使用克來(lái)夫定和替比夫定治療癌癥和其它病癥或疾病狀態(tài)的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及使用克來(lái)夫定和替比夫定治療癌癥和其它病癥或疾病狀態(tài)的方法。本發(fā)明涉及式(I)化合物和其藥學(xué)可接受鹽用于治療腫瘤、癌癥和過(guò)度增生疾病等病癥或疾病狀態(tài)的用途，其中X為H或F；R1和R2獨(dú)立地為H、?；?、C1-C20烷基或醚基團(tuán)、磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或磷酸二酯基團(tuán)、(A)或(B)基團(tuán)；其中Nu為生物學(xué)活性化合物如抗癌、抗病毒或抗過(guò)度增生化合物的基團(tuán)，使得來(lái)自所述生物學(xué)活性劑的氨基或羥基與相鄰部分形成磷酸酯、氨基磷酸酯、碳酸酯或氨基甲酸乙酯基團(tuán)；每個(gè)R8獨(dú)立地為H或C1-C20烷基或醚基團(tuán)，優(yōu)選為C1-C12烷基；k為0-12，優(yōu)選為0-2。
【專利說(shuō)明】使用克來(lái)夫定和替比夫定治療癌癥和其它病癥或疾病狀態(tài)的方法
[0001]此案是申請(qǐng)日為2006年6月5日、中國(guó)申請(qǐng)?zhí)枮?00680028919.5(國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/US2006/021742)、發(fā)明名稱為“使用克來(lái)夫定和替比夫定治療癌癥和其它病癥或疾病狀態(tài)的方法”的發(fā)明申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
發(fā)明領(lǐng)域 [0002]本發(fā)明涉及2'-氟-5-甲基-β -L-阿拉伯呋喃糖基尿苷(LFMAU或克來(lái)夫定)或它的相關(guān)類似物、β -L-2丨-脫氧呋喃核糖基胸苷(L-脫氧胸苷、LDT、L-dT或替比夫定)或包含這些藥物單獨(dú)或與其它活性藥物或前藥一起的共軛物(conjugates)在單獨(dú)或與其它藥物組合治療腫瘤中的用途，所述腫瘤包括癌癥和過(guò)度增生疾病(hyperproliferativediseases)、慢性炎性疾病和一些病毒和其它微生物感染。
[0003]相關(guān)申請(qǐng)
[0004]本申請(qǐng)要求于2005年6月7日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)朥S60/688，159和于2005年12月2日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)朥S60/741，728的優(yōu)選權(quán)，將這兩個(gè)申請(qǐng)全部引入在此作為參考。
[0005]發(fā)明背景
[0006]腫瘤為細(xì)胞增長(zhǎng)的無(wú)規(guī)律的分裂增生。如果腫瘤有侵入和轉(zhuǎn)移的特性，那么它就是惡性的，或癌性的。侵入涉及腫瘤進(jìn)入周圍組織的趨勢(shì)，穿過(guò)定義組織邊界的基底層，由此通常浸入身體的循環(huán)系統(tǒng)。轉(zhuǎn)移涉及腫瘤遷移到身體的其它區(qū)域的趨勢(shì)且從最初出現(xiàn)的位點(diǎn)建立增生區(qū)域。
[0007]現(xiàn)在在美國(guó)癌癥是第二大導(dǎo)致死亡的疾病。在美國(guó)已經(jīng)診斷出有超過(guò)8，000，000人患有癌癥，在1994年預(yù)計(jì)有1,208,000新診斷出的癌癥患者。在這個(gè)國(guó)家中，每年有超過(guò)500，000人死于這種疾病。
[0008]癌癥還沒(méi)有完全在分子水平上被理解。已知的是細(xì)胞暴露于致癌物，如一些病毒、一些化學(xué)試劑或輻射，導(dǎo)致使“抑制”基因失活或活化“制癌基因”的DNA突變。抑制基因是增長(zhǎng)調(diào)控基因，當(dāng)變異時(shí)，其不再能控制細(xì)胞增長(zhǎng)。制癌基因最初是正常基因(稱作原癌基因)，其通過(guò)變異或改變表達(dá)內(nèi)容變成轉(zhuǎn)化基因。轉(zhuǎn)化基因產(chǎn)物導(dǎo)致不適當(dāng)?shù)募?xì)胞增長(zhǎng)。通過(guò)基因突變超過(guò)20種不同的正常細(xì)胞基因可變?yōu)橹瓢┗?。變異?xì)胞在很多方面不同于正常細(xì)胞，包括細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞間的相互作用、細(xì)胞膜內(nèi)含物、細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)、蛋白分泌物、基因表達(dá)和死亡率(變異細(xì)胞可無(wú)限增長(zhǎng))。
[0009]身體的所有不同細(xì)胞類型可變異成良性或惡性腫瘤細(xì)胞。最常見(jiàn)的腫瘤位點(diǎn)是肺，然后是結(jié)腸直腸、乳腺、前列腺、膀胱、胰腺，且然后是卵巢。其它普遍類型的癌癥包括白血病、包括腦癌的中央神經(jīng)系統(tǒng)癌，黑色素瘤、淋巴瘤、紅白血病、子宮癌和頭頸癌。
[0010]現(xiàn)在主要使用下述3種療法的一種或組合治療癌癥:手術(shù)、放療和化療。手術(shù)包括大塊切除病灶組織。但是手術(shù)通常在位于一定位點(diǎn)，例如在乳腺、結(jié)腸和皮膚中有效，它不能用于治療位于其它區(qū)域，如骨骼的腫瘤，也不能治療擴(kuò)散腫瘤病癥，如白血病。[0011]化療包括中斷細(xì)胞復(fù)制或細(xì)胞代謝。通常其用于治療白血病，以及乳腺、肺和睪丸癌。
[0012]用于治療癌癥的有五種主要類型的化療試劑:天然產(chǎn)物和它們的衍生物；蒽環(huán)類抗生素；烷化劑；抗增生劑(也稱抗代謝劑)；和激素劑。通?；熢噭┥婕翱鼓[瘤劑。
[0013]認(rèn)為烷化劑通過(guò)烷化和交聯(lián)DNA中的鳥(niǎo)嘌呤和其它可能的堿基起作用，而阻止細(xì)胞分裂。典型的烷化劑包括氮芥類、乙撐亞胺類化合物、硫酸酯類、順鉬和多種亞硝基脲。這些化合物的缺點(diǎn)為它們不僅攻擊惡性細(xì)胞，而且還攻擊其它自然分裂的細(xì)胞，如骨髓、皮膚、胃腸粘膜和胎兒組織的細(xì)胞。
[0014]抗代謝劑通常為可逆或不可逆的酶抑制劑或在其它方面干擾核酸復(fù)制、翻譯或轉(zhuǎn)錄的化合物。
[0015]已經(jīng)鑒定出一些合成的核苷表現(xiàn)出抗癌活性。有強(qiáng)抗癌活性的公知的核酸衍生物為5-氟尿嘧啶。臨床上已經(jīng)將5-氟尿嘧啶用于治療惡性腫瘤,包括例如,癌瘤、肉瘤、皮膚癌、消化器官癌和乳腺癌。然而，5-氟尿嘧啶引起嚴(yán)重的不良作用，如惡心、脫發(fā)、腹瀉、口炎、白細(xì)胞血小板減少、厭食、色素沉積和水腫。有抗癌活性的5-氟尿嘧啶的衍生物已經(jīng)描述于美國(guó)專利號(hào)4，336，381和日本專利號(hào)50-50383、50-50384、50-64281、51-146482和53-84981。
[0016]美國(guó)專利號(hào)4，000，137公開(kāi)了肌苷、腺苷或有甲醇或乙醇的胞苷的過(guò)氧化氧化產(chǎn)物有抗淋巴細(xì)胞性白血病的活性。
[0017]阿糖胞苷(也稱作Cytarabin、araC和Cytosar)為脫氧胞苷的核苷類似物,其于1950年首次合成且在1963年成為臨床藥物?，F(xiàn)在它是治療急性髓細(xì)胞樣白血病的重要藥物。它也有抗急性淋巴細(xì)胞性白血病，且小范圍的用于慢性髓細(xì)胞性白血病和非霍奇金氏淋巴瘤。阿糖胞苷的主要作用為抑制核DNA合成。Handschumacher, R.和Cheng, Y., 〃Purineand Pyrimidine Antimetabolites"，Cancer Medicine, XV-1 章，第 3 版，J.Holland,等人編，Lea 和 Febigol,出版。
[0018]5-氮雜胞苷為胞苷類似物，其主要用于治療急性髓細(xì)胞性白血病和骨髓增生異常綜合癥。
[0019]2-氟腺苷_5’ -磷酸酯(福達(dá)華(Fludara),也稱作FaraA)是用于治療慢性淋巴細(xì)胞性白血病活性最強(qiáng)的試劑中的一種。該化合物通過(guò)抑制DNA合成起作用。使用F-araA治療的細(xì)胞伴隨有在G1/S相界線和在S相時(shí)的細(xì)胞堆積；因此，它是特異性細(xì)胞循環(huán)S相藥物?；钚源x產(chǎn)物、F-araATP的合并延緩DNA鏈的延長(zhǎng)。F_araA也是有效的負(fù)責(zé)dATP形成的關(guān)鍵酶，核苷酸還原酶抑制劑。
[0020]2-氯脫氧腺苷用于治療低度B-細(xì)胞腫瘤，如慢性淋巴細(xì)胞性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤和毛細(xì)胞白血病?；钚苑秶c福達(dá)華的相似。該化合物抑制增長(zhǎng)細(xì)胞中DNA合成且抑制休止細(xì)胞中的DNA修復(fù)。
[0021]雖然已經(jīng)確定了許多化療藥物且這些藥物現(xiàn)在用于治療癌癥，但是還在尋找有效的且表現(xiàn)出對(duì)健康細(xì)胞的低毒性的新試劑。
[0022]美國(guó)專利號(hào)5，817，667和6，063，787公開(kāi)了使用β-LOddC用于治療腫瘤，包括癌
癥，或治療牛皮癬和相關(guān)的過(guò)度增生疾病/病癥。
[0023]美國(guó)專利號(hào)5，558，736 ;5，565，438 ;5，587，362 ;和 5，567，688 涉及使用 LFMAU 和其一些相關(guān)的衍生物作為治療乙肝病毒和EB病毒的抗病毒劑。美國(guó)專利號(hào)6，894，159涉及LFMAU的另一種合成。
[0024]發(fā)明目的
[0025]因此，本發(fā)明的目的是提供表現(xiàn)出抗腫瘤，且尤其是抗癌和/或抗過(guò)度增生增長(zhǎng)疾病活性的化合物和藥物組合物。
[0026]本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于治療癌癥和過(guò)度增生細(xì)胞增長(zhǎng)疾病(hyperproliferative cell growth diseases)的藥物組合物。
[0027]本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于治療癌癥和過(guò)度增生細(xì)胞增長(zhǎng)疾病的方法。
[0028]本發(fā)明的任何一個(gè)或多個(gè)這些目的可以通過(guò)閱讀下述本發(fā)明的說(shuō)明書(shū)容易地得到。
[0029]發(fā)明簡(jiǎn)述
[0030]本發(fā)明涉及下式I化合物和其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物和多晶型物在治療腫瘤、癌癥和過(guò)度增生疾病中的用途:
[0031]
【權(quán)利要求】
1.藥物組合物，其包含有效量的至少一種下式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽:
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中X為F，且R1和R2獨(dú)立地為H。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述抗癌化合物選自氟尿嘧啶/亞葉酸、奧沙利鉬、吉西他濱、LOddC及其混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述抗癌化合物為奧沙利鉬。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述抗癌化合物為氟尿嘧啶/亞葉酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述抗癌化合物為吉西他濱。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述抗癌化合物為L(zhǎng)OddC。
8.下式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和抗癌化合物的組合藥物在制備用于治療患者或受試者中癌癥的藥物中的用途:
9.根據(jù)權(quán)利要求8的用途，其中所述抗癌化合物選自氟尿嘧啶/亞葉酸、奧沙利鉬、吉西他濱、LOddC及其混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的用途，其中所述抗癌化合物為奧沙利鉬。
11.根據(jù)權(quán)利要求8的用途，其中所述抗癌化合物為氟尿嘧啶。
12.根據(jù)權(quán)利要求8的用途，其中所述抗癌化合物為氟尿嘧啶/亞葉酸。
13.根據(jù)權(quán)利要求8的用途，其中所述抗癌化合物為吉西他濱。
14.根據(jù)權(quán)利要求8的用途，其中所述抗癌化合物為L(zhǎng)OddC。
15.根據(jù)權(quán)利要求8-14任一項(xiàng)的用途，其中所述癌癥為胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、子宮頸癌、子宮體癌、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、膀胱癌、腎癌、腦癌/CNS癌、頭頸癌、咽喉癌、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、白血病、黑色素瘤、尤因肉瘤、小細(xì)胞肺癌、絨毛膜癌、橫紋肌肉瘤、維爾姆斯氏腫瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、毛細(xì)胞性白血病、口 /咽癌、鼻咽癌、食道癌、 喉癌、腎癌或淋巴瘤。
【文檔編號(hào)】A61K31/519GK103735560SQ201310612989
【公開(kāi)日】2014年4月23日 申請(qǐng)日期:2006年6月5日 優(yōu)先權(quán)日:2005年6月7日
【發(fā)明者】鄭永齊 申請(qǐng)人:耶魯大學(xué)