專利名稱：結(jié)晶性微粉化粒子的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為藥物有用的N-(17-環(huán)丙甲基-4，5 α-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡 口南-6β_基)酞酰亞胺(以下，有時(shí)也稱為“本化合物”)的微粉化的結(jié)晶性粒子、以及通過 特定的微粉化方法得到的該結(jié)晶性微粉化粒子。
背景技術(shù)：
本化合物及其合成方法已經(jīng)被公開(非專利文獻(xiàn)1)，并且已經(jīng)公開了本化合物的 治療或預(yù)防尿頻或尿失禁的用途、止癢用途、鎮(zhèn)痛用途、過敏性腸道綜合癥等功能性腸道障 礙的治療或預(yù)防用途、或者鎮(zhèn)咳用途(專利文獻(xiàn)1 5，其中，鎮(zhèn)咳用途是在本申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán) 日之后公開的)。由于本化合物在溶液狀態(tài)下容易受到光、熱和氧的影響，因此，以上述文獻(xiàn)記載的 本化合物作為原料藥、并使藥物的給藥方式為注射劑或溶液制劑等劑型時(shí)，擔(dān)心保存穩(wěn)定 性降低。另一方面，作為提高溶解速度的通常的方法，可列舉通過冷凍干燥操作而制成非 結(jié)晶粉末的方法，但與結(jié)晶度高的粉末相比，上述非結(jié)晶粉末的吸濕性和比表面積增加，因 此，仍然擔(dān)心保存穩(wěn)定性的降低。由于以上原因，如果考慮基于本化合物的高保存穩(wěn)定性的藥物的操作容易性或者 對(duì)患者的便利性，在公知的藥物用途中，希望將其劑型制為口服固體制劑。但是，將本化合物以原料藥的形式制成口服固體制劑時(shí)，由于本化合物在水中的 溶解速度低，擔(dān)心不能得到充分的口服吸收性。因此，在確保本化合物的保存穩(wěn)定性的同時(shí)，還必須要考慮提高其溶解速度的某 些對(duì)策。以在水中的溶解速度低的結(jié)晶性粉末作為原料藥時(shí)，為了提高原料藥的溶解速 度、提高其口服吸收性、進(jìn)而提高其生物利用度等，有時(shí)會(huì)采用通過粉碎使所述原料藥微粉 化的方法。但是，采用這些方法將結(jié)晶性粉末微粉化時(shí)，結(jié)晶結(jié)構(gòu)喪失而導(dǎo)致非結(jié)晶化，從 而使保存穩(wěn)定性降低的可能性很高，因此，選擇微粉化的方法是非常重要的。作為微粉化的方法，已知有采用球磨等介質(zhì)式粉碎機(jī)(Tumbler Mills)的方法、采 用噴射磨等氣流式粉碎機(jī)(Fluid Energy Mills)的方法、采用錘磨機(jī)、針磨機(jī)等高速旋轉(zhuǎn) 沖擊式粉碎機(jī)(Impact Mills)的方法等，但通過化合物的物理化學(xué)特性和粉碎方法的組 合，粉碎后而得到的粉末特性并不恒定。在下面所示的專利文獻(xiàn)或非專利文獻(xiàn)中，雖然公開了本化合物或其用途，但對(duì)于 用來將本化合物制成合適的結(jié)晶性微粉化粒子的方法沒有任何公開。因此，這些文獻(xiàn)沒有 暗示下述內(nèi)容如果對(duì)本化合物使用特定的粉碎方法，制成確保保存穩(wěn)定性、同時(shí)提高原 料藥的溶解速度并具有高的生物利用度的結(jié)晶性微粉化粒子，從而可以形成更有用的原料藥。專利文獻(xiàn)1 國際公開第2004/033457號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)2 國際公開第2005/094826號(hào)小冊(cè)子
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專利文獻(xiàn)3 國際公開第2006/049248號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)4 國際公開第2007/055184號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)5 國際公開第2007/072749號(hào)小冊(cè)子非專利文獻(xiàn) 1 Simon C. et. al. , Tetrahedron, 50,9757,1994.

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的課題未實(shí)施微粉化操作的本化合物在水中的溶解速度低，因此，存在其作為原料藥的 生物利用度低的擔(dān)心。因此，要求得到一種能確保本化合物的保存穩(wěn)定性、并且提高了溶解 速度和生物利用度的合適的結(jié)晶性微粉化粒子。解決問題的方法為了解決上述問題，本發(fā)明人等首先進(jìn)行了初步研究，結(jié)果確認(rèn)到利用球磨或 乳缽進(jìn)行微粉化時(shí)，本化合物的結(jié)晶度顯著降低，作為原料藥的保存穩(wěn)定性降低。因此，本 發(fā)明人等進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)利用氣流式粉碎機(jī)或高速旋轉(zhuǎn)沖擊式粉碎機(jī)進(jìn)行微 粉化，可以不明顯使結(jié)晶度降低而進(jìn)行微粉化，另外，可以得到可確保本化合物的保存穩(wěn)定 性、并且提高了作為原料藥的溶解速度和生物利用度的具有適當(dāng)粒徑分布的結(jié)晶性微粉化 粒子，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明提供N-(17-環(huán)丙甲基-4,5 α-環(huán)氧-3，14- 二羥基嗎啡喃_6 β -基) 酞酰亞胺或其可藥用鹽的結(jié)晶性粒子，該結(jié)晶性粒子的結(jié)晶度為80%以上，且具有如下的 粒徑分布從粒徑小的粒子開始累積而達(dá)到體積50%時(shí)、即體積分布的累積頻率達(dá)到50% 時(shí)的粒徑(D50)為1 30μπι的范圍內(nèi)；從粒徑小的粒子開始累積而達(dá)到體積90%時(shí)、即 體積分布的累積頻率達(dá)到90%時(shí)的粒徑(D90)為90μπι以下。另外，本發(fā)明提供Ν-(17-環(huán) 丙甲基-4，5 α -環(huán)氧-3，14- 二羥基嗎啡喃_6 β -基)酞酰亞胺或其可藥用鹽的結(jié)晶性粒 子，該結(jié)晶性粒子的結(jié)晶度為80%以上，且具有如下的粒徑分布所含有的體積基準(zhǔn)粒徑 為15 μ m以下的粒子所占的體積分布的累積頻率為40%以上。另外，本發(fā)明提供上述結(jié)晶性粒子，該結(jié)晶性粒子是利用氣流式粉碎機(jī)或高速旋 轉(zhuǎn)沖擊式粉碎機(jī)對(duì)本化合物或其可藥用鹽進(jìn)行微粉碎而得到的。此外，本發(fā)明還提供N-(17_環(huán)丙甲基-4，5 α -環(huán)氧-3，14- 二羥基嗎啡 喃-6β_基)酞酰亞胺或其可藥用鹽的結(jié)晶性粒子的制備方法，該方法包括利用氣流 式粉碎機(jī)或高速旋轉(zhuǎn)沖擊式粉碎機(jī)對(duì)N- (17-環(huán)丙甲基-4，5 α -環(huán)氧-3，14- 二羥基嗎啡 喃-6 β -基)酞酰亞胺或其可藥用鹽進(jìn)行粉碎。發(fā)明的效果就本發(fā)明的本化合物或其可藥用鹽的結(jié)晶性微粉化粒子而言，可得到原料藥在水 中的溶解速度和生物利用度高、且確保了保存穩(wěn)定性的原料藥。另外，可以期待提供溶出性 和穩(wěn)定性優(yōu)異的藥物組合物。


圖1表示實(shí)施例2的粉末X射線衍射圖譜。圖中，上段表示粉碎后的粉末X射線 衍射圖譜、下段表示粉碎前的粉末X射線衍射圖譜。橫軸表示衍射角2 θ (度)、縱軸表示強(qiáng)
4度(計(jì)數(shù))。圖2表示比較例3的粉末X射線衍射圖譜。圖中，最下段表示粉碎前的粉末X射 線衍射圖譜、從下面起第2段表示粉碎1小時(shí)后的粉末X射線衍射圖譜、從上面起第2段表 示粉碎3小時(shí)后的粉末X射線衍射圖譜、最上段表示粉碎8小時(shí)后的粉末X射線衍射圖譜。 橫軸表示衍射角2 θ (度)、縱軸表示強(qiáng)度(計(jì)數(shù))。圖3表示評(píng)價(jià)例5的溶解速度評(píng)價(jià)中所涉及的溶出曲線。圖中，從最上方起依次 表示實(shí)施例2、實(shí)施例3、實(shí)施例4、比較例1和比較例2的曲線。橫軸表示時(shí)間(分)、縱軸 表示溶出率(％ )。
具體實(shí)施例方式在本發(fā)明中所說的D50和D90是用于規(guī)定粒徑分布(particle diameterdistribution)的指標(biāo)。粒徑分布通常被稱為粒度分布。粒徑分布是按照粉粒體 的粒徑選擇適當(dāng)?shù)牧Ｗ娱g隔，測(cè)量屬于這些間隔的重量(體積)或個(gè)數(shù)，以得到的粒子數(shù) (頻率)為縱軸、以粒徑為橫軸，通過柱狀圖、頻率曲線、累積曲線等來表示。在本發(fā)明中， 通過體積基準(zhǔn)求出頻率。在這樣求得的粒徑分布中，D50被定義為從粒徑小的粒子開始累 積而達(dá)到體積50%時(shí)、即體積分布的累積頻率達(dá)到50%時(shí)的粒徑(particle diameter)。 D90被定義為從粒徑小的粒子開始累積而達(dá)到體積90%時(shí)、即體積分布的累積頻率達(dá)到 90%時(shí)的粒徑。另外，由這樣的分布圖，可以求出具有比特定粒徑小的粒徑的粒子的累積頻 率(％ )。本發(fā)明的結(jié)晶性微粉化粒子的粒徑分布的測(cè)定可以使用市售的裝置，基于采用 Mie理論的激光衍射、散射法來進(jìn)行。例如，可使用Malvern(注冊(cè)商標(biāo))Mastersizer激光 衍射裝置(Malvern Instruments Ltd)等市售的裝置來測(cè)定。該裝置在對(duì)粒子照射氦-氖 激光束和藍(lán)色發(fā)光二極管時(shí)產(chǎn)生散射，在檢測(cè)器上出現(xiàn)光散射圖案，按照Mie理論對(duì)該光 散射圖案進(jìn)行分析，求出粒徑分布。測(cè)定方法可以是干法或濕法中的任一種方法，在評(píng)價(jià)例 1中示出了使用干法進(jìn)行測(cè)定的結(jié)果。作為測(cè)定條件，下面例示出本發(fā)明評(píng)價(jià)例1中采用的 條件。測(cè)定條件裝置激光衍射式粒度分布測(cè)定裝置Mastersizer 2000 (Malvern)干式組件(unit)Scircco 2000樣品折射率實(shí)數(shù)部1. 810、虛數(shù)部0樣品測(cè)定時(shí)間1秒本底測(cè)定時(shí)間5秒壓力2·0 巴進(jìn)料速度40%分析模式單一狹幅模式(narrow mode)計(jì)算靈敏度(Calculation sensitivity)力口強(qiáng)型(Enhanced)粒子形狀(Particle shape)不規(guī)貝Ij (Irregular)分析范圍0. 020 2000 μ m粒度分布測(cè)定基準(zhǔn)體積基準(zhǔn)
本發(fā)明的結(jié)晶性微粉化粒子的結(jié)晶度如下計(jì)算將通過粉末X射線衍射測(cè)定得到 的X射線衍射圖譜分離成結(jié)晶峰和非晶暈圈，再由其積分強(qiáng)度比計(jì)算。粉末X射線衍射測(cè)定法是對(duì)粉末試樣照射X射線，使粉末試樣物質(zhì)中的電子強(qiáng)制 振動(dòng)，利用這樣產(chǎn)生的干涉性散射X射線對(duì)各衍射角測(cè)定衍射強(qiáng)度的方法。測(cè)定數(shù)據(jù)以相 對(duì)于各衍射角的衍射強(qiáng)度的形式用X射線衍射圖譜來表示，就結(jié)晶性物質(zhì)的X射線衍射圖 譜而言，對(duì)于各化合物的各種結(jié)晶形態(tài)，顯示固有且特征的三角形的尖峰。另一方面，非晶 質(zhì)不具有明確的結(jié)構(gòu)規(guī)則性，呈無規(guī)的分子排列，其干涉性散射X射線強(qiáng)度小，其X射線衍 射圖譜顯示具有極大散亂性的平穩(wěn)的暈圈，因此，可以根據(jù)X射線衍射圖譜、或者根據(jù)基于 X射線衍射圖譜計(jì)算出的結(jié)晶度來判別結(jié)晶性物質(zhì)。粉末X射線衍射測(cè)定可以使用例如本發(fā)明評(píng)價(jià)例2記載的理學(xué)社制造的粉末X射 線衍射裝置(2200/RINT Ultima+PC)等來測(cè)定。測(cè)定試樣如下制作將IOOmg試樣以未破 壞狀態(tài)填充在玻璃試樣板(深度0. 2mm)中，用玻璃板將試樣表面弄平，制成試樣樣品。作 為測(cè)定條件，下面例示出在本發(fā)明中采用的條件。測(cè)定條件X射線源CuK α射線使用彎曲結(jié)晶單色器(石墨)輸出功率40kV/50mA發(fā)散狹縫1/2度發(fā)散縱向限制狹縫10mm散射狹縫1/2度接收狹縫0.15mm檢測(cè)器閃爍計(jì)數(shù)掃描方式2 θ / θ掃描、連續(xù)掃描測(cè)定范圍(2 θ ) 2度 90度掃描速度(2Θ) :2度/分計(jì)數(shù)步頻(2 θ ) :0· O2度結(jié)晶度可以采用公知的分析方法計(jì)算，所述公知的分析方法使用了試樣樣品的衍 射圖譜和單獨(dú)的試樣板(沒有試樣樣品)的衍射圖譜的差示圖譜。例如，可以使用市售的 分析軟件MDI公司的粉末X射線衍射圖譜的分析軟件JADE5. 0按照下面的方法計(jì)算。分析方法(1)使試樣樣品的衍射圖譜和單獨(dú)的試樣板(沒有試樣樣品)的衍射圖譜的差示 圖譜平滑化(Savitzky-Goray濾波器點(diǎn)數(shù)19)(2)作為差示圖譜的顯示區(qū)域，將χ軸衍射角(2 θ )設(shè)定為2度 90度；將y軸 衍射強(qiáng)度(計(jì)數(shù))設(shè)定為0 500(3)在衍射角0、65、90度取點(diǎn)，為了與χ軸平行且接近于65度 90度的差示圖 譜而引直線，將直線下作為本底(4)除去本底(5)計(jì)算出4度 60度的積分強(qiáng)度(相當(dāng)于結(jié)晶峰和非晶暈圈的積分強(qiáng)度之和 Sc+Sa)
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(6)在衍射角:2、7、18、26、30、35、59、65、90度取點(diǎn)。對(duì)于2、65、90度，將衍射強(qiáng)度 設(shè)定為0，對(duì)于7、18、26、30、35、59度，為了接近于除去本底后的差示圖譜而進(jìn)行三次擬合，
推定非晶暈圈(7)刪除非晶暈圈(8)計(jì)算出4度 60度的積分強(qiáng)度(相當(dāng)于結(jié)晶峰的積分強(qiáng)度Sc)(9)按照下式計(jì)算出結(jié)晶度式:Xc= (Sc/ (Sc+Sa)) X 100Xe:結(jié)晶度(％)Sc :$曰$山條白勺禾只^^雖貞(Integrated intensity of the crystalline peaks)Sa(Integrated intensity of the amorphous halo)作為本發(fā)明的N-(17-環(huán)丙甲基_4，5 α-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡喃-6 β-基)酞 酰亞胺或其可藥用鹽的結(jié)晶性微粉化粒子，優(yōu)選具有D50為1 30 μ m范圍內(nèi)、D90為90 μ m 以下的粒徑分布，更優(yōu)選具有D50為1 20 μ m范圍內(nèi)、D90為60 μ m以下的粒徑分布，特 別優(yōu)選具有D50為3 15 μ m范圍內(nèi)、D90為50 μ m以下的粒徑分布。其中，進(jìn)一步優(yōu)選有 D50為3 10 μ m范圍內(nèi)、D90為30 μ m以下的粒徑分布的上述結(jié)晶性微粉化粒子。此外， 還優(yōu)選具有如下的粒徑分布，即，所含有的體積基準(zhǔn)粒徑為15 μ m以下的粒子所占的體積 分布的累積頻率為40%以上，其中更優(yōu)選所含有的體積基準(zhǔn)粒徑為15μπι以下的粒子所占 的體積分布的累積頻率為50%以上。另夕卜，結(jié)晶度為80%以上，優(yōu)選為85%以上，更優(yōu)選為 90%以上。利用本發(fā)明的用于微粉化的通常的氣流式干式粉碎法獲得的有機(jī)化合物粒子的 D50為1 μ m以上。作為進(jìn)一步微粉化的方法，如果使用超微?；b置(Nanomaizer)這樣的 特殊的濕式粉碎法，則可以微粉化至D50達(dá)到納米級(jí)，但必須要進(jìn)行與粉碎時(shí)使用的介質(zhì) 的分離。作為本發(fā)明的微粉化方法，采用的是在保持本化合物或其可藥用鹽(以下，有時(shí) 稱為“本化合物等”)的結(jié)晶度的狀態(tài)下獲得微粉化粒子的方法，優(yōu)選使用噴射磨等氣流式 粉碎機(jī)或錘磨機(jī)等高速旋轉(zhuǎn)沖擊式粉碎機(jī)。特別是，優(yōu)選使用氣流式粉碎機(jī)，其中尤其優(yōu)選 使用噴射磨。需要說明的是，按照上述方法得到的本化合物等的粉碎物的特性，可以與利用物 理、機(jī)械摩擦的介質(zhì)式粉碎方法對(duì)本化合物等進(jìn)行粉碎的介質(zhì)式粉碎方法而得到的粉碎 物明顯區(qū)分開。使用介質(zhì)式粉碎機(jī)的球磨對(duì)本化合物等進(jìn)行微粉化時(shí)，粒子的結(jié)晶度低于 80%，不能保持結(jié)晶度，可知介質(zhì)式粉碎機(jī)的微粉化方法不適用于本化合物等的粉碎。氣流式是利用壓縮空氣等的流體能量，將化合物卷入到以高壓、高速噴出的音速 區(qū)域的噴射流中，通過化合物相互之間的撞擊使化合物粉碎。作為空氣，除了室溫的空氣以 外，還可以使用加熱后的高溫空氣、用液氮冷卻后的低溫空氣等。與通常的高速旋轉(zhuǎn)沖擊 式相比，氣流式具有更大的粉碎能力，因此，可以獲得D50小至幾微米的非常細(xì)小的粒子。 作為噴射粉碎機(jī)的具體例子，例如可列舉SK Jet-O-Mill [J0M-0101、J0M-0202] (SHESHIN ENTERPRISE Co.，Ltd.制造)、單噴嘴噴射磨(single track jetmill) [FS-4] (SHESHIN ENTERPRISE Co.，Ltd.制造)、Co-Jet (SHESHINENTERPRISE Co.，Ltd.制造)、計(jì)數(shù)噴射磨 (counter jet mill) AFG 型(H0S0KAWA MICRON CORPORATION 制造)或螺旋噴射磨 AS 型
7(H0S0KAWA MICRON CORPORATION 制造)等。高速旋轉(zhuǎn)沖擊式大致分為旋轉(zhuǎn)圓板型、篩磨(screen mill)、離心分離型3類。一 般來說，通過這些方法獲得的粒子的D50大多為幾十微米。就旋轉(zhuǎn)圓板型而言，轉(zhuǎn)子是旋轉(zhuǎn) 圓板，并在圓板上具有栓銷和棱邊，通過該轉(zhuǎn)子的高速旋轉(zhuǎn)，在與試樣撞擊時(shí)，通過切斷、剪 切、打碎來進(jìn)行粉碎。篩磨是通過高速旋轉(zhuǎn)的錘子與試樣的切斷、剪切來進(jìn)行粉碎。離心分 離型磨中，隨著氣流而移動(dòng)到軸向的試樣通過與高速旋轉(zhuǎn)的撞擊板的撞擊來進(jìn)行粉碎。作 為高速旋轉(zhuǎn)沖擊式粉碎機(jī)的具體例子，例如可列舉錘磨機(jī)[TASM-1]、超精密沖擊式粉碎機(jī) (fine impact mill)UPZ (銷板沖擊式破碎機(jī)(匕。> 7° l·—卜 if 一夕)H0S0KAWA MICRON CORPORATION 制造)、噴霧器(FUJIPAUDAL Co.，Ltd.制造)等。作為使用粉碎機(jī)的條件，在使用SK Jet-O-Mill [J0M-0101]時(shí)，使用粉碎機(jī)的條件 根據(jù)使用的機(jī)種和原料藥批次等而不同，空氣壓力以供給到未粉碎原料藥的粉碎體系內(nèi)的 壓力計(jì)優(yōu)選為0. 2 IMPa(G)的范圍，更優(yōu)選在0. 3 0. SMPa(G)的范圍內(nèi)進(jìn)行粉碎。作 為兩個(gè)粉碎空氣供給(G)噴嘴(為方便起見，區(qū)分為Gl噴嘴和G2噴嘴)的壓力，根據(jù)情況 有時(shí)會(huì)停止，因此可以采取0 IMPa的范圍，但通常優(yōu)選為0. 2 0. SMPa(G)的范圍，更優(yōu) 選在0. 3 0. 7MPa(G)的范圍進(jìn)行粉碎。Gl噴嘴和G2噴嘴的噴嘴直徑可以根據(jù)處理量來 適當(dāng)選擇，但優(yōu)選為1. 0 3. Omm φ，更優(yōu)選使用1. 2 2. 5mm ψ進(jìn)行粉碎處理。未粉碎藥 物原料藥的供給速度可以在不使粉碎物向體系外排出堵塞的范圍內(nèi)根據(jù)處理量任意設(shè)定。 但是，關(guān)于粉碎機(jī)的供給壓力、G噴嘴的壓力，在確保機(jī)械強(qiáng)度和操作安全性等的情況下，可 以任意設(shè)定而不限于上述范圍。所謂生物利用度(Bioavailability，ΒΑ)，按照日本藥學(xué)會(huì)的藥學(xué)用語解說， 是給藥的藥物(制劑)有多少到達(dá)全身循環(huán)血中并發(fā)揮作用的指標(biāo)，用生物利用率 (到達(dá)體循環(huán)液中的比例，extent of bioavailability)和生物利用速率(rate of bioavailability)表示。另外，按照21 CFR 320. 1 (Code ofFederal Regulations)，被定義 為“由制劑中吸收的活性成分或活性體到達(dá)作用部位的速度和量”。該概念是考慮到“藥理 作用可以用作用部位中的活性成分的濃度變化來評(píng)價(jià)”而作出的。但是，測(cè)定作用部位中的 藥物濃度通常是很困難的。因此，對(duì)于通過體循環(huán)血流到達(dá)作用部位的藥物而言，到達(dá)體循 環(huán)血流中的藥物的速度和量與到達(dá)作用部位的藥物的速度和量有很強(qiáng)的關(guān)系，因此，是用 血藥濃度變化來代替在作用部位的濃度變化來評(píng)價(jià)BA。速度和量用體循環(huán)血中的Cmax(最 高血藥濃度)和AUC(Area Underthe Curve，血藥濃度曲線下面積)來進(jìn)行評(píng)價(jià)。一般來說，關(guān)于藥物的溶解性和生物利用度，在采用日本藥典、美國藥典、歐洲藥 典所收載的溶出試驗(yàn)槳法等的溶解性評(píng)價(jià)中，在15 30分鐘就顯示出能獲得表示含量的 85%以上的溶出的高溶解性的原料藥的速釋性固體制劑的情況下，有時(shí)可認(rèn)為制劑的生物 利用度對(duì)于人而言明顯非等同性的風(fēng)險(xiǎn)很低(參考文獻(xiàn)Guidance for Industry Waiver of In VivoBioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid OralDosage Forma Based on a Biopharmaceutics Classification System U. S. FDA (⑶ER) August 2000)。以上述想法為參考，對(duì)于使用了作為固體制劑的代表性的添 加劑而列舉的乳糖和硬脂酸鎂的試驗(yàn)片劑而言，在使用日本藥典槳法(轉(zhuǎn)速50rpm)評(píng)價(jià)溶 解速度時(shí)，將在15 30分鐘顯示出表示含量的85%以上的溶出率作為能夠期待表現(xiàn)出一 定藥效的溶解性的指標(biāo)。
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需要說明的是，如上所述，本化合物N- (17-環(huán)丙甲基-4，5 α -環(huán)氧-3，14- 二羥基 嗎啡喃-6β-基)酞酰亞胺本身及其合成方法已經(jīng)被公開(非專利文獻(xiàn)1)，可以按照公知 的方法容易地合成，但并不限定于此。此外，可以采用例如下述比較例2記載的方法來獲得 本化合物等的未粉碎藥物原料藥，并可以使用該未粉碎藥物原料藥來制備本發(fā)明的結(jié)晶性 微粉化粒子。另外，作為其可藥用鹽的優(yōu)選的例子，可列舉鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸 鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽等無機(jī)酸鹽；乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、戊二酸鹽、蘋果酸鹽、 酒石酸鹽、富馬酸鹽、扁桃酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、苯二甲酸鹽等有機(jī)羧酸鹽；甲磺酸鹽、 乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)苯甲磺酸鹽、樟腦磺酸鹽等有機(jī)磺酸鹽等，其中，優(yōu)選使用鹽酸鹽、 氫溴酸鹽、磷酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等，但所述可藥用鹽也并不限定于上述列舉的鹽。本發(fā)明的結(jié)晶性微粉化粒子以及以所述粒子為有效成分的藥物組合物可以作為 藥物使用，例如，可以作為頻尿、尿急或尿失禁的治療或預(yù)防藥；止癢藥；鎮(zhèn)痛藥；過敏性腸 道綜合癥等功能性腸道障礙的治療或預(yù)防藥；或者鎮(zhèn)咳藥等使用。在臨床上將本發(fā)明的粒子作為藥物使用時(shí)，該藥物可以僅由本發(fā)明的粒子制成， 另外也可以適當(dāng)混合賦形劑、穩(wěn)定劑、保存劑、緩沖劑、助溶劑、乳化劑、稀釋劑、等滲劑等添 加劑。另外，所述藥物可以適當(dāng)使用它們的藥物用載體按照通常的方法來制備。作為給藥 形式，可列舉采用片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、糖漿劑等的口服藥；采用注射劑、栓劑、液劑 等的非口服藥；或者采用軟膏劑、乳膏劑、貼劑等的局部給藥等。這些組合物可以按照通常 使用的方法來制備。以本發(fā)明的粒子作為有效成分的藥物組合物希望含有0. 00001 90重量％的本 發(fā)明的粒子，更優(yōu)選含有0.0001 70重量％的本發(fā)明的粒子。其使用量可以根據(jù)癥狀、年 齡、體重、給藥方法等來適當(dāng)選擇，但對(duì)于成人來說，注射劑的情況下，作為有效成分量，為 每天1 μ g Ig ； 口服劑的情況下，為每天1 μ g 10g，可以分別一次給藥或分多次給藥。實(shí)施例下面，舉出實(shí)施例、比較例更具體地說明本發(fā)明。需要說明的是，下面的實(shí)施例和 比較例中使用的“未粉碎原料藥”是比較例2中獲得的N-(17-環(huán)丙甲基-4，5 α -環(huán)氧_3， 14- 二羥基嗎啡喃-6 β -基)酞酰亞胺(化合物1)的未粉碎原料藥。實(shí)施例1 5以及比較例1 使用氣流式粉碎機(jī)進(jìn)行的粉碎處理(1)使用SK Jet-O-MilKJOM-OlOl :SHESHIN ENTERPRISE Co.，Ltd.制造)進(jìn)行粉碎 處理。作為粉碎條件，如表1所示對(duì)空氣壓力和噴嘴直徑進(jìn)行各種設(shè)定并進(jìn)行粉碎，包含未 粉碎原料藥的供給量以及得到的粉碎原料藥量示于表1中。表1 采用SK Jet-O-Mill進(jìn)行的粉碎
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權(quán)利要求
N (17 環(huán)丙甲基 4，5α 環(huán)氧 3，14 二羥基嗎啡喃 6β 基)酞酰亞胺或其可藥用鹽的結(jié)晶性粒子，該結(jié)晶性粒子的結(jié)晶度為80％以上，且具有如下的粒徑分布從粒徑小的粒子開始累積而達(dá)到體積分布的累積頻率達(dá)到50％時(shí)的粒徑(D50)為1～30μm的范圍內(nèi)；從粒徑小的粒子開始累積而達(dá)到體積分布的累積頻率達(dá)到90％時(shí)的粒徑(D90)為90μm以下。
2.權(quán)利要求1所述的結(jié)晶性粒子，其是N-(17-環(huán)丙甲基-4，5 α -環(huán)氧_3，14- 二羥基 嗎啡喃_6 β -基)酞酰亞胺的結(jié)晶性粒子。
3.權(quán)利要求1或2所述的結(jié)晶性粒子，其具有D50為1 20μ m的范圍內(nèi)、D90為60 μ m 以下的粒徑分布。
4.權(quán)利要求1或2所述的結(jié)晶性粒子，其具有D50為3 15μ m的范圍內(nèi)、D90為50 μ m 以下的粒徑分布。
5.權(quán)利要求1或2所述的結(jié)晶性粒子，其具有D50為3 10μ m的范圍內(nèi)、D90為30 μ m 以下的粒徑分布。
6.N-(17-環(huán)丙甲基-4，5 α -環(huán)氧-3，14- 二羥基嗎啡喃_6 β -基)酞酰亞胺或其可藥 用鹽的結(jié)晶性粒子，該結(jié)晶性粒子的結(jié)晶度為80%以上，且具有如下的粒徑分布所含有 的體積基準(zhǔn)粒徑為15 μ m以下的粒子所占的體積分布的累積頻率為40%以上。
7.權(quán)利要求6所述的結(jié)晶性粒子，其是N-(17-環(huán)丙甲基-4，5 α -環(huán)氧_3，14- 二羥基 嗎啡喃_6 β -基)酞酰亞胺的結(jié)晶性粒子。
8.權(quán)利要求1 7中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶性粒子，其是利用氣流式粉碎機(jī)或高速旋轉(zhuǎn)沖 擊式粉碎機(jī)對(duì)結(jié)晶性N- (17-環(huán)丙甲基-4，5 α -環(huán)氧_3，14- 二羥基嗎啡喃_6 β -基)酞酰 亞胺或其可藥用鹽進(jìn)行微粉化而得到的。
9.權(quán)利要求1 7中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶性粒子，其是利用氣流式粉碎機(jī)或高速旋轉(zhuǎn)沖 擊式粉碎機(jī)對(duì)結(jié)晶性N- (17-環(huán)丙甲基-4，5 α -環(huán)氧_3，14- 二羥基嗎啡喃_6 β -基)酞酰 亞胺進(jìn)行微粉化而得到的。
10.N-(17-環(huán)丙甲基-4，5 α -環(huán)氧-3，14- 二羥基嗎啡喃_6 β -基)酞酰亞胺或其可藥 用鹽的結(jié)晶性粒子的制備方法，該方法包括利用氣流式粉碎機(jī)或高速旋轉(zhuǎn)沖擊式粉碎機(jī) 對(duì)N- (17-環(huán)丙甲基-4，5 α -環(huán)氧-3，14- 二羥基嗎啡喃_6 β -基)酞酰亞胺或其可藥用鹽 進(jìn)行粉碎。
11.N-(17-環(huán)丙甲基-4，5 α -環(huán)氧-3，14- 二羥基嗎啡喃_6 β -基)酞酰亞胺或其可藥 用鹽的結(jié)晶性粒子的制備方法，該方法包括利用氣流式粉碎機(jī)或高速旋轉(zhuǎn)沖擊式粉碎機(jī) 對(duì)N- (17-環(huán)丙甲基-4，5 α -環(huán)氧-3，14- 二羥基嗎啡喃_6 β -基)酞酰亞胺進(jìn)行粉碎。
12.權(quán)利要求10或11所述的結(jié)晶性粒子的制備方法，其中包括利用氣流式粉碎機(jī)以 供給壓力0. 2 IMPa進(jìn)行粉碎。
全文摘要
本發(fā)明公開了N-(17-環(huán)丙甲基-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡喃-6β-基)酞酰亞胺或其可藥用鹽的結(jié)晶性粒子。該結(jié)晶性粒子的結(jié)晶度為80％以上，且具有如下的粒徑分布從粒徑小的粒子開始累積而達(dá)到體積50％時(shí)、即體積分布的累積頻率達(dá)到50％時(shí)的粒徑(D50)為1～30μm的范圍內(nèi)；從粒徑小的粒子開始累積而達(dá)到體積90％時(shí)、即體積分布的累積頻率達(dá)到90％時(shí)的粒徑(D90)為90μm以下。采用該結(jié)晶性粒子，可以確保該化合物的保存穩(wěn)定性，并提高原料藥的生物利用度。
文檔編號(hào)A61K31/485GK101965187SQ20088002558
公開日2011年2月2日 申請(qǐng)日期2008年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月21日
發(fā)明者安藤晃裕, 白木元明, 秋元雅裕, 駒形俊和 申請(qǐng)人:東麗株式會(huì)社