專利名稱：妊娠高血壓病變或胎兒生長遲緩的治療或預防的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及妊娠高血壓病變(HPD)或胎兒生長遲緩的治療或預防。
背景技術：
妊娠高血壓病變和胎兒生長遲緩的共同之處在于它們都與經(jīng)由子宮動脈的血液 供給不足有關。這些病變的另一共同之處在于目前它們很難治療。 妊娠高血壓病變的實例包括選自先兆子癇、子癇、HELLP綜合征以及妊娠高血壓或 妊娠誘發(fā)的高血壓的高血壓病變。所有這些高血壓病變被認為與經(jīng)由子宮動脈的血液供給 不足有關。 WO 95/02408教導在先兆子癇和早產(chǎn)的治療中聯(lián)合使用孕激素和一氧化氮合成 酶底物。從該國際專利申請中注意到先兆子癇、毒血癥以及妊娠子癇可能是妊娠期間嚴重 的健康問題，而且它們是胎兒生長遲緩、胎兒死亡率和發(fā)病率、早產(chǎn)和產(chǎn)婦死亡率的主要原 因。 胎兒生長遲緩(或宮內發(fā)育遲緩(IUGR))意味著胎兒生長不充分且胎兒沒有達到 其生長勢(growth potential)。因此，IUGR胎兒或新生兒的特征為對于孕齡來說過低的體 重(小于胎齡兒)。胎兒生長遲緩與經(jīng)由子宮動脈的血液供給低于最適值相關。

發(fā)明內容
發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)諸如雌四醇的類固醇能夠大幅地提高經(jīng)由子宮動脈的血流量， 特別是在經(jīng)由該動脈的血流量因血管收縮而受到限制的情況下。 控制動脈(control arteries)區(qū)別于諸如主動脈和肺動脈的輸送動脈 (transport arteries)。不同于輸送動脈，控制動脈調節(jié)對器官的血液供給。如果控制動 脈過度收縮，對器官的血液供給可能受阻礙到引起不良影響的程度。例如，對于子宮動脈， 孕婦內的血管收縮可能引起妊娠高血壓病變和/或胎兒生長遲緩。 Tulchinsky等(J Clin Endocrinol Metab. 1975Apr ;40 (4) :560-567)報道雌四 醇被認為是胎肝的特有產(chǎn)物并且其被建議作為胎兒健康的良好指標。在該文章中，作者得
出結論血漿雌四醇看來是患有妊娠高血壓病變的患者內胎兒健康的良好指標。 本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)認識到本發(fā)明的類固醇可以有利地被用于預防或降低妊娠
高血壓病變(HPD)情況下的高血壓。此外，這些同樣的類固醇可以適當?shù)乇挥糜陬A防或治
療胎兒生長遲緩。如本文之前所說明的，發(fā)明人認為該類固醇在HPD和胎兒生長遲緩治療
中的有效性與這些類固醇能夠大幅提高經(jīng)由子宮動脈以及諸如腎動脈、肝動脈以及腸系膜
動脈的可能的其它控制動脈的血流量相關。 下式表示本發(fā)明所使用的類固醇
3
其中，式1^、1 2、1 3、1 4獨立地為氫原子、羥基或含有l(wèi)-5個碳原子的烷氧基；R5、R6、 R7各自為羥基；且R2、 R3、 R4中至多3個為氫原子。
發(fā)明詳述 因此，本發(fā)明涉及類固醇在生產(chǎn)用于妊娠高血壓病變(HPD)或胎兒生長遲緩的治 療或預防性治療中的藥物組合物中的用途，所述治療包括對雌性哺乳動物給藥選自下組的 類固醇 下式表示的物質
其中，式1^、1 2、1 3、1 4獨立地為氫原子、羥基或含有l(wèi)-5個碳原子的烷氧基；R5、R6、 R7各自為羥基；且&、 R2、 R3、 R4中至多3個為氫原子； 在本治療中使用時，能夠釋放前述式物質的前體，該前體為前述類固醇的衍生物， 其中至少一個羥基的氫原子被1-25個碳原子的烴羧酸、磺酸或氨基磺酸的?；鶊F、四氫 呋喃基、四氫吡喃基(tetrahydropyranal)、或每個殘基含有1_20個糖苷單元的直鏈或支 鏈的糖苷殘基取代；以及 —種或多種前述物質和/或前體的混合物。 在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述類固醇含有4個羥基。并且，在前述式中，&優(yōu) 選地表示氫原子。在所述式中，優(yōu)選基團Rp R2、 R3和R4中的至少2個表示氫原子，更優(yōu)選 至少3個表示氫原子。 由于帶有羥基取代基R5、 R6和R7的碳原子具有手性活性，所以所述式的類固醇包 括多種對映異構體。在一個優(yōu)選實施方案中，該類固醇為15 a -羥基取代的。在另一個優(yōu)選
4實施方案中，該物質為16a-羥基取代的。在又一個優(yōu)選的實施方案中，該物質為17|3-羥 基取代的。最優(yōu)選所述類固醇為15 a ，16a ，17P-三羥基取代的。 在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，R3表示羥基或烷氧基。在另一個優(yōu)選實施方案中， 基團R" R2和R4表示氫原子，在這種情況下，如果R3、 R5、 R6和R7為羥基，則該物質為1，3， 5 (10)-雌甾三烯-3， 15， 16， 17-四醇。后一物質的優(yōu)選異構體為1， 3， 5 (10)-雌甾三烯-3， 15 a ， 16 a ， 17 P -四醇(雌四醇)。 優(yōu)選地，作為本組合物中活性成分被施用的類固醇是所謂的生物源雌激素(即在 人體內天然存在的雌激素)、生物源雌激素的前體或其混合物。由于生物源雌激素天然存在 于胎兒體內和女性體內，預期不發(fā)生副作用，如果外源給藥這類雌激素所導致的血清水平 沒有大幅地超過天然存在的濃度，則尤其預期不發(fā)生副作用。天然存在的類固醇典型地表 現(xiàn)為具有813 ，9 a ，1313 ，14 a構型的類固醇骨架。 根據(jù)本發(fā)明，能夠適當?shù)乇皇褂玫那绑w的典型實例為能夠通過使雌激素物質的羥 基與含有一個或多個羧基(M+—00C-)的物質發(fā)生反應而得到的酯，其中M+表示氫或(堿)金 屬陽離子。因此，在特別優(yōu)選的實施方案中，所述前體為雌激素物質的衍生物，其中所述式 中的至少一個羥基的氫原子已被-CO-R取代，其中R為包含l-25個碳原子的烴基。優(yōu)選R 為氫或包含1-20個碳原子的烷基、烯基或芳基。 本治療可以適當?shù)乇挥糜谥委熑?、牛、綿羊、豬、山羊、馬以及諸如狗和貓的寵物。 最優(yōu)選本治療被用于治療人。 本治療可以適當?shù)厥褂媚c內或腸胃外給藥所述類固醇。本文所用的術語"腸胃外
給藥"包括經(jīng)皮給藥、靜脈內給藥、鼻內給藥、陰道內給藥、肺部給藥、含服給藥、皮下給藥、
肌內給藥或子宮內給藥。術語"腸內給藥"包括口服給藥以及直腸給藥。 優(yōu)選給藥方式選自靜脈內給藥、陰道內給藥、直腸給藥、皮下給藥、肌內給藥、子宮
內給藥或口服給藥。更優(yōu)選給藥方式選自陰道內給藥、皮下給藥、肌內給藥或口服給藥。在
特別優(yōu)選的實施方案中，本治療使用口服給藥或陰道內給藥。最優(yōu)選本治療使用口服給藥。 根據(jù)本治療，所述類固醇通常以每kg體重每天小于2mg的量給藥，優(yōu)選以每kg體
重每天小于lmg的量給藥。為了從所述類固醇的給藥中獲得顯著的作用，建議以每kg體重
每天至少2. 5 ii g的量給藥。更優(yōu)選給藥劑量為每kg體重每天至少5 ii g。 本治療包括對需要這種治療的哺乳動物給藥有效量的所述類固醇。所需的有效量
在個體之間會有所不同，并且取決于諸如體重、給藥途徑和所使用的具體類固醇的功效的因素。 在本治療中，尤其當被用于人體時，所述類固醇通常以每天O. l-100mg的平均劑 量進行給藥，優(yōu)選每天0. 5-50mg。 根據(jù)本發(fā)明，可以被治療的妊娠高血壓病變的實例包括先兆子癇、子癇、HELLP綜 合征和妊娠高血壓。本治療特別適合用于治療或預防先兆子癇。 子癇是妊娠的嚴重并發(fā)癥，且以驚厥為特征。通常子癇發(fā)生于先兆子癇發(fā)作之后，
但有時無法識別先兆子癇的癥狀。驚厥可能出現(xiàn)于分娩之前、分娩期間或分娩之后，但已有
妊娠期剛20周后的子癇病例記錄。子癇對母親和胎兒都是致命的，盡管有最佳的醫(yī)療處
理，仍有僅低于五十分之一的患病女性和十四分之一患病女性的胎兒死亡。 先兆子癇是高血壓出現(xiàn)于妊娠期(妊娠誘發(fā)的高血壓)的，與尿中大量蛋白質相關的病狀。如果不加以治療，先兆子癇常常可能迅速發(fā)展成子癇。先兆子癇可能在妊娠期
內的不同的時間發(fā)生，且其在患者中的進展不同；大多數(shù)病例被診斷為早產(chǎn)。除了通過分娩
胎兒終止妊娠(引產(chǎn)或流產(chǎn))夕卜，沒有已知的治療方法。先兆子癇也可能發(fā)生于產(chǎn)后多達
六周。它是妊娠期最常見的危險的并發(fā)癥，且可能對母親和胎兒兩者都造成影響。 當孕婦發(fā)生高血壓(至少間隔6小時所測得的兩個單獨讀數(shù)為140/90或更高)
且在24小時尿樣中含有300mg蛋白質(蛋白尿)時，診斷為先兆子癇。 —些婦女發(fā)生高血壓但沒有蛋白尿(尿中含有蛋白質)，這稱為妊娠高血壓或妊
娠誘發(fā)的高血壓(PIH)。先兆子癇和妊娠高血壓均被認為是非常嚴重的病狀，并且需要仔細
監(jiān)控母親和嬰兒。 HELLP綜合征是另一種威脅生命的產(chǎn)科并發(fā)癥，其被許多人認為是先兆子癇的變 體。這兩種病狀均發(fā)生于妊娠期的后期，或有時發(fā)生于分娩之后。HELLP是如下主要表現(xiàn)的 縮寫 溶血性貧血
肝酶升高以及
低血小板計數(shù) 通常，已對發(fā)生HELLP綜合征的患者進行妊娠高血壓的隨訪，或者懷疑其發(fā)生先 兆子癇(高血壓和尿蛋白)。所有病例中高達8%在分娩后出現(xiàn)。如果患者出現(xiàn)癲癇或昏 迷，則病狀已發(fā)展成充分發(fā)展的子癇。 本治療有利地被用于治療或預防至少妊娠20周，優(yōu)選至少妊娠24周，且最優(yōu)選妊 娠28周的雌性哺乳動物中的妊娠高血壓病變和/或胎兒生長遲緩。 在治療妊娠高血壓病變的情況下，如果在發(fā)現(xiàn)雌性哺乳動物患有高血壓后24小 時內，優(yōu)選4小時內，且最優(yōu)選60分鐘內進行所述類固醇給藥，則非常有利。在已診斷為高 血壓之后，越早開始治療，先兆子癇、HELLP綜合征或妊娠高血壓會發(fā)展成子癇的風險越低。 根據(jù)本發(fā)明，如果至少間隔6小時所測得的兩個單獨讀數(shù)顯示血壓為140/90或更高，則診 斷為高血壓。 本治療可能包括其它諸如抗高血壓化合物的藥物的聯(lián)合給藥。本治療優(yōu)選不使用 孕激素、環(huán)氧合酶抑制劑、一氧化氮供體、一氧化氮底物、內皮縮血管肽拮抗劑、內皮縮血管 肽合成酶抑制劑、前列環(huán)素、前列環(huán)素類似物、瓜氨酸或瓜氨酸類似物的聯(lián)合給藥。
最優(yōu)選，本治療不包括除本發(fā)明的類固醇以外的其它藥學活性成分的聯(lián)合給藥。
通過如下實施例對本發(fā)明進行進一步說明。
實施例 實施例1 為了評價離體人血管系統(tǒng)中對雌四醇的急性擴張反應(acute dilatoryresponse)， 已進行了如下研究。 將子宮肌層動脈和皮下動脈(直徑220 ii m ;長度2-3mm)從經(jīng)受計劃的剖腹產(chǎn) 術的正常孕婦中解剖出來。子宮肌層動脈存在于子宮內，并且是子宮動脈的分支。
吸煙者和患有高血壓、糖尿病、動脈硬化臨床表現(xiàn)(CHD、外周動脈疾病、腦血管疾 病)、靜脈血管栓塞疾病、肝病變、無法解釋的陰道出血以及個人史或家族史的乳腺癌的婦女被排除在外。沒有人接受過HRT、其它類固醇激素或已知影響脂蛋白代謝或血壓的任何藥 物。 將被解剖的動脈安置于壓力肌動描記器(LSI,USA)上。用PSS(mM:NaCl 119、KC1 4. 7、CaCl22. 5、MgS04l. 17、 NaHC0325、 KH2P041. 18、EDTA 0. 026和葡萄糖5. 5 ;pH 7. 4、37°C、 用含有5% C02的02通氣)灌注器官浴槽(7ml/min)。 如果動脈無法維持壓力，對于管腔外的去甲腎上腺素(NE，10-6M在鉀替代的 PSS(KPSS，64mM KC1在PSS中)中)表現(xiàn)出官腔的不完全阻隔，或對于緩激肽(BK， 10-6M) 無法松弛，則將動脈丟棄。 對比子宮肌層動脈中和皮下動脈中雌四醇和PPT ([ 1H]-吡唑-1 ， 3 ， 5-三-三苯 酚，選擇性雌激素-a-受體激動劑)的松弛反應。PPT被用作陽性對照。在從前的研究中 已證明雌激素類固醇雌二醇不能引起子宮肌層動脈和皮下動脈的松弛。


圖1描述了子宮肌層動脈中雌四醇和PPT的反應曲線。受試者的數(shù)量在括號中提 到。子宮肌層動脈的大小相當(對于雌四醇，284±41，n = 5，而對于PPT， 295±37，n = 5)。
圖2描述了皮下動脈中雌四醇和PPT的反應曲線。受試者的數(shù)量再次在括號中提 到。皮下動脈的大小相當(對于雌四醇，213士21，n = 5，而對于PPT，194士25，n = 5)。
圖1和2中所描述的濃度反應表明對照化合物(PPT)和雌四醇均能引起子宮肌層 動脈和皮下動脈中的松弛。令人驚訝的是，雌四醇看來具有選擇性作用，因為與皮下動脈相 比，子宮肌層動脈中的松弛顯得更加顯著。
權利要求
類固醇在生產(chǎn)用于妊娠高血壓病變(HPD)或胎兒生長遲緩的治療或預防性治療中的藥物組合物中的用途，所述治療包括對雌性哺乳動物給藥選自下組的類固醇下式表示的物質其中，式R1、R2、R3、R4獨立地為氫原子、羥基或含有1-5個碳原子的烷氧基；R5、R6、R7各自為羥基；且R1、R2、R3、R4中至多3個為氫原子；在本治療中使用時，能夠釋放前述式的物質的前體，該前體為前述類固醇的衍生物，其中至少一個羥基的氫原子被1-25個碳原子的烴羧酸、磺酸或氨基磺酸的?；鶊F、四氫呋喃基、四氫吡喃基、或者每個殘基含有1-20個糖苷單元的直鏈或支鏈的糖苷殘基取代；以及一種或多種前述物質和/或前體的混合物。FPA00001026375200011.tif
2. 權利要求1的用途，其中R3表示羥基或烷氧基。
3. 權利要求1或2的用途，其中R2、 R3和R4中至少3個表示氫原子。
4. 上述權利要求中任一項的用途，其中所述妊娠高血壓病變選自先兆子癇、子癇、 HELLP綜合征以及妊娠高血壓。
5. 權利要求4的用途，其中所述妊娠高血壓病變?yōu)橄日鬃影B。
6. 權利要求4或5的用途，其中在發(fā)現(xiàn)所述雌性哺乳動物患有高血壓后24小時內進行 所述類固醇給藥。
7. 上述權利要求中任一項的用途，其中所述治療包括靜脈內給藥、陰道內給藥、直腸給 藥、皮下給藥、肌內給藥、子宮內給藥或口服給藥所述類固醇。
8. 上述權利要求中任一項的用途，其中所述雌性哺乳動物是妊娠的，優(yōu)選至少懷孕20周。
9. 上述權利要求中任一項的用途，其中所述治療不包括孕激素、環(huán)氧合酶抑制劑、一氧 化氮供體、一氧化氮底物、內皮縮血管肽拮抗劑、內皮縮血管肽合成酶抑制劑、前列環(huán)素、前 列環(huán)素類似物、瓜氨酸或瓜氨酸類似物的聯(lián)合給藥。
10. 權利要求9的用途，其中所述治療不包括除所述類固醇以外的其它藥學活性成分 的聯(lián)合給藥。
11. 上述權利要求中任一項的用途，其中所述類固醇以每kg體重至少2. 5ii g的劑量給 藥，優(yōu)選以每kg體重至少5 ii g的劑量給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及類固醇在生產(chǎn)用于妊娠高血壓病變(HPD)或胎兒生長遲緩的治療或預防性治療中的藥物組合物中的用途，所述治療包括對雌性哺乳動物給藥選自下組中的類固醇下式表示的物質其中式R1、R2、R3、R4獨立地為氫原子、羥基或含有1-5個碳原子的烷氧基，R5、R6、R7各自為羥基，且R1、R2、R3、R4中至多3個為氫原子；這類物質的前體；以及一種或多種上述物質和/或前體的混合物。
文檔編號A61P15/00GK101778635SQ200880103265
公開日2010年7月14日 申請日期2008年7月14日 優(yōu)先權日2007年7月19日
發(fā)明者H·J·T·科爾林格本寧克, M·菲瑟 申請人:潘塔希生物科學股份有限公司