專利名稱：一種替比夫定中間體及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種替比夫定中間體及其制備方法的技術領域。
背暈技術
乙型病毒性肝炎(簡稱乙型肝炎)是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的肝臟炎性損害。目 前臨床的抗乙型肝炎病毒代表藥物為干擾素和多種核苷類抗病毒藥物如拉米夫定、泛昔洛 韋、阿德福韋酯等。替比夫定是由Idenix Pharmaceuticals公司研發(fā)，2006年在瑞士以商品名 Sebivor上市。2007年中國藥品食品監(jiān)督管理局批準該藥用于治療慢性乙型肝炎病毒。替比 夫定是FDA批準的第四個用于治療慢性乙型肝炎的藥物，臨床上用于治療成人慢性乙型肝 炎、失代償肝硬化，效果優(yōu)于拉米夫定，且耐受性高、安全性好，是一個較有開發(fā)前景的核 苷類藥物。替比夫定的化學名稱為l-(2-脫氧-p-L-呋喃型核糖基)-5-甲基-2,4-(l仏3印-嘧啶二 酮，結構如下
WO2001034618報道了一條最短的合成替比夫定的路線，該方法是以5-甲基-L-尿苷為 原料，先保護3',5'-羥基，2'-位羥基進行硫酰化，在自由基反應條件下脫氧，得到硅垸化-L-胸苷，脫除硅烷基保護得替比夫定。該路線反應步驟短，思路清晰，但是由于硅垸化保護試 劑(TIPDSC1)價格昂貴，該路線目前難以工業(yè)化。其合成路線如下
Telbivudine
CAS RN 003424-98"4ABMP=2,2'-azoblsmethylpropionitrl，e
TCDI- 1 '1 thiocarbonyldiimldazole
可見，替比夫定具有良好的藥用前景，而合成一種合適的替比夫定中間體又是替比夫定 生產過程的重要步驟，因此，提供一種新的替比夫定中間體，開發(fā)一條既經濟、又安全的制 備替比夫定中間體的方法，仍是本領域技術人員亟待解決的技術問題之一。
本發(fā)明的目的是提供一種新的替比夫定中間體及其制備方法，使用該方法合成替比夫定 克服了現有技術的上述缺陷，非常適合工業(yè)化生產，收率比現有技術要高，且避免了金屬催 化劑的使用，降低了成本，減少了污染。
本申請人經過多次實驗，發(fā)現了一種合適的替比夫定中間體及其制備方法，利用該中間 體來制備替比夫定，不僅反應穩(wěn)定、收率高，而且反應條件溫和，經濟有效。具體的中間體
結構式及其制備方法如下所示
一種式(I)的替比夫定中間體

發(fā)明內容
其中，X代表鹵素，R代表烷?；?br> 較佳地，R為QrC6的烷酰基；最佳地，R為丙?；?，X為Cl或Br。 上述替比夫定中間體的制備方法，包括以下步驟
式(n)化合物與酰化試劑在溶劑中反應，生成式(I )化合物；
<formula>formula see original document page 4</formula>
其中，X代表鹵素，R代表垸?；?。制備方法中，所使用的?；噭┻x自C3-Q脂肪酰鹵，R為C3-C6的烷?；惠^佳地，
所述?；噭楸Ｂ然虮ｄ澹琗為Cl或Br。使用的溶劑選自C2-C6酰胺、C2-C6酯、C2-C6 烷烴、鹵代垸、乙腈或二氧六環(huán)中的一種或幾種的混合；較佳地，C2-Q酰胺為DMF (iV，iV-
二甲基甲酰胺)，C2-Q酯為乙酸甲酯、乙酸乙酯；優(yōu)選乙腈。反應所得產物用水或C2-C6醇
重結晶，優(yōu)選乙醇。
本發(fā)明的有益效果
1. 本發(fā)明通過將價格較低的5-甲基-P-L-尿苷酰化鹵代，直接得到替比夫定中間體2'-溴 -2'-脫氧-3'，5'-二-0-烷?；?5-甲基-|3丄-尿苷或2'-氯-2'-脫氧-3'，5'-二-0垸?；?5-甲基-(3-L-尿 苷，反應條件溫和，步驟簡單，用本發(fā)明的中間體合成替比夫定避免了金屬催化劑的使用， 降低了成本，減少了污染；
2. 本發(fā)明替比夫定中間體的制備方法所得到的中間體收率比現有的制備方法高，適合替 比夫定的大規(guī)模工業(yè)化生產，是理想的替比夫定中間體和制備工藝。
具體實施方式
實施例l
2'-溴-2'-脫氧-3',5'-二-0-丙?；?5-甲基-P-L-尿苷(化合物I)的制備 將5-甲基-(3-L-尿苷(化合物n) 1.4g溶于乙腈110ml中，攪拌升溫至40。C，滴加丙酰 溴2.4ml，加畢，反應液顏色澄清漸深，升溫至50-65'C反應，用薄層色譜跟蹤反應至原料點 完全消失。蒸除溶劑，殘余物溶于10ml二氯甲垸中，飽和碳酸氫鈉水溶液洗三次，最后飽 和食鹽水洗兩次，有機相合并，加入活性炭脫色。過濾，濾液加入無水硫酸鎂干燥。過濾， 濾液減壓濃縮至干得濃縮物1.8g。將無水乙醇10ml加入濃縮物中，加熱使溶解，放置冷卻， 有固體生成。過濾得2'-溴-2'-脫氧-3',5'-二-0-丙?；?5-甲基-l3-L-尿苷1.4g,收率57.2%， mp (熔點)130-131°C。
iHNMR(CDCl3) S: 7.999(s，lH，NH)， 7.255-7.163(d，lH，H-6)， 6.219-6.203(d，lH，H-l'), 5.197-5.172(dd，lH，H-3' or H-4')， 4.539-4.509(t,lH， H-3' or H陽4')， 4.398-4.366(t，3H， H-3' or H-2')， 2.474-2.384(m,4H，2*CH2) ， 1.946(s，3H,CH3) ， 1.224-1.177(m，6H,2*CH3)。 實施例2
2'-氯-2'-脫氧-3',5'-二-0-丙?；?5-甲基-P-L-尿苷(化合物I)的制備 將5-甲基-p-L-尿苷2.6g溶于iV，iV-二甲基甲酰胺25ml中，攪拌升溫至4(TC，滴加丙酰 氯5ml，加畢，反應液澄清，升溫至50-65'C反應，用薄層色譜跟蹤反應至原料點完全消失。 蒸除溶劑，殘余物溶于二氯甲垸10ml中，飽和碳酸氫鈉水溶液洗三次，最后飽和食鹽水洗兩次，有機相合并，加入活性炭脫色。過濾，濾液加入無水硫酸鎂干燥。過濾，濾液減壓濃 縮至干得無色油狀物3.7g。油狀物溶于水15ml中，加熱使溶解，放置冷卻，有固體生成， 過濾得2'-氯-2'-脫氧-3'，5'-二-0-丙?；?5-甲基-p-L-尿苷1.9g，收率48.7°/。， mp: 150-152'C。 'HNMR(CDCl3) S: 7.999(s，lH,NH)， 7.250-7.163(d,lH，H-6)， 6.077-6.062(d，lH，H陽l')， 5.268-5.243(dd,lH,H-3' or H國4'), 4.562-4.533(t,lH， H-3' or H-4'), 4.398-4.355(t,3H， H-3' or H-2'), 2.484-2.377(m，4H，2*CH2)， 1.940(s,3H,CH3), 1.220-1.177(m，6H，2*CH3)。 實施例3
3',5'-二-0-丙酰基-2'-脫氧-5-甲基-P-L-尿苷的制備
高壓氫化反應釜中，將2'-溴-2'-脫氧-3'，5'-二-0-丙?；?5-甲基-p-L-尿苷1.4g溶于甲醇 15ml中，加入Raney-Ni (雷尼鎳催化劑)lg，乙酸鈉0.7g,通氫至0.4MPa，室溫下攪拌反 應12hr。靜置吸取上層液，催化劑使用甲醇洗至無色，濾液濃縮至干。 實施例4
2'-脫氧-5-甲基-p-L-尿苷(替比夫定)的制備
取實施例3中反應物0.3g，加入含甲醇鈉0.03g的甲醇溶液20ml中，室溫下攪袢反應， 用薄層色譜檢測至反應完全，濃縮，乙醇重結晶，過濾得替比夫定0.18 g，收率87.8%， mp:188-189 。C。
權利要求
1.下述式(I)的替比夫定中間體其中，X代表鹵素，R代表烷?；?。
2. 如權利要求1所述的替比夫定中間體，其特征在于R為C3-C6的烷?；?br> 3. 如權利要求2所述的替比夫定中間體，其特征在于R為丙酰基，X為Cl或Br。
4. 權利要求l所述的替比夫定中間體的制備方法，包括以下步驟式(n)化合物與酰化試劑在溶劑中反應，生成式(I )化合物；<formula>formula see original document page 2</formula>其中，X代表鹵素，R代表烷酰基。
5. 如權利要求4所述的替比夫定中間體的制備方法，其特征在于所述酰化試劑為C3-C6脂肪酰鹵，R為C3-C6的垸酰基。
6. 如權利要求5所述的替比夫定中間體的制備方法，其特征在于所述?；噭楸Ｂ然虮ｄ?，X為Cl或Br。
7. 如權利要求4所述的替比夫定中間體的制備方法，其特征在于反應時使用的溶劑選自 CVC6酰胺、C2-Q酯、CVC6烷烴、鹵代垸、乙腈或二氧六環(huán)中的一種或幾種的混合。
8. 如權利要求7所述的替比夫定中間體的制備方法，其特征在于所述C2-C6酰胺為iV,A^ 二甲基甲酰胺，所述C2-C6酯為乙酸甲酯、乙酸乙酯。
9. 如權利要求7所述的替比夫定中間體的制備方法，其特征在于所述溶劑為乙腈。
10. 如權利要求4所述的替比夫定中間體的制備方法，其特征在于反應所得產物用水或C2-C6醇重結晶。
11. 如權利要求10所述的替比夫定中間體的制備方法，其特征在于所述CVC6醇為乙醇。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新的替比夫定中間體(式I)及其制備方法，通過5-甲基-β-L-尿苷與丙酰氯或丙酰溴反應，得到2′-溴-2′-脫氧-3′，5′-二-O-烷?；?5-甲基-β-L-尿苷或2′-氯-2′-脫氧-3′，5′-二-O-烷?；?5-甲基-β-L-尿苷。使用本發(fā)明的中間體來制備替比夫定，反應條件溫和，經濟有效，適于大規(guī)模的工業(yè)化生產。
文檔編號C07H19/00GK101555265SQ200910051938
公開日2009年10月14日 申請日期2009年5月25日 優(yōu)先權日2009年5月25日
發(fā)明者岑均達, 陳莉莉 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院