duì)重金屬離子的螯合作用(例如將從玻璃包裝中散發(fā)的那些)。可藥用溶劑系統(tǒng)可以是水、山梨醇糖漿或乙醇。對(duì)尼泊金酯防腐劑系統(tǒng)而言，合適的溶劑系統(tǒng)可包括例如丙二醇。實(shí)施例1-示例的口服制劑將藥物溶解并穩(wěn)定于含水緩沖的、防腐的且甜味的系統(tǒng)中。按照藥典操作規(guī)程(例如歐洲藥典)的方法進(jìn)行防腐效力測(cè)試(PET)。結(jié)果和制劑顯示于表1和2。表l(制劑和PET常規(guī)結(jié)果)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>有趣地，含有在pH5.0的檸檬酸鹽緩沖劑中的2.0mg/ml或1.5mg/ml苯甲酸、0.02mg/ml糖精鈉和20mg/ml替比夫定的替比夫定口服溶液不滿足防腐效力標(biāo)準(zhǔn)(溶液對(duì)微生物的防腐)。這意味著對(duì)于替比夫定，苯甲酸防腐劑系統(tǒng)中pH調(diào)節(jié)的重要性。事實(shí)上，微生物限度檢查數(shù)據(jù)表明在pH大于約5時(shí)，苯甲酸抑制替比夫定口服制劑中的微生物生長(zhǎng)。因此，替比夫定口服溶液中防腐劑苯甲酸在pH約4時(shí)最有效，特別是對(duì)真菌生長(zhǎng)有效。實(shí)施例2-示例的矯味口服制劑將替比夫定藥物溶解并穩(wěn)定于含水緩沖的、防腐的且矯味的系統(tǒng)中。表3中顯示了使用苯甲酸作為^^一防腐劑的替比夫定矯味口服溶液的最終組合物。盡管僅使用了單一防腐劑，所述制劑令人驚奇地具有至少24個(gè)月的貯存期。此外，對(duì)于表3的替比夫定制劑，幾乎沒(méi)有觀察到苯甲酸隨時(shí)間減少也幾乎沒(méi)有觀察到藥物隨時(shí)間降解為胸腺嘧啶。選擇1.5mg/mL的苯甲酸的目的是減少任何副作用(例如對(duì)兒童群體)的可能性，同時(shí)保持長(zhǎng)期穩(wěn)定性。表3的溶液在抗大腸桿菌、綠膿桿菌、黑曲霉和白假絲酵母中是有效的。另外，在表3的替比夫定制劑中，西番蓮果香料保持穩(wěn)定，并且所有矯^^未的溶液(即櫻桃、草莓和西番蓮果)通過(guò)了PET測(cè)試。然而，當(dāng)用草莓香料代替西番蓮果香料時(shí)，草莓香料組分于50°C經(jīng)4周后降解。因此，認(rèn)為表3溶液是最符合需要的一一具有味道掩蔽、藥物穩(wěn)定性、對(duì)多種生物防腐且貯存期長(zhǎng)的均衡性質(zhì)。苯曱酸制劑還具有與水相近的密度，從而使得在需要施用時(shí)，特別是對(duì)兒童群體的情況下，能將溶液容易地與飲料混合。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>有趣地，在一個(gè)含有20mg/ml替比夫定、2種尼泊金酯防腐劑(尼泊金甲酯和尼泊金丙酯)、防腐劑山梨酸鉀(用于抑制潛在的真菌和酵母生長(zhǎng))和草莓香料的矯味口服溶液中，在加速條件下山梨酸有顯著的且令人驚奇的減少(即，于50。C、4周后減少至約72%)。含西番蓮果香料的同樣的矯味尼泊金酯口服制劑于50eC、4周后顯示較好的山梨酸測(cè)定結(jié)果(約90%)。然而，由于.在山梨酸含量測(cè)定中矯味尼泊金酯溶液令人驚奇地不良表現(xiàn)、多于一種尼泊金酯防腐劑的需要、尼泊金酯在個(gè)體中潛在的副作用以及不期望的尼泊金酯味道，表3中單一的苯曱酸防腐溶液是優(yōu)選制劑。實(shí)施例3-口服制劑的制備將最小量的水加熱高至60-70°C,然后加入苯甲酸并攪拌直至完全溶解。將苯甲酸溶液冷卻至室溫，然后加入各組分并攪拌直至完全溶解。然后用氬氧化鈉調(diào)節(jié)pH至約3-5。最后，用水調(diào)節(jié)終體積至目標(biāo)體積。用于實(shí)施例1和2中、以mg/mL藥物組合物表示的各成分的量在上文表1和3中給出。權(quán)利要求1.口服溶液，其包含有效量替比夫定或其可藥用鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求1的口服溶液，還包含可藥用溶劑系統(tǒng)、至少一種味道增強(qiáng)/掩蔽劑、防腐劑系統(tǒng)和緩沖系統(tǒng)。3.根據(jù)權(quán)利要求2的口服溶液，其中所述味道增強(qiáng)/掩蔽劑能夠掩蔽替比夫定的苦味。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一的口服溶液，其中所述口服溶液包含一直到50mg/mL的替比夫定。5.根據(jù)權(quán)利要求l-4之一的口服溶液，其中所述口服溶液包含一直到20mg/mL的替比夫定。6.根據(jù)權(quán)利要求2-5之一的口服溶液，其中所述防腐劑系統(tǒng)是尼泊金酯或其各自的鹽、山梨酸或其各自的鹽、或苯甲酸或其各自的鹽。7.根據(jù)權(quán)利要求2-6之一的口服溶液，其中所述防腐劑系統(tǒng)的濃度范圍為0.1-2.5mg/mL。8.口月l溶液，其包含20mg/mL替比夫定或其可藥用鹽、1.5mg/mL苯甲酸、0.2mg/mL糖精鈉、1.0mg/mL西番蓮果、水以及9.6mg/mL無(wú)水檸檬酸。9.根據(jù)權(quán)利要求8的口服溶液，其中用1N氫氧化鈉將所述口服溶液緩沖至約3至約5的pH范圍。10.根據(jù)權(quán)利要求6的口服溶液，其中所迷防腐劑系統(tǒng)是尼泊金酯鹽。11.根據(jù)權(quán)利要求6的口服溶液，其中所述防腐劑系統(tǒng)是苯甲酸。12.根據(jù)權(quán)利要求9的口服溶液，其中將所述口服溶液緩沖至pH約4.0。13.口服溶液，其包含20mg/mL替比夫定或其可藥用鹽、1.5mg/mL苯甲酸、0.2mg/mL糖精鈉、1.0mg/mL西番蓮果、水以及9.6mg/mL無(wú)水檸檬酸，其pH約為4.0。14.用根據(jù)權(quán)利要求1-13任意一項(xiàng)的口服溶液治療人的方法。15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述的人選自兒童群體、吞咽困難者和腎損傷的個(gè)體。全文摘要本發(fā)明涉及適于口服施用的藥物溶液，其包含β-L-胸苷/2’-脫氧-L-胸苷(替比夫定)、可藥用溶劑系統(tǒng)、一種或多種味道增強(qiáng)劑或味道掩蔽劑、防腐劑以及適于使得藥物穩(wěn)定和防腐的緩沖系統(tǒng)。文檔編號(hào)A61K9/08GK101686938SQ200880024125公開(kāi)日2010年3月31日申請(qǐng)日期2008年7月10日優(yōu)先權(quán)日2007年7月12日發(fā)明者N·塞卡特申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司