Sdf-1結(jié)合核酸及其用途的制作方法

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專(zhuān)利名稱(chēng)：：Sdf-1結(jié)合核酸及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及結(jié)合CXC趨化因子間質(zhì)細(xì)胞衍生因子1(SDF-1)的核酸分子，治療疾病的方法，及其在藥物制備中的用途。
背景技術(shù)：
：趨化因子趨化因子是一個(gè)814kDa的、結(jié)構(gòu)相關(guān)的、結(jié)合肝素的堿性小蛋白質(zhì)家族。按照功能可將其分為促炎的、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的或雙重功能的趨化因子(Moser，Wolfetal.2004)。炎性趨化因子受病原體、細(xì)胞因子或生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)，并將效應(yīng)白細(xì)胞募集到感染、炎癥、組織損傷和腫瘤部位。所述趨化因子調(diào)控白血球細(xì)胞(白細(xì)胞)的募集、活化和增生(SchallandBacon1994;Springer1995;Baggiolini1998)。趨化因子選擇性地誘導(dǎo)嗜中性粒細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞的趨化性。除趨化效應(yīng)之外，其還可在應(yīng)答細(xì)胞中選擇性發(fā)揮其它作用，如改變細(xì)胞形狀，瞬時(shí)升高胞內(nèi)游離鈣離子濃度，去粒，上調(diào)整聯(lián)蛋白，形成生物活性脂(例如白三烯、前列腺素、血栓烷等)，或呼吸爆發(fā)(通過(guò)釋放活性氧而破壞致病微生物或腫瘤細(xì)胞)。因此，趨化因子通過(guò)引起更多的促炎介質(zhì)的釋放及白細(xì)胞向感染或炎癥灶的趨化和外滲來(lái)弓I發(fā)炎性應(yīng)答的逐步升級(jí)。另一方面，內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定趨化因子(Homeostaticchemokine)主要在骨髓和淋巴樣組織組織中表達(dá)，參與血細(xì)胞生成、免疫監(jiān)督和適應(yīng)性免疫應(yīng)答(Godessart2005)。靴附白勺替根據(jù)四個(gè)保守半胱氨酸殘基中前兩個(gè)的排列方式將趨化因子分成四類(lèi)CC或P_趨化因子(例如其中所述半胱氨酸串聯(lián))，CXC或a-趨化因子(其中所述半胱氨酸被一個(gè)額外的氨基酸殘基隔開(kāi))，XC或y趨化因子(只具有一個(gè)二硫橋)(是迄今為止淋巴細(xì)胞趨化因子/XCL1的唯一代表)及CX3C-趨化因子(以在所述半胱氨酸間有3個(gè)氨基酸殘基為特征)(僅一個(gè)成員，膜結(jié)合的CXXXC趨化因子(fractalkin))(Bazan，Baconetal.1997)。常見(jiàn)的趨化因子具有兩個(gè)名字，一個(gè)因其功能署名，另一個(gè)是系統(tǒng)名。CXC趨化因子CXC趨化因子(尤其是在其氨基末端帶有氨基酸序列ELR的CXC趨化因子)主要作用于嗜中性粒細(xì)胞。對(duì)嗜中性粒細(xì)胞具有活性的CXC趨化因子的實(shí)例是IL-8/CXCL8、GR0a/CXCL1、GR0P/CXCL2禾PGR0y/CXCL3、NAP—2/CXCL7、ENA—78/CXCL5、SDF—1/CXCL12和GCP-2/CXCL6。CXC趨化因子作用于多種白細(xì)胞，如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞及T禾卩B淋巴細(xì)胞(0ppenheim，Zachariaeetal.1991;MillerandKrangel1992;Baggiolini，Dewaldetal.1994;Jose，Griffiths-Johnsonetal.1994;Ponath，Qinetal.1996)。所述趨化因子的實(shí)例是I-309/CCLl、MCP_1/CCL2、MCP_2/CCL8、MCP_3/CCL7、MCP-4/CCL13、MIP-1a/CCL3和MIP-1P/CCL4、RANTES/CCL5和嗜酸細(xì)胞活化趨化因子/CCLll。CXC趨化因子受體趨化因子通過(guò)屬于七跨膜G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs;(Murphy，Baggiolinietal.2000)超家族的受體起作用。一般而言，趨化因子和趨化因子受體的相互作用是趨于混雜的，因?yàn)橐粋€(gè)趨化因子可結(jié)合多種趨化因子受體，而反過(guò)來(lái)，單個(gè)趨化因子受體也可與幾種不同的趨化因子相互作用。一些已知的CXC趨化因子受體包括CXCRl(結(jié)合GROa、GCP-2禾PIL-8)、CXCR2(結(jié)合包括GROa、GR0P、GR0y、ENA-78禾PIL-8在內(nèi)的趨化因子)、CXCR3(結(jié)合包括PF4、MIG、IP-10和I-TAC在內(nèi)的趨化因子)、CXCR4(迄今為止發(fā)現(xiàn)的唯一響應(yīng)SDF-1而產(chǎn)生信號(hào)的CXC趨化因子受體)和CXCR5(已發(fā)現(xiàn)響應(yīng)BCA-1而產(chǎn)生信號(hào))(Godessart2005)。除了CXCR4以外還鑒定出一種新的SDF-1受體，被稱(chēng)為RDC1/CXCR7(Balabanian，Laganeetal.2005，Burns,Summersetal.2006)。SDF-1SDF-1(基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-l;縮寫(xiě)SDF-1;別名為CXCL12;PBSF[前B細(xì)胞生長(zhǎng)剌激因子];TPAR-l[TPA抑制基因1];SCYB12;TLSF[胸腺淋巴細(xì)胞剌激因子];hIRH[肝細(xì)胞瘤中減少的人內(nèi)泌素(intercrine)])是不含IL_8樣趨化因子特有的ELR基序(Salcedo，Wasser腿n等人1999;Salcedo和O卯enheim2003)的、結(jié)合并激活G蛋白偶聯(lián)受體CXCR4的血管生長(zhǎng)CXC趨化因子。三個(gè)研究小組各自獨(dú)立地發(fā)現(xiàn)了所述趨化因子，通過(guò)克隆帶有N末端信號(hào)序列的cDNA(Tashiro，Tada等人1993)得到所述趨化因子，或通過(guò)基質(zhì)細(xì)胞系PA6表達(dá)后剌激早期祖B細(xì)胞的能力得到所述趨化因子(Nagasawa，Kikutani等人1994)，或從cDNA文庫(kù)(用蛋白質(zhì)激酶C激活物四十二烷酰巴豆醇乙酸酯(TPA)處理小鼠胚胎成纖維細(xì)胞所構(gòu)建的cDNA文庫(kù))中分離得到所述趨化因子(Jiang,Zhou等人1994)。作為可變剪接的結(jié)果，存在兩種形式的SDF-1，SDF-1a(68個(gè)氨基酸)和SDF-1P，和SDF-1a不同，SDF-IP在C末端帶有5個(gè)額外的殘基(Shirozu，Nakano等人1995)。尚不完全清楚這兩種剪接變體的生物學(xué)意義。SDF-1的序列來(lái)自不同物種的SDF-1之間的序列保守性是顯著的人SDF-1a(SEQIDNO:1)和小鼠SDF-1a(SEQIDNO:2)事實(shí)上是相同的。僅存在第18位氨基酸由V到I的單個(gè)保守改變(Shirozu，Nakanoetal.1995)。SDF-1的NMR結(jié)構(gòu)已有SDF-1[8-68]的NMR結(jié)構(gòu)模型(PDBaccess,1SDF)。發(fā)現(xiàn)SDF-1是具有無(wú)序N末端區(qū)域的單體。與其他趨化因子的差異主要見(jiàn)于疏水核心的包裹和表面電荷分布(Crump，Gongetal.1997)。SDF-1的生理活性SDF-1的生理活性因?yàn)镾DF-1受體CXCR4在白細(xì)胞、成熟內(nèi)皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、腦細(xì)胞和巨核細(xì)胞中廣泛表達(dá)，所以SDF-1的活性是多效的。所述趨化因子相比迄今已鑒定的任何其他趨化因子，尤其在免疫系統(tǒng)外，表現(xiàn)出最廣泛的生物學(xué)功能。SDF-1的最重要的功能效應(yīng)是將上皮細(xì)胞復(fù)位(homing)并附著于視網(wǎng)膜的脈絡(luò)膜部分的新生血管位點(diǎn)已顯示SDF-1在眼組織的新生血管形成過(guò)程中參與將上皮細(xì)胞復(fù)位到脈絡(luò)膜。對(duì)所述細(xì)胞的確切作用尚處于研究階段，但有假說(shuō)認(rèn)為上皮細(xì)胞參與迷行血管形成(Sengupta，Caballeroetal.2005)。干細(xì)胞需要SDF-1來(lái)維持干細(xì)胞和祖細(xì)胞，例如，成人骨髓中的造血祖細(xì)胞(通常是CD34+)?？蓪MD3100(—種選擇性CXCR4拮抗劑)用于造血干細(xì)胞移植中的CD34+細(xì)胞動(dòng)員。CD34+細(xì)胞在體外和體內(nèi)沿著由基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的SDF-1梯度遷移(Aiuti，Webbetal.1997)。B麵將禾口靴SDF-1支持前B細(xì)胞增生，且促進(jìn)骨髓祖B細(xì)胞生長(zhǎng)(Nagasawa，Kikutanietal.1994);其在不作為成熟B細(xì)胞的有效趨化劑的情況下誘導(dǎo)前B細(xì)胞和祖B細(xì)胞(pro-Bcell)的特定遷移，(D'Apuzzo，Rolinketal.1997;Bleul，Schultzeetal.1998)。推測(cè)SDF-1在將B細(xì)胞定位于次生淋巴組織的過(guò)程中發(fā)揮重要作用。T細(xì)胞趨化SDF-1是最有效的T細(xì)胞趨化劑之一；CXCR4存在于多種T細(xì)胞亞群上(Bleul，F(xiàn)arzanetal.1996)。,將SDF-1及其受體CXCR4在胚胎發(fā)育過(guò)程中必不可少。敲除SDF-1和CXCR4基因的小鼠將死于圍產(chǎn)期；除發(fā)生B細(xì)胞和骨髓組細(xì)胞數(shù)減少外，還表現(xiàn)出心臟室間隔缺損或異常小腦發(fā)育(Nagasawa，Hirotaetal.1996;Ma，Jonesetal.1998;Zou，Kottma皿etal.1998)。胚胎發(fā)生期間的血液發(fā)育的正常個(gè)體發(fā)生過(guò)程中也需要SDF-1(JuarezandBendall2004)。HIV感染SDF-1能抑制T細(xì)胞嗜性HIV-1進(jìn)入具有CXCR4的細(xì)胞系，且SDF-1的表達(dá)可在輔助AIDS發(fā)病中發(fā)揮重要作用，因?yàn)槿薙DF-1基因的多態(tài)性影響AIDS的發(fā)病(Bleul，F(xiàn)arzanetal.1996)。其它疾病SDF-1或其受體CXCR4的表達(dá)水平變化或?qū)λ龇肿拥膽?yīng)答變化與許多人類(lèi)疾病相關(guān)，所述人類(lèi)疾病例如視網(wǎng)膜病(Brooks,Caballeroetal.2004;Butler，Guthrieetal.2005;Meleth，Agronetal.2005);乳腺癌(Muller，Homeyetal.2001;Cabioglu，Sahinetal.2005)、卵巢癌(Scotton，Wilsonetal.2002)、胰腺癌(Koshiba，Hosotanietal.2000)、甲狀腺癌(Hwang，Chungetal.2003)、鼻咽癌(Wang，Wuetal.2005);神經(jīng)膠質(zhì)瘤(Zhou，Larsenetal.2002);成神經(jīng)細(xì)胞瘤(Geminder，Sagi-Assifetal.2001);B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病(Burger,Tsukadaetal.2000);WHIM綜合征(疣、低丙種球蛋白血癥、感染、先天性骨髓粒細(xì)胞缺乏癥)(Gulino，Morattoetal.2004;Balabanian，Laganeetal.2005;Kawai，Choietal.2005);免疫缺陷綜合征(Arya，Ginsbergetal.1999;Marechal，Arenzana-Seisdedosetal.1999;Soriano，Martinezetal.2002);病理性新生血管形成(Salvucci，Yaoetal.2002;Yamaguchi，Kusanoetal.2003;G進(jìn)ewald，Avrahametal.2006);炎癥(Murdoch2000;Fedyk，Jonesetal.2001;Wang，Guanetal.2001);多發(fā)性硬化癥(Krumbholz，Theiletal.2006);類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)炎(Buckley，Amftetal.2000;Kanbe，Takagishietal.2002;Grassi，Cristinoetal.2004)。對(duì)SDF-1及其孕體的桔杭作用已在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中證明，SDF-1或其受體的拮抗劑可有效阻斷不同來(lái)源的人癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和/或轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，所述不同來(lái)源的人癌細(xì)胞例如來(lái)源于胰腺(Guleng，Tateishietal.2005;Saur，Seidleretal.2005)、結(jié)腸(Zeelenberg，Ruuls-VanStalleetal.2003;Guleng，Tateishietal.2005)、乳腺(Muller，Homeyetal.2001;Lapteva，Yangetal.2005)、月市(Phillips,Burdicketal.2003)、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤/成髓細(xì)胞瘤(Rubin，Kungetal.2003)、前列腺(S皿，Schneideretal.2005)、骨肉瘤(Perissinotto，C纖llonietal.2005)、黑素瘤(Takenaga，Tamamuraetal.2004)、胃(Yasumoto，Koizumietal.2006)、多發(fā)性骨髓瘤(Me皿，Asosinghetal.2006)的人癌細(xì)胞。此外，抗SDF-1療法在動(dòng)物模型中的視網(wǎng)膜新生血管形成(Butler，Guthrieetal.2005，Mames，Mattheusetal.2006)、腎炎(Balabanian，Coudercetal.2003)禾口關(guān)節(jié)炎(Matthys，Hatseetal.2001;T咖咖ura，F(xiàn)ujisawaetal.2004;DeKlerck，Geboesetal.2005)的預(yù)防中發(fā)揮有益作用。而且，已將選擇性CXCR4拮抗劑AMD3100用于造血干細(xì)胞移植中的CD34+細(xì)胞動(dòng)員。CD34+細(xì)胞在體外和體內(nèi)沿著由基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的SDF-1梯度遷移(Aiuti，Webbetal.1997)。SDF-1和眼疾SDF-1參與眼后部疾病(back-of-the-eyedisease)的病理過(guò)程，例如糖尿病性視網(wǎng)膜病(縮寫(xiě):DR)(Fong，Aielloetal.2004)和老年黃斑變性(AMD)(Ambati，Anandetal.2003)。這兩種疾病均損傷眼睛，并導(dǎo)致視力逐漸衰退至失明。所述損傷由眼后部的不當(dāng)血管生長(zhǎng)(此過(guò)程被稱(chēng)為脈絡(luò)膜新生血管形成(CNV))所致。在CNV過(guò)程中，源于脈絡(luò)膜的新血管通過(guò)布魯赫膜(Bruchmembrane)中的斷裂處遷移進(jìn)入視網(wǎng)膜下色素上皮(sub-RPE)或視網(wǎng)膜下間隙。所述異常血管可在視網(wǎng)膜下出血(視網(wǎng)膜內(nèi)出血)或滲漏液體。這可留下傷疤，并可使斑增多，從而扭曲視覺(jué)。糖尿病性視網(wǎng)膜病是糖尿病的主要后遺癥，經(jīng)常在患有1型和2型糖尿病的患者中發(fā)病。美國(guó)有約1千6百萬(wàn)糖尿病患者，其中的近8百萬(wàn)患有一些形式的糖尿病性視網(wǎng)膜病。如果不治療增生型糖尿病性視網(wǎng)膜病(PDR)，則約60X的患者會(huì)在5年內(nèi)單眼或雙眼失明。隨著糖尿病在北美、歐洲和許多新興國(guó)家令人擔(dān)憂(yōu)地日益普遍，患者群體也快速增長(zhǎng)。例如，糖尿病患者中失明的發(fā)生率比普通人群高25倍。此外，糖尿病性視網(wǎng)膜病(DR)是中年受試者中最常見(jiàn)的失明病因，每年占美國(guó)所有新病例的至少12%。可通過(guò)配制篩選程序來(lái)監(jiān)測(cè)糖尿病患者的視力，從而可及時(shí)提供如可獲得的治療。對(duì)糖尿病性視網(wǎng)膜病的直接原因尚知之甚少，但該病被人由下列多個(gè)成因的組合所致視網(wǎng)膜血流自調(diào)節(jié)受損；視網(wǎng)膜細(xì)胞內(nèi)山梨醇蓄積和細(xì)胞外液中高級(jí)糖基化終產(chǎn)物蓄積。所有這些因素直接或間接與高血糖癥、血流中的糖豐度相關(guān)。DR癥狀與AMD癥狀相似?；颊邠p失視網(wǎng)膜細(xì)胞，在視網(wǎng)膜基底膜中發(fā)生微動(dòng)脈瘤(血流)。此夕卜，VEGF、IGF-1及其他血液因子(可能包括SDF-1)吸引新血管細(xì)胞，并促進(jìn)損壞血管的形成。老年黃斑變性老年黃斑變性(AMD)破壞人的中央視覺(jué)。疾病的早期癥狀不明顯，因?yàn)榘Y狀隨患者而異。有時(shí)患者僅單眼受到影響?；螂p眼視力均減退，但不顯著。疾病導(dǎo)致色覺(jué)失真或出錯(cuò)。在視野中央常有黑斑。對(duì)所述疾病的病因(意指發(fā)病過(guò)程)尚知之甚少。通常認(rèn)為AMD是視網(wǎng)膜最外層的老化。在視網(wǎng)膜中央發(fā)生生理變化(也被稱(chēng)為斑)其為最敏銳視覺(jué)所依賴(lài)的視網(wǎng)膜部分。濕性AMD始于所述疾病的干性形式的后遺癥。約90%的患者患干性AMD，其導(dǎo)致斑組織變薄和色素沉積紊亂。其余患有所述濕性形式，發(fā)生脈絡(luò)膜新生血管化，并且常發(fā)生黃斑水腫和視網(wǎng)膜或視網(wǎng)膜下出血。所有這些都會(huì)導(dǎo)致視敏度快速衰退。濕性AMD是55歲以上的人失明的最常見(jiàn)原因，據(jù)估計(jì)，在美國(guó)大約4%5%的6574歲人群和近10%的75歲或更老人群患有濕性AMD。僅在美國(guó)就已有5百萬(wàn)患有所述疾病的80歲以上的人，并且預(yù)計(jì)到2020年還將有新增5百萬(wàn)患者。腫瘤腫瘤(包括實(shí)體瘤和血液瘤和惡性腫瘤)不僅僅是癌細(xì)胞聚集塊腫瘤被免疫細(xì)胞浸潤(rùn)是癌癥的特征。許多人類(lèi)癌癥具有影響所述浸潤(rùn)的程度和表型及腫瘤生長(zhǎng)、存活和遷移及血管發(fā)生的復(fù)雜的趨化因子網(wǎng)絡(luò)。大多數(shù)實(shí)體瘤含許多非惡性基質(zhì)細(xì)胞。事實(shí)上，有時(shí)基質(zhì)細(xì)胞比癌細(xì)胞多。癌癥中發(fā)現(xiàn)的占優(yōu)勢(shì)的基質(zhì)細(xì)胞是巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞。腫瘤中的SDF-1來(lái)自不同癌癥類(lèi)型的惡性細(xì)胞具有不同的趨化因子受體表達(dá)譜，但所述SDF-1受體CXCR4最常見(jiàn)于小鼠和人來(lái)自至少23個(gè)不同類(lèi)型的人上皮、間充質(zhì)細(xì)胞和造血來(lái)源的癌癥的腫瘤細(xì)胞表達(dá)CXCR4(Balkwi112004)。SDF-1是CXCR4的唯一已知配體。SDF-1除在骨髓和次生淋巴組織中組成型表達(dá)外，其還可見(jiàn)于淋巴瘤的原發(fā)性腫瘤(Corcione，Ottonelloetal.2000)及神經(jīng)元和星形細(xì)胞系的腦腫瘤中。此外，其以高水平存在于卵巢(Scotton，Wilsonetal.2002)和胰腺癌(Koshiba，Hosotanietal.2000)中及存在于乳腺癌(Muller，Homeyetal.2001)和甲狀腺癌(Hwang，Chungetal.2003)、成神經(jīng)細(xì)胞瘤和血液學(xué)惡性腫瘤(Geminder，Sagi-Assifetal.2001)的轉(zhuǎn)移灶中。相反，CXCR4在正常乳腺(Muller，Homeyetal.2001)、卵巢(Scotton，Wilsonetal.2002)和前列腺上皮(Sun，Schneideretal.2005)中的表達(dá)水平很低或無(wú)。除了CXCR4以外，還鑒定出新的SDF-1受體RDC1/CXCR7(Balabanian，Laganeetal.2005，Burns,Summersetal.2006)。前列腺癌細(xì)胞系的體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，除了和生存優(yōu)勢(shì)相關(guān)以外，CXCR7/RDC1表達(dá)變化還和粘附和侵襲活性增強(qiáng)相關(guān)。此外，還觀察到CXCR7/RDC1水平受CXCR4(Wangetal，2008)調(diào)控。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，在一些腫瘤中SDF-1的兩個(gè)受體CXCR4和CXCR7能增加腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移的潛力和對(duì)(化學(xué)誘導(dǎo)的)凋亡的抗性，所述腫瘤例如乳腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、卵巢癌、神經(jīng)細(xì)胞瘤、肺癌、結(jié)腸癌和前列腺癌(Burnsetal，2006;Lietal，2008;Scottonetal，2002;Yangetal，2008;Zagzagetal，2008)。因此，CXCR4和CXCR7的表達(dá)似乎是一些腫瘤的共有特征。抑制趨化因子_受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作為癌癥治療的一種選擇。如下證據(jù)表明，抑制腫瘤細(xì)胞上的趨化因子_受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在體內(nèi)具有誘導(dǎo)生長(zhǎng)停滯或凋亡及預(yù)防侵入和轉(zhuǎn)移的潛能通過(guò)siRNA產(chǎn)生的CXCR4基因抑制中止了乳腺腫瘤的生長(zhǎng)(Lapteva，Yangetal.2005);給小鼠靜脈注射用阻止CXCR4表面表達(dá)的構(gòu)建體轉(zhuǎn)染的T雜交瘤細(xì)胞，可使其不再遷移至遠(yuǎn)處的器官(Zeelenberg，R皿ls-VanStalleetal.2001);在使用結(jié)腸直腸癌細(xì)胞的相似實(shí)驗(yàn)中，大大減少了肺和肝轉(zhuǎn)移(Zeelenberg，R皿ls-VanStalleetal.2003);抗CXCR4抗體抑制乳腺癌異種移植物擴(kuò)散到淋巴節(jié)(Muller，Homeyetal.2001);使用抗CXCR4或抗SDF-1抗體處理淋巴樣干細(xì)胞延遲了(NOD)/SCID小鼠中的腫瘤生長(zhǎng)(Bertolini，Dell'Agnolaetal.2002);抗SDF-1抗體抑制非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)細(xì)胞器官轉(zhuǎn)移的發(fā)生(Phillips,Burdicketal.2003);CXCR4拮抗劑AMD3100(AnorMED)的全身施用在24小時(shí)內(nèi)抑制了顱內(nèi)成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和成髓細(xì)胞瘤異種移植物的生長(zhǎng)，并增加了腫瘤細(xì)胞凋亡(Rubin，Kungetal.2003);抗SDF-1抗體抑制了與癌相關(guān)成纖維細(xì)胞混合的MCF-7乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)(Orimo，Guptaetal.2005);使用抗體中和CXCR4阻斷了前列腺癌轉(zhuǎn)移禾口骨灶生長(zhǎng)(growthinosseoussites)(S皿，Schneideretal.2005);通過(guò)施用肽CXCR4拮抗劑T134阻止了在注射骨肉瘤細(xì)胞后肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生(Perissinotto，Cavallonietal.2005)。不同文獻(xiàn)作者均提出，靶向SDF-1/CXCR4軸可給癌癥患者提供新的治療選擇人卵巢腫瘤強(qiáng)烈表達(dá)SDF-1，并以較低水平表達(dá)VEGF。兩種蛋白受腫瘤中的低氧觸發(fā)。病理濃度的其中任一蛋白質(zhì)均不足以單獨(dú)誘導(dǎo)體內(nèi)血管發(fā)生，但如果組合在一起，病理濃度的SDF-1和VEGF可有效且協(xié)同誘導(dǎo)新生血管形成。因此，阻斷所述協(xié)同軸，而非僅針對(duì)VEGF，可為治療癌癥的有效的抗血管生成新策略(Kryczek，Langeetal.2005);當(dāng)具有自分泌SDF-1/CXCR4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路時(shí)，乳腺癌細(xì)胞系便表現(xiàn)出攻擊行為。這包括伴隨加快生長(zhǎng)的侵襲和遷移。因此，可從所述SDF-1/CXCR4軸獲取預(yù)測(cè)所述攻擊性的重要信息，也可將其用作治療人乳腺癌的重要靶標(biāo)(Kang，Watkinsetal.2005);表達(dá)高水平的CXCR4的小細(xì)胞肺癌(SCLC)細(xì)胞的遷移和轉(zhuǎn)移受SDF_1調(diào)控。CXCR4的激活促進(jìn)對(duì)腫瘤微環(huán)境中的輔助細(xì)胞(例如基質(zhì)細(xì)胞)和胞外基質(zhì)分子的附著。這些粘著相互作用導(dǎo)致SCLC細(xì)胞對(duì)化學(xué)療法的抗性增加。這樣，所述SDF-1/CXCR4軸的抑制劑可增加SCLC細(xì)胞的化學(xué)敏感性，并給SCLC患者和其它腫瘤患者提供了新的治療途徑(Hartma皿，Burgeretal.2004)。趨化因子-受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和干細(xì)朐丄云輸所述SDF-1/CXCR4軸已被認(rèn)為是在體內(nèi)運(yùn)輸不同類(lèi)型干細(xì)胞的關(guān)鍵調(diào)節(jié)通路。因?yàn)榇蠖鄶?shù)(若非所有)惡性腫瘤源于干細(xì)胞/祖細(xì)胞區(qū)域，癌干細(xì)胞也在其表面表達(dá)CXCR4，從而所述SDF-1/CXCR4軸參與將它們指導(dǎo)運(yùn)輸/轉(zhuǎn)移至表達(dá)SDF-1的器官(例如淋巴結(jié)、肺、肝、骨)。因此，針對(duì)調(diào)控SDF-1/CXCR4軸的策略可在將正常干細(xì)胞遞送至組織的再生藥物中和抑制癌干細(xì)胞的轉(zhuǎn)移的臨床腫瘤學(xué)中具有重要的臨床應(yīng)用(Kucia，Recaetal.2005)。干細(xì)胞動(dòng)員白細(xì)胞(也被稱(chēng)為白血細(xì)胞)包括中性白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞/肥大細(xì)胞、B細(xì)胞和T細(xì)胞。通過(guò)集落剌激因子(CSFs)和多種細(xì)胞因子對(duì)造血組織中的干細(xì)胞和祖細(xì)胞的作用，白細(xì)胞通過(guò)造血系統(tǒng)得到了持續(xù)替換。這些因子中得到最廣泛認(rèn)知的是粒細(xì)胞集落剌激因子(G-CSF)，已被批準(zhǔn)用于通過(guò)剌激產(chǎn)生白細(xì)胞和祖細(xì)胞(外周血干細(xì)胞動(dòng)員)來(lái)中和化療的副作用。一些細(xì)胞表面抗原已被用作干細(xì)胞和祖細(xì)胞群的標(biāo)志物。隨著新的、特異性更好的標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，這些標(biāo)志物隨時(shí)會(huì)被更新。目前，造血干細(xì)胞被表征為CD34+、c-kit+、Sca-l+、CD45+、lin-和CD38-(CD38也是一種譜系標(biāo)志物，因此冗余為lin—)。骨髓還是其它一些非造血干細(xì)胞類(lèi)型的宿主，這些干細(xì)胞可以發(fā)展為其它細(xì)胞和組織類(lèi)型間質(zhì)干細(xì)胞的特征是CD34+、Sca-l+、lin-、BMPR+和/或STR0-l+，來(lái)自于骨髓的組織定向干細(xì)胞目前其定義為CXCR4+、CD34+、CD45-。來(lái)自于骨髓的組織定向干細(xì)胞亞群為(Majkaetal.2005):骨骼干細(xì)胞Myf5+，MyoD+心臟干細(xì)胞NKx2.5+，GATA4+肝干細(xì)胞CK19+，a-fetoprotein+神經(jīng)干細(xì)胞nestin+，GATA4+已經(jīng)報(bào)道其它一些因子在受試人體和動(dòng)物中能夠增加白細(xì)胞和祖細(xì)胞。這些試劑包括粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落剌激因子(GM-CSF)、白細(xì)胞介素1(IL-1)、白細(xì)胞介素3(IL-3)、白細(xì)胞介素8(IL-8)、PIXY-321(GM-CSF/IL-3融合蛋白)、巨噬細(xì)胞炎性蛋白質(zhì)(MIP)，GROP(CXCL2)和GROPT(CXCL2A4)、干細(xì)胞因子、血小板生成素和生長(zhǎng)相關(guān)癌基因，可以作為單一試齊U或聯(lián)合用藥(Broxmeyer，Be皿ingeretal.1995;Glaspy，Davisetal.1996;Rosenfeld，Bolwelletal.1996;Glaspy，Shpalletal.1997;Vadhan-Raj，Murrayetal.1997;Broxmeyer，Orazietal.1998;Dale，Lilesetal.1998;Pruijt，Willemzeetal.1999;King，Horowitzetal.2001)。雖然內(nèi)源生長(zhǎng)因子具有藥理作用，但是使用蛋白質(zhì)和肽作為藥物的明顯缺點(diǎn)，強(qiáng)調(diào)了向所述生長(zhǎng)因子中加入更多的、到目前為止是有效的試劑的重要性，即，分別增加白細(xì)胞的祖細(xì)胞和干細(xì)胞，優(yōu)選增加其在受試者外周血中的水平。因此，本申請(qǐng)的一個(gè)問(wèn)題就是提供工具和方法，分別增加白細(xì)胞祖細(xì)胞和干細(xì)胞，更具體地，增加其中受試者外周血中的水平。本申請(qǐng)的進(jìn)一步問(wèn)題是提供工具和方法，來(lái)治療低水平的白細(xì)胞祖細(xì)胞和干細(xì)胞各自引起的或相關(guān)的疾病。也可以動(dòng)員干細(xì)胞，來(lái)直接快速修復(fù)受動(dòng)員患者體內(nèi)的受損組織，或者動(dòng)員并從白細(xì)胞抗原(HLA)配伍的供體中收集干細(xì)胞，隨后通過(guò)靜脈內(nèi)對(duì)患者給藥或直接對(duì)受影響組織給藥。后一種方法也適用于從患者自身動(dòng)員得到的干細(xì)胞。在干細(xì)胞給藥之前，它們?cè)隗w外可能發(fā)生增生和/或分化。過(guò)敏性氣道疾病和接觸性變態(tài)反應(yīng)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了SDF-1充當(dāng)成熟肥大細(xì)胞及其前體的趨化性劑的角色，尤其是當(dāng)成熟肥大細(xì)胞釋放出組胺的時(shí)候，例如，通過(guò)結(jié)合到成熟肥大細(xì)胞表面上的Fc-印silon受體，通過(guò)IgE信號(hào)傳導(dǎo)(Godot，Arocketal.2007)。在過(guò)敏性氣道疾病小鼠模型中，抗體介導(dǎo)的CXCR4(如上述在白細(xì)胞上表達(dá))中和能夠降低氣道的高應(yīng)答性。該抗體還使嗜酸性細(xì)胞增多降低了一半，尤其是在支氣管肺泡灌洗液和間質(zhì)中，表明CXCR4介導(dǎo)的信號(hào)促進(jìn)肺炎癥。在肺過(guò)敏性炎癥和氣道高反應(yīng)性中，SDF-la中和也得到相似的緩解效果(Gonzalo，Lloydetal.2000)。還有證據(jù)表明，SDF-1促進(jìn)血管發(fā)生。Hoshin等人在哮喘中通過(guò)支氣管活檢對(duì)血管發(fā)生和SDF-1表達(dá)進(jìn)行分析，對(duì)此進(jìn)行了明白的說(shuō)明。在這些活組織檢查切片中進(jìn)行的免疫組織化學(xué)分析表明，和對(duì)照受試者相比，哮喘受試者具有高度多血管以及更多的SDF-1陽(yáng)性細(xì)胞(Hoshino，Aoikeetal.2003)。此外，臨床和實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，皮膚浸潤(rùn)白細(xì)胞在特應(yīng)性皮炎的發(fā)生和維持中扮演關(guān)鍵角色，并且發(fā)現(xiàn)SDF-1是T淋巴細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞募集的一種重要因子，尤其是蘭格漢斯(Langerhans)型樹(shù)突細(xì)胞(Gombert，Dieu-Nosjeanetal.2005)。銀屑病銀屑病是一種具有潛在的自身免疫成分的炎性皮膚疾病。銀屑病的特征是受影響皮膚具有強(qiáng)白細(xì)胞浸潤(rùn)，T細(xì)胞扮演主要角色。Zhou等人發(fā)現(xiàn)在銀屑病皮膚病灶中SDF-lmRNA表達(dá)提高(Zhou，Kruegeretal.2003)。關(guān)節(jié)炎在文獻(xiàn)中有證據(jù)表明SDF-l-CXCL4-軸參與了關(guān)節(jié)炎。Matthys等人發(fā)現(xiàn)，在IFN-gamma受體缺損小鼠中，一種有效的、特異性的CXCR4拮抗劑AMD3100能夠抑制自身免疫關(guān)節(jié)炎(Matthys，Hatseetal.2001)。通過(guò)滑膜活檢和RT-PCR，在脊椎關(guān)節(jié)病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎和變性關(guān)節(jié)病(骨關(guān)節(jié)炎)患者中也都發(fā)現(xiàn)了SDF-1的表達(dá)。但是，在所有病例中都未發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)(Gu，Marker-Hermannetal.2002)。使用RT-PCR也發(fā)現(xiàn)了CXCR4的相似結(jié)果。風(fēng)源件關(guān)節(jié)炎.最近，在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的滑液中發(fā)現(xiàn)SDF-1水平高于骨關(guān)節(jié)炎患者(Kim，Choetal.2007)。上述作者還發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞培養(yǎng)物中，成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞和T細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)，其SDF-1上調(diào)。在培養(yǎng)基中加入IL-17(—種T細(xì)胞細(xì)胞因子)后也發(fā)現(xiàn)該效果。對(duì)關(guān)節(jié)生檢切片的免疫組織化學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，SDF-1在銀屑病關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)滑膜中表達(dá)。在用infliximab對(duì)所有9名患者進(jìn)行治療后獲得快速并且明顯的臨床改善。相對(duì)于其它生長(zhǎng)因子，上述臨床效果還伴隨滑液SDF-1水平的下降(治療8周后生檢)(Gu，Marker-Hermannetal.2002)。有現(xiàn)象表明，白細(xì)胞浸潤(rùn)是變態(tài)反應(yīng)性疾病、變態(tài)反應(yīng)和自身免疫疾病中的炎癥所特有的，到目前為止這些疾病還沒(méi)有有效的療法。需要能夠影響上述疾病進(jìn)程、并較好地影響白血病浸潤(rùn)的更多藥物。因此，本發(fā)明所涉及的進(jìn)一步的一個(gè)問(wèn)題是提供工具和方法來(lái)抑制或減少白血病浸潤(rùn)到組織中。本發(fā)明所涉及的進(jìn)一步的一個(gè)問(wèn)題是提供工具和方法來(lái)治療白血病浸潤(rùn)到組織中所引起的或相關(guān)的疾病，或所述白血病浸潤(rùn)到組織中的水平升高所引起的或相關(guān)的疾病。SDF-1及其受體的信號(hào)傳導(dǎo)影響體內(nèi)的細(xì)胞遷移，主要是從一種組織到另一種組織、從組織到外周血和/或從外周血到組織的遷移，導(dǎo)致數(shù)種疾病和病變。特異性地干擾(優(yōu)選抑制)SDF-1和SDF-1受體或和多種受體之間的相互作用可以引起數(shù)種疾病和病變的緩解。如上所述，本發(fā)明所涉及的更進(jìn)一步的、更廣泛的問(wèn)題是提供工具和方法來(lái)影響體內(nèi)細(xì)胞的遷移，優(yōu)選從一種組織到另一種組織、從組織到外周血和/或從外周血到組織的遷移，所述遷移導(dǎo)致數(shù)種疾病或和數(shù)種疾病相關(guān)。至此，本發(fā)明所涉及的進(jìn)一步的一個(gè)問(wèn)題是提供由于體內(nèi)細(xì)胞遷移所引起的或相關(guān)的工具和方法，優(yōu)選從一種組織到另一種組織、從組織到外周血和/或從外周血到組織的遷移，導(dǎo)致數(shù)種疾病和病變。通過(guò)獨(dú)立權(quán)利要求的主題解決了本發(fā)明所涉及問(wèn)題。優(yōu)選實(shí)施方式可取自從屬權(quán)利要求。更具體的，在第一方面，本發(fā)明通過(guò)結(jié)合SDF-1的核酸分子解決了本發(fā)明所涉及問(wèn)題，其中所述核酸分子影響細(xì)胞的遷移。在第一方面的第1實(shí)施方式中，所述細(xì)胞表達(dá)SDF受體，其中所述SDF-1受體是優(yōu)選選自CXCR4和CXCR7的受體。在第一方面的第2實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的第1實(shí)施方式的一實(shí)施方式)，所述細(xì)胞遷移包括祖細(xì)胞、干細(xì)胞、癌細(xì)胞、長(zhǎng)壽槳細(xì)胞、B細(xì)胞和/或T細(xì)胞遷移到受試者外周血中，其中所述B細(xì)胞和/或T細(xì)胞優(yōu)選為記憶B細(xì)胞和/或記憶T細(xì)胞。在第一方面的第3實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的第二實(shí)施方式的一實(shí)施方式)，所述祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞包括CD34+祖細(xì)胞。在第一方面的第4實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的第二和第三實(shí)施方式的一實(shí)施方式)，所述祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞的移動(dòng)發(fā)生在造血組織中。在第一方面的第5實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的第四實(shí)施方式的一實(shí)施方式)，所述造血組織是骨髓組織和淋巴組織中的至少一種，其中所述骨髓組織優(yōu)選位于骨髓內(nèi)，且所述淋巴組織優(yōu)選位于消化道、呼吸道、淋巴結(jié)、脾、胸腺和/或發(fā)炎組織的淋巴樣濾泡的粘膜內(nèi)。在第一方面的第6實(shí)施方式中，所述核酸分子抑制白血病的遷移。在第一方面的第7實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的第六實(shí)施方式的一實(shí)施方式)，所述白細(xì)胞是T-淋巴細(xì)胞、B-淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞和/或肥大細(xì)胞。在第一方面的第8實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的第六個(gè)和第七實(shí)施方式的一實(shí)施方式)，所述白細(xì)胞遷移后，所述白細(xì)胞在組織中蓄積，其中所述白細(xì)胞蓄積優(yōu)選導(dǎo)致所述組織發(fā)炎。在第一方面的第9實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的第八實(shí)施方式的一實(shí)施方式)，所述組織包括皮膚、粘膜、器官，所述器官選自但不限于眼、腦、肺、腎、心、肝、胃腸道、脾、骨和/或淋巴系統(tǒng)，優(yōu)選皮膚和/或氣道粘膜。在第一方面的第10實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面和第一方面的第一到第九實(shí)施方式中的任意一個(gè)的實(shí)施方式)，所述核酸分子選自A型核酸分子、B型核酸分子、C型核酸分子和具有SEQIDNO:142、SEQIDNO:143和SEQIDNO:144中任意所示的核酸序列的核酸分子。在第一方面的第i^一實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的第十實(shí)施方式的一實(shí)施方式)，所述A型核酸分子含如下核心核苷酸序列5'AAAGYRACAHGUMAAXAUGAAAGGUARC3'(SEQIDN0:19)其中XA無(wú)或?yàn)锳。在第一方面的第12實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的第十一實(shí)施方式的一實(shí)施方式)，所述A型核酸分子含選自下列的核心核苷酸序列參5，AAAGYRACAHGUMAAUGAAAGGUARC3，(SEQIDNO:20)，參5'AAAGYRACAHGUMAAAUGAAAGGUARC3'(SEQIDN0:21)，禾口參5，AAAGYAACAHGUCAAUGAAAGGUARC3，(SEQIDNO:22)，所述核心核苷酸序列優(yōu)選含5'AAAGYAACAHGUCAAUGAAAGGUARC3'(SEQIDNO:22)。在第一方面的第13實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的第十一和第十二實(shí)施方式的一實(shí)施方式)，所述核酸分子以5'—3'方向含第一核苷酸片段、所述核心核苷酸序列和第二核苷酸片段。在第一方面的第14實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的第十一和第十二實(shí)施方式的一實(shí)施方式)，所述核酸分子以5'—3'方向含第二核苷酸片段、所述核心核苷酸序列和第一核苷酸片段。在第一方面的第15實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的第十三和第十四實(shí)施方式的一實(shí)施方式)，所述核酸分子含第一和第二核苷酸片段，且所述第一核苷酸片段和所述第二核苷酸片段任選彼此雜交，其中在雜交后形成雙鏈結(jié)構(gòu)。在第一方面的第16實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的第十三到第十五實(shí)施方式中任意一個(gè)的一實(shí)施方式)，所述雙鏈結(jié)構(gòu)由46個(gè)堿基對(duì)，優(yōu)選5個(gè)堿基對(duì)構(gòu)成。在第一方面的第17實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的第十三到第十六實(shí)施方式中任意一個(gè)的一實(shí)施方式)，參所述第一核苷酸片段含核苷酸序列5'X^NNBV3'(SEQIDN0:44)，且參所述第二核苷酸片段含核苷酸序列5'BNBNX3X43'(SEQIDN0:45)，其中，參Xi無(wú)或?yàn)镽，X2為S，X3為S，且X4無(wú)或?yàn)閅;或參Xi無(wú)，^無(wú)或?yàn)镾，X3無(wú)或?yàn)镾，且X4無(wú)。在第一方面的第18實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的第十三到第十七實(shí)施方式中任意一個(gè)的一實(shí)施方式)，參所述第一核苷酸片段含核苷酸序列5'RSHRYR3'(SEQIDNO:23)，且參所述第二核苷酸片段含核苷酸序列5'YRYDSY3'(SEQIDNO:24)，優(yōu)選地，參所述第一核苷酸片段含核苷酸序列5'GCUGUG3'且參所述第二核苷酸片段含核苷酸序列5'CGCAGC3'。在第一方面的第19實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的第十三到第十七實(shí)施方式中任意一個(gè)的一實(shí)施方式)，參所述第一核苷酸片段含核苷酸序列5'X2BBBS3'(SEQIDNO:42)，且參所述第二核苷酸片段含核苷酸序列5'SBBVX33'(SEQIDNO:43)，其中^無(wú)或?yàn)镾，且&無(wú)或?yàn)镾;優(yōu)選地，參所述第一核苷酸片段含核苷酸序列5'CUGUG3'，且參所述第二核苷酸片段含核苷酸序列5'CGCAG3';或參所述第一核苷酸片段含核苷酸序列5'GCGUG3'，且參所述第二核苷酸片段含核苷酸序列5'CGCGC3'。在第一方面的第20實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的第十一到第十九實(shí)施方式中任意一個(gè)的一實(shí)施方式)，所述核酸分子具有SEQIDNO:518、2541、133、137、139141中任一所示的核酸序列。在第一方面的第21實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的第十實(shí)施方式的一實(shí)施方式)，所述B型核酸分子含以下核心核苷酸序列5'GUGUGAUCUAGAUGUADWGGCUGWUCCUAGUYAGG3'(SEQIDNO:57)。在第一方面的第22實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的第二十一實(shí)施方式的一實(shí)施方式)，所述B型核酸分子含核心核苷酸序列GUGUGAUCUAGAUGUADUGGCUGAUCCUAGUCAGG(SEQIDNO:58)。在第一方面的第23實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的第二十一到第二十二實(shí)施方式中任意一個(gè)的一實(shí)施方式)，所述核酸分子以5'—3'方向含第一核苷酸片段、所述核心核苷酸序列和第二核苷酸片段。在第一方面的第24實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的第二十一到第二十二實(shí)施方式中任意一個(gè)的一實(shí)施方式)，所述核酸分子以5'—3'方向含第二核苷酸片段、所述核心核苷酸序列和第一核苷酸片段。在第一方面的第25實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的第二十三到第二十四實(shí)施方式中任意一個(gè)的一實(shí)施方式)，所述核酸分子含第一和第二核苷酸片段，且所述第一核苷酸片段和所述第二核苷酸片段任選彼此雜交，其中在雜交后形成雙鏈結(jié)構(gòu)。在第一方面的第26實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的第二十一到第二十五實(shí)施方式中任意一個(gè)的一實(shí)施方式)，所述雙鏈結(jié)構(gòu)由46個(gè)堿基對(duì)，優(yōu)選5個(gè)堿基對(duì)構(gòu)成。在第一方面的第27實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的第二十三到第二十六實(shí)施方式中任意一個(gè)的一實(shí)施方式)，參所述第一核苷酸片段含核苷酸序列5'X^SVNS3'(SEQIDNO:77)，且參所述第二核苷酸片段含核苷酸序列5'BVBSX3X43'(SEQIDNO:78)，其中，參無(wú)或?yàn)锳，X2為G，X3為C，且X4無(wú)或?yàn)閁;或參Xi無(wú)，X2無(wú)或?yàn)镚，X3無(wú)或?yàn)镃，且X4無(wú)。在第一方面的第28實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的第二十三到第二十七實(shí)施方式中任意一個(gè)的一實(shí)施方式)，參所述第一核苷酸片段含核苷酸序列5'X^CRWG3'(SEQIDNO:59)，且參所述第二核苷酸片段含核苷酸序列5'KRYSCX43'(SEQIDNO:60)，其中Xi無(wú)或?yàn)锳，且X4無(wú)或?yàn)閁。在第一方面的第29實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的第二十三到第二十七實(shí)施方式中任意一個(gè)的一實(shí)施方式)，參所述第一核苷酸片段含核苷酸序列5'&GCGUG3'(SEQIDNO:75)，且參所述第二核苷酸片段含核苷酸序列5'UACGCX43'(SEQIDNO:76)，其中Xi無(wú)或?yàn)锳，且X4無(wú)或?yàn)閁;[one]優(yōu)選地，參所述第一核苷酸片段含核苷酸序列5'AGCGUG3'，且參所述第二核苷酸片段含核苷酸序列5'UACGCU3'。在第一方面的第30實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的第二十三到第二十七實(shí)施方式中任意一個(gè)的一實(shí)施方式)，參所述第一核苷酸片段含核苷酸序列5'X2SSBS3'(SEQIDNO:73)，且22參所述第二核苷酸片段含核苷酸序列5'BVSSX33，(SEQIDNO:74)，其中^無(wú)或?yàn)镚，且Xs無(wú)或?yàn)镃;優(yōu)選地，參所述第一核苷酸片段含核苷酸序列5'GCGUG3'，且參所述第二核苷酸片段含核苷酸序列5'UACGC3'。在第一方面的第31實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的第二十一到第三十實(shí)施方式中任意一個(gè)的一實(shí)施方式)，所述核酸分子具有SEQIDNO:4656、6172、和132中任一所示的核酸序列。在第一方面的第32實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的第十實(shí)施方式的一實(shí)施方式)，所述C型核酸分子含以下核心核苷酸序列GGUYAGGGCUHRXAAGUCGG(SEQIDNO:90)，其中XA無(wú)或?yàn)锳。在第一方面的第33實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的第三十二實(shí)施方式的一實(shí)施方式)，所述C型核酸分子含選自下列的核心核苷酸序列參5，GGUYAGGGCUHRAAGUCGG3，(SEQIDNO:91)，參5，GGUYAGGGCUHRAGUCGG3，(SEQIDN0:92)，和參5，GGUUAGGGCUHGAAGUCGG3，(SEQIDNO:93)，所述核心核苷酸序列優(yōu)選含5'GGUUAGGGCUHGAAGUCGG3'(SEQIDNO:93)。在第一方面的第34實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的第三十二到第三十三實(shí)施方式中任意一個(gè)的一實(shí)施方式)，所述核酸分子以5'—3'方向含第一核苷酸片段、所述核心核苷酸序列和第二核苷酸片段。在第一方面的第35實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的第三十二到第三十三實(shí)施方式中任意一個(gè)的一實(shí)施方式)，所述核酸分子以5'—3'方向含第二核苷酸片段、所述核心核苷酸序列和第一核苷酸片段。在第一方面的第36實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的第三十四到第三十五實(shí)施方式中任意一個(gè)的一實(shí)施方式)，所述核酸分子含第一和第二核苷酸片段，且所述第一核苷酸片段的至少一部分和所述第二核苷酸片段的至少一部分任選彼此雜交，其中在雜交后形成雙鏈結(jié)構(gòu)。在第一方面的第37實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的第三十四到第三十六實(shí)施方式中任意一個(gè)的一實(shí)施方式)，所述第一片段的長(zhǎng)度和所述第二片段的長(zhǎng)度各自分別為017個(gè)核苷酸，優(yōu)選為410個(gè)核苷酸，且更優(yōu)選為46個(gè)核苷酸。在第一方面的第38實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的第三十六到第三十七實(shí)施方式中任意一個(gè)的一實(shí)施方式)，所述雙鏈結(jié)構(gòu)含410個(gè)堿基對(duì)，優(yōu)選為46個(gè)堿基對(duì)，更優(yōu)選為5個(gè)堿基對(duì)。在第一方面的第39實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的第三十八實(shí)施方式的一實(shí)施方式)，所述雙鏈結(jié)構(gòu)含410個(gè)連續(xù)堿基對(duì)，優(yōu)選為46個(gè)連續(xù)堿基對(duì)，更優(yōu)選為5個(gè)連續(xù)堿基對(duì)。在第一方面的第四十實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的第三十四到第三十九實(shí)施方式中任意一個(gè)的一實(shí)施方式)，參所述第一核苷酸片段含核苷酸序列5'RKSBUSNVGR3'(SEQIDNO:120)，且[O173]參所述第二核苷酸片段含核苷酸序列5'YYNRCASSMY3'(SEQIDNO:121);優(yōu)選地，參所述第一核苷酸片段含核苷酸序列5'RKSBUGSVGR3'(SEQIDNO:122)，且參所述第二核苷酸片段含核苷酸序列5'YCNRCASSMY3'(SEQIDNO:123)。在第一方面的第41實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的第三十四到第三十九實(shí)施方式中任意一個(gè)的一實(shí)施方式)，參所述第一核苷酸片段含核苷酸序列5'XSSSSV3'(SEQIDNO:124)，且參所述第二核苷酸片段含核苷酸序列5'BSSSXS3'(SEQIDNO:125)，其中Xs無(wú)或?yàn)镾。在第一方面的第42實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的第三十四到第三十九實(shí)施方式中任意一個(gè)的一實(shí)施方式)，參所述第一核苷酸片段含核苷酸序列5'SSSSR3'(SEQIDNO:130)，且參所述第二核苷酸片段含核苷酸序列5'YSBSS3'(SEQIDNO:131);優(yōu)選地，參所述第一核苷酸片段含核苷酸序列5'SGGSR3'(SEQIDNO:126)，且參所述第二核苷酸片段含核苷酸序列5'YSCCS3'(SEQIDNO:127)。在第一方面的第43實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的第三十四到第三十九實(shí)施方式中任意一個(gè)的一實(shí)施方式)，參所述第一核苷酸片段含核苷酸序列5'GCSGG3'(SEQIDNO:128)，且參所述第二核苷酸片段含核苷酸序列5'CCKGC3'(SEQIDNO:129);優(yōu)選地，參所述第一核苷酸片段含核苷酸序列5'GCCGG3'，且參所述第二核苷酸片段含核苷酸序列5'CCGGC3'。在第一方面的第44實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的第三十四到第三十九實(shí)施方式中任意一個(gè)的一實(shí)施方式)，參所述第一核苷酸片段含核苷酸序列5'CGUGCGCUUGAGAUAGG3'，且參所述第二核苷酸片段含核苷酸序列5'CUGAUUCUCACG3'。在第一方面的第45實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的第三十四到第三十九實(shí)施方式中任意一個(gè)的一實(shí)施方式)，參所述第一核苷酸片段含核苷酸序列5'UGAGAUAGG3'，且參所述第二核苷酸片段含核苷酸序列5'CUGAUUCUCA3'。在第一方面的第46實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的第三十四到第三十九實(shí)施方式中任意一個(gè)的一實(shí)施方式)，參所述第一核苷酸片段含核苷酸序列5'GAGAUAGG3'，且參所述第二核苷酸片段含核苷酸序列5'CUGAUUCUC3'。在第一方面的第47實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的第三十二到第四十六實(shí)施方式中任意一個(gè)的一實(shí)施方式)，所述核酸分子具有SEQIDN0:7989、94119、和134136中任一所示的核酸序列。在第一方面的第48實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的第十實(shí)施方式的一實(shí)施方式)，所述核酸分子具有SEQIDNO:142144中任一所示的核酸序列。在第一方面的第49實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的一實(shí)施方式和第一個(gè)到第四十八實(shí)施方式中任意一個(gè)的一實(shí)施方式)，所述核酸分子是針對(duì)SDF-1的拮抗劑。在第一方面的第50實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的一實(shí)施方式和第一個(gè)到第四十八實(shí)施方式中任意一個(gè)的一實(shí)施方式)，所述核酸分子是SDF-1受體系統(tǒng)的拮抗劑，其中所述SDF-1受體系統(tǒng)的所述SDF-1受體優(yōu)選為選自CXCR4和CXCR7的受體。在第一方面的第51實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的一實(shí)施方式和第一個(gè)到第五十實(shí)施方式中任意一個(gè)的一實(shí)施方式)，參所述SDF-1是人SDF-1，且/或參所述SDF-1受體系統(tǒng)的所述SDF-1受體是人SDF-1受體。在第一方面的第52實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的一實(shí)施方式和第一個(gè)到第五i^一實(shí)施方式中任意一個(gè)的一實(shí)施方式)，所述SDF-1含SEQIDNO:l所示的氨基酸序列。在第一方面的第53實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的一實(shí)施方式和第一個(gè)到第五十二實(shí)施方式中任意一個(gè)的一實(shí)施方式)，所述核酸含修飾。在第一方面的第54實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的第五十三實(shí)施方式的一實(shí)施方式)，所述修飾選自HES部分和PEG部分。在第一方面的第55實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的第五十四實(shí)施方式的一實(shí)施方式)，所述修飾是由直鏈或分支的PEG構(gòu)成的PEG部分，其中所述PEG部分的分子量?jī)?yōu)選為約2180kD，更優(yōu)選為約60140kD，且最優(yōu)選為約40kD。在第一方面的第56實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的第五十四實(shí)施方式的一實(shí)施方式)，所述修飾HES部分，其中所述HES部分的分子量?jī)?yōu)選為約10130kD，更優(yōu)選為約30130kD，且最優(yōu)選為約100kD。在第一方面的第57實(shí)施方式中(同時(shí)也是第一方面的第一到第五十六實(shí)施方式中的任意一個(gè)的一實(shí)施方式)，所述核酸的核苷酸是L-核苷酸，優(yōu)選為SEQIDNO:19、20、21、22、57、58、90、91、92和93所示序列的核苷酸。第2方面，本發(fā)明通過(guò)含有依據(jù)第l方面及其任意實(shí)施方式的核酸、或可選擇的至少一種附加成分的藥物組合物解決了本發(fā)明所涉及問(wèn)題，其中所述附加成分選自藥學(xué)可接受的賦形劑和藥學(xué)活性劑。第3方面，本發(fā)明通過(guò)依據(jù)第1方面及其任意實(shí)施方式的核酸在藥物制備中的用途解決了本發(fā)明所涉及問(wèn)題。在第3方面第1實(shí)施方式中，所述藥物參用于使祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞移動(dòng)到外周血中，和/或參用于治療優(yōu)選選自下列的疾病和/或病癥B傷口愈合；B燒傷；B由損傷的器官組織和/或損傷的血管所致，或與損傷的器官組織和/或損傷的血管關(guān)聯(lián)的病癥，其中該病癥選自視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜損傷、中風(fēng)、心肌損傷、心肌梗塞、器官25移植后缺血和跌打損傷；禾口B造血病癥，其中該病癥選自再生障礙性貧血、白血病、藥物引起的貧血和白細(xì)胞減少、和白細(xì)胞減少中的細(xì)菌感染。在第3方面第2實(shí)施方式中，其中所述藥物使癌細(xì)胞移動(dòng)到受試者外周血中。在第3方面第3實(shí)施方式中，同時(shí)也是第3方面的第2實(shí)施方式的一實(shí)施方式，所述癌細(xì)胞選自白血病細(xì)胞、淋巴瘤細(xì)胞、癌干細(xì)胞、具有轉(zhuǎn)移潛力和發(fā)生癌轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞。在第3方面第4實(shí)施方式中，同時(shí)也是第3方面的第2到第3實(shí)施方式中的任意一實(shí)施方式的一實(shí)施方式，所述藥物與第二藥學(xué)活性劑聯(lián)用，其中所述第二藥學(xué)活性劑適于使癌細(xì)胞移動(dòng)到受試者外周血中，其中所述第二藥學(xué)活性劑優(yōu)選選自癌細(xì)胞移動(dòng)劑。在第3方面第5實(shí)施方式中，同時(shí)也是第3方面的第2到第4實(shí)施方式中的任意一實(shí)施方式的一實(shí)施方式，其中所述藥物與第三藥學(xué)活性劑聯(lián)用，其中所述第三藥學(xué)活性劑損傷、摧毀和/或標(biāo)記外周血中的癌細(xì)胞，其中所述標(biāo)記導(dǎo)致身體防衛(wèi)活化。在第3方面第6實(shí)施方式中，同時(shí)也是第3方面的第2到第5實(shí)施方式中的任意一實(shí)施方式的一實(shí)施方式，所述受試者隨后或同時(shí)經(jīng)歷化學(xué)治療和/或放射性治療。在第3方面第7實(shí)施方式中，同時(shí)也是第3方面的第5到第6實(shí)施方式中的任意一實(shí)施方式的一實(shí)施方式，所述藥物用于治療和/或預(yù)防癌，所述癌優(yōu)選為實(shí)體瘤和血液癌，更優(yōu)選為白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。在第3方面第8實(shí)施方式中，所述藥物使長(zhǎng)壽漿細(xì)胞、B細(xì)胞和/或T細(xì)胞移動(dòng)到受試者外周血中，其中所述B細(xì)胞和/或T細(xì)胞優(yōu)選為記憶B細(xì)胞和/或記憶T細(xì)胞。在第3方面第9實(shí)施方式中，同時(shí)也是第3方面的第8實(shí)施方式的一實(shí)施方式，所述藥物與第二藥學(xué)活性劑聯(lián)用，其中所述第二藥學(xué)活性劑用于使長(zhǎng)壽漿細(xì)胞、B細(xì)胞和/或記憶T細(xì)胞移動(dòng)到受試者外周血中，其中所述第二藥學(xué)活性劑優(yōu)選選自細(xì)胞移動(dòng)劑。在第3方面第10實(shí)施方式中，同時(shí)也是第3方面的第8到第9實(shí)施方式中的任意一實(shí)施方式的一實(shí)施方式，所述藥物與第三藥學(xué)活性劑聯(lián)用，且所述第三藥學(xué)活性劑損傷、摧毀和/或標(biāo)記外周血中的長(zhǎng)壽漿細(xì)胞、B細(xì)胞和/或T細(xì)胞，其中所述標(biāo)記導(dǎo)致身體防衛(wèi)活化。在第3方面第11實(shí)施方式中，同時(shí)也是第3方面第8到第10實(shí)施方式中的任意一實(shí)施方式的一實(shí)施方式，所述受試者隨后或同時(shí)經(jīng)歷化學(xué)治療和/或放射性治療。在第3方面第12實(shí)施方式中，同時(shí)也是第3方面的第8到第11實(shí)施方式中的任意一實(shí)施方式的一實(shí)施方式，所述藥物被用于治療和/或預(yù)防參全身性自身免疫疾病，其中該全身性自身免疫疾病優(yōu)選選自過(guò)敏、暖和冷自身免疫溶血性貧血、全身性炎癥應(yīng)答綜合征、出血性休克、I型糖尿病、彌散性硬皮病、多軟骨炎、多腺性自身免疫性綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及其表現(xiàn)、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，眼、腦、肺、腎、心、肝、胃腸道、脾、皮膚、骨、淋巴系統(tǒng)、血液或其他器官中的風(fēng)濕??；參胃腸道自身免疫疾病，其中該胃腸道自身免疫疾病優(yōu)選選自克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、乳糜瀉、谷蛋白耐受不良、炎性腸病、胰腺炎、嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎；參皮膚自身免疫疾病，其中該皮膚自身免疫疾病優(yōu)選選自銀屑病、蕁麻疹、皮肌炎、尋常天皰瘡、落葉性天皰瘡、大皰性類(lèi)天皰瘡、局限性/線(xiàn)性硬皮病、白癜風(fēng)、皰疹樣皮炎或杜林氏病、硬化性苔蘚；26參血管自身免疫疾病，其中該血管自身免疫疾病優(yōu)選選自血管炎類(lèi)，優(yōu)選為顳基動(dòng)脈炎、血管炎、血管滲漏、風(fēng)濕性多肌痛、動(dòng)脈粥樣硬化、變應(yīng)性肉芽腫綜合征、高安動(dòng)脈炎、肺出血-腎炎綜合征、腎小球腎炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、貝赫切特氏病，其中所述肺出血_腎炎綜合征優(yōu)選主要影響腎，更特異性地影響腎小球，及/或也主要影響肺；參神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫疾病，其中該神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫疾病優(yōu)選選自多發(fā)性硬化、慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、神經(jīng)認(rèn)知性功能障礙、僵體綜合征、吉蘭_巴雷綜合征、重癥肌無(wú)力、蘭伯特-伊頓綜合征；參肌骨自身免疫疾病，其中該肌骨自身免疫疾病優(yōu)選選自強(qiáng)直性脊柱炎、結(jié)節(jié)病、風(fēng)濕性多肌痛、多肌炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、多軟骨炎、纖維肌痛、幼年型類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、萊姆病、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)炎、退行性關(guān)節(jié)病；參其他自身免疫疾病，其中該其他自身免疫疾病優(yōu)選選自科根綜合征、自身免疫性腎上腺炎、梅尼埃病、局部炎癥、斑禿、急性炎性疾病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、Sj6rgen氏綜合征、硬皮病、自身免疫性葡萄膜炎、橋本甲狀腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性肝炎、腎小球腎炎、抗-磷脂綜合征、特發(fā)性肺纖維化、自身免疫性不育、免疫復(fù)體病和腹膜炎，其中所述硬皮病例如彌散性硬皮病、CREST綜合征和/或局限性/線(xiàn)性硬皮??；參移植器官的移植排斥，其中該器官選自肝、腎、小腸、肺、心、皮膚、肢、角膜、胰島、骨髓、血管、胰腺；和/或參骨髓移植后的移植物抗宿主病。在第3方面第13實(shí)施方式中，所述藥物用于抑制白細(xì)胞遷移。在第3方面第14實(shí)施方式中，同時(shí)也是第3方面的第13實(shí)施方式的一實(shí)施方式，所述藥物用于預(yù)防和/或治療移植器官的移植排斥，所述器官例如肝、腎、小腸、肺、心、皮膚、肢、角膜、胰島、骨髓、血管和胰腺。在第3方面第15實(shí)施方式中，同時(shí)也是第3方面的第13實(shí)施方式的一實(shí)施方式，其中所述藥物用于治療和/或預(yù)防下列中發(fā)生或與下列關(guān)聯(lián)的炎癥參全身性自身免疫疾病，其中該全身性自身免疫疾病優(yōu)選選自過(guò)敏、暖和冷自身免疫溶血性貧血、全身性炎癥應(yīng)答綜合征、出血性休克、I型糖尿病、彌散性硬皮病、多軟骨炎、多腺性自身免疫性綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及其表現(xiàn)、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，眼、腦、肺、腎、心、肝、胃腸道、脾、皮膚、骨、淋巴系統(tǒng)、血液或其他器官中的風(fēng)濕??；參胃腸道自身免疫疾病，其中該胃腸道自身免疫疾病優(yōu)選選自克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、乳糜瀉、谷蛋白耐受不良、炎性腸病、胰腺炎、嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎；參皮膚自身免疫疾病，其中該皮膚自身免疫疾病優(yōu)選選自銀屑病、蕁麻疹、皮肌炎、尋常天皰瘡、落葉性天皰瘡、大皰性類(lèi)天皰瘡、局限性/線(xiàn)性硬皮病、白癜風(fēng)、皰疹樣皮炎或杜林氏病、硬化性苔蘚；參血管自身免疫疾病，其中該血管自身免疫疾病優(yōu)選選自血管炎類(lèi)，優(yōu)選為顳基動(dòng)脈炎、血管炎、血管滲漏、風(fēng)濕性多肌痛、動(dòng)脈粥樣硬化、變應(yīng)性肉芽腫綜合征、高安動(dòng)脈炎、肺出血-腎炎綜合征、腎小球腎炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、貝赫切特氏病，其中所述肺出血_腎炎綜合征優(yōu)選主要影響腎，更特異性地影響腎小球，及/或也主要影響肺；參神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫疾病，其中該神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫疾病優(yōu)選選自多發(fā)性硬化、慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、神經(jīng)認(rèn)知性功能障礙、僵體綜合征、吉蘭_巴雷綜合征、重癥肌無(wú)力、蘭伯特-伊頓綜合征；參肌骨自身免疫疾病，其中該肌骨自身免疫疾病優(yōu)選選自強(qiáng)直性脊柱炎、結(jié)節(jié)病、風(fēng)濕性多肌痛、多肌炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、多軟骨炎、纖維肌痛、幼年型類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、萊姆病、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)炎、退行性關(guān)節(jié)病；和/或參其他自身免疫疾病，其中該其他自身免疫疾病優(yōu)選選自科根綜合征、自身免疫性腎上腺炎、梅尼埃病、局部炎癥、斑禿、急性炎性疾病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、Sj6rgen氏綜合征、硬皮病、自身免疫性葡萄膜炎、橋本甲狀腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性肝炎、腎小球腎炎、抗-磷脂綜合征、特發(fā)性肺纖維化、自身免疫性不育、免疫復(fù)體病和腹膜炎，其中所述硬皮病例如彌散性硬皮病、CREST綜合征和/或局限性/線(xiàn)性硬皮病。在第3方面第16實(shí)施方式中，同時(shí)也是第3方面的第13實(shí)施方式的一實(shí)施方式，所述藥物用于治療和/或預(yù)防皮膚和/或氣道粘膜的過(guò)敏反應(yīng)，優(yōu)選為花粉癥、哮喘、氣道高反應(yīng)性和/或皮炎。在第3方面第17實(shí)施方式中，同時(shí)也是第3方面的第16實(shí)施方式的一實(shí)施方式，所述皮炎是接觸性皮炎和/或特應(yīng)性皮炎。第4方面，本發(fā)明通過(guò)從第1個(gè)受試者中獲得祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞的方法解決了本發(fā)明所涉及問(wèn)題，所述方法包括(a)給受試者施用對(duì)于使所述祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞移動(dòng)到所述受試者外周血來(lái)說(shuō)有效的量的依據(jù)第1方面及其任意實(shí)施方式的核酸；(b)隨后從所述受試者中收獲所述祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞。在第4方面第1實(shí)施方式中，所述祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞的收獲通過(guò)成分輸血、白細(xì)胞去除術(shù)、細(xì)胞分選和/或流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行。在第4方面的第2實(shí)施方式中，同時(shí)也是第4方面的一實(shí)施方式和第4方面的第1實(shí)施方式的一實(shí)施方式，所述第一受試者或第二受試者隨后或同時(shí)經(jīng)歷化學(xué)治療和/或放射性治療。在第4方面的第3實(shí)施方式中，同時(shí)也是第4方面的第2實(shí)施方式的一實(shí)施方式，在所述第一受試者或第二受試者的化學(xué)治療和/或放射性治療后，將收獲的所述第一受試者或第二受試者的祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞施用到所述第一受試者或第二受試者外周血中。在第4方面的第4實(shí)施方式中，同時(shí)也是第4方面的一實(shí)施方式和第4方面的第1到第3實(shí)施方式中的任意一實(shí)施方式的一實(shí)施方式，所述收獲的祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞經(jīng)擴(kuò)增，且將擴(kuò)增的祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞施用給第一受試者或第二受試者，其中優(yōu)選通過(guò)靜脈內(nèi)或局部注射施用所述擴(kuò)增的祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞。在第4方面的第5實(shí)施方式中，同時(shí)也是第4方面的一實(shí)施方式和第4方面的第1到第4實(shí)施方式中的任意一實(shí)施方式的一實(shí)施方式，所述方法用于治療癌，所述癌優(yōu)選為實(shí)體瘤和血液惡性腫瘤。第5方面，本發(fā)明通過(guò)依據(jù)第1方面及其任意實(shí)施方式的核酸分子解決了本發(fā)明所涉及問(wèn)題，用于依據(jù)第4方面及其任意實(shí)施方式的方法。第6方面，本發(fā)明通過(guò)從受試者中除去長(zhǎng)壽漿細(xì)胞、B細(xì)胞和/或T細(xì)胞的方法解決了本發(fā)明所涉及問(wèn)題，所述方法包括(a)給受試者施用對(duì)于使所述長(zhǎng)壽漿細(xì)胞、B細(xì)胞和/或T細(xì)胞移動(dòng)到所述受試者外周血來(lái)說(shuō)有效的量的依據(jù)第1方面及其任意實(shí)施方式的核酸；(b)隨后從所述受試者中收獲所述長(zhǎng)壽漿細(xì)胞、B細(xì)胞和/或T細(xì)胞，其中所述除去和收獲的T細(xì)胞優(yōu)選為記憶T細(xì)胞。在第6方面的第1實(shí)施方式中，所述長(zhǎng)壽漿細(xì)胞、B細(xì)胞和/或T細(xì)胞的收獲通過(guò)成分輸血、細(xì)胞分選和/或流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行，優(yōu)選通過(guò)使用適于所述細(xì)胞的表面標(biāo)記物的流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行。在第4方面的第6實(shí)施方式中，同時(shí)也是第4方面的一實(shí)施方式和第4方面的第1到第5實(shí)施方式中任意一實(shí)施方式的一實(shí)施方式；同時(shí)也是第六方面的第2實(shí)施方式，同時(shí)也是第六方面的一實(shí)施方式和第六方面的第1實(shí)施方式，所述方法用于治療和/或預(yù)防參全身性自身免疫疾病，其中該全身性自身免疫疾病優(yōu)選選自過(guò)敏、暖和冷自身免疫溶血性貧血、全身性炎癥應(yīng)答綜合征、出血性休克、I型糖尿病、彌散性硬皮病、多軟骨炎、多腺性自身免疫性綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及其表現(xiàn)、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，眼、腦、肺、腎、心、肝、胃腸道、脾、皮膚、骨、淋巴系統(tǒng)、血液或其他器官中的風(fēng)濕病；參胃腸道自身免疫疾病，其中該胃腸道自身免疫疾病優(yōu)選選自克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、乳糜瀉、谷蛋白耐受不良、炎性腸病、胰腺炎、嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎；參皮膚自身免疫疾病，其中該皮膚自身免疫疾病優(yōu)選選自銀屑病、蕁麻疹、皮肌炎、尋常天皰瘡、落葉性天皰瘡、大皰性類(lèi)天皰瘡、局限性/線(xiàn)性硬皮病、白癜風(fēng)、皰疹樣皮炎或杜林氏病、硬化性苔蘚；參血管自身免疫疾病，其中該血管自身免疫疾病優(yōu)選選自血管炎類(lèi)，優(yōu)選為顳基動(dòng)脈炎、血管炎、血管滲漏、風(fēng)濕性多肌痛、動(dòng)脈粥樣硬化、變應(yīng)性肉芽腫綜合征、高安動(dòng)脈炎、肺出血-腎炎綜合征、腎小球腎炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、貝赫切特氏病，其中所述肺出血_腎炎綜合征優(yōu)選主要影響腎，更特異性地影響腎小球，及/或也主要影響肺；參神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫疾病，其中該神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫疾病優(yōu)選選自多發(fā)性硬化、慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、神經(jīng)認(rèn)知性功能障礙、僵體綜合征、吉蘭_巴雷綜合征、重癥肌無(wú)力、蘭伯特-伊頓綜合征；參肌骨自身免疫疾病，其中該肌骨自身免疫疾病優(yōu)選選自強(qiáng)直性脊柱炎、結(jié)節(jié)病、風(fēng)濕性多肌痛、多肌炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、多軟骨炎、纖維肌痛、幼年型類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、萊姆病、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)炎、退行性關(guān)節(jié)??；參其他自身免疫疾病，其中該其他自身免疫疾病優(yōu)選選自科根綜合征、自身免疫性腎上腺炎、梅尼埃病、局部炎癥、斑禿、急性炎性疾病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、Sj6rgen氏綜合征、硬皮病、自身免疫性葡萄膜炎、橋本甲狀腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性肝炎、腎小球腎炎、抗-磷脂綜合征、特發(fā)性肺纖維化、自身免疫性不育、免疫復(fù)體病和腹膜炎，其中所述硬皮病例如彌散性硬皮病、CREST綜合征和/或局限性/線(xiàn)性硬皮病；參移植器官的移植排斥，其中該器官選自肝、腎、小腸、肺、心、皮膚、肢、角膜、胰島、骨髓、血管、胰腺；和/或參骨髓移植后的移植物抗宿主病。第7方面，本發(fā)明通過(guò)依據(jù)第1方面及其任意實(shí)施方式的核酸分子解決了本發(fā)明所涉及問(wèn)題，用于依據(jù)第六方面及其任意實(shí)施方式的方法。第8方面，本發(fā)明通過(guò)使用第1方面的第1057實(shí)施方式所定義的核酸分子來(lái)制備藥物，解決了本發(fā)明所涉及問(wèn)題，其中所述藥物用于治療和/或預(yù)防腎病，優(yōu)選為糖尿病性腎病。第9方面，本發(fā)明通過(guò)使用第1方面的第1057實(shí)施方式所定義的核酸分子來(lái)制備藥物，解決了本發(fā)明所涉及問(wèn)題，其中所述藥物用于治療和/或預(yù)防高血壓，優(yōu)選為肺性高血壓。第10方面，本發(fā)明通過(guò)使用第1方面的第1057實(shí)施方式所定義的核酸分子來(lái)制備藥物，解決了本發(fā)明所涉及問(wèn)題，其中所述藥物用于治療和/或預(yù)防纖維化，優(yōu)選為特發(fā)性肺纖維化。在第10方面的第1實(shí)施方式中，所述藥物用于治療和/或預(yù)防傷口愈合過(guò)程中的纖維化。第11方面，本發(fā)明通過(guò)使用第1方面的第1057實(shí)施方式所定義的核酸分子來(lái)制備藥物，解決了本發(fā)明所涉及問(wèn)題，其中所述藥物用于治療涉及血管生成和/或新生血管形成的疾病和/或病癥。在第11方面的第1實(shí)施方式中，所述藥物用于與抑制VEGF的制劑聯(lián)合治療。在第11方面的第2實(shí)施方式中，同時(shí)也是第11方面的第1實(shí)施方式的實(shí)施方式，所述藥物用于弱應(yīng)答于使用抑制VEGF的制劑的治療的受試者。在第11方面的第3實(shí)施方式中，所述藥物用于不應(yīng)答于使用抑制VEGF的制劑的治療的受試者。在第11方面的第4實(shí)施方式中，所述疾病和/或病癥涉及脈絡(luò)膜新生血管形成，和/或與脈絡(luò)膜新生血管形成關(guān)聯(lián)。在第11方面的第5實(shí)施方式中，同時(shí)也是第11方面的1實(shí)施方式和第11方面的第14實(shí)施方式中任意一實(shí)施方式的實(shí)施方式，所述疾病和/或病癥選自視網(wǎng)膜疾病，優(yōu)選老年性黃斑退化癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈閉塞、黃斑水腫或視網(wǎng)膜水腫。在第11方面的第6實(shí)施方式中，同時(shí)也是第11方面的1實(shí)施方式和第11方面的第13實(shí)施方式中任意一實(shí)施方式的實(shí)施方式，所述疾病選自癌，優(yōu)選實(shí)體瘤和轉(zhuǎn)移。在第3方面的第18實(shí)施方式中，所述受試者經(jīng)歷治療計(jì)劃或待經(jīng)歷治療計(jì)劃，所述治療計(jì)劃除去所述受試者的祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞，優(yōu)選除去所述受試者外周血中的祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞。在第3方面的第19實(shí)施方式中，同時(shí)也是第3方面的1實(shí)施方式和第3方面的第18實(shí)施方式，所述藥物待施用給受試者，所述受試者經(jīng)歷化學(xué)治療和/或放射性治療或者待經(jīng)歷化學(xué)治療和/或放射性治療。在第3方面的第20實(shí)施方式中，所述藥物用于恢復(fù)或改善受試者的免疫系統(tǒng)。第12方面，本發(fā)明通過(guò)用抑制SDF-1和SDF-1受體之間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子來(lái)制備藥物，解決了本發(fā)明所涉及問(wèn)題，其中所述藥物用于治療和/或預(yù)防腎病，優(yōu)選為糖尿病性腎病。在第12方面的第1實(shí)施方式中，所述分子是SDF-1結(jié)合分子或SDF-1受體結(jié)合分子，且包括靶_結(jié)合核酸，如適體和鏡體，抗體和小分子。在第12方面的第2實(shí)施方式中，同時(shí)也是第12方面的1實(shí)施方式和第12方面的第1實(shí)施方式，所述分子是第1方面第1057實(shí)施方式所定義的核酸分子。在第12方面的第3實(shí)施方式中，所述分子是抑制SDF-1或SDF_1受體表達(dá)的分子，且包括轉(zhuǎn)錄因子的siRNA分子、核酶、反義分子和抑制劑。第13方面，本發(fā)明通過(guò)依據(jù)第1方面第557實(shí)施方式中任意一個(gè)的核酸分子，用于抑制白細(xì)胞遷移的方法中，解決了本發(fā)明所涉及問(wèn)題。第14方面，本發(fā)明通過(guò)不穿過(guò)血腦屏障的SDF-1結(jié)合分子，用于使源自干細(xì)胞的骨髓移動(dòng)，或用于制備藥物，優(yōu)選為用于使源自干細(xì)胞的骨髓移動(dòng)的藥物，解決了本發(fā)明所涉及問(wèn)題。在第14方面的第1實(shí)施方式中，所述藥物用于改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，和/或用于促進(jìn)中風(fēng)后的組織修復(fù)，所述中風(fēng)優(yōu)選為缺血性中風(fēng)。在第14方面的第2實(shí)施方式中，同時(shí)也是第14方面的第1實(shí)施方式，所述SDF-1結(jié)合分子包括選自下列的靶-結(jié)合核酸適體、鏡體、抗體和小分子。在第14方面的第3實(shí)施方式中，時(shí)也是第14方面的1實(shí)施方式和第14方面的第12實(shí)施方式中任意一實(shí)施方式的實(shí)施方式，所述分子是第1方面第957實(shí)施方式中任意一個(gè)所定義的核酸分子。第15方面，本發(fā)明通過(guò)依據(jù)第1方面和第1方面第157實(shí)施方式中任意一個(gè)的核酸分子，用于治療如前面所有項(xiàng)所定義的疾病，解決了本發(fā)明所涉及問(wèn)題。第16方面，本發(fā)明通過(guò)使用依據(jù)第1方面第1057實(shí)施方式的核酸分子來(lái)制備藥物，其中所述藥物用于治療和/或預(yù)防WHIM綜合征，解決了本發(fā)明所涉及問(wèn)題。第17方面，本發(fā)明通過(guò)使用第1方面第1057實(shí)施方式所定義的核酸分子來(lái)制備藥物，其中所述藥物用于治療和/或預(yù)防癌生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，以及瘤生長(zhǎng)，解決了本發(fā)明所涉及問(wèn)題。第18方面，本發(fā)明通過(guò)使用第1方面第1057實(shí)施方式所定義的核酸分子來(lái)制備藥物，其中所述藥物在化學(xué)治療前施用給受試者，所述化學(xué)治療優(yōu)選為用于治療癌而施用的化學(xué)治療，解決了本發(fā)明所涉及問(wèn)題。無(wú)意受任何理論束縛，發(fā)明人假定本發(fā)明的核酸抑制SDF-1與其SDF-1受體的結(jié)合，因此，無(wú)論直接或間接，影響細(xì)胞的遷移，優(yōu)選細(xì)胞從外周血遷移到一種組織或多種組織上，和細(xì)胞從組織遷移到外周血中。無(wú)意受任何理論束縛，發(fā)明人進(jìn)一步假定本發(fā)明的、抑制SDF-1結(jié)合到SDF-1受體上的核酸分子通過(guò)抑制SDF-1和SDF-1受體間的相互作用，導(dǎo)致祖細(xì)胞、干細(xì)胞、癌細(xì)胞、長(zhǎng)壽漿細(xì)胞、B細(xì)胞和/或T細(xì)胞從組織遷移到外周血(優(yōu)選通過(guò)動(dòng)員)。此外，無(wú)意受任何理論束縛，發(fā)明人假定本發(fā)明的、抑制SDF-1結(jié)合到SDF-1受體上的核酸分子，避免白細(xì)胞的遷移，例如T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性白細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和/或樹(shù)突細(xì)胞和肥大細(xì)胞，優(yōu)選在例如皮膚或粘膜這樣的組織中，并優(yōu)選幫助緩解自身免疫性疾病以及皮膚和粘膜的變態(tài)反應(yīng)。此外，仍然無(wú)意受任何理論束縛，發(fā)明人能夠證明，使用SDF-1抑制試劑，例如本發(fā)明的核酸分子，能用于治療腎病，優(yōu)選糖尿病腎?。桓哐獕?，優(yōu)選肺性高血壓；纖維癥，優(yōu)選肺纖維化；以及用于治療涉及新生血管形成的疾病和/或病癥，優(yōu)選脈絡(luò)膜新生血管形成。對(duì)于可以通過(guò)使用本發(fā)明的核酸分子或組合物(優(yōu)選包含相同成分的藥物組合物)治療或預(yù)防的多種疾病、狀況和病癥，已經(jīng)公認(rèn)所述疾病、狀況和病癥為此處所述，包括并尤其包括本申請(qǐng)介紹部分所述的那些。至此，各段落形成了本公開(kāi)的整體部分，教導(dǎo)了所述核酸分子分別用于預(yù)防和治療所述疾病、狀況和病癥的適合性。靜脈注射SDF-1結(jié)合核酸分子(例如N0X-A12-JE40)后，細(xì)胞進(jìn)入血液，使用血細(xì)胞計(jì)數(shù)器進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)后可觀察到SDF-1結(jié)合核酸N0X-A12-JE40的效果(見(jiàn)實(shí)施例10)。造血干細(xì)胞/造血祖細(xì)胞只能代表被動(dòng)員的白細(xì)胞的一小部分，其它類(lèi)型的細(xì)胞也被釋放到血液中。其中有單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞以及組織定向干/祖細(xì)胞、間質(zhì)干細(xì)胞、長(zhǎng)壽血漿B細(xì)胞，不局限為這些細(xì)胞?；谶@些結(jié)果，發(fā)明人得出結(jié)論，通過(guò)本發(fā)明的SDF-1結(jié)合核酸分子抑制SDF-1到SDF-1受體的信號(hào)傳導(dǎo)導(dǎo)致對(duì)細(xì)胞遷移的影響。優(yōu)選細(xì)胞表達(dá)SDF-1受體。相應(yīng)的，此處優(yōu)選使用的術(shù)語(yǔ)遷移指的是從一種組織到另一種組織、從一種組織到外周血和/或從外周血到組織的移動(dòng)和/或運(yùn)動(dòng)?？梢匀鐚?shí)施例5所示在TAX-測(cè)定中檢測(cè)細(xì)胞的遷移(體外遷移)和/或如實(shí)施例10所示使用血細(xì)胞計(jì)數(shù)器和FACS測(cè)定檢測(cè)細(xì)胞的遷移(體內(nèi)遷移)。此外，可以進(jìn)行組織的免疫組化，利用直接針對(duì)細(xì)胞特異性表面標(biāo)志物的抗體檢測(cè)遷移的細(xì)胞。如此處所使用的，術(shù)語(yǔ)SDF-1受體，無(wú)論使用單復(fù)數(shù)，都指的是SDF-1結(jié)合的任意受體。目前已知兩種受體，CXCR4(Godessart2005)和CXCR7(Burns,Summers,等人2006)，它們是首選的SDF-1結(jié)合受體。血麵將血細(xì)胞的發(fā)育和成熟是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程。成熟的血細(xì)胞源自造血前體細(xì)胞(也被稱(chēng)為祖細(xì)胞)和存在于特殊的造血組織(包括骨髓)中的干細(xì)胞。在這些環(huán)境中造血細(xì)胞在進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)之前發(fā)生增生并分化。在此過(guò)程中趨化因子受體CXCR4及其天然配體SDF-1顯得較為重要(MaekawaandIshii2000;Nagasawa2000)。有報(bào)道表明CXCR4或SDF-1敲除小鼠表現(xiàn)出造血缺陷(Ma，Jones等人1998;Tachibana，Hirota等人1998;Zou，Kottmann等人1998)。還已知CD34+祖細(xì)胞表達(dá)CXCR4，并且需要骨髓間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的SDF-1來(lái)進(jìn)行化學(xué)誘導(dǎo)和移植物移入(Peled，Petit等人1999)，并且在體外，SDF-1對(duì)CD34+細(xì)胞(Aiuti，Webb等人1997;Viardot，Kronenwett等人1998)和組/干細(xì)胞(Jo，Rafii等人2000)都有趨化性。對(duì)于其它數(shù)種定向祖細(xì)胞和成熟的血細(xì)胞(包括T淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞(Bleul，F(xiàn)uhlbrigge等人1996)、原和前B淋巴細(xì)胞(Fedyk，Ryyan等人1999)和巨核細(xì)胞(Riviere，Subra等人1999;Abi-Younes，Sauty等人2000;Hodohara，F(xiàn)ujii等人2000;Majka，Janowska-Wieczorek等人2000;Gear，Suttitanamongkol等人2001))SDF-1還是一種重要的化學(xué)引誘物，通過(guò)CXCR4受體傳遞信號(hào)。由于不同細(xì)胞類(lèi)型之間的關(guān)系，以及對(duì)SDF-1和SDF-1受體的牽涉，事實(shí)上可以利用本發(fā)明的核酸分子解決不同細(xì)胞類(lèi)型。因此，總之，看似SDF-1能夠控制帶有SDF-1受體的細(xì)胞的位置和分化，所述SDF-1受體優(yōu)選CXCR4受體，這些細(xì)胞或者是干細(xì)胞(即帶有CD34+的細(xì)胞)和/或祖細(xì)胞，導(dǎo)致對(duì)特定剌激進(jìn)行響應(yīng)形成特殊類(lèi)型克?。豢梢允荂D34+或CD34-，或者分化更高的某種細(xì)胞。最近，人們將相當(dāng)大的關(guān)注集中于動(dòng)員到外周血祖細(xì)胞群中的CD34+細(xì)胞的數(shù)量上，用于自體同源和異源移植干細(xì)胞移植。CD34+群體被認(rèn)為在改善化療后恢復(fù)時(shí)間中起主要作用，并且該細(xì)胞有可能在長(zhǎng)期移植物移入和造血作用恢復(fù)中具有重要作用(Croop，Cooper等人2000)。CD34+細(xì)胞再移入的機(jī)制有可能是因?yàn)镾DF-1對(duì)表達(dá)CXCR4的細(xì)胞的趨化作用(Ponomaryov，Peled等人2000;Voermans，Kooi等人2001)。最近在小鼠中發(fā)現(xiàn)成體造血干細(xì)胞能夠恢復(fù)受損心肌組織(Jackson，Majka等人2001;Kocher，Schuster等人2001)。如本文中所優(yōu)選使用的，術(shù)語(yǔ)祖細(xì)胞指的是對(duì)某種剌激響應(yīng)，能夠形成分化的造血或髓系細(xì)胞的細(xì)胞?？梢酝ㄟ^(guò)細(xì)胞在樣本中形成不同類(lèi)型的克隆形成單位的能力判斷祖細(xì)胞的存在，所述類(lèi)型包括，例如，CFU-GM(意指克隆形成單位粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞)；CFU-GE匪(意指克隆形成單位，多潛能)；BFU-E(爆發(fā)集落形成單位，紅細(xì)胞系)；HPP-CFC(意指高增生潛力克隆形成細(xì)胞)；或使用已知流程在培養(yǎng)中能夠獲得的其它類(lèi)型的分化克隆。如本文中所優(yōu)選使用的，干細(xì)胞是是分化較少形式的祖細(xì)胞。典型的，這種細(xì)胞經(jīng)常是CD34陽(yáng)性的。但是某些干細(xì)胞不含有這種標(biāo)志物?？梢允褂脽晒饣罨?xì)胞分選(FACS)測(cè)定CD34+細(xì)胞，因此可以使用此技術(shù)測(cè)定樣品中該細(xì)胞的存在?？傊?，CD34+細(xì)胞僅在血液中低水平存在，但是在骨髓中大量存在。雖然其它類(lèi)型的細(xì)胞(例如內(nèi)皮細(xì)胞和肥大細(xì)胞)也存在這種標(biāo)志物，但是CD34仍被認(rèn)為是存在干細(xì)胞的一種指標(biāo)。無(wú)意受任何理論束縛，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)除了干細(xì)胞和/或祖細(xì)胞以外，本發(fā)明的核酸對(duì)SDF-1及其受體之間的信號(hào)傳導(dǎo)的抑制效果也能夠影響癌細(xì)胞、長(zhǎng)壽漿細(xì)胞、B細(xì)胞和/或T細(xì)胞。B細(xì)胞和T細(xì)胞優(yōu)選記憶B細(xì)胞和記憶T細(xì)胞。對(duì)SDF-1和SDF-1受體之間的信號(hào)傳導(dǎo)的抑制導(dǎo)致遷移(包括動(dòng)員)到外周血。干細(xì)胞、祖細(xì)胞、癌細(xì)胞、長(zhǎng)壽槳細(xì)胞、B細(xì)胞和/或T細(xì)胞的動(dòng)員優(yōu)選發(fā)生于造血組織中，其中所述造血組織選自骨髓組織和淋巴組織。骨髓組織位于骨髓中。淋巴組織位于消化管和呼吸道的粘膜、淋巴結(jié)、脾和/或胸腺中。如本文中所優(yōu)選使用的，癌細(xì)胞是贅生細(xì)胞，優(yōu)選自白血病細(xì)胞、骨髓瘤細(xì)胞、淋巴瘤細(xì)胞、腫瘤干細(xì)胞、具有轉(zhuǎn)移潛力的癌細(xì)胞和癌癥轉(zhuǎn)移灶。典型的贅生細(xì)胞都具有遺傳或后生異常，這是克隆形成能力的證據(jù)。對(duì)于某些類(lèi)型的腫瘤，例如淋巴瘤和白血病，現(xiàn)在認(rèn)為克隆形成能力的證實(shí)是定義細(xì)胞增生為瘤形成所必須的(但不是充分的)。在發(fā)生帶有終末分化B細(xì)胞(漿細(xì)胞)所產(chǎn)生的活化抗體的急性免疫響應(yīng)之后，這些細(xì)胞中的大部分都會(huì)隨著疾病的消退和/或外源抗原(例如病毒蛋白)的清除而死亡。但是有小部分的記憶B細(xì)胞會(huì)在T細(xì)胞的協(xié)助下轉(zhuǎn)化為造漿細(xì)胞(plasmablasts)。這些造漿細(xì)胞具有響應(yīng)化學(xué)剌激遷移到適當(dāng)位置的能力，在該位置所述細(xì)胞能夠作為長(zhǎng)壽"記憶"槳細(xì)胞生存數(shù)年。所述的這些位置可以在骨髓和外周血中，例如，在炎癥組織中。這些長(zhǎng)壽漿細(xì)胞最有可能是造成感染或注射疫苗后保護(hù)性抗體血漿滴度通常能夠維持?jǐn)?shù)年的原因(Tarlinton等人，2008)。祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞的動(dòng)員優(yōu)選發(fā)生于造血組織，其中所述造血組織選自骨髓組織和淋巴組織。骨髓組織位于骨髓之中。淋巴組織位于消化管和呼吸道的粘膜、淋巴結(jié)、脾、胸腺和炎癥組織中的淋巴小結(jié)。優(yōu)選地，如前所述的細(xì)胞的動(dòng)員包括如前所述的細(xì)胞遷移到外周血中。如前所述，已發(fā)現(xiàn)SDF-l對(duì)于成熟或前體肥大細(xì)胞起趨化性劑的作用，當(dāng)成熟肥大細(xì)胞釋放組胺時(shí)尤其如此，例如，通過(guò)IgE信號(hào)傳導(dǎo)通過(guò)結(jié)合到肥大細(xì)胞表面Fc-印silon受體上(Godot，Arock等人2007)。象皮膚和氣道粘膜的變態(tài)反應(yīng)這種疾病，例如花粉癥和哮喘、皮炎、尤其是接觸性皮炎和特應(yīng)性皮炎，經(jīng)常涉及白細(xì)胞遷移并聚集到受影響組織。通過(guò)滑膜活檢和RT-PCR，在脊椎關(guān)節(jié)病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎和變性關(guān)節(jié)病(骨關(guān)節(jié)炎)患者中也都發(fā)現(xiàn)了SDF-1的表達(dá)。根據(jù)本發(fā)明，利用SDF-1結(jié)合核酸干擾SDF-1可以對(duì)這些關(guān)節(jié)炎患者產(chǎn)生陽(yáng)性效果。因此，并考慮到SDF-1和SDF-1受體的參與概況，本發(fā)明的抑制SDF-1結(jié)合以及SDF-1和SDF-1受體之間相互作用的核酸分子能夠幫助緩解這些疾病，其中利用本發(fā)明的核酸分子進(jìn)行抑制會(huì)導(dǎo)致白細(xì)胞遷移的減少和/或抑制，其中所述白細(xì)胞優(yōu)選為T(mén)淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性白細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞和/或肥大細(xì)胞。白細(xì)胞的遷移導(dǎo)致在組織中的聚集，其中白細(xì)胞的聚集較多導(dǎo)致所述組織的炎癥，其中所述組織包括皮膚和/或粘膜，優(yōu)選氣道粘膜，以及一些器官，選自但不限于眼睛、腦、肺、腎、心臟、肝、胃腸道、脾、骨和/或淋巴系統(tǒng)。SDF-1拮抗劑是一種能夠結(jié)合SDF-1并抑制SDF-1功能的分子，優(yōu)選如實(shí)施例所述在基于細(xì)胞的測(cè)定或體內(nèi)模型中。此外，本發(fā)明基于驚人的發(fā)現(xiàn)，即有可能制備出特異性結(jié)合SDF-1且與其具有高親和力的核酸。在此處這種核酸被稱(chēng)為本發(fā)明的核酸、發(fā)明的核酸或發(fā)明的核酸分子。SDF-1是具有SEQIDNO:1的氨基酸序列的堿性肽。經(jīng)計(jì)算得到的SDF-1的pi為9.70。本文所用術(shù)語(yǔ)SDF-1指任何SDF-1，包括但不限于哺乳動(dòng)物SDF-1。所述哺乳動(dòng)物SDF-1優(yōu)選選自小鼠、大鼠、兔、倉(cāng)鼠、猴和人SDF-1。所述SDF-1更優(yōu)選是人SDF-1，也適用于SDF-1a(SEQIDNO:1)和/或人SDF-1P(SEQIDNO:2)，所述SDF-1最優(yōu)選是人SDF-1a(SEQIDNO:1)。發(fā)現(xiàn)可鑒定可以高親和力SDF-1結(jié)合性核酸是令人驚訝的，因?yàn)镋aton等人(Eaton，Gold等人1997)觀察到通常極難制備針對(duì)堿性蛋白質(zhì)的適體(即tamer)(即結(jié)合靶分子的D-核酸)，因?yàn)榇祟?lèi)靶標(biāo)會(huì)產(chǎn)生高但非特異性的信噪比。所述高信噪比由核酸表現(xiàn)出的對(duì)堿性靶標(biāo)(如SDF-1)的高非特異性親和力所致?？稍谑褂帽景l(fā)明的核酸的本發(fā)明的任何方面實(shí)現(xiàn)所述核酸的特征，其中可單獨(dú)或任意組合使用所述核酸。無(wú)意受任何理論束縛，發(fā)明人假定所觀察到的本發(fā)明的核酸結(jié)合SDF-1的特異性共有一些結(jié)構(gòu)特征，且具體指被稱(chēng)為核心序列(將在下文中更詳細(xì)地討論)的核苷酸序列之一，請(qǐng)參照?qǐng)D18及實(shí)施例1。但需知，這些圖和實(shí)施例1包括幾個(gè)不必在每個(gè)和任一本發(fā)明的核酸中實(shí)現(xiàn)的所述結(jié)構(gòu)特征。如在權(quán)利要求書(shū)和實(shí)施例1中的進(jìn)一步詳述，可分別基于所述框和一些結(jié)構(gòu)特征和元件對(duì)各種人SDF-1結(jié)合性核酸分子進(jìn)行分類(lèi)。本文將如述定義的各種類(lèi)別稱(chēng)為型，且更具體稱(chēng)為A型、B型和C型。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明的核酸是單個(gè)核酸分子。再一實(shí)施方式中，所示單個(gè)核酸分子以許多單個(gè)核酸分子的形式存在。除非另有說(shuō)明，本文中的術(shù)語(yǔ)"核酸"和"核酸分子"可互換使用。本領(lǐng)域技術(shù)人員將公認(rèn)本發(fā)明的核酸分子優(yōu)選由相互共價(jià)連接(優(yōu)選通過(guò)磷酸二酯連接或鍵連接)的核苷酸構(gòu)成。本發(fā)明的核酸還應(yīng)包括與本發(fā)明的特定序列基本同源的核酸。應(yīng)將術(shù)語(yǔ)"基本同源"理解為，同源性至少75%，優(yōu)選85%，更優(yōu)選90%，及最優(yōu)選大于95%、96%、97%、98%或99%。存在于本發(fā)明的核酸中的同源核苷酸的實(shí)際百分比將取決于存在于所述核酸中的核苷酸總數(shù)。修飾百分比可基于存在于所述核酸中的核苷酸總數(shù)?？筛鶕?jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式測(cè)定所述同源性。所述方法更具體為序列比較算法，然后基于指定程序參數(shù)計(jì)算待測(cè)序列相對(duì)于參比序列的序列同一性百分比。所述待測(cè)序列優(yōu)選為所述應(yīng)與另一核酸分子同源或待測(cè)是否與另一核酸分子同源(且如果是，以何種程度同源)的序列或核酸分子，其中也將所述另一核酸分子稱(chēng)為參比序列。在一實(shí)施方式中，所述參比序列是本文所述核酸分子，更優(yōu)選為具有SEQIDN0:5144所示任一序列的核酸分子?？筛鶕?jù)下列方法進(jìn)行用于比較的最佳序列比對(duì)，所述方法例如Smith&Waterman的局部同源性算法(Smith&Waterman，1981)，Needleman&Wunsch的同源性比對(duì)算法(Needleman&Wunsch，1970)，Pearson&Lipman的相似性搜索方法(Pearson&Lipman，1988)，這些算法的計(jì)算機(jī)化實(shí)施(WisconsinGeneticsSoftwarePackage中的GAP、BESTFIT、FASTA禾口TFASTA，GeneticsComputerG麗p，575ScienceDr.，Madison，Wis.)或目測(cè)檢查。適合于測(cè)定序列同一性百分比的算法的一個(gè)實(shí)例是在基本局部比對(duì)搜索工具(basiclocalalignmentsearchtool,以下稱(chēng)為"BLAST")中使用的算法，參見(jiàn)例如Altschul等人(Altschul等人1990andAltschul等人，1997)。用于進(jìn)行BLAST分析的軟件可在美國(guó)生物技術(shù)信息中心(NationalCenterforBiotechnologyInformation)(以下稱(chēng)為"NCBI")中公開(kāi)獲得。McGi皿is等人描述了在使用可從NCBI獲得的軟件(例如BLASTN(用于核苷酸序列)和BLASTP(用于氨基酸序列))進(jìn)行序列同一性測(cè)定中采用的默認(rèn)參數(shù)(McGinnis等人，2004)。術(shù)語(yǔ)"本發(fā)明的核酸"還應(yīng)包括包含本文公開(kāi)的核酸序列或其部分的那些核酸，至所述核酸或所述部分優(yōu)選參與結(jié)合SDF-l?？衫缤ㄟ^(guò)裁減本文公開(kāi)的核酸而產(chǎn)生所述核酸?？刹脺p本文公開(kāi)的核酸的任一末端或兩個(gè)末端。也可裁減內(nèi)部核苷酸序列，即裁減5'和3'末端核苷酸之間的核苷酸。此外，裁減還應(yīng)包括刪除本文公開(kāi)的核酸序列中的短至一個(gè)核苷酸。也可裁減不只一個(gè)本發(fā)明的核酸片段，其中所述片段可短至僅為一個(gè)核苷酸長(zhǎng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過(guò)常規(guī)實(shí)驗(yàn)或通過(guò)使用或采用本文所述的方法(優(yōu)選在本文實(shí)施例部分描述的方法)測(cè)定本發(fā)明的核酸的結(jié)合。本發(fā)明的核酸可為D-核酸或L-核酸。本發(fā)明的核酸優(yōu)選是L-核酸。另外，也可能是所述核酸的一個(gè)或幾個(gè)部分為D-核酸或所述核酸的至少一個(gè)或幾個(gè)部分為L(zhǎng)-核酸。術(shù)語(yǔ)所述核酸的"部分"應(yīng)指短至一個(gè)核苷酸。本文通常將所述核酸分別稱(chēng)為D-核酸和L-核酸。因此，在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的核酸由L-核苷酸構(gòu)成，并包含至少一個(gè)D-核苷酸。所述D-核苷酸優(yōu)選附著于不同于定義本發(fā)明的核酸片段的部分，優(yōu)選與所述核酸的其他部分相互作用的所述核酸的那些部分。所述D-核苷酸優(yōu)選分別附著于本發(fā)明的任意片段末端和任意核酸末端。在再優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述D-核苷酸可被用作間隔物或連接物，優(yōu)選將修飾物(如PEG和HES)附著于本發(fā)明的核酸。即述特征亦在本發(fā)明的范圍內(nèi)，即每個(gè)和任一本文所述核酸分子(以其整體(以其核酸序列表示))均限于特定核苷酸序列。換言之，應(yīng)將所述實(shí)施方式中的術(shù)語(yǔ)"包含"解釋為"含有"或"由…構(gòu)成"。即述特征亦在本發(fā)明的范圍內(nèi)，即本發(fā)明的核酸是較長(zhǎng)核酸的部分，其中所述較長(zhǎng)核酸包含幾個(gè)部分，其中至少一個(gè)所述部分是本發(fā)明的核酸或其部分。所述較長(zhǎng)核酸的其他部分可為一個(gè)或幾個(gè)D-核酸或L-核酸。本發(fā)明可使用任意組合。較長(zhǎng)核酸的所述其他部分，可表現(xiàn)出不同于結(jié)合(優(yōu)選結(jié)合SDF-1)的功能。一種可能的功能是允許與其他分子(其中所述其他分子優(yōu)選與SDF-1不同)相互作用，例如，用于固定、交聯(lián)、檢測(cè)或擴(kuò)增。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，本發(fā)明的核酸單獨(dú)或組合包含幾個(gè)本發(fā)明的核酸。術(shù)語(yǔ)"較長(zhǎng)核酸"也涵蓋包含幾個(gè)本發(fā)明的核酸的所述核酸。本文所用L-核酸是由L-核苷酸構(gòu)成的核酸，優(yōu)選完全由L-核苷酸構(gòu)成的核酸。本文所用D-核酸是由D-核苷酸構(gòu)成的核酸，優(yōu)選完全由D-核苷酸構(gòu)成的核酸。除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"核酸"和"核酸分子"在本文中可互換使用。除非另有說(shuō)明，本文中的所有核苷酸序列也均以5'—3'的方向表示。無(wú)論本發(fā)明的核酸由D-核苷酸構(gòu)成、由L-核苷酸構(gòu)成還是由兩者的組合(所述組合是例如隨機(jī)組合，或是由至少一個(gè)L-核苷酸和至少一個(gè)D-核酸構(gòu)成的片段的特定序列)構(gòu)成，所述核酸可由脫氧核糖核苷酸、核糖核苷酸或其組合構(gòu)成。將本發(fā)明的核酸設(shè)計(jì)成L-核酸具有諸多優(yōu)點(diǎn)。L-核酸是天然核酸的對(duì)映體。但由于核酸酶的廣泛存在，D-核酸在水溶液中(且尤其在生物系統(tǒng)或生物樣品中)不很穩(wěn)定。天然核酸酶(尤其是來(lái)自動(dòng)物細(xì)胞的核酸酶)不能降解L-核酸。由此，L-核酸在所述系統(tǒng)(包括動(dòng)物和人體)中的生物學(xué)半衰期顯著增長(zhǎng)。由于L-核酸不易降解，故無(wú)核酸酶降解產(chǎn)物產(chǎn)生，從而觀察不到由其所致的副作用。所述方面事實(shí)上界定了所有其他化合物(其用于治療涉及SDF-1的疾病和/或病癥)的L-核酸。也將通過(guò)不同于Watson-Crick堿基配對(duì)機(jī)理特異性結(jié)合靶分子的L-核酸或或部分或完全由L-核酸構(gòu)成的適體(尤其含有參與所述適體與靶分子的結(jié)合的所述適體部分)稱(chēng)為鏡體(鏡體)。即述特征亦在本發(fā)明的范圍內(nèi)，即連接到所述核心核苷酸序列兩側(cè)的所述第一和第二核苷酸片段原則上可相互雜交。在所述雜交后形成雙鏈結(jié)構(gòu)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將公認(rèn)所述雜交可(尤其在體外和/或體內(nèi)條件下)發(fā)生或不發(fā)生。如果發(fā)生雜交，則可至少基于堿基配對(duì)法則雜交形成雙鏈結(jié)構(gòu)，無(wú)需發(fā)生兩個(gè)片段的全序列雜交。本文所用雙鏈結(jié)構(gòu)優(yōu)選是由兩個(gè)或多個(gè)獨(dú)立鏈形成的部分分子或結(jié)構(gòu)，其中存在至少一個(gè)(優(yōu)選兩個(gè)或多個(gè))優(yōu)選按照Watson-Crick堿基配對(duì)法則進(jìn)行堿基配對(duì)的堿基對(duì)。本領(lǐng)域技術(shù)人員還將公認(rèn)其他堿基配對(duì)(例如Hcx)gsten堿基配對(duì))可存在于所述雙鏈結(jié)構(gòu)中或形成所述雙鏈結(jié)構(gòu)。即述特征亦在本發(fā)明的范圍內(nèi)，即無(wú)論是以D-核酸、L-核酸或D，L-核酸存在的核酸，或無(wú)論它們是DNA或RNA，本發(fā)明的核酸可作為單鏈或雙鏈核酸存在。通常，本發(fā)明的核酸是表現(xiàn)出由一級(jí)序列限定的二級(jí)結(jié)構(gòu)，并由此也可形成三級(jí)結(jié)構(gòu)的單鏈核酸。但本發(fā)明的核酸也可為雙鏈核酸，即彼此互補(bǔ)或部分互補(bǔ)的兩條鏈相互雜交。這賦予核酸以穩(wěn)定性，尤其在所述核酸是以天然D-形式而非L-形式存在時(shí)有利?？尚揎棻景l(fā)明的核酸?？蓪?duì)所述核酸的單個(gè)核苷酸進(jìn)行所述修飾，且所述修飾為本領(lǐng)域所熟知。有關(guān)所述修飾的實(shí)例尤其見(jiàn)Venkatesan等人(Venkatesan，Kim等人2003)和Kusser(Kusser2000)。所述修飾物可為在構(gòu)成所述核酸的個(gè)別核苷酸的2'位置處的H原子、F原子或0-CH3基團(tuán)或NH2-基團(tuán)。此外，本發(fā)明的核酸也可包含至少一個(gè)LNA核苷酸。在一實(shí)施方式中，本發(fā)明的核酸由LNA核苷酸構(gòu)成。在一實(shí)施方式中，本發(fā)明的核酸可為多分體(multipartite)核酸。本文所用多分體核酸是由至少兩個(gè)核酸鏈構(gòu)成的核酸。所述至少兩個(gè)核酸鏈形成功能單元，其中所述功能單元是靶分子的配體?？赏ㄟ^(guò)將所述核酸切成兩條鏈，或通過(guò)合成與本發(fā)明的(即整體)核酸的第一部分相對(duì)應(yīng)的一條核酸和與整體核酸的第二部分相對(duì)應(yīng)的另一條核酸而從本發(fā)明的核酸得到所述至少兩個(gè)核酸鏈。應(yīng)公認(rèn)切割和合成兩者均可被用于制備如上所述具有2個(gè)以上鏈的多分體核酸。換言之，盡管各個(gè)核酸部分間可一定程度互補(bǔ)，但所述至少兩個(gè)核酸鏈通常不同于互補(bǔ)且相互雜交的兩條鏈。即述特征亦在本發(fā)明的范圍內(nèi)，即最后實(shí)現(xiàn)了本發(fā)明的核酸的完全閉合(即環(huán)狀)結(jié)構(gòu)，即本發(fā)明的核酸是閉合的，優(yōu)選通過(guò)共價(jià)連接閉合，其中所述共價(jià)連接更優(yōu)選發(fā)生在本文公開(kāi)的核酸序列的5'末端和3'末端之間。發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的核酸表現(xiàn)出非常有利的Kd值范圍。通過(guò)使用所謂的biacore儀(BiacoreAB，Uppsala，Sweden)進(jìn)行的表面等離子共振測(cè)量是測(cè)定結(jié)合常數(shù)的一種可能方法，這也是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的?？蓛?yōu)選通過(guò)使用實(shí)施例中描述的"pull-down測(cè)定法(pull-downbindingassay)"測(cè)量本文所用親和力。表示所述核酸與所述靶標(biāo)(在當(dāng)前情況下為SDF-1)之間的結(jié)合強(qiáng)度的合適量度即為所謂Kd值，本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉該值及其測(cè)定方法。本發(fā)明的核酸通過(guò)某個(gè)KD值來(lái)表征。本發(fā)明的核酸表現(xiàn)出的KD值優(yōu)選低于1yM。約1PM的KD值被認(rèn)為是核酸與靶標(biāo)非特異性結(jié)合的特征。如本領(lǐng)域技術(shù)人員將公認(rèn)的一樣，一組化合物(如本發(fā)明的核酸)的K。值在某個(gè)范圍內(nèi)。上述約lyM的KD是優(yōu)選的K。值上限。結(jié)合靶標(biāo)的核酸的K。的優(yōu)選下限可為約10pM或更高。即述特征亦在本發(fā)明的范圍內(nèi)，即個(gè)別核酸與ghrelin結(jié)合的KD值優(yōu)選在所述范圍內(nèi)。優(yōu)選的范圍可通過(guò)選擇所述范圍內(nèi)的任意第一個(gè)數(shù)字和所述范圍內(nèi)的任意第二個(gè)數(shù)字來(lái)限定。優(yōu)選的上限值是250nM和lOOnM，優(yōu)選的下限值是50nM、10nM、lnM、100pM和10pM。只要仍能結(jié)合靶分子，本發(fā)明的核酸分子可具有任意長(zhǎng)度。本領(lǐng)域?qū)⒐J(rèn)，存在本發(fā)明的核酸的優(yōu)選長(zhǎng)度。所述長(zhǎng)度一般為15120個(gè)核苷酸。本領(lǐng)域技術(shù)人員將公認(rèn)，15120的任何整數(shù)是本發(fā)明的核酸的可能長(zhǎng)度。本發(fā)明的核酸的長(zhǎng)度的更優(yōu)選范圍是約20100個(gè)核苷酸、約2080個(gè)核苷酸、約2060個(gè)核苷酸、約2050個(gè)核苷酸及約2040個(gè)核苷酸的長(zhǎng)度。即述特征亦在本發(fā)明的范圍內(nèi)，即本文公開(kāi)的核酸包含優(yōu)選為高分子量部分和/或優(yōu)選使所述核酸尤其在動(dòng)物體內(nèi)(優(yōu)選在人體內(nèi))的停留時(shí)間的特征發(fā)生改變的部分。所述修飾物的特別優(yōu)選的實(shí)施方式是本發(fā)明的核酸的PEG化和HES化。本文所用PEG表示聚(乙二醇)，而HES表示羥乙基淀粉。本文所用PEG化優(yōu)選為對(duì)本發(fā)明的核酸的修飾，其中所述修飾物由附著于本發(fā)明的核酸的PEG部分構(gòu)成。本文所用HES化優(yōu)選為對(duì)本發(fā)明的核酸的修飾，其中所述修飾物由附著于本發(fā)明的核酸的HES部分構(gòu)成。歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)EP1306382中描述了所述修飾物及用所述修飾物修飾核酸的方法，將所述專(zhuān)利公開(kāi)通過(guò)引用整體并入本文。優(yōu)選情況下，由高分子量部分構(gòu)成或包含高分子量部分的修飾物的分子量，尤其在PEG作為所述高分子量部分的情況下為約2,000200，000Da，優(yōu)選40，000120，000Da，且尤其在HES作為所述高分子量部分的情況下優(yōu)選為約3，000180，000Da，更優(yōu)選60，000140，000Da。例如德國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)DE12004006249.8中描述了HES修飾方法，將所述專(zhuān)利公開(kāi)通過(guò)引用整體并入本文。即述特征亦在本發(fā)明的范圍內(nèi)，即如在專(zhuān)利申請(qǐng)W02005074993和PCT/EP02/11950中進(jìn)一步描述的那樣，可以直鏈或支鏈形式使用PEG和HES中的任一者。原則上可在本發(fā)明的核酸分子的任何位置進(jìn)行所述修飾。可優(yōu)選在所述核酸分子的5'-末端核苷酸、3'-末端核苷酸和/或5'核苷酸和3'核苷酸之間的任意核苷酸上進(jìn)行所述修飾?？蓪⑺鲂揎椢?且優(yōu)選為PEG和/或HES部分)直接或通過(guò)連接子附著于本發(fā)明的核酸分子。即述特征亦在本發(fā)明的范圍內(nèi)，即本發(fā)明的核酸分子包含一種或多種修飾物，優(yōu)選一種或多種PEG和/或HES部分。在一實(shí)施方式中，個(gè)別連接分子將一種以上的PEG部分或HES部分附著于本發(fā)明的核酸分子上。本發(fā)明中使用的連接子本身可為直鏈的或支鏈的。本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉此類(lèi)連接子，且專(zhuān)利申請(qǐng)W02005074993和PCT/EP02/11950中也進(jìn)一步描述了所述連接子。無(wú)意受任何理論束縛，通過(guò)用高分子量部分(如聚合物(且更尤其是本文公開(kāi)的聚合物(其優(yōu)選為生理學(xué)上可接受的)))修飾本發(fā)明的核酸，似乎改變了分泌動(dòng)力學(xué)。更具體而言，似乎由于所述經(jīng)修飾的本發(fā)明核酸的分子量增加，且由于所述核酸不經(jīng)歷代謝(尤其是在L形式時(shí))，從而降低其從動(dòng)物體內(nèi)，優(yōu)選從哺乳動(dòng)物體內(nèi)，及更優(yōu)選從人體內(nèi)分泌。由于一般通過(guò)腎臟進(jìn)行分泌，因此發(fā)明人推測(cè)經(jīng)如述修飾的核酸的腎小球?yàn)V過(guò)率較不帶此類(lèi)高分子量修飾物的核酸顯著減小，這導(dǎo)致其在體內(nèi)的停留時(shí)間增長(zhǎng)。與之相關(guān)，特別值得注意的是，盡管具有這種高分子量修飾，但本發(fā)明的核酸的特異性并未受到有害影響。如此這般，本發(fā)明的核酸具有令人驚訝的特征(所述特征通常不能從藥學(xué)活性化合物中預(yù)期)，從而無(wú)需通過(guò)使用賦予持續(xù)釋放特性的藥物制劑來(lái)使其持續(xù)釋放。而以其包含高分子量部分的修飾形式，本發(fā)明的核酸本身就可用作持續(xù)釋放制劑。如此這般，如本文公開(kāi)的核酸分子的修飾物和經(jīng)如述修飾的核酸分子及任何包含其的組合物可提供不同的，優(yōu)選受控的藥物動(dòng)力學(xué)及其生物分布。這還包括在循環(huán)中的停留時(shí)間和向組織的分配。專(zhuān)利申請(qǐng)PCT/EP02/11950中進(jìn)一步描述了所述修飾。但即述特征亦在本發(fā)明的范圍內(nèi)，即本文公開(kāi)的核酸不包含任何修飾，且尤其不包含高分子量修飾(例如PEG化或HES化)。當(dāng)希望將核酸于施用后快速清出身體時(shí)，尤其優(yōu)選所述實(shí)施方式。當(dāng)需要使用本發(fā)明的核酸或包含所述核酸的藥物進(jìn)行體內(nèi)成像或特定給藥時(shí)可能希望所述快速清除?？蓪⒈景l(fā)明的核酸和/或本發(fā)明的拮抗劑用于制藥。所述藥物包含任選與其他藥學(xué)活性化合物組合在一起的至少一種本發(fā)明的核酸，其中本發(fā)明的核酸本身優(yōu)選發(fā)揮藥學(xué)活性化合物的作用。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述藥物至少包含藥學(xué)可接受的載體。所述載體可為例如水、緩沖液、PBS、葡萄糖溶液、蔗糖溶液、甘露糖溶液、優(yōu)選5X的蔗糖平衡液、淀粉、糖、明膠或任何其他可接受的載體物質(zhì)。所述載體通常是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。本領(lǐng)域技術(shù)人員將公認(rèn)，也可將本發(fā)明藥物的任何實(shí)施方式、用途和方面或與之相關(guān)的實(shí)施方式、用途和方面應(yīng)用于本發(fā)明的藥物組合物，反之亦然。用本發(fā)明的或根據(jù)本發(fā)明制備的核酸、藥物組合物和藥物治療和/或預(yù)防的適應(yīng)癥、疾病和病癥是由SDF-1直接或間接參與各自致病機(jī)理所致。當(dāng)然，由于本發(fā)明的SDF-1結(jié)合性核酸與人或鼠的SDF-1相互作用或結(jié)合，本領(lǐng)域技術(shù)人員通常將理解可容易將本發(fā)明的SDF-l結(jié)合性核酸用于治療、預(yù)防和/或診斷本文描述的任何人和動(dòng)物疾病。與其相關(guān)，將公認(rèn)本發(fā)明的核酸分子能用于治療和預(yù)防此處所述任意疾病、病癥或狀況，無(wú)論所述疾病、病癥或狀況的作用方式如何。下面提供了本發(fā)明的核酸分子在多種疾病、病癥或狀況中的合理應(yīng)用，因此描繪了本發(fā)明的核酸分子的治療、預(yù)防和診斷適用性權(quán)利要求。為了避免任何不必要的重復(fù)，應(yīng)承認(rèn)，如其所概述，由于SDF-1-SDF-1受體軸的參與，可以利用本發(fā)明的核酸分子解決所述軸，因此實(shí)現(xiàn)權(quán)利要求的治療、預(yù)防和診斷效果。應(yīng)進(jìn)一步承認(rèn)，病人的疾病、病癥或狀況的詳情及其所述治療方案的細(xì)節(jié)屬于本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式。增加血液(更具體地說(shuō)，外周血)中的干細(xì)胞和/或祖細(xì)胞可減少某些療法(例如導(dǎo)致白血球減少癥的那些療法)對(duì)骨髓的副作用，有助于治療。已知這是化療和放療的副作用。本發(fā)明的核酸還能增加骨髓移植的成功率，促進(jìn)傷口愈合和有助于燒傷治療，并有助于受損器官組織的恢復(fù)。它們還能對(duì)抗白血病中常發(fā)生的細(xì)菌感染。至此，本發(fā)明的核酸分子可用于任何此類(lèi)目的，以及任何此類(lèi)疾病和病癥的治療和預(yù)防。干細(xì)胞動(dòng)員用于飽鄰再牛在器官修復(fù)中，例如，由于脈管系統(tǒng)機(jī)能障礙或創(chuàng)傷，希望進(jìn)行組織再生但是經(jīng)常無(wú)法實(shí)現(xiàn)。已發(fā)現(xiàn)在多種疾病動(dòng)物模型中來(lái)自于骨髓的干細(xì)胞(優(yōu)選自體干細(xì)胞)具有有益效果，并在一些人體實(shí)例中證明了其功效。修復(fù)視網(wǎng)膜和視網(wǎng)膜色素上皮在視網(wǎng)膜血管以及變性性疾病小鼠模型中研究了來(lái)自于骨髓的干細(xì)胞。發(fā)現(xiàn)靜脈注射或皮下注射后，這些干細(xì)胞粘附在受損部位，穩(wěn)定異常脈管系統(tǒng)并加速含氧量低區(qū)域中的新生血管形成(Friedlander等人，2007;0tani等人，2002)。其他一些人發(fā)現(xiàn)，用G-CSF動(dòng)員源自骨髓的干細(xì)胞的一個(gè)亞群，會(huì)運(yùn)動(dòng)到受損部位的視網(wǎng)膜色素上皮中。除了全身用藥，未發(fā)現(xiàn)有必要進(jìn)行收集并眼內(nèi)注射干細(xì)胞。相反，通過(guò)局部臨時(shí)過(guò)表達(dá)趨化因子(例如SDF-1)可將其吸引到損傷/損害部位(Li等人，2007;Li等人，2006)。心臟修復(fù)積累的證據(jù)表明，心肌通過(guò)干細(xì)胞和/或祖細(xì)胞募集反應(yīng)對(duì)生長(zhǎng)或損傷進(jìn)行響應(yīng)，所述干細(xì)胞和/或祖細(xì)胞參與修復(fù)和再生過(guò)程。在心肌梗塞小鼠模型中，F(xiàn)ransioli等人證明c_kit+細(xì)胞(是干細(xì)胞)在梗塞后在梗塞區(qū)域積累12周，很有可能幫助修復(fù)過(guò)程(Fransioli等人，2008)。Dawn等人報(bào)道了骨髓衍生的Sca_l+/Lin-/CD45-非常小胚胎樣干細(xì)胞(VSELs)的潛在治療用途。在心肌梗塞(MI)小鼠模型中，移植相對(duì)少量的CD45-VSELs足以改善左心室功能并緩解MI后肌細(xì)胞肥大(Dawn等人，2008)。修復(fù)并緩解缺血性中風(fēng)后炎癥Schwarting等人在缺血性腦注射小鼠模型中研究了綠色熒光肽標(biāo)記的Lin(-)-造血干細(xì)胞注射在梗塞面積、凋亡細(xì)胞死亡、缺血后炎癥和細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)錄中的影響。注射后24小時(shí)，在脾中發(fā)現(xiàn)了該細(xì)胞，隨后在表達(dá)小神經(jīng)膠質(zhì)標(biāo)志蛋白但不表達(dá)神經(jīng)標(biāo)志蛋白的缺血腦實(shí)質(zhì)中發(fā)現(xiàn)了該細(xì)胞。組織注射評(píng)價(jià)表明，在Lin(-)-造血干細(xì)胞治療的動(dòng)物中，梗死體積顯著變小，梗死區(qū)域周?chē)蛲錾窠?jīng)細(xì)胞死亡減少。缺血半球中免疫細(xì)胞滲入分析表明，在接受治療的小鼠中侵入T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞減少(Schwarting等人，2008)。早先，Imitola等人已經(jīng)報(bào)道了神經(jīng)元干細(xì)胞通過(guò)SDF-1a/CXCR4通路被吸引到中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)損傷部位。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，從骨髓中動(dòng)員足夠數(shù)量的干細(xì)胞有可能有助于誘導(dǎo)修復(fù)過(guò)程(Tang等人，2007)。阻斷SDF-1或其受體CXCR4是在該領(lǐng)域一種有前途的方法，因?yàn)樵摲椒▽⒍喾N干細(xì)胞從骨髓中動(dòng)員出來(lái)。執(zhí)行例行試驗(yàn)的本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠確定正確的劑量、給藥方案以及動(dòng)員試劑的可能定位，其中優(yōu)選對(duì)所述干細(xì)胞進(jìn)行動(dòng)員，但其仍能夠?qū)吇盘?hào)產(chǎn)生響應(yīng)，因此能將它們募集到損傷組織部位。因?yàn)楸景l(fā)明的SDF-1結(jié)合核酸分子抑制SDF-1和SDF-1受體之間的信號(hào)傳導(dǎo)，所以這種SDF-1結(jié)合核酸分子能用于制備藥物，用于將祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞動(dòng)員到外周血中，和/或用于治療疾病和/或病癥，所述疾病和/或病癥優(yōu)選自傷口愈合、燒傷、損壞的器官組織和/或損壞的脈管系統(tǒng)所引起的或相關(guān)的疾病，所述疾病選自視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜損傷、中風(fēng)、心肌損傷、心肌梗塞、器官移植后缺血和跌打損傷；以及造血疾病，所述疾病選自再生障礙性貧血、白血病、藥物所致貧血和白細(xì)胞減少，和白細(xì)胞減少中的細(xì)菌感染。對(duì)于祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞的動(dòng)員，所述藥物能和第二種藥物活性試劑聯(lián)用，其中所述第二種藥物活性試劑的功能是動(dòng)員祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞。細(xì)胞動(dòng)員試劑選自但不限于粒細(xì)胞_巨噬細(xì)胞集落剌激因子(簡(jiǎn)稱(chēng)為GM-CSF)、白細(xì)胞介素8(IL-8)、巨噬細(xì)胞炎性蛋白質(zhì)(簡(jiǎn)稱(chēng)為MIP)、生長(zhǎng)相關(guān)癌基因、象AMD3001這樣的CXCR4阻斷試劑(Aiuti，Webb等人1997)和粒細(xì)胞集落剌激因子(簡(jiǎn)稱(chēng)為G-CSF)。對(duì)于CNS損傷，使用大分子SDF-1抑制劑來(lái)動(dòng)員骨髓衍生干細(xì)胞有可能是特別有益的。同時(shí)，所述細(xì)胞仍然對(duì)SDF-1梯度敏感，只要體內(nèi)維持足夠高的大分子SDF-1抑制劑濃度，在周緣組織中將掩蔽這種敏感性。但是，因?yàn)榇蠓肿覵DF-1抑制劑不能通過(guò)腦血屏障，CNS中繼續(xù)存在源自于過(guò)表達(dá)SDF-1的CNS缺氧或損傷部位的SDF-1梯度，并將部分被動(dòng)員的細(xì)胞吸引到損傷部位，在該部位這些細(xì)胞能發(fā)揮如上所述的功能。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述大分子SDF-1抑制劑是本發(fā)明的核酸分子。SDF-1阻斷和化學(xué)治療的組合傳統(tǒng)的化學(xué)治療無(wú)法治療約20X的B-系急性淋巴細(xì)胞性白血病。使用與基質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)的離體白血病細(xì)胞的臨床前實(shí)驗(yàn)提供證據(jù)成白血病細(xì)胞與骨髓成分的相互作用保護(hù)白血病細(xì)胞抵抗化學(xué)治療(Mudry，F(xiàn)ortneyetal.2000;Garrido，Appelba咖etal.2001;Tabe，Jinetal.2007)。還有有關(guān)小鼠模型的報(bào)道稱(chēng)對(duì)于細(xì)胞粘附重要，由此對(duì)于(惡性)造血細(xì)胞歸巢重要的細(xì)胞表面分子的抑制提升化學(xué)治療的效力，并導(dǎo)致白血病干細(xì)胞的根除(Matsunaga，Takemotoetal.2003;Jin，Hopeetal.2006)。已知SDF—1在骨髓小生境中干細(xì)胞的歸巢和維持中發(fā)揮重要作用。不斷增加的臨床前證據(jù)和l個(gè)臨床證據(jù)表明阻斷CXCR4(造血細(xì)胞上SDF-1的受體)還導(dǎo)致急性骨髓性成白血病細(xì)胞從骨髓釋放到外周血中，在那里它們可被化學(xué)治療(例如通過(guò)阿糖胞苷制劑)(Fierro，Brenneret40al.2008)或其他導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的制劑(例如僅生物制劑，或者與抗性依賴(lài)性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性或補(bǔ)體依賴(lài)性細(xì)胞毒性)靶向。此外，Jin等人最近發(fā)現(xiàn)，用酪氨酸激酶抑制劑(例如伊馬替尼)治療慢性髓性白血病導(dǎo)致白血病細(xì)胞上CXCR4的上調(diào)。這導(dǎo)致骨髓歸巢增加，并誘導(dǎo)G0G1循環(huán)(使細(xì)胞靜止)阻斷，并對(duì)進(jìn)一步化學(xué)治療方法不敏感(Jin，Tabeetal.2008)。本發(fā)明提示了化學(xué)治療劑與CXCR4或SDF-1抑制劑(如本發(fā)明的SDF-1結(jié)合核酸分子，包括但不限于N0X-A12-JE40)的聯(lián)合治療，以降低白血病細(xì)胞的骨髓歸巢，并移動(dòng)尚未歸巢到骨髓的靜止的白血病細(xì)胞。由于丟失小生境信號(hào)，細(xì)胞可沿著細(xì)胞循環(huán)進(jìn)展，從而對(duì)化學(xué)治療更敏感。所用的化學(xué)治療及相應(yīng)制劑為本領(lǐng)域熟知，例如抗體(例如利妥昔單抗、替伊莫單抗、托西莫單抗)；烷化劑(例如順鉑和卡鉑，及奧沙利鉑、氮芥)；環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥；抗代謝劑(例如嘌呤硫唑嘌呤、巰基嘌呤)；植物堿和萜(例如長(zhǎng)春花生物堿和紫杉烷)；鬼臼毒素；埃博毒素(Epothilone);和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如喜樹(shù)堿)。因此，本文公開(kāi)的藥物可用于使癌細(xì)胞移動(dòng)到受試者外周血中，其中所述癌細(xì)胞選自但不限于白血病細(xì)胞、骨髓瘤細(xì)胞、淋巴瘤細(xì)胞、癌干細(xì)胞、具有轉(zhuǎn)移潛力和發(fā)生癌轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞。本發(fā)明的藥物可與用于使癌細(xì)胞移動(dòng)到受試者外周血中的第二藥物或第二藥學(xué)活性劑聯(lián)用。所述第二藥學(xué)活性劑包含本文以上公開(kāi)的移動(dòng)劑。本發(fā)明的藥物可與第三藥物或第三藥學(xué)活性劑聯(lián)用，其中所述第三藥學(xué)活性劑損傷、摧毀和/或標(biāo)記(所述)癌細(xì)胞。所述摧毀癌細(xì)胞的藥劑優(yōu)選選自但不限于抗體(例如利妥昔單抗、替伊莫單抗、托西莫單抗)；烷化劑(例如順鉑和卡鉑，及奧沙利鉑、氮芥)；環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥；抗代謝劑(例如嘌呤硫唑嘌呤、巰基嘌呤)；植物堿和萜(例如長(zhǎng)春花生物堿和紫杉烷)；鬼臼毒素；埃博毒素(Epothilone);拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如喜樹(shù)堿)。所述第三藥物或藥學(xué)活性劑具有或可提供化學(xué)治療功能。藥物標(biāo)記癌細(xì)胞導(dǎo)致機(jī)體針對(duì)由此標(biāo)記的癌細(xì)胞的防御的活化，其中標(biāo)記所述癌細(xì)胞的藥物選自但不限于單克隆抗體。它們通過(guò)靶向腫瘤特異性抗原而起作用，由此增強(qiáng)宿主針對(duì)制劑本身附著的腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答。例子是曲妥珠單抗(商品名赫賽汀)、西妥昔單抗、和利妥昔單抗(商品名Rituxan或美羅華)。本發(fā)明的藥物可與第二和/或第三藥物進(jìn)行聯(lián)合治療。經(jīng)用于移動(dòng)癌細(xì)胞的藥物治療的受試者可隨后或同時(shí)經(jīng)歷放射性治療。在一個(gè)實(shí)施方式中，放射性治療可用作第三藥物或第三藥學(xué)活性劑的替代性治療。本發(fā)明的藥物(與或不與第二藥物或第二藥學(xué)活性劑聯(lián)用，與或不與第三藥物或第三藥學(xué)活性劑聯(lián)用，與或不與放射性治療聯(lián)用)可用于治療和/或預(yù)防癌，優(yōu)選為實(shí)體瘤和血液惡性腫瘤，更優(yōu)選為白血病、淋巴瘤和骨髓瘤，其中本發(fā)明的藥物優(yōu)選與第三藥物或放射性治療聯(lián)用。自身免,疫疾病中的長(zhǎng)壽漿細(xì)胞、B細(xì)胞和記憶T細(xì)胞移動(dòng)B細(xì)胞、和/或記憶T細(xì)胞從身體回到骨髓或可能其他位置(例如淋巴結(jié))，并以SDF-1梯度(通過(guò)基質(zhì)細(xì)胞的SDF-1表達(dá))保持在那里(Parretta，Casseseetal.2005;Zhang，Nakajimaetal.2005;Radb潔h，Muehlinghausetal.2006)。在該小生境中，這些細(xì)胞處于休眠狀態(tài)，它們對(duì)正常用于治療自身免疫疾病的改善疾病的藥物(例如細(xì)胞穩(wěn)定藥或甲氨蝶呤)不敏感。它們一旦離開(kāi)所述小生境，它們就分化，并開(kāi)始組建更新的免疫應(yīng)答(如果遇到它們的識(shí)別抗原)導(dǎo)致續(xù)存的自身免疫疾病。用SDF-1結(jié)合核酸或CXCR4阻斷干擾骨髓或其他小生境中的SDF-1梯度可導(dǎo)致B細(xì)胞和/或T細(xì)胞移動(dòng)，并通過(guò)成分輸血，或用合適的藥物靶向它們而使它們從血中耗盡。在用通過(guò)終極分化的B細(xì)胞(漿細(xì)胞)的活性抗體產(chǎn)生的急性免疫應(yīng)答后，大部分這些細(xì)胞由于炎癥分解貨外源抗體(例如病毒蛋白)消除而死亡。但有少部分記憶B細(xì)胞在T細(xì)胞的輔助下轉(zhuǎn)回成漿細(xì)胞。這些成漿細(xì)胞具有響應(yīng)趨化性剌激而遷移到小生境的能力，在那里它們作為長(zhǎng)壽"記憶"漿細(xì)胞而存活數(shù)年。所述轉(zhuǎn)變過(guò)程中，所述細(xì)胞丟失CXCR5和CCR7的表達(dá)，且不再向響應(yīng)的配體遷移。但保持CXCR4的表達(dá)。因此，細(xì)胞向SDF-1表達(dá)位點(diǎn)移動(dòng)，在那里它們遇到區(qū)別于或互補(bǔ)于SDF-1的長(zhǎng)壽存活信號(hào)(MingesWolseta1，2007)。這些小生境可在骨髓和外圍(例如發(fā)炎組織)中。所述長(zhǎng)壽漿細(xì)胞最有可能負(fù)責(zé)保護(hù)性抗體血槳滴度的維持(其長(zhǎng)在感染或接種后維持?jǐn)?shù)年)(Tarlintoneta1，2008)。漿細(xì)胞不如B或T細(xì)胞對(duì)疾病改善藥物易感，最有可能由于它們不分裂。而且，它們不能被抗-CD20抗體治療靶向，因?yàn)闈{細(xì)胞不帶有CD20。在漿細(xì)胞和長(zhǎng)壽漿細(xì)胞分泌的自身抗體維持的自身免疫疾病中，除去這些細(xì)胞是有利的，由此免疫系統(tǒng)會(huì)停止攻擊自身組織。可通過(guò)成分輸血(例如使用親和基質(zhì)(例如層析柱或珠)上的抗CD138(多配體蛋白聚糖-1)抗體)實(shí)施從患者血中耗盡漿細(xì)胞的方法(MingesWols&Witte，2008;Wijdenesetal，1996)。為不僅消除循環(huán)漿細(xì)胞，還消除定居的長(zhǎng)壽漿細(xì)胞，將后者從它們小生境中移除是有利的。這可通過(guò)全身施用本發(fā)明的SDF-1結(jié)合核酸來(lái)進(jìn)行，所述本發(fā)明的SDF-1結(jié)合核酸摧毀SDF-1梯度，并將向SDF-1運(yùn)動(dòng)的細(xì)胞移動(dòng)到外周血中。因此，本發(fā)明的藥物可用于將長(zhǎng)壽漿細(xì)胞、B細(xì)胞和/或T細(xì)胞移動(dòng)到受試者外周血中。跟發(fā)明的藥物可與第二藥物或第二藥學(xué)活性劑聯(lián)用，所述第二藥物或第二藥學(xué)活性劑可用于將長(zhǎng)壽漿細(xì)胞、B細(xì)胞和/或T細(xì)胞移動(dòng)到受試者外周血中。所述第二藥物或藥學(xué)活性劑包含本文前述但不限于此的細(xì)胞移動(dòng)劑。當(dāng)僅用本發(fā)明的藥物，或與上述第二藥物或藥學(xué)活性劑聯(lián)用移動(dòng)細(xì)胞時(shí)，可通過(guò)成分輸血、細(xì)胞分選、和/或流式細(xì)胞術(shù)(例如用合適的長(zhǎng)壽漿細(xì)胞、B細(xì)胞或T細(xì)胞表面標(biāo)記物進(jìn)行熒光活化的細(xì)胞分選FACS和/或磁活化的細(xì)胞分選MACS)從血中清除所述細(xì)胞。此外，本發(fā)明的藥物可與第三藥物或第三藥學(xué)活性劑聯(lián)用，其中所述第三藥物或第三藥學(xué)活性劑損傷、摧毀和/或標(biāo)記外周血中的長(zhǎng)壽漿細(xì)胞、B細(xì)胞和/或T細(xì)胞。所述摧毀長(zhǎng)壽漿細(xì)胞、B細(xì)胞和/或T細(xì)胞的藥物選自但不限于疾病改善藥物(例如甲氨蝶呤或細(xì)胞毒性劑)。產(chǎn)生機(jī)體針對(duì)標(biāo)記的長(zhǎng)壽漿細(xì)胞、B細(xì)胞和/或T細(xì)胞的防御活化的標(biāo)記長(zhǎng)壽漿細(xì)胞、B細(xì)胞和/或T細(xì)胞的藥物的例子包括但不限于選自利妥昔單抗、IL-6受體結(jié)合抗體或多配體蛋白聚糖-1結(jié)合抗體?？蛇M(jìn)行本發(fā)明的藥物與第二和/或第三藥物的聯(lián)合治療。用本發(fā)明的移動(dòng)長(zhǎng)壽漿細(xì)胞、B細(xì)胞和/或T細(xì)胞的藥物根據(jù)本發(fā)明治療的受試者可隨后或同時(shí)經(jīng)歷損傷或摧毀患者免疫系統(tǒng)的分化細(xì)胞(最終攻擊自身)的放射性治療。放射性可用作第三藥物的替代性治療。本發(fā)明的藥物(與或不與第二藥物或第二藥學(xué)活性劑聯(lián)用，與或不與第三藥物或第三藥學(xué)活性劑聯(lián)用，與或不與放射性聯(lián)用)可用于治療和/或預(yù)防自身免疫疾病，僅移動(dòng)長(zhǎng)壽漿細(xì)胞、B細(xì)胞和/或T細(xì)胞，或在更復(fù)雜的治療概念中可有利于治療各種疾病包括但不限于參全身性自身免疫疾病，其中該全身性自身免疫疾病優(yōu)選選自過(guò)敏、暖和冷自身免疫溶血性貧血、全身性炎癥應(yīng)答綜合征、出血性休克、I型糖尿病、彌散性硬皮病、多軟骨炎、多腺性自身免疫性綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及其表現(xiàn)、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，眼、腦、肺、腎、心、肝、胃腸道、脾、皮膚、骨、淋巴系統(tǒng)、血液或其他器官中的風(fēng)濕??；參胃腸道自身免疫疾病，其中該胃腸道自身免疫疾病優(yōu)選選自克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、乳糜瀉、谷蛋白耐受不良、炎性腸病、胰腺炎、嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎；參皮膚自身免疫疾病，其中該皮膚自身免疫疾病優(yōu)選選自銀屑病、蕁麻疹、皮肌炎、尋常天皰瘡、落葉性天皰瘡、大皰性類(lèi)天皰瘡、局限性/線(xiàn)性硬皮病、白癜風(fēng)、皰疹樣皮炎或杜林氏病、硬化性苔蘚；參血管自身免疫疾病，其中該血管自身免疫疾病優(yōu)選選自血管炎類(lèi)，優(yōu)選為顳基動(dòng)脈炎、血管炎、血管滲漏、風(fēng)濕性多肌痛、動(dòng)脈粥樣硬化、變應(yīng)性肉芽腫綜合征、高安動(dòng)脈炎、肺出血-腎炎綜合征、腎小球腎炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、貝赫切特氏病，其中所述肺出血_腎炎綜合征優(yōu)選主要影響腎，更特異性地影響腎小球，及/或也主要影響肺；參神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫疾病，其中該神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫疾病優(yōu)選選自多發(fā)性硬化、慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、神經(jīng)認(rèn)知性功能障礙、僵體綜合征、吉蘭_巴雷綜合征、重癥肌無(wú)力、蘭伯特-伊頓綜合征；參肌骨自身免疫疾病，其中該肌骨自身免疫疾病優(yōu)選選自強(qiáng)直性脊柱炎、結(jié)節(jié)病、風(fēng)濕性多肌痛、多肌炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、多軟骨炎、纖維肌痛、幼年型類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、萊姆病、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)炎、退行性關(guān)節(jié)??；和/或參其他自身免疫疾病，其中該其他自身免疫疾病優(yōu)選選自科根綜合征、自身免疫性腎上腺炎、梅尼埃病、局部炎癥、斑禿、急性炎性疾病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、Sj6rgen氏綜合征、硬皮病、自身免疫性葡萄膜炎、橋本甲狀腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性肝炎、腎小球腎炎、抗-磷脂綜合征、特發(fā)性肺纖維化、自身免疫性不育、免疫復(fù)體病和腹膜炎，其中所述硬皮病例如彌散性硬皮病、CREST綜合征和/或局限性/線(xiàn)性硬皮病。此外，本發(fā)明的藥物(與或不與第二藥物或第二藥學(xué)活性劑聯(lián)用)可用于治療和/或預(yù)防骨髓移植后的移植物抗宿主病和移植器官的抑制排斥，其中該器官優(yōu)選選自肝、腎、小腸、肺、心、皮膚、肢、角膜、胰島、骨髓、血管和胰腺。在過(guò)敏性氣道病小鼠模型中，靶向白細(xì)胞上的CXCR4抗體降低氣道高應(yīng)答性和肺嗜酸性粒細(xì)胞增多，表明CXCR4介導(dǎo)的信號(hào)貢獻(xiàn)于肺炎(Gonzalo，Lloydetal.2000)。還有證據(jù)證明SDF-1貢獻(xiàn)于血管形成。臨床和實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明滲入皮膚的白細(xì)胞在特應(yīng)性皮炎的發(fā)作和維持中發(fā)揮關(guān)鍵作用，且發(fā)現(xiàn)SDF-1是T-淋巴細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞的募集的重要因子(Gombert，Dieu-Nosjeanetal.2005)。因?yàn)榘准?xì)胞(特異性地為T(mén)細(xì)胞)表達(dá)SDF-1受體(CXCR4)，且趨化性地響應(yīng)SDF-1梯度，由SDF-1結(jié)合破壞這些梯度，且本發(fā)明的中和核酸適于輔助具有超越炎癥(是非細(xì)菌或病毒源)的炎癥疾病，肺和/或皮膚炎癥，優(yōu)選銀屑病。類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是通常始于手和足的小關(guān)節(jié)的潛在的全身性自身免疫疾病。其標(biāo)43志是滑膜炎，其特征是白細(xì)胞(尤其是巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞)滲入膜和周?chē)M織。此過(guò)程及蛋白酶和促炎細(xì)胞因子的分泌導(dǎo)致滑膜增厚，及海綿組織生長(zhǎng)(稱(chēng)為血管翳)。它圍繞關(guān)鍵增生，并侵入骨和軟骨，導(dǎo)致不可逆的破壞。所述血管翳引發(fā)用于其自身供血的新生血管形成。I冊(cè)moto等人最近發(fā)現(xiàn)在RA患者的滑膜組織和滑膜液中選擇了大量趨化因子，SDF-1即在其中(Iwamotoetal，2008)。之前已顯示通過(guò)將RA患者的滑膜液加入培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞來(lái)體外上調(diào)SDF-1。所述液體或加入IL-17誘導(dǎo)了滑膜細(xì)胞的SDF-lmRNA表達(dá)。SDF-1表達(dá)的誘導(dǎo)可通過(guò)加入抗-IL17抗體來(lái)消除(Kimetal，2007)。在發(fā)炎的關(guān)節(jié)中，SDF-1可發(fā)揮三重作用。第一作為白細(xì)胞化學(xué)吸引劑，第二作為血管形成中需要的內(nèi)皮祖細(xì)胞吸引劑，第三作為下游生長(zhǎng)因子(例如VEGF)表達(dá)的引發(fā)劑，導(dǎo)致新生血管系統(tǒng)生長(zhǎng)。基于這些實(shí)驗(yàn)，發(fā)明人推測(cè)，用于抑制白細(xì)胞優(yōu)選從外周血遷移到組織的藥物可治療和/或預(yù)防下列疾病和/或病癥。白細(xì)胞遷移可被移植器官的非自身抗原啟動(dòng)，其中所述移植器官選自肝、腎、小腸、肺、心、皮膚、肢、角膜、胰島、骨髓、血管和胰腺。因此，導(dǎo)致白細(xì)胞遷移抑制的藥物可用于預(yù)防和/或治療本文公開(kāi)的移植器官的移植排斥。此外，白細(xì)胞遷移可被下列中發(fā)生或與下列的炎癥啟動(dòng)參全身性自身免疫疾病，其中該全身性自身免疫疾病優(yōu)選選自過(guò)敏、暖和冷自身免疫溶血性貧血、全身性炎癥應(yīng)答綜合征、出血性休克、I型糖尿病、彌散性硬皮病、多軟骨炎、多腺性自身免疫性綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及其表現(xiàn)、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，眼、腦、肺、腎、心、肝、胃腸道、脾、皮膚、骨、淋巴系統(tǒng)、血液或其他器官中的風(fēng)濕病；參胃腸道自身免疫疾病，其中該胃腸道自身免疫疾病優(yōu)選選自克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、乳糜瀉、谷蛋白耐受不良、炎性腸病、胰腺炎、嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎；參皮膚自身免疫疾病，其中該皮膚自身免疫疾病優(yōu)選選自銀屑病、蕁麻疹、皮肌炎、尋常天皰瘡、落葉性天皰瘡、大皰性類(lèi)天皰瘡、局限性/線(xiàn)性硬皮病、白癜風(fēng)、皰疹樣皮炎或杜林氏病、硬化性苔蘚；參血管自身免疫疾病，其中該血管自身免疫疾病優(yōu)選選自血管炎類(lèi)，優(yōu)選為顳基動(dòng)脈炎、血管炎、血管滲漏、風(fēng)濕性多肌痛、動(dòng)脈粥樣硬化、變應(yīng)性肉芽腫綜合征、高安動(dòng)脈炎、肺出血-腎炎綜合征、腎小球腎炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、貝赫切特氏病，其中所述肺出血_腎炎綜合征優(yōu)選主要影響腎，更特異性地影響腎小球，及/或也主要影響肺；參神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫疾病，其中該神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫疾病優(yōu)選選自多發(fā)性硬化、慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、神經(jīng)認(rèn)知性功能障礙、僵體綜合征、吉蘭_巴雷綜合征、重癥肌無(wú)力、蘭伯特-伊頓綜合征；參肌骨自身免疫疾病，其中該肌骨自身免疫疾病優(yōu)選選自強(qiáng)直性脊柱炎、結(jié)節(jié)病、風(fēng)濕性多肌痛、多肌炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、多軟骨炎、纖維肌痛、幼年型類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、萊姆病、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)炎、退行性關(guān)節(jié)?。缓?或參其他自身免疫疾病，其中該其他自身免疫疾病優(yōu)選選自科根綜合征、自身免疫性腎上腺炎、梅尼埃病、局部炎癥、斑禿、急性炎性疾病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、Sj6rgen氏綜合征、硬皮病、自身免疫性葡萄膜炎、橋本甲狀腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性肝炎、腎小球腎炎、抗-磷脂綜合征、特發(fā)性肺纖維化、自身免疫性不育、免疫復(fù)體病和腹膜炎，其中所述硬皮病例如彌散性硬皮病、CREST綜合征和/或局限性/線(xiàn)性硬皮病。因此，導(dǎo)致白細(xì)胞遷移抑制或降低的藥物可用于預(yù)防和/或治療本文公開(kāi)的自身免疫疾病中發(fā)生或與本文公開(kāi)的自身免疫疾病關(guān)聯(lián)的炎癥。如在過(guò)敏性氣道病小鼠模型中顯示，導(dǎo)致白細(xì)胞遷移抑制的藥物可有效治療和/或預(yù)防皮膚和/或氣道粘膜的過(guò)敏反應(yīng)(優(yōu)選花粉癥、哮喘、氣道高應(yīng)答和/或皮炎(優(yōu)選為接觸性皮炎和/或特應(yīng)性皮炎))。用本發(fā)明的核酸移動(dòng)祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞提供從受試者獲得這些細(xì)胞的方法。因此給受試者施用有效量的本發(fā)明的核酸分子，導(dǎo)致祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞移動(dòng)到受試者外周血中?？赏ㄟ^(guò)成分輸血、白細(xì)胞去除術(shù)、細(xì)胞分選和/或流式細(xì)胞術(shù)分別從受試者，從受試者外周血中收獲所述細(xì)胞。在從受試者收獲祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞，所述受試者(優(yōu)選為第一受試者)可隨后或同時(shí)經(jīng)歷化學(xué)治療或放射性治療。化學(xué)治療和放射性治療通常影響快速分裂的細(xì)胞。它們用于處理癌，因?yàn)榘┘?xì)胞比大多數(shù)健康細(xì)胞更頻分裂。但由于骨髓細(xì)胞也頻分裂，高劑量治療可嚴(yán)重?fù)p傷或摧毀患者骨髓。如果無(wú)健康骨髓，患者不再能制造攜氧所需的血細(xì)胞，抵抗感染和防止出血。外周血干細(xì)胞移植置換被處理摧毀的干細(xì)胞。健康的移植的干細(xì)胞可恢復(fù)骨髓產(chǎn)生患者所需的血細(xì)胞的能力。外周血干細(xì)胞移植最常用于治療白血病和淋巴瘤。當(dāng)白血病或淋巴瘤緩解(癌體征和癥狀已消失)時(shí)它最有效。外周血干細(xì)胞移植常用于治療其他癌，例如成神經(jīng)細(xì)胞瘤(發(fā)生于未成熟神經(jīng)細(xì)胞的癌，最常影響嬰兒和兒童)和多發(fā)性骨髓瘤。研究者評(píng)估了臨床試驗(yàn)(研究)中的外周血干細(xì)胞移植，用于治療各種類(lèi)型的癌(NCI，2001)。如圖41和43所示，可通過(guò)同種異體和/或自體造血干細(xì)胞移植(簡(jiǎn)稱(chēng)為HSCT)來(lái)治療各種類(lèi)型的癌如白血病和實(shí)體瘤，淋巴增生性病癥和良性病癥(例如自身免疫疾病、造血病癥)(Gratwohl，Baldomeroetal.2002)。如果優(yōu)選在第一受試者中隨后進(jìn)行化學(xué)治療或放射性治療，其中優(yōu)選進(jìn)行或施用化學(xué)治療或放射性治療，以損傷或摧毀腫瘤細(xì)胞，可將收獲的優(yōu)選第一受試者的祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞反施用到優(yōu)選第一受試者的外周血中。另外，第二受試者可將其收獲的祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞貢獻(xiàn)給第一受試者，所述第一受試者具有低水平的祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞，或在之前例如通過(guò)化學(xué)治療或放射性治療摧毀那些祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞。所述方法可用于治療癌，優(yōu)選實(shí)體瘤、血液瘤或惡性腫瘤。自身免疫疾病包括但不限于，例如，紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(優(yōu)選重癥)，治療方法之一是成髓細(xì)胞或更選擇性的成淋巴細(xì)胞治療方案，并隨后將造血系統(tǒng)返回患者(Burt，Marmontetal.2006)。用本發(fā)明的核酸分子(包括但不限于SDF-1結(jié)合鏡體N0X-A12-JE40)或用其他阻斷SDF-1或其相應(yīng)受體CXCR4的策略來(lái)固定用于造血系統(tǒng)移植的造血干細(xì)胞和造血祖細(xì)胞。另外，從血中收獲造血干細(xì)胞/造血祖細(xì)胞，并在通過(guò)化學(xué)治療和/或放射性治療除去造血系統(tǒng)(自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞)后用于重構(gòu)患者免疫系統(tǒng)。這在原則上構(gòu)建了對(duì)自身免疫疾病的治愈性治療。用本發(fā)明的核酸移動(dòng)長(zhǎng)壽漿細(xì)胞、B細(xì)胞和/或T細(xì)胞提供從受試者耗盡這些細(xì)胞的方法。由此，將有效量的本發(fā)明的核酸分子施用給受試者，使長(zhǎng)壽漿細(xì)胞、B細(xì)胞和/或T細(xì)胞移動(dòng)到受試者外周血中。收獲的T細(xì)胞優(yōu)選為記憶T細(xì)胞?？赏ㄟ^(guò)本文公開(kāi)的成分輸血、白細(xì)胞去除術(shù)、細(xì)胞分選和/或流式細(xì)胞術(shù)分別從受試者、受試者外周血中除去所述細(xì)胞。優(yōu)選用適合于所述細(xì)胞的表面標(biāo)記物通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)除去。收獲祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞及相應(yīng)的長(zhǎng)壽槳細(xì)胞、B細(xì)胞和/或T細(xì)胞的方法可用于治療和/或預(yù)防本文公開(kāi)的全身性自身免疫疾病、胃腸道自身免疫疾病、皮膚自身免疫疾病、血管自身免疫疾病、神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫疾病、肌骨自身免疫疾病及其他自身免疫疾病。糖尿病性腎病(簡(jiǎn)稱(chēng)為DN)末期腎病的主要成因。盡管抑制血管緊張素可在多數(shù)情況下阻止疾病進(jìn)展，但對(duì)無(wú)應(yīng)答的患者沒(méi)有有效的治療方法。在DN中，腎小球叢經(jīng)歷緩慢但進(jìn)行性的結(jié)構(gòu)重建，其特征是腎小球肥大、胞外小球膜基質(zhì)的結(jié)節(jié)性和彌散性積累、及足細(xì)胞損傷。后者被認(rèn)為負(fù)責(zé)早期微量白蛋白尿進(jìn)展為顯性蛋白尿和DN的晚期腎小球硬化。DN發(fā)作和進(jìn)展涉及多種病理機(jī)制，包括高級(jí)糖基化終產(chǎn)物耗盡、內(nèi)皮功能障礙、及生長(zhǎng)因子和促炎介質(zhì)的局部表達(dá)增加。一般而言，趨化因子屬于后一因子組，因?yàn)樘囟ㄚ吇蜃釉谌鏒N，在其他類(lèi)型的腎病中通過(guò)募集和活化免疫細(xì)胞促進(jìn)炎癥。例如，靶向刪除或治療性阻斷單核細(xì)胞化學(xué)吸引蛋白MCP-1/CCL2可通過(guò)阻斷巨噬細(xì)胞募集來(lái)阻止患I型或II型糖尿病(T1D/T2D)的小鼠腎小球的腎小球硬化(Choweta1，2007;Choweta1，2006;Kulkarnietal，2007)。有關(guān)DN中的SDF-1尚無(wú)了解。DN缺乏足細(xì)胞增生或自身免疫，因此，上述研究很難預(yù)測(cè)DN中SDF-1的主要功能。但發(fā)明人有理由推測(cè)，腎小球結(jié)構(gòu)進(jìn)行性重建為腎小球硬化(創(chuàng)傷愈合的形態(tài)學(xué)變化)可涉及SDF-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)?；趤?lái)自其他疾病狀態(tài)的可用數(shù)據(jù)，似乎仍不清楚SDF-1是否主要例如通過(guò)維持組織整合和支持再生來(lái)抵抗DN，或SDF-1是否主要例如通過(guò)增強(qiáng)腎小球硬化來(lái)促進(jìn)DN。在實(shí)施例12中，發(fā)明人的在糖尿病性腎病小鼠模型中將SDF-1結(jié)合核酸N0X-A12-JE40(SEQIDNO:132)用作本發(fā)明的核酸分子的代表性分子的數(shù)據(jù)支持后者，其揭示了腎小球硬化的新病理機(jī)制，并將SDF-1作為DN中潛在的治療靶。因此，N0X-A12-JE40(SEQIDNO:132)可用作治療或預(yù)防糖尿病性腎病的治療劑。作用機(jī)制還可潛在被骨髓衍生的祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞的移動(dòng)調(diào)節(jié)(Itoetal，2001)。因此，本文公開(kāi)的SDF-1核酸可用于制造藥物，其中所述藥物用于治療和/或預(yù)防腎病，且優(yōu)選為糖尿病性腎病。肺動(dòng)脈高壓肺性高血壓(簡(jiǎn)稱(chēng)為PH)是一系列對(duì)病因知之甚少的疾病，其特征是肺動(dòng)脈壓升高，進(jìn)行性右側(cè)心力衰竭和最終死亡。PH由小肺阻力動(dòng)脈內(nèi)膜增厚所致，所述小肺阻力動(dòng)脈內(nèi)膜增厚至少部分由內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞功能障礙和增生所致。增加的血管內(nèi)皮細(xì)胞增生和血管肌組織化是肺血管重建的病理學(xué)特征，且還證實(shí)此過(guò)程與低氧誘導(dǎo)的血管生成因子、炎性介質(zhì)和血管收縮劑的產(chǎn)生有關(guān)。Yamaji-Kegan等人發(fā)現(xiàn)，在離體培養(yǎng)小鼠肺器官研究中，CXCL12/SDF-1上調(diào)，且涉及通過(guò)過(guò)表達(dá)的低氧誘導(dǎo)的有絲分裂因子(簡(jiǎn)稱(chēng)為HMF)的循環(huán)細(xì)胞的肺內(nèi)募集(Yamaji-Kegan，Suetal.2006)。已經(jīng)描述了SDF-1在通常血管重建河肺動(dòng)脈高壓中的作用(SchoberandZernecke2007)。因此，用本文公開(kāi)的SDF-結(jié)合核酸阻斷SDF-1可用于治療和/或預(yù)防高血壓，優(yōu)選為肺性高血壓，更具體為肺動(dòng)脈高壓。特發(fā)性肺纖維化描述患特發(fā)性肺纖維化的患者的肺組織的兼表達(dá)SDF-l和CXCR4的細(xì)胞數(shù)比正常肺多。在博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠模型中，Xu等人得到的數(shù)據(jù)顯示施用CXCR4拮抗劑(TN14003)顯著減緩肺纖維化(Xu，Moraetal.2007)。因此，用本文公開(kāi)的SDF-結(jié)合核酸阻斷SDF-l可用于治療和/或預(yù)防特發(fā)性肺纖維化。倉(cāng)i隨A巾隨齢,灼傷后，大鼠、豬和人皮膚顯示出SDF-l過(guò)表達(dá)。在傷后短期有益，但認(rèn)為其促進(jìn)白細(xì)胞吸引(例如嗜酸性粒細(xì)胞)和纖維化，而非促進(jìn)上皮形成(Avniel，Ariketal.2006)。通過(guò)用本文公開(kāi)的SDF-l結(jié)合核酸抑制CXCR4或SDF-l，可至創(chuàng)傷愈合中纖維化減少。如上所述，已知SDF-l涉及眼組織新生血管形成過(guò)程中內(nèi)皮細(xì)胞向脈絡(luò)膜歸巢，其中這些細(xì)胞的實(shí)際作用仍待研究(Sengupta，Caballeroetal.2005)。但發(fā)明人在2個(gè)獨(dú)立的動(dòng)物模型中顯示，用本文公開(kāi)的本發(fā)明的SDF-l結(jié)合核酸阻斷SDF-l導(dǎo)致新生血管形成降低。使用"激光誘導(dǎo)的脈絡(luò)膜新生血管形成"動(dòng)物模型預(yù)測(cè)所研究藥物對(duì)人視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜新生血管形成的作用。其發(fā)生在疾病，如潮濕或"增生性"老年性黃斑退化(AMD)、糖尿病性視網(wǎng)膜病和視網(wǎng)膜靜脈閉塞。發(fā)現(xiàn)CXCR4在激光誘導(dǎo)的CNV中表達(dá)(LimaeSilvaetal.，F(xiàn)ASEBJ.21:，2007)。與表達(dá)CD45和F4/80的細(xì)胞共定位，提示這些細(xì)胞是源于BM的巨噬細(xì)胞。抑制CXCR4降低激光誘導(dǎo)的CNV。但未研究CXCR4細(xì)胞也表達(dá)SDF1的情況。如本文實(shí)施例11中所示，作為本發(fā)明的代表性核酸分子的SDF-l結(jié)合核酸N0X-A12-JE40(SEQIDNO:132)阻斷CNV動(dòng)物模型中的新生血管形成。氧-誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜病小鼠模型是模擬低氧誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜新生血管形成(如在DR(尤其是增生性DR)和AMD中觀察到的)的模型(Smith,Wesolowskietal.1994)。所述模型還被稱(chēng)為早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病，因?yàn)榉诺结t(yī)院育嬰箱中的早產(chǎn)兒由于育嬰箱中太高的氧暴露(在育嬰箱期間，以及在回到含氧量正常的條件后)導(dǎo)致異常視網(wǎng)膜血管生長(zhǎng)而眼盲。如實(shí)施例14中所述，作為本發(fā)明的代表性核酸分子的SDF-l結(jié)合核酸N0X-A12-JE40(SEQIDNO:132)在小鼠模型中顯著抑制叢形成，從而如第17天所觀察到的提高總視網(wǎng)膜評(píng)分。而且，如實(shí)施例9中所示，在標(biāo)準(zhǔn)血管形成器官培養(yǎng)測(cè)定(主動(dòng)脈環(huán)萌發(fā)測(cè)定)中，作為本發(fā)明的代表性核酸分子的SDF-l結(jié)合核酸193-G2-012-5'-PEG(N0X-A12-JE40)(SEQIDNO:132)阻斷SDF-1i秀導(dǎo)的萌發(fā)。因此，本文公開(kāi)的SDF-l結(jié)合核酸可用于制備藥物，其中所述藥物用于治療涉及血管形成和/或新生血管形成(優(yōu)選為脈絡(luò)膜新生血管形成)的疾病和/或病癥。新生血管形成動(dòng)物模型顯示，本文公開(kāi)的SDF-l結(jié)合核酸可用作治療選自下列的疾病和/或病癥的藥物視網(wǎng)膜病，優(yōu)選老年性黃斑退化、糖尿病性視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜靜脈閉塞、黃斑水腫和視網(wǎng)膜水腫。新生血管形成優(yōu)選在本文中被定義為灌注紅細(xì)胞的功能性微血管網(wǎng)絡(luò)的形成。新生血管形成與血管形成的不同之處在于血管形成的主要特征在于毛細(xì)管芽的突出和外生，及由預(yù)成血管的萌發(fā)。抑制視網(wǎng)膜血管水腫在老年性黃斑退化(AMD)、糖尿病性視網(wǎng)膜病和視網(wǎng)膜血管閉塞過(guò)程中常觀察到黃斑水腫形成。通常情況下，局部血管滲透性增加是水腫形成的原因。這常是改變血管結(jié)構(gòu)的炎癥過(guò)程或未成熟的滲漏的新血管系統(tǒng)形成的結(jié)果。黃斑水腫形成可導(dǎo)致視敏度快速退化，因?yàn)橐暰W(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)供給及其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子損傷。SDF-1貢獻(xiàn)于多種可導(dǎo)致水腫形成的因子。通過(guò)抑制緊密連接蛋白閉合素的表達(dá)(Butleretal，2005)，血管壁可松弛。其進(jìn)一步引發(fā)白細(xì)胞入侵，其可生成促炎環(huán)境，且可剌激VEGF表達(dá)(Liangetal，2007;Salcedoetal，1999)，其最初被稱(chēng)為"血管滲透因子"，因其存在導(dǎo)致滲漏血管形成。還不清楚用本文公開(kāi)的SDF-l-結(jié)合核酸抑制SDF-l會(huì)產(chǎn)生任何生理作用，因?yàn)閮HSDF-l在健康眼中低水平表達(dá)(LimaeSilvaetal，2007)。在VEGF誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜血管滲透性兔模型中檢驗(yàn)了一種SDF-l-結(jié)合核酸。用熒光儀觀察到的滲透性并非由玻璃體內(nèi)VEGF注射的直接短期作用所致，而使級(jí)聯(lián)(引發(fā)及應(yīng)答更慢)所致(Edelmanetal，2005)。SDF-1-結(jié)合核酸以劑量依賴(lài)性方式顯著降低視網(wǎng)膜血管滲透性?；パa(bǔ)于VEGF抑制失敗或在VEGF抑制失敗后的血管形成抑制最近，Reddy等人顯示，SDF_1甚至在極少VEGF存在想也可促進(jìn)腫瘤血管生長(zhǎng)。這似乎是第二條不依賴(lài)于VEGF的促進(jìn)新生血管形成的通路(Reddy，Zhouetal.2008)。用SDF-l結(jié)合核酸(例如本發(fā)明的SDF-l結(jié)合核酸)干擾SDF-l信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可作為抗血管形成治療有利。這尤其可在抗-VEGF無(wú)應(yīng)答者、抗-VEGF治療難治患者，或在與抗VEGF藥(用于所有涉及血管形成的并發(fā)癥，更具體而言為增生性視網(wǎng)膜病，其中所述增生性視網(wǎng)膜病選自AMD、DR和視網(wǎng)膜靜脈閉塞；及癌，優(yōu)選為實(shí)體瘤和轉(zhuǎn)移)的聯(lián)合治療中有優(yōu)點(diǎn)。抑制VEGF功能的藥物包括但不限于貝伐珠單抗(阿瓦斯丁)、哌加他尼(Macugen)禾口Ranibizumab(Lucentis)。目前，本文公開(kāi)的SDF-l結(jié)合核酸可用于制備藥物，其中所述藥物用于與抑制VEGF的藥物進(jìn)行聯(lián)合治療，和/或用于對(duì)抑制VEGF的藥物治療反應(yīng)弱或無(wú)的受試者。弱響應(yīng)任意與本申請(qǐng)和任意方面和實(shí)施方式有關(guān)的治療，諸手段在此情況下未實(shí)現(xiàn)疾病緩解。WH頂綜合征WHIM綜合征是一種免疫缺陷，常以截短形式的CXCR4受體為特征。這導(dǎo)致對(duì)受體陪體SDF-l(CXCR-12)的敏感度增加，從而導(dǎo)致更強(qiáng)的趨化性。因此，為實(shí)現(xiàn)正常干細(xì)胞運(yùn)輸，用SDF-l阻斷劑(如本發(fā)明的SDF-l結(jié)合核酸)或用CXCR4受體阻斷劑來(lái)降低體內(nèi)生物學(xué)上有活性的SDF-l濃度是有利的(Lagane，Chowetal.2008)。可通過(guò)成分輸血、細(xì)胞分選和流式細(xì)胞術(shù)從機(jī)體(優(yōu)選從血液)分離和/或耗盡細(xì)胞(如祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞、長(zhǎng)壽漿細(xì)胞、記憶B細(xì)胞和/或記憶T細(xì)胞)。成分輸血是使受試者血液通過(guò)分離出特定成分或成分組，并將其余部分返回循環(huán)系統(tǒng)的設(shè)備的技術(shù)。取決于待除去的物質(zhì)和/或細(xì)胞，在成分輸血中使用了不同方法，包括干細(xì)胞收獲、吸附及親和層析。白細(xì)胞去除術(shù)是從血樣中分離白細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)室操作?？蛇M(jìn)行此操作減少患癌(白血病)的個(gè)體中極高的白細(xì)胞計(jì)數(shù)，或除去輸液用白細(xì)胞。細(xì)胞分選是將混和細(xì)胞群分離成兩個(gè)以上的群的方法，例如流式細(xì)胞術(shù)，優(yōu)選熒光活化的細(xì)胞分選(FACS)和磁-活化的細(xì)胞分選(FACS)。流式細(xì)胞術(shù)是計(jì)數(shù)、檢驗(yàn)和分選顯微顆粒(如懸浮于液流中的不同細(xì)胞群)的技術(shù)。這使可對(duì)流過(guò)光學(xué)和/或電子檢測(cè)設(shè)備的單個(gè)細(xì)胞的物理和/或化學(xué)特征進(jìn)行同時(shí)多參數(shù)分析。熒光活化的細(xì)胞分選是特殊類(lèi)型的流式細(xì)胞術(shù)。這提供將異源生物細(xì)胞混合物分選入兩個(gè)以上的容器(一次一個(gè)細(xì)胞，基于各細(xì)胞的特定光散射和熒光特征)中的方法?？赏ㄟ^(guò)將顆粒/細(xì)胞與結(jié)合顆粒/細(xì)胞的熒光染料溫育進(jìn)行對(duì)顆粒/細(xì)胞的熒光染色。這是有用的科學(xué)儀器，因其提供快速、客觀和定量的個(gè)體細(xì)胞的熒光信號(hào)及特定目的的細(xì)胞物理分離的記錄?？s寫(xiě)FACS由BectonDickinson注冊(cè)商標(biāo)及擁有。磁-活化的細(xì)胞分選(MACS)MiltenyiBiotec為依賴(lài)于表面抗原(CD分子)分離各種細(xì)胞群的方法注冊(cè)的商標(biāo)名。因此，將待分離細(xì)胞混合物育包被抗特定表面抗原的抗體的磁珠溫育。這使表達(dá)所述抗原的細(xì)胞粘附到磁珠上。然后，將細(xì)胞溶液轉(zhuǎn)移到置于強(qiáng)磁場(chǎng)的層析柱上。在此過(guò)程中，粘附到珠上的細(xì)胞(表達(dá)抗原)停留在層析柱上，而其他細(xì)胞(不表達(dá)抗原)流過(guò)。用此方法，可用相應(yīng)的特定抗原陽(yáng)性或陰性分離所述細(xì)胞。再一實(shí)施方式中，所述藥物還包含藥學(xué)活性劑。所述進(jìn)一步的藥學(xué)活性化合物可為本領(lǐng)域已知的藥學(xué)活性化合物，優(yōu)選選自趨化因子或細(xì)胞因子拮抗劑、皮質(zhì)類(lèi)固醇等。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，假設(shè)用本發(fā)明的核酸根據(jù)本發(fā)明治療各種適應(yīng)癥，所述進(jìn)一步的藥學(xué)活性劑可為原則上適于治療和/或預(yù)防所述疾病的任一藥學(xué)活性劑。本發(fā)明的核酸分子(尤其是假設(shè)存在的或用作藥物的)優(yōu)選與下列單獨(dú)制劑或它們的組合制劑聯(lián)用粒細(xì)胞_巨噬細(xì)胞集落剌激因子(GM-CSF)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素_3(IL-3)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、PIXY-321(GM-CSF/IL-3融合蛋白)、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白(MIP)、干細(xì)胞因子、血小板生成素和生長(zhǎng)相關(guān)的癌基因。此外，所述其他藥學(xué)活性劑也可為本發(fā)明的其他核酸。所述藥物也可再包含至少一種與不同于SDF-1的靶分子結(jié)合或表現(xiàn)出不同于本發(fā)明的核酸之一的功能的核酸。本領(lǐng)域技術(shù)人員將公認(rèn)確實(shí)可在任何可通過(guò)將針對(duì)SDF-1的拮抗劑施用給需要所述結(jié)抗劑的患者，且所述拮抗劑適合于消除疾病或病癥的病因或至少可減少來(lái)自疾病或病癥的效應(yīng)的疾病中使用本發(fā)明的核酸。所述效應(yīng)包括但不限于病理性新生血管形成、炎癥和轉(zhuǎn)移。本發(fā)明的核酸適用于所述及其他說(shuō)明書(shū)導(dǎo)言部分所述尤其由SDF-1參與所致的疾病或病癥(將其通過(guò)引用并入本文，以避免任何不必要的重復(fù))。在本發(fā)明的藥物的一實(shí)施方式中，將所述藥物與其他療法聯(lián)合應(yīng)用于本文公開(kāi)的任一種疾病，尤其是待用本發(fā)明的藥物進(jìn)行治療的疾病。"聯(lián)合療法"(或"綜合療法")包括施用本發(fā)明的藥物和至少第二試劑(作為具體治療方案的一部分)，以期望通過(guò)這些治療劑(即本發(fā)明的藥物和所述第二試劑)的共同作用提供有益效應(yīng)。這種聯(lián)合的有益效應(yīng)包括但不限于由治療劑的聯(lián)合所致的藥物動(dòng)力學(xué)或藥效動(dòng)力學(xué)共同作用。通常在限定的時(shí)間內(nèi)完成所述治療劑的聯(lián)合施用(通常為數(shù)分鐘、數(shù)小時(shí)、數(shù)天或數(shù)周，取決于所選聯(lián)合)。"聯(lián)合療法"可旨在包括(但通常不包括)分別獨(dú)立施用兩種或多種所述治療劑，所述分別獨(dú)立施用偶爾也可導(dǎo)致本發(fā)明的聯(lián)合。"聯(lián)合療法"旨在包括連續(xù)施用這些治療劑，即在不同時(shí)間施用其中各治療劑，和基本上同時(shí)施用這些治療劑或所述治療劑中的至少兩種。可例如通過(guò)給受試者施用以固定比例含有各治療劑的單膠囊或多個(gè)各治療劑的單、多膠囊實(shí)現(xiàn)基本上同時(shí)給藥?？赏ㄟ^(guò)任何合適途徑實(shí)現(xiàn)各治療劑的依次給藥或基本上同時(shí)給藥，所述途徑包括但不限于局部途徑、口服途徑、靜脈內(nèi)途徑、肌內(nèi)途徑和經(jīng)過(guò)粘膜組織直接吸收?？赏ㄟ^(guò)相同途徑或不同途徑施用所述治療劑。例如，可注射施用所選聯(lián)合劑的第一種治療劑，并可局部施用所述聯(lián)合劑中的其他治療劑。此外，也例如可局部施用所有治療劑，或可注射施用所有治療劑。除非另有說(shuō)明，所述治療劑的施用順序不嚴(yán)格重要。"聯(lián)合療法"還可包括將上述治療劑再與其他生物活性成分聯(lián)合施用。如果聯(lián)合療法還包括非藥物治療，則可在能從治療劑和非藥物治療的聯(lián)合的共同作用中獲得有益效應(yīng)的任何合適時(shí)間實(shí)施所述非藥物治療。例如，在適當(dāng)?shù)那闆r下，在非藥物治療時(shí)隔治療劑的施用或許有幾天或甚至幾周時(shí)，仍能達(dá)到有益效應(yīng)。如在上述通用術(shù)語(yǔ)中所論述，原則上可以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何形式施用本發(fā)明的藥物。優(yōu)選的施用途徑是全身施用，更優(yōu)選通過(guò)腸胃外施用(優(yōu)選通過(guò)注射)。此外，也可局部施用所述藥物。其他施用途徑包括肌內(nèi)、腹膜內(nèi)和皮下、經(jīng)口、鼻內(nèi)、氣管內(nèi)或肺部施用，優(yōu)選侵入性最低并同時(shí)確保效力的施用途徑。腸胃外施用通常被用于皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)注射和輸注。另外，一種用于腸胃外施用的方法采用了本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的緩釋或持續(xù)釋放系統(tǒng)的植入，其確保維持恒定的劑量水平。此外，可通過(guò)局部使用合適的鼻內(nèi)媒介物(vehicle)、吸入劑以鼻內(nèi)形式施用本發(fā)明的優(yōu)選藥物，或可采用那些本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的透皮貼劑的形式通過(guò)經(jīng)皮途徑施用本發(fā)明的優(yōu)選藥物。欲以透皮遞送系統(tǒng)形式給藥，(當(dāng)然)要在整個(gè)給藥過(guò)程中連續(xù)而非間歇給藥。其他優(yōu)選的局部制劑包括乳膏劑、軟膏劑、洗劑、氣霧噴霧劑和凝膠劑，其中活性成分的濃度范圍通常將是0.01%15%(w/w或w/v)。除了對(duì)受試者直接給藥以外，本發(fā)明優(yōu)選的藥物能用于離體(exvivo)治療方案，用于制備細(xì)胞培養(yǎng)物，隨后用于補(bǔ)充受試者血細(xì)胞。收集自外周血或骨髓的自體細(xì)胞或匹配的捐獻(xiàn)者的異體移植物可用于離體治療。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以確定本發(fā)明優(yōu)選藥物或其與其它試劑(例如巨噬細(xì)胞炎性蛋白)聯(lián)用的濃度。將對(duì)本發(fā)明的方法產(chǎn)生較好響應(yīng)的受試者包括醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)受試者，包括病人。可使用本發(fā)明的方法的其他受試者為貓、狗、大型動(dòng)物、禽類(lèi)(例如雞)等?？傊惺茉囌叨紩?huì)受益于祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞升高，或者說(shuō)，需要祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞的干細(xì)胞移植受試者適合接受本發(fā)明的治療?？梢员槐景l(fā)明的方法緩解，或者說(shuō)受益于本發(fā)明的方法的典型狀況包括造血疾病，例如再生障礙性貧血、白血病、藥物所致貧血和化療或放療導(dǎo)致造血缺陷。本發(fā)明的方法還可用于增加免疫抑制治療同時(shí)或之后進(jìn)行的移植的成功率，并能使傷口愈合更高效，用于治療細(xì)菌性炎癥。本發(fā)明的方法還可進(jìn)一步用于治療免疫減弱的受試者，或免疫系統(tǒng)受到其它損傷的患者?？梢员槐景l(fā)明的方法緩解，或者說(shuō)受益于本發(fā)明的方法的典型狀況包括反轉(zhuǎn)錄病毒感染的受試者，更具體的說(shuō)是被人免疫缺陷病毒(HIV)感染的受試者。因此本發(fā)明的方法可用于廣泛的狀況，對(duì)于所述狀況，受試者的祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞增加是有益的，或者收集祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞用于隨后的干細(xì)胞移植將是有益的。在一實(shí)施方式中，還將通過(guò)本發(fā)明的核酸動(dòng)員骨髓干細(xì)胞用于心肌再生。本發(fā)明的藥物將通常包含溶解或分散于藥學(xué)可接受的介質(zhì)中的有效量的治療活性成分，包括但不限于本發(fā)明的核酸分子。藥學(xué)可接受的介質(zhì)或載體包括任何及所有溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗細(xì)菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。本領(lǐng)域熟知用于藥學(xué)活性物質(zhì)的所述介質(zhì)和制劑的應(yīng)用。也可將補(bǔ)充的活性成分摻入本發(fā)明的藥物中。本發(fā)明再一方面涉及藥物組合物。所述藥物組合物包含至少一種本發(fā)明的核酸，且優(yōu)選包含藥學(xué)可接受的粘合劑。所述粘合劑可為本領(lǐng)域使用和/或已知的任何粘合劑。所述粘合劑更特別是任何有關(guān)本文公開(kāi)的藥物的制備過(guò)程中論述的粘合劑。再一實(shí)施方式中，所述藥物組合物包含其他藥學(xué)活性劑。根據(jù)本公開(kāi)，本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道藥物和藥物組合物的制備。通?？蓪⑺鼋M合物制成注射劑(作為液體溶液或懸浮液)；制成適合于在注射前溶解或懸浮于液體中的固體形式；制成用于口服施用的片劑或其他固體劑；制成定時(shí)釋放膠囊；或制成當(dāng)前使用的任何其他形式，包括滴眼齊U、乳膏齊U、洗齊U、油膏齊IJ、吸入劑等。由外科醫(yī)生、內(nèi)科醫(yī)生或衛(wèi)生保健工作者使用無(wú)菌制劑(例如基于鹽水的洗液)來(lái)處理手術(shù)區(qū)中的特定區(qū)域也特別有用。也可通過(guò)微型裝置、微顆?；蚝＞d運(yùn)輸組合物。配制后，將藥物以與劑量制劑相容的方式施用，并施用藥理學(xué)有效量?？梢子谝愿鞣N劑型(例如上述可注射溶液的類(lèi)型)施用所述制劑，但也可采用藥物釋放膠囊等。在所述情形中，待施用的活性成分的量和組合物體積取決于待治療的個(gè)體或受試者。給藥所需的活性化合物的具體量取決于從業(yè)者的判斷，且特異于每個(gè)個(gè)體。通常利用分散活性化合物所需的最小體積的藥物。合適的施用方案也是可變的，但可以開(kāi)始施用所述化合物并監(jiān)測(cè)結(jié)果，然后再以進(jìn)一步的時(shí)間間隔提供進(jìn)一步的受控劑量表示。例如，當(dāng)以片劑或膠囊(例如明膠膠囊)形式口服施用時(shí)，可將活性藥物成分(即本發(fā)明的核酸分子)和/或任何其他藥學(xué)活性劑(在本文中也被稱(chēng)為治療劑或活性化合物)與口服的、無(wú)毒的、藥學(xué)可接受的惰性載體(例如乙醇、甘油、水等)相組合。而且，當(dāng)期望或需要時(shí)，也可將合適的粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑和著色劑摻入所述混合物。合適的粘合劑包括淀粉，硅酸鎂鋁，淀粉漿，明膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮，天然糖類(lèi)(例如葡萄糖或P-乳糖)，玉米增甜劑，天然和合成的樹(shù)膠(例如阿拉伯膠、黃蓍膠或藻酸鈉)，聚乙二醇，蠟等。在這些劑型中使用的潤(rùn)滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、二氧化硅、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽和/或聚乙二醇等。崩解劑包括但不限于，淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、黃原膠淀粉、瓊脂、藻酸或其鈉鹽、或泡騰混合物等。稀釋劑包括例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纖維素和/或甘氨酸。還可以諸如定時(shí)釋放和緩釋片劑或膠囊、丸劑、粉劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、混懸劑、糖漿劑和乳劑的口服劑型施用本發(fā)明的藥物。有利地由脂肪乳濁液或懸浮液制備栓劑。藥物組合物或藥物可為經(jīng)滅菌的和/或含有佐劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑或乳化劑、促溶劑(solutionpromoter)、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。另外，它們還可包含其他在治療上有價(jià)值的物質(zhì)。根據(jù)常規(guī)混合、?；虬环椒ㄖ苽浣M合物，且所述組合物通常含有約0.1%75%，優(yōu)選約1%50%的活性成分?？赏ㄟ^(guò)例如溶解、分散等制備液體(尤其是可注射的)組合物。將活性化合物溶解于藥學(xué)純?nèi)軇?例如水、鹽水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等)中或與之混合，從而形成可注射的溶液或懸浮液。另外，可配制適合于在注射前溶解于液體中的固體形式。對(duì)于固體組合物，賦形劑包括藥物級(jí)的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂等。還可用例如聚亞烷基二醇(如丙二醇)作為載體將上文限定的活性化合物配制成栓劑。在一些實(shí)施方式中，有利地由脂肪乳濁液或懸浮液制備栓劑。也可以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)(例如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡)的形式分別施用本發(fā)明的藥物和核酸分子。脂質(zhì)體可由各種磷脂(包含膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿)構(gòu)成。在一些實(shí)施方式中，將脂質(zhì)成分的薄膜與藥物水溶液水合而形成包裹所述藥物的脂質(zhì)層，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。例如，可以用本領(lǐng)域已知方法與親脂化合物或非免疫原性高分子量化合物構(gòu)建的復(fù)合物形式提供本文所述的核酸分子。另外，脂質(zhì)體可在其表面攜帶所述核酸分子，以便用于靶向和在內(nèi)部攜帶細(xì)胞毒性劑而介導(dǎo)細(xì)胞殺傷。美國(guó)專(zhuān)利6，011，020中提供了核酸相關(guān)復(fù)合物的實(shí)例。也可分別將本發(fā)明的藥物和核酸分子與作為可定靶藥物的載體的可溶聚合物相偶聯(lián)。所述聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基_甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羥乙基天冬酰胺苯酚或經(jīng)棕櫚酰殘基取代的聚環(huán)氧乙烷聚賴(lài)氨酸。此外，可分別將本發(fā)明的藥物和核酸分子偶聯(lián)至一類(lèi)可用于實(shí)現(xiàn)藥物的受控釋放的可生物降解的聚合物，例如聚乳酸、聚e-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛類(lèi)、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯類(lèi)及水凝膠的交聯(lián)或兩親性嵌段共聚物。如需要，待施用的藥物組合物和藥物還可含有較少量的非毒性輔助物質(zhì)，例如潤(rùn)濕劑或乳化劑、PH緩沖劑及其他物質(zhì)，例如乙酸鈉和三乙醇胺油酸酯。可根據(jù)多種因素選擇分別使用本發(fā)明的核酸分子和藥物的給藥方案，包括患者的類(lèi)型、物種、年齡、體重、性別和醫(yī)學(xué)狀況；待治療的病狀的嚴(yán)重度；給藥途徑；患者的腎和肝功能；及所采用的具體適體或其鹽。普通醫(yī)師或獸醫(yī)可容易確定和開(kāi)出預(yù)防、對(duì)抗或阻止病狀進(jìn)展所需的藥物有效量。在治療本文公開(kāi)的任何疾病中，本發(fā)明的核酸的有效血漿水平范圍優(yōu)選為500fM500iiM?？蓛?yōu)選以單次日劑量、每?jī)商旎蛎咳?、每周、每?jī)芍?、以單次月劑量或每三個(gè)月劑量分別施用本發(fā)明的核酸分子和藥物。即述特征亦在本發(fā)明的范圍內(nèi)，即本文所述藥物構(gòu)成了本文公開(kāi)的藥物組合物。本發(fā)明再一方面涉及用于治療需要這種治療的受試者的方法，其中所述方法包括施用藥學(xué)活性量的至少一種本發(fā)明的核酸。在一實(shí)施方式中，受試者患有疾病或處于患所述疾病的風(fēng)險(xiǎn)中，其中所述疾病是任何本文公開(kāi)的所述疾病，尤其是有關(guān)任何本發(fā)明的核酸在藥物制備中的用途中公開(kāi)的那些疾病中的任何一種。如本文中所優(yōu)選使用的，術(shù)語(yǔ)治療在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中也包括預(yù)防和/或隨訪(fǎng)。如本文中所優(yōu)選使用的，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"疾病"和"病癥"應(yīng)可互換使用。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)"包含"優(yōu)選無(wú)意限制所述術(shù)語(yǔ)之前的主題或由所述術(shù)語(yǔ)所描述的主題。但在備選實(shí)施方式中，應(yīng)將術(shù)語(yǔ)"包含"理解為"含有"，從而理解為限制所述術(shù)語(yǔ)之前的主題或由所述術(shù)語(yǔ)所描述的主題。下表中概括了本文所使用的本發(fā)明的核酸分子和靶分子SDF-l的各序列標(biāo)識(shí)號(hào)、化學(xué)性質(zhì)，其實(shí)際序列及內(nèi)部參考號(hào)。需知，已用生物素化的人D-SDF-1(SEQIDNO:4)在適體(即D_核酸水平(D-RNA))水平表征了所述核酸，或用天然構(gòu)型的SDF-l、L-SDF-l(人SDF-1a，SEQIDNO:1)在鏡體(即L-核酸(L-RNA))水平表征了所述核酸。不同的核酸共有一個(gè)內(nèi)部參考名稱(chēng)(但分別以一個(gè)SEQID針對(duì)D-RNA(適體)分子，且一個(gè)SEQID針對(duì)L-RNA(鏡體)分子)。<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>表l(D)<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>〔0511U<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>表l(F)<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>表l(I)<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>表l(J)<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>表l(K)<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>表l(M)<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>附圖簡(jiǎn)述通過(guò)附圖、實(shí)施例和序列表進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，從所述附圖、實(shí)施例和序列表可獲悉更多特征、實(shí)施方式和優(yōu)點(diǎn)，其中圖1示結(jié)合人SDF-1的相關(guān)RNA配體的序列比對(duì)，其中標(biāo)出了在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中以其整體對(duì)于結(jié)合人SDF-1來(lái)說(shuō)必不可少的序列基序("A型")；圖2A示RNA配體192-A10-001的衍生物("A型"序列基序的人SDF-1RNA配體)；圖2B示RNA配體192-A10-001的衍生物("A型"序列基序的人SDF-1RNA配體)；圖3示結(jié)合人SDF-1的相關(guān)RNA配體的序列比對(duì)，其中標(biāo)出了在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中以其整體對(duì)于結(jié)合人SDF-1來(lái)說(shuō)必不可少的序列基序("B型")；圖4A示RNA配體193-C2-001和193-G2-001的衍生物("B型"序列基序的人SDF-1RNA配體)；圖4B示RNA配體193-C2-001和193-G2-001的衍生物("B型"序列基序的人SDF-1RNA配體)；圖5示結(jié)合人SDF-1的相關(guān)RNA配體的序列比對(duì)，其中標(biāo)出了在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中以其整體對(duì)于結(jié)合人SDF-1來(lái)說(shuō)必不可少的序列基序("C型")；圖6示RNA配體190-A3-001的衍生物("C型"序列基序的人SDF-1RNA配體)；[O534]圖7A示RNA配體190-D5-001的衍生物("C型"序列基序的人SDF-1RNA配體)；圖7B示RNA配體190-D5-001的衍生物("C型"序列基序的人SDF-1RNA配體)；圖8RNA配體197-B2的衍生物("C型"序列基序的人SDF-1RNA配體)；圖9示結(jié)合人SDF-1的其它RNA配體；圖10示人SDF-1誘導(dǎo)性Jurkat人T細(xì)胞白血病細(xì)胞的趨化性，其中在Jurkat人T細(xì)胞白血病細(xì)胞向各種濃度的SDF-1遷移3小時(shí)后，獲得了關(guān)于人SDF-1的劑量-反應(yīng)曲線(xiàn)，表示為隨SDF-1濃度改變而變化的熒光信號(hào)；圖11示人SDF-1結(jié)合性適體192-A10-001與生物素化的人D_SDF_1在37"下的結(jié)合分析的結(jié)果，表示為隨生物素化的人D-SDF-1濃度改變而變化的適體結(jié)合；圖12示在趨化性測(cè)定實(shí)驗(yàn)中測(cè)得的人SDF-1結(jié)合性鏡體192-A10-001的趨化效力；讓細(xì)胞向的O.3nM人SDF-1(于37t:下與各種量的鏡體192-A10-001預(yù)溫育)遷移，表示為隨鏡體192-A10-001濃度改變而變化的對(duì)照的百分比；圖13示人SDF-1結(jié)合性適體192-A10-001、192-F10-001、192-C9-001、192-E10-001、192-C10-001、192-D11-001、192-G11-001、192-H11-001、192-D10-001、192-E9-001和192-H9-001與生物素化的人D-SDF-1在37°C下的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合分析的結(jié)果，表示為在lnM和5nM的未標(biāo)記的適體192-A10_001、192-F10_001、192-C9_001、192-E10-001、192-C10-001、192-D11-001、192-G11-001、192-H11-001、192-D10-001、192-E9-001和192-H9-001下，經(jīng)標(biāo)記的適體192-A10-001(用作被未標(biāo)記的適體替代的參照)的結(jié)合；圖14示人SDF-1結(jié)合性適體192-A10-008與生物素化的人D_SDF_1在37。C下的結(jié)合分析的結(jié)果，表示為隨生物素化的人D-SDF-1濃度改變而變化的適體結(jié)合；圖15Biacore2000感應(yīng)圖(sensorgram)，標(biāo)出了人SDF-1結(jié)合性鏡體192-A10-008與人SDF-1(其被通過(guò)胺偶聯(lián)過(guò)程固定在PioneerFl感應(yīng)芯片上)結(jié)合的KD值，表示為隨時(shí)間而變化的響應(yīng)值(RU);另外列出鏡體192-A10-008和192-A10-001的開(kāi)關(guān)率及KD值；圖16示通過(guò)趨化性測(cè)定實(shí)驗(yàn)測(cè)得的人SDF-1結(jié)合性鏡體192-A10-008的趨化效力；讓細(xì)胞向的0.3nM人SDF-1(于37。C下與各種量的鏡體192-A10-008預(yù)溫育)遷移，表示為隨鏡體192-A10-008濃度改變改變而變化的對(duì)照的百分比；圖17示Biacore2000感應(yīng)圖，標(biāo)出了鏡體193-G2-01與人SDF-1(其被通過(guò)胺偶聯(lián)過(guò)程固定在PioneerFl感應(yīng)芯片上)結(jié)合的KD值，表示為隨時(shí)間而變化的響應(yīng)值(RU);另外列出鏡體193-G2-001和193-C2-001的開(kāi)關(guān)率及KD值；圖18示人SDF-1結(jié)合性適體193-G2-012與生物素化的人D_SDF_1在37"下的結(jié)合分析的結(jié)果，表示為隨生物素化的人D-SDF-1濃度改變而變化的適體結(jié)合；圖19示人SDF-1結(jié)合性適體190-A3_001、190-A3_003、190-A3_004、190-A3_007、191-D5-001、191-D5-002、191-D5-003、191-D5-004、191-D5_005、191-D5-006和191-D5-007與生物素化的人D-SDF-1在37°C下的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合分析的結(jié)果，表示為在500nM、50nM和10nM的未標(biāo)記的適體190-A3-001、190-A3-003、190-A3-004、190-A3-007、191-D5-001、191-D5-002、191-D5-003、191-D5-004、191-D5-005、191-D5-006和191-D5-007下，經(jīng)標(biāo)記的適體190-A3-001或191-D5-001(用作被未標(biāo)記的適體替代的參照)的結(jié)合；圖20示人SDF-1結(jié)合性適體190-A3-004和191-D5-007與生物素化的人D-SDF-1在37t:下的結(jié)合分析的結(jié)果，表示為隨生物素化的人D-SDF-l濃度改變而變化的適體結(jié)合.圖21示Biacore2000感應(yīng)圖，標(biāo)出了鏡體191-D5-007與人SDF-1(其被通過(guò)胺偶聯(lián)過(guò)程固定在PioneerFl感應(yīng)芯片上)結(jié)合的KD值，表示為隨時(shí)間而變化的響應(yīng)值(RU);另外列出鏡體191-D5-001、191-D5-007、190-A3-003禾P197-B2的開(kāi)關(guān)率及KD值；圖22示通過(guò)趨化性測(cè)定實(shí)驗(yàn)測(cè)得的人SDF-1結(jié)合性鏡體190-A3-004的趨化效力；讓細(xì)胞向0.3nM人SDF-1(于37。C下與各種量的鏡體190-A3-004預(yù)溫育)遷移，表示為隨鏡體190-A3-004濃度改變而變化的對(duì)照的百分比；圖23A示通過(guò)趨化性測(cè)定實(shí)驗(yàn)測(cè)得的人SDF-1結(jié)合性鏡體193-G2-012-5'-PEG、197-B2-006-5，-PEG、191-D5-007_5，-PEG和191-A10-008_5，-PEG的趨化效力；讓細(xì)胞向0.3nM人SDF-1(于37。C下與各種量的鏡體193-G2-012-5'-PEG、197-B2-006-5'-PEG、191-D5-007-5'-PEG和191-A10-008-5'-PEG預(yù)溫育)遷移，表示為隨鏡體193-G2-012-5，-PEG、197-B2-006-5，-PEG、191-D5-007_5，-PEG和191-A10-008_5，-PEG濃度改變而變化的對(duì)照的百分比；圖23B示通過(guò)趨化性測(cè)定實(shí)驗(yàn)測(cè)得的人SDF-1結(jié)合性鏡體197-B2-006-5'PEG和197-B2-006-31b-5'-PEG的趨化效力；讓細(xì)胞向0.3nM人SDF-1(于37°C下與各種量的鏡體197-B2-006-5'PEG和197-B2-006-31b_5'-PEG預(yù)溫育)遷移，表示為隨鏡體197-B2-006-5'PEG和197-B2-006-31b_5'-PEG濃度改變而變化的對(duì)照的百分比；圖24A示Biacore2000感應(yīng)圖，標(biāo)出了鏡體193-G2-012_5，-PEG、191-A10-008-5'-PEG和191-A10-001-5'-PEG與人SDF-1(其被通過(guò)胺偶聯(lián)過(guò)程固定在PioneerFl感應(yīng)芯片上)結(jié)合的KD值，表示為隨時(shí)間而變化的響應(yīng)值(RU);圖24B示Biacore2000感應(yīng)圖，標(biāo)出了鏡體197-B2-006_5，PEG、197-B2-006-31b-5'-PEG和191-D5-007-5'-PEG與人SDF-1(其被通過(guò)胺偶聯(lián)過(guò)程固定在PioneerFl感應(yīng)芯片上)結(jié)合的KD值，表示為隨時(shí)間而變化的響應(yīng)值(RU);圖25A示通過(guò)趨化性測(cè)定實(shí)驗(yàn)測(cè)得的人SDF-1結(jié)合性鏡體192-A10-001、192-A10-001_5，-HESUO和192-A10-001_5，-HES100的趨化效力；讓細(xì)胞向0.3nM人SDF-1(于37°C下與各種量的鏡體192-A10_001、192-A10-001-5'-HES130和192-A10-001-5'-HES100預(yù)溫育)遷移，表示為隨鏡體192-A10_001、192-A10-001-5'-HES130和192-A10-001-5'-HES100濃度改變而變化的對(duì)照的百分比；圖25B示通過(guò)趨化性測(cè)定實(shí)驗(yàn)測(cè)得的人SDF-1結(jié)合性鏡體192-AlO-OOl、192-A10-001-5'-PEG30禾P192-A10-001-5'-PEG40的趨化效力；讓細(xì)胞向0.3nM人SDF-1(于37°C下與各種量的鏡體192-A10-001、192-A10-001-5'-PEG30和192-A10-001-5，-PEG40預(yù)溫育)遷移，表示為隨鏡體192-A10_001、192-A10-001-5，-PEG30和192-A10-001-5'^^640濃度改變而變化的對(duì)照的百分比；圖26示通過(guò)趨化性測(cè)定實(shí)驗(yàn)測(cè)得的對(duì)照鏡體的趨化效力；讓細(xì)胞向O.3nM人或鼠SDF-1(于37t:下與各種量的對(duì)照鏡體預(yù)溫育)遷移，表示為隨對(duì)照鏡體濃度改變而變化的對(duì)照的百分比；圖27示鼠SDF-1誘導(dǎo)性Jurkat人T細(xì)胞白血病細(xì)胞的趨化性，其中在Jurkat人T細(xì)胞白血病細(xì)胞向各種SDF-1濃度遷移3小時(shí)后，獲得了關(guān)于SDF-1的劑量-反應(yīng)曲線(xiàn)，表示為熒光信號(hào)；圖28示通過(guò)趨化性測(cè)定實(shí)驗(yàn)測(cè)得的人SDF-1結(jié)合性鏡體192-A10-001和191-D5-007-5'PEG的趨化效力；讓細(xì)胞向0.3nM人SDF-1(于37°C下與各種量的鏡體192-AlO-OOl和191-D5-007-5'PEG預(yù)溫育)遷移，表示為隨鏡體192-AlO-OOl和191-D5-007-5'PEG濃度改變而變化的對(duì)照的百分比；圖29示SDF-1結(jié)合性鏡體192-A10-001在使用人[125J]-SDF_1a(于37°C下與各種量的鏡體192-AlO-OOl預(yù)溫育)的CXCR4-受體結(jié)合測(cè)定中的效力，根據(jù)鏡體192-AlO-OOl濃度標(biāo)繪特異性結(jié)合的[125J]-SDF_la;禾口圖30示人SDF-1結(jié)合性鏡體192-AlO-OOl對(duì)使用InM人SDF-1a產(chǎn)生的表達(dá)CXCR4的細(xì)胞的MAP激酶剌激的抑制；圖31示主動(dòng)脈環(huán)出芽測(cè)定(aorticringsproutingassay)中人SDF—1結(jié)合性鏡體193-G2-012-5'-PEG和PEG化的對(duì)照鏡體對(duì)SDF-1誘導(dǎo)性出芽的抑制，其中來(lái)自大鼠主動(dòng)脈的環(huán)被包埋在膠原基質(zhì)中，且與含或不含鏡體的SDF-1溫育6天(a:對(duì)照；b:10nMSDF-1;c:10nMSDF-1+1iiM人SDF-1結(jié)合性鏡體193-G2-012_5，-PEG;d:10nMSDF_l+liiMPEG化的對(duì)照鏡體)；圖32示主動(dòng)脈環(huán)出芽測(cè)定中人SDF-1結(jié)合性鏡體193-G2-012-5'-PEG和PEG化的對(duì)照鏡體對(duì)SDF-1誘導(dǎo)性出芽的抑制，其中以平均值+/-SD顯示出芽指數(shù)(每條件5環(huán))(*:SDF-1值與對(duì)照顯著不同(Mann-Whitney-檢驗(yàn)；p=0.009);**:SDF_1+結(jié)合人SDF-1的鏡體193-G2-012-5'-PEG的值與SDF-1的值顯著不同(Mann-Whitney-檢驗(yàn)；p=0.028);圖33圖示了動(dòng)物療法和用于產(chǎn)生依據(jù)實(shí)施例10的干細(xì)胞釋放數(shù)據(jù)的方法；圖34顯示了靜脈注射N(xiāo)0X-A12-JE40、N0X-A12_N030、revN0X_A12-JE40(對(duì)照鏡體)AMD3100、G-CSF(優(yōu)保津)或載體(5%葡萄糖)1_48小時(shí)后每微升血槳中的CD117+和Ly_6A/E+細(xì)胞(造血干細(xì)胞/造血祖細(xì)胞)的絕對(duì)數(shù)量；該圖顯示了平均值和標(biāo)準(zhǔn)差；圖35如圖例所示顯示了注射N(xiāo)0X-A12-衍生物、AMD31006小時(shí)，或G-CSF(優(yōu)保津)48小時(shí)以及和載體后，C57BL/6小鼠每yL的血集落形成單位；該圖顯示了5只小鼠的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差(每只重復(fù)3次)；圖36示小鼠激光誘導(dǎo)脈絡(luò)膜新血管生成實(shí)驗(yàn)結(jié)果，其中，和相同動(dòng)物中載體治療眼睛(林格溶液)直接比較，在N0X-A12-JE40治療眼睛中，N0X-A12-JE40減小了新形成血管區(qū)域(左圖)；右圖顯示了進(jìn)行激光損傷后，N0X-A12-JE40和載體治療的小鼠眼睛的個(gè)體損傷新生血管區(qū)域的中位值；圖37圖示了使用載體、N0X-A12-JE40、revN0X-A12-JE40(對(duì)照鏡體)對(duì)接受或未接受單腎切除的健康小鼠和糖尿病小鼠進(jìn)行重復(fù)治療的結(jié)果，其中N0X-A12-JE40增加了腎小球硬化得分；圖38圖示了玻璃體內(nèi)給藥VEGF進(jìn)行誘導(dǎo)，并用不同濃度的SDF-1結(jié)合鏡體N0X-A12-JE40、載體或Kenacortretart對(duì)動(dòng)物進(jìn)行治療的動(dòng)物模型視網(wǎng)膜血管滲漏結(jié)果；在該模型中，在玻璃體內(nèi)注射VEGF48小時(shí)后，通過(guò)熒光光度測(cè)定檢測(cè)視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)的通透性；圖39圖示了在氧誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜病變小鼠模型(模擬缺氧所致視網(wǎng)膜新生血管形成的模型)中，小鼠個(gè)體的視網(wǎng)膜病變得分(載體治療的眼睛x軸和鏡體N0X-A12-JE40治療的眼睛y軸進(jìn)行比較)，所述結(jié)果觀察自糖尿病視網(wǎng)膜病變或AMD;圖40圖示了在氧誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜病變小鼠模型(模擬缺氧所致視網(wǎng)膜新生血管形成的模型)中，鏡體N0X-A12-JE40治療眼睛和載體治療眼睛之間的、視網(wǎng)膜病變個(gè)體檢測(cè)參數(shù)以及視網(wǎng)膜病變得分的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異P值，所述結(jié)果觀察自糖尿病視網(wǎng)膜病變或AMD;采用威氏符號(hào)等級(jí)檢驗(yàn)(Wilcoxonsigned-rankstest)確定p值；圖41圖示了靜脈給藥13.4mg(依據(jù)寡核苷酸部分計(jì)算)SDF-l結(jié)合核酸N0X-A12-JE40后的白血病計(jì)數(shù)，其中給藥載體(5%葡萄糖)后只記錄了一個(gè)時(shí)間點(diǎn)，因?yàn)橐鸭俣ㄆ錇槌?shù)；但是，N0X-A12JE40以可逆的方式動(dòng)員了大量的白細(xì)胞；圖42圖示了異源造血干細(xì)胞移植(簡(jiǎn)稱(chēng)為HSCT)的適應(yīng)癥概況以及1990-2000期間歐洲患者人數(shù)(Gratwohl，Baldomero等人2002);圖43圖示了自體同源造血干細(xì)胞移植(簡(jiǎn)稱(chēng)為HSCT)的適應(yīng)癥概況以及1990-2000期間歐洲患者人數(shù)(Gratwohl，Baldomero等人2002)。實(shí)施例實(shí)施例1:結(jié)合人SDF-1的核酸使用生物素化的人D-SDF-1作為耙，可產(chǎn)生多個(gè)結(jié)合人SDF-1的核酸，其核苷酸序列示于圖1圖9?；谶m體水平(即具有生物素化的人D-SDF-1的D-核酸水平)或鏡體水平(即具有天然構(gòu)型的SDF-1(L-SDF-1)的L-核酸)表征核酸。用生物素化的人D-SDF-1，使用競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合測(cè)定或下拉結(jié)合測(cè)定(pul1-downbindingassay)分析適體，所述測(cè)定使用生物素化的人D-SDF-1(實(shí)施例4)。通過(guò)使用Biacore2000儀器的表面等離子體共振測(cè)定(實(shí)施例6)和細(xì)胞培養(yǎng)體外化學(xué)毒性測(cè)定(實(shí)施例5)，用天然構(gòu)型的SDF-1(L-SDF-1)檢測(cè)鏡體，由此產(chǎn)生的核酸分子表現(xiàn)出不同的序列基序，三種主要類(lèi)型定義于圖1、2A和732B(A型)，圖3、4A和4B(B型)，圖5、6、7A、7B和8(C型)。為定義核苷酸序列基序，使用了用于不確定核苷酸的IUPAC縮寫(xiě)。S強(qiáng)G或CW弱A或UR嘌呤G或AY嘧啶C或UK酮基G或UM亞氨基A或CB非AC或U或GD非CA或G或UH非GA或C或UV非UA或C或GN全部A或G或C或U如無(wú)相反說(shuō)明，任意核酸序列或者片段和盒的序列均以5'1.1:A型SDF-l結(jié)合核酸如圖1所示，所有A型SDF-l結(jié)合核酸序列均含一個(gè)核苷酸序列，其兩側(cè)有可彼此雜交的5'-和3'-端片段。但該雜交并非所述分子所必需。使用直接和競(jìng)爭(zhēng)下拉結(jié)合測(cè)定，用生物素化的人D-SDF-l，基于適體水平表征所述核酸，以根據(jù)它們的結(jié)合行為給它們排序(實(shí)施例4)。所選序列合成為鏡體(實(shí)施例3)，且在細(xì)胞培養(yǎng)體外化學(xué)毒性測(cè)定中使用天然構(gòu)型的SDF-l(L-SDF)(實(shí)施例5)及通過(guò)使用Biacore2000儀器的表面等離子體共振測(cè)定(實(shí)施例6)進(jìn)行檢測(cè)。A型SDF-l結(jié)合核酸之間的所定義的盒或片段的序列可不同，其影響與SDF-l的結(jié)合親和力?；诟欧Q(chēng)為A型SDF-l結(jié)合核酸的不同SDF-l結(jié)合核酸的結(jié)合分析，核心核苷酸序列及其以下所述的核苷酸序列各自，及更有選以其整體對(duì)于結(jié)合SDF-l是必需的全部鑒定的A型SDF-l結(jié)合核酸序列的核心核苷酸序列共享3'方向顯示。<image>imageseeoriginaldocumentpage74</image>如果無(wú)'A'，所述核心核苷酸序列的序列可概括為A型■gu|aJugaaaggua|c|)。在核心核苷酸序列內(nèi)帶有另外的核苷酸'A'且仍結(jié)合SDF-l的A型SDF-l結(jié)合核酸191-A6(核心核苷酸序列kAAG|AACA§GlJAAiuGAAAGGUAfc)得出替代性核心核苷酸序列(^AAg[rACa|gu|aa|uGAAAGGUa|c|，A型式-3)。作為A型SDF-l結(jié)合核酸的所有其他核酸的例子，A型SDF-l結(jié)合核酸192-A10-001的特征在于其與人SDF-l的結(jié)合親和力。用下拉結(jié)合測(cè)定(KD=1.5nM，圖11)和通過(guò)表面等離子體共振測(cè)定(KD=1.OnM，圖15)測(cè)定了平衡結(jié)合常數(shù)K。。使用細(xì)胞培養(yǎng)體外化學(xué)毒性測(cè)定測(cè)定的192-A10-001的1。5。(抑制濃度50%)為O.12nM(圖12)。由此，在與192-A10-001的競(jìng)爭(zhēng)下拉結(jié)合測(cè)定中分析所有圖1所示的A型SDF-1結(jié)合核酸(圖13，并非所有被檢A型SDF-l結(jié)合核酸顯示于圖13)。A型SDF-1結(jié)合核酸192-B11和192-C10在這些競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)中顯示出等于192-A10-001的結(jié)合親和力。A型SDF-1結(jié)合核酸192-G10、192-F10、192-C9、192-E10、192-D11、192-G11、192-Hll和191-A69測(cè)定出較之弱的結(jié)合親和力。A型SDF-1結(jié)合核酸192_D10、192-E9和192-H9具有甚弱于192-A10-001的結(jié)合親和力(圖13)。如上所述，A型SDF-1結(jié)合核酸192-B11和192-C10顯示出等于192-A10-001的SDF-1結(jié)合親和力。但它們顯示出核心核苷酸序列的核苷酸序列稍不同。由此，三種以幾乎相同的高親和力結(jié)合SDF-1的分子的共有序列可概括為核苷酸序列AAAGYAACAHGUCAAUGAAAGGUARC(A型式-4)，其中192-A10-001的核心核苷酸序列的核苷酸序列(核苷酸序列:lAAAGCAACAUGUCAAUGAAAGGUAGCl)表示具有A型SDF-1結(jié)合核酸的最佳結(jié)合親和力的核苷酸序列。A型SDF-1結(jié)合核酸的5'-端片段的6個(gè)核苷酸中的5或6個(gè)核苷酸可與相應(yīng)的A型SDF-1結(jié)合核酸的3'-端片段的6個(gè)核苷酸中的5或6個(gè)核苷酸雜交形成末端螺旋。盡管這些核苷酸的多個(gè)位置可變，但不同的核苷酸使5'-和3'-端片段的6個(gè)核苷酸中的5或6個(gè)核苷酸彼此雜交。如圖1所示的A型SDF-1結(jié)合核酸的5'-和3'-端片段可概括為5'端片段通式('RSHRYR'，A型式_5_5')和3'端片段通式('YRYDSY'，A型式-5-3')。在與原分子192-A10-001和192-A10-008的競(jìng)爭(zhēng)下拉結(jié)合測(cè)定中分析了A型SDF-1結(jié)合核酸192-A10-001的截短的衍生物(圖2A和2B)。這些實(shí)驗(yàn)顯示，可不減小結(jié)合親和力地從192-A10-001的6個(gè)末端核苷酸(5'端GCUGUG;3'端CGCAGC)減少到衍生物192-A10-002的5個(gè)末端核苷酸(5'端CUGUG;3'端CGCAG)。但截?cái)嘀?個(gè)末端核苷酸(5，端UGUG;3，端CGCA;192-A10-003)或更短(192-A10-004/-005/-006/-007)導(dǎo)致與SDF-1的結(jié)合親和力減小(圖2A)。所測(cè)定的如圖2A和B所示的A型SDF-1結(jié)合核酸192-A10-001的衍生物的長(zhǎng)5個(gè)和4個(gè)核苷酸的5'-端和3'-端片段可表示為5'端片段通式('X2BBBS，，A型式-6-5')和3，端片段通式('SBBVX/，A型式-6-3')，其中X2無(wú)或?yàn)?S'，且&無(wú)或?yàn)?S'。5'-和3'-端片段核苷酸對(duì)A型SDF-1結(jié)合核酸的結(jié)合親和力有影響。這不僅體現(xiàn)在核酸192-F10和192-E10上，還體現(xiàn)在192-A10-001的衍生物上(圖2B)。192-F10和192-E10的核心核苷酸序列同于192-B11和192-C10，但在5'-端片段的3'-端和3'-端片段的5'-段略含不同，導(dǎo)致結(jié)合力下降。用'GCGCG，和'CGCGC，(192-A10-015)取代A型SDF-1結(jié)合核酸192-A10-002的5'-和3'-端核苷酸'CUGUG'和'CGCAG'導(dǎo)致結(jié)合親和力減小，然而用'GCGUG'和'CGCGC'(192-A10-008)取代導(dǎo)致結(jié)合親和力與192-A10-002相同(圖2B、圖15、圖12、圖16)。此外，通過(guò)與192-A10-001或其衍生物192-A10-008(二者有相同的SDF-1結(jié)合親和力)的結(jié)合親和力，測(cè)試A型SDF-1結(jié)合核酸192-A10-001的9種分別帶有4個(gè)5'-和3，_端核苷酸的衍生物(192-A10-014/-015/-016/-017/-018/-019/-020/-021/-022/-023)為適體。所有克隆顯示出分別甚弱于或極甚弱于192-A10-001(6個(gè)核苷酸形成末端雙螺旋)或具有5個(gè)末端核苷酸的192-A10-008的SDF-1結(jié)合親和力(圖2B)。由此得出，5'-和3'_端片段的序列和核苷酸數(shù)對(duì)于與SDF-1有效結(jié)合是必需的。如A型SDF-1結(jié)合核酸192-A10-002和192-A10-08所示，5'-和3'-端片段的優(yōu)選組合是'CUGUG'和'CGCAG'(A型SDF-l結(jié)合核酸192-A10-002的5'-禾P3'-端片段)，和'GCGUG'和'CGCGC'(A型SDF-1結(jié)合核酸192-A10-008的5'-和3'-端片段)。但是，組合所有檢測(cè)的A型SDF-l結(jié)合核酸5'-和3'-端片段，A型SDF_1結(jié)合核酸的5'端片段通式是'XANNBV'(A型式-7-5')，而A型SDF-l結(jié)合核酸的3'端片段通式是'BNBNX3X4，(A型式-7-3')，其中，Xi是'R'或無(wú)，X2是'S，，Xs是'S，，且X4是'r或無(wú)；或X丄無(wú)，X2是'S，或無(wú)，X3是'S，或無(wú)，且X4無(wú)。1.2:B型SDF-l結(jié)合核酸如圖3所示，所有B型SDF-l結(jié)合核酸序列均含一個(gè)核心核苷酸序列，其兩側(cè)有可彼此雜交的5'-和3'-端片段。但該雜交并非所述分子所必需。使用直接和競(jìng)爭(zhēng)下拉結(jié)合測(cè)定，用生物素化的人D-SDF-l，基于適體水平表征所述核酸，以根據(jù)它們的結(jié)合行為給它們排序(實(shí)施例4)。所選序列合成為鏡體(實(shí)施例3)，且在細(xì)胞培養(yǎng)體外化學(xué)毒性測(cè)定中使用天然構(gòu)型的SDF-l(L-SDF)(實(shí)施例5)及通過(guò)使用Biacore2000儀器的表面等離子體共振測(cè)定(實(shí)施例6)進(jìn)行檢測(cè)。B型SDF-l結(jié)合核酸之間的所定義的盒或片段的序列可不同，其影響與SDF-l的結(jié)合親和力。基于概稱(chēng)為B型SDF-l結(jié)合核酸的不同SDF-l結(jié)合核酸的結(jié)合分析，核心核苷酸序列及其以下所述的核苷酸序列各自，及更有選以其整體對(duì)于結(jié)合SDF-l是必需的全部鑒定的B型SDF-l結(jié)合核酸序列的核心核苷酸序列共享序列GUGUGAUCUAGAUGUADWGGCUGWUCCUAGUYAGG(B型式-1)。在與A型SDF-l結(jié)合核酸192-A10-001的競(jìng)爭(zhēng)下拉結(jié)合測(cè)定中分析了核心核苷酸序列的一個(gè)位置不同的B型SDF-l結(jié)合核酸193-G2-001、193-C2-001和193-F2-001(下拉結(jié)合測(cè)定中測(cè)定的K。為1.5nM[圖11]，通過(guò)表面等離子體共振測(cè)定測(cè)定的K。為l.OnM[圖15]，IC5。為0.12nM;[圖12])。所測(cè)試的3種B型SDF-l結(jié)合核酸的每種均顯示相比A型SDF-l結(jié)合核酸192-A10-001更強(qiáng)的人SDF-l結(jié)合親和力，其中193-G2-001的結(jié)合親和力與193-C2-001和193-F2-001—樣好(圖3)。數(shù)據(jù)提示，B型SDF-1結(jié)合核酸193-G2_001、193-C2-001和193-F2-001的核心核苷酸序列的核苷酸序列的不同對(duì)于SDF-l結(jié)合親和力無(wú)影響。以B型SDF-l結(jié)合核酸193-G2-001為例，其特征在于與人SDF-1的結(jié)合親和力。使用下拉結(jié)合測(cè)定(KD=0.3nM)和通過(guò)表面等離子體共振測(cè)定(KD=0.5nM，圖17)測(cè)定平衡結(jié)合常數(shù)K。。使用細(xì)胞培養(yǎng)體外化學(xué)毒性測(cè)定測(cè)定的193-G2-001的1(:5。(抑制濃度50%)為O.08nM。相反，核心核苷酸序列的序列不同的B型SDF-1結(jié)合核酸193-B3-002、193-H3-002、193-E3-002和193-D1-002具有更差的結(jié)合特性(圖3)。結(jié)果，與SDF-1的結(jié)合親和力提高的B型SDF-1結(jié)合核酸共享具有序列GUGUGAUCUAGAUGUADUGGCUGAUCCUAGUCAGG(B型式-2)的核心核苷酸序列。B型SDF-1結(jié)合核酸的5'-端片段的6個(gè)核苷酸中的4、5或6個(gè)核苷酸可與相應(yīng)的B型SDF-1結(jié)合核酸的3'-端片段的6個(gè)核苷酸中的4、5或6個(gè)核苷酸雜交形成末端螺旋。盡管核苷酸的多個(gè)位置可變，但不同的核苷酸使5'-和3'-端片段的6個(gè)核苷酸中的4、5或6個(gè)核苷酸彼此雜交。如圖3所示的B型SDF-1結(jié)合核酸的5'-和3'-端片段可概括為5'端片段通式(B型式-3-5';'X^CRWG'，其中&為'A'或無(wú))和3'端片段通式(B型式-3-3，;'KRYSCX/，其中X4為'U，或無(wú))。B型SDF-1結(jié)合核酸193-G1_002、193-D2_002、193-A1-002和193-D3-002具有較之弱的SDF-l結(jié)合親和力，盡管它們與193-C2_001、193-G2-001和193-F2-001共享相同的核心核苷酸序列(B型式-2)(圖3)。B型SDF-1結(jié)合核酸193-Gl-002和193-D2-002、193-Al-002和193-D3-002的不良結(jié)合特性可由5'-和3'-端片段的核苷酸數(shù)和序列所致。在分別與193-G2-001和193-G2-012的競(jìng)爭(zhēng)下拉結(jié)合測(cè)定中分析了B型SDF-1結(jié)合核酸193-G2-001、193-C2-001的截短的衍生物(圖4A和4B)。這些實(shí)驗(yàn)顯示，從B型SDF-l結(jié)合核酸193-G2-001和193-C2-001的6個(gè)末端核苷酸(5'端AGCGUG;3'端UACGCU)減少到5個(gè)核苷酸(5'端GCGUG;3'端UACGC)產(chǎn)生結(jié)合親和力相近的分子(193-C2-002和193-G2-012)。用下拉結(jié)合測(cè)定測(cè)定了平衡解離常數(shù)KD(KD=0.3nM，圖18)。截?cái)嘀?個(gè)(5'端:CGUG;3'端:UACG;193-C2-003)或更少的核苷酸(193-C2_004、193-C2-005、193-C2-006、193-C2-007)導(dǎo)致與SDF-l的結(jié)合親和力減小，其通過(guò)用競(jìng)爭(zhēng)下拉結(jié)合測(cè)定測(cè)定(圖4A)。分別位于5'-和3'-端的5個(gè)末端核苷酸的核苷酸序列對(duì)B型SDF-l結(jié)合核酸的結(jié)合親和力有影響。用'GCGCG'和'CGCGC'(193-G2-013)取代5'-和3，-端核苷酸'GCGUG，和'UACGC，(193-C2_002、193-G2-12)導(dǎo)致結(jié)合親和力減小。另夕卜，測(cè)試了B型SDF-l結(jié)合核酸193-G2-001的具有長(zhǎng)4個(gè)堿基對(duì)核苷酸的末端螺旋的4種不同衍生物(193-G2-014/-015/-016/-017)。它們?nèi)匡@示減小的SDF-l結(jié)合親和力(圖4B)。因此，5'-和3'-端核苷酸的序列及長(zhǎng)度對(duì)于有效結(jié)合SDF-l是必需的。如圖4A和4B所示的B型SDF-l結(jié)合核酸的衍生物193-C2-003和193-G2-012的長(zhǎng)5個(gè)和4個(gè)核苷酸的5'-端和3'-端片段可表示為5'端片段通式('&SSBS'，B型式-4-5')，其中&無(wú)或?yàn)?G'，和3'端片段通式('BVSSX/，B型式-4-3')，且其中Xg無(wú)或?yàn)?C'。如B型SDF-1結(jié)合核酸193-G2-001和193-C2-01及其衍生物193-G2-012和193-C2-002所示，5'-和3'_端片段的優(yōu)選組合是'&GCGUG'(5'-端片段；B型式-5-5')和'UACGCX/(3'-端片段；B型式-5-3')，其中&為'A'或無(wú)，及X4為'U'或無(wú)。但是，組合所有測(cè)試的B型SDF-1結(jié)合核酸的5'-和3'-端片段，B型SDF-1結(jié)合核酸的5'-端片段通式是％X2SVNS'(B型式-6-5')，而B(niǎo)型SDF-1結(jié)合核酸的3'端片段通式是'BVBSX3X4，(B型式-6-3')，其中Xi為'A'或無(wú)，乂2為'G，，&為'C，，且X4為'U'或無(wú)；或X丄無(wú)，X2為'G，或無(wú)，乂3為'C，或無(wú)，且X4無(wú)。1.3:C型SDF-1結(jié)合核酸如圖5所示，所有C型SDF-1結(jié)合核酸序列均含一個(gè)核心核苷酸序列，其兩側(cè)有可彼此雜交的5'-和3'-端片段。但該雜交并非所述分子所必需。使用直接和競(jìng)爭(zhēng)下拉結(jié)合測(cè)定，用生物素化的人D-SDF-1，基于適體水平表征所述核酸，以根據(jù)它們的結(jié)合行為給它們排序(實(shí)施例4)。所選序列合成為鏡體(實(shí)施例3)，且在細(xì)胞培養(yǎng)體外化學(xué)毒性測(cè)定中使用天然構(gòu)型的SDF-1(L-SDF)(實(shí)施例5)及通過(guò)使用Biacore2000儀器的表面等離子體共振測(cè)定(實(shí)施例6)進(jìn)行檢測(cè)。C型SDF-1結(jié)合核酸之間的所定義的盒或片段的序列可不同，其影響與SDF-1的結(jié)合親和力?；诟欧Q(chēng)為C型SDF-1結(jié)合核酸的不同SDF-1結(jié)合核酸的結(jié)合分析，核心核苷酸序列及其以下所述的核苷酸序列各自，及更有選以其整體對(duì)于結(jié)合SDF-1是必需的77全部鑒定的C型SDF-1結(jié)合核酸序列的核心核苷酸序列共享序列(C型式-1)，其中XA無(wú)或?yàn)?A'。除C型SDF-1結(jié)合核酸197-D1之外，全部鑒定的C型SDF-1結(jié)合核酸序列的核心核苷酸序列共享序列iGGulAGGGCTT醫(yī)A?！簉^1(C型式-2)。C型SDF-1結(jié)合核酸197-D1(|gGUUAGGGCUaBaGUCGG|)在核心核苷酸序列中丟失一個(gè)核苷酸'A'，II.1，C型式-3)。仍結(jié)合SDF-1，得出替代性核心核苷酸序列(■首先，在與A型SDF-1結(jié)合核酸192-A10-001的競(jìng)爭(zhēng)下拉結(jié)合測(cè)定中分析了圖5所示的全部C型SDF-1結(jié)合核酸(通過(guò)下拉測(cè)定和表面等離子體共振測(cè)定測(cè)定出KD=1.5nM;IC5。=0.12nM)。C型SDF-1結(jié)合核酸191-D5_001、197_B2、190-A3_001、197_H1、197-H3禾口197-E3在競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)中顯示出弱于192-A10-001的結(jié)合親和力。191-A5、197-Bl、197-Dl、197-H2和197-D2測(cè)得甚更弱的結(jié)合親和力(圖5)。通過(guò)進(jìn)一步的競(jìng)爭(zhēng)下拉結(jié)合測(cè)定、表面等離子體共振測(cè)定和體外化學(xué)毒性測(cè)定進(jìn)一步表征了所述分子及其衍生物。表征了C型SDF-1結(jié)合核酸191-D5-001其與人SDF-1的結(jié)合親和力，而通過(guò)表面等離子體共振測(cè)定測(cè)定了平衡結(jié)合常數(shù)KD(KD=0.8nM，圖21)。用細(xì)胞培養(yǎng)體外化學(xué)毒性測(cè)定測(cè)得191-D5-001的IC5。(抑制濃度50%)為0.2nM。通過(guò)表面等離子體共振測(cè)定測(cè)定了C型SDF-1結(jié)合核酸197-B2與人SDF-1的結(jié)合親和力(KD=0.9nM)，在細(xì)胞培養(yǎng)體外化學(xué)毒性測(cè)定中分析出其化5。(抑制濃度50%)為0.2nM。這些數(shù)據(jù)顯示，C型SDF-1結(jié)合核酸191-D5-001和197-B2具有近似的SDF-1結(jié)合親和力(圖5和8)。C型SDF-1結(jié)合核酸190-A3-001(48nt)含17個(gè)核苷酸的5'-端片段和12個(gè)核苷酸的3'-端片段，其中，一方面，位于5'-端片段的5'-端的4個(gè)核苷酸與位于3'-端片段的3'-端的4個(gè)核苷酸可彼此雜交形成末端螺旋。另外，5'-端片段中的核苷酸'UGAGA'可與3'-端片段中的核苷酸'UCUCA'雜交形成末端螺旋。減少至分子190-A3-001的5'-端片('GAGAUAGG')的8個(gè)核苷酸和3'-端片段('CUGAUUCUC')的9個(gè)核苷酸(其中5'-和3'-端片段的8個(gè)/9個(gè)核苷酸中的6個(gè)核苷酸可彼此雜交)不影響與SDF-1的結(jié)合親和力(190-A3-004;圖6和圖19)。用下拉結(jié)合測(cè)定測(cè)定了190-A3-004的平衡結(jié)合常數(shù)Kd(K。=4.6nM，圖20)，及通過(guò)表面等離子體共振測(cè)定測(cè)定了190-A3-004的平衡結(jié)合常數(shù)K。(K。=4.7nM)。用細(xì)胞培養(yǎng)體外化學(xué)毒性測(cè)定測(cè)得190-A3-004的化5。(抑制濃度50%)為0.1nM(圖22)。但是，在5'-端片段截?cái)嘀?個(gè)核苷酸導(dǎo)致結(jié)合親和力極強(qiáng)減小(190-A3-007;圖6和圖19)。C型SDF-1結(jié)合核酸191-D5-001、197-B2和197-H1(核心核苷酸核序列l(wèi)GGUUAGGGCUAGAAGUCGGl)、197-H3/191-A5(核gguuagggcuJgaagucgg列1>核苷酸序)和197-E3/197-B1(核心核苷酸序列GGUUAGGGCU驪GAAGUCGG)共享幾乎相同的核心核苷酸序列(C型式-4;核心核苷酸序列GGUUAGGGCU鬮GAAGUCGG)。191普001、197-B2和197-H1不共享近似的5'-和3'-端片段(197-H3和197-E3具有與197-B2相同的5'-和3'-端片段)。但是，5'-端片段的各IO個(gè)核苷酸(197-B2、197-E3、197-H3)或10個(gè)核苷酸中的9個(gè)核苷酸(191-D5-001、197-Hl)可與3'-端片段的各10個(gè)核苷酸(197_B2、197_E3、197-H3)或10個(gè)核苷酸中的9個(gè)核苷酸(191-D5-001、197-H1)雜交(圖5)。上述C型SDF-1結(jié)合核酸197-B2、191-D5-001、197-H1、197-E3和197-H3，及191_A5、197_B1、197_H2、197-D1和197-D2的5'-端片段含共同的核苷酸序列'RKSBUSNVGR'(C型式-5-5')。上述C型SDF-l結(jié)合核酸197-B2、191-D5-001、197-H1、197-E3和197-H3,及191_A5、197_B1、197_H2、197-D1和197-D2的3，-端片段含共同的核苷酸序列'YYNRCASSMY'(C型式-5-3，)，其中優(yōu)選所述C型SDF-l結(jié)合核酸197-B2、191-D5-001、197-H1、197-E3禾P197-H3的5'-禾口3'-端片段。這些優(yōu)選的所述C型SDF-l結(jié)合核酸197-B2、191-D5-001、197-Hl、197-E3和197-H3的5，_禾口3，-端片段可概括為通式'RKSBUGSVGR，(C型式-6-5';5，-端片段)和'YCNRCASSMY'(C型式-6-3，;3，-端片段)。構(gòu)建了C型SDF-l結(jié)合核酸191-D5-001的截短的衍生物，并在與原分子191-D5-001的競(jìng)爭(zhēng)下拉結(jié)合測(cè)定中對(duì)其進(jìn)行了檢測(cè)(圖7A、圖7B和圖19)。首先，如圖7A所示，將5'-和3'-端片段的長(zhǎng)度從各10個(gè)核苷酸(191-D5-001)縮短至各7個(gè)核苷酸(191-D5-004)，其中5'-端片段和3'-端片段的10個(gè)核苷酸的9個(gè)核苷酸(191-D5-001)或7個(gè)核苷酸中的6個(gè)核苷酸(191-D5-004)分別可彼此雜交。5'-和3'-端片段分別縮短至7個(gè)核苷酸(其中7個(gè)核苷酸中的6個(gè)核苷酸可彼此雜交)導(dǎo)致與SDF-1的結(jié)合親和力減小(191-D5-004)。修飾了C型SDF-1結(jié)合核酸191-D5-004的末端片段，其中用'C，替換191-D5-004的3，-端片段中的非成對(duì)核苷酸'A'(191普005)。此修飾導(dǎo)致結(jié)合提高。此衍生物-C型SDF-1結(jié)合核酸191-D5-005顯示出與191-D5-001近似的SDF-1結(jié)合。將5'-和3'-端片段進(jìn)一步分別截?cái)嘀?個(gè)核苷酸產(chǎn)生長(zhǎng)共29個(gè)核苷酸的分子(191-D5-007)。從191-D5-001與C型SDF-1結(jié)合核酸197_B2、191-D5_001、197_H1、191_A5、197-H3、197-B1、197-E3、197-D1、197-H2和197-D2的相似性，且從191-D5-007所示數(shù)據(jù)可推測(cè)，原則上可將5'_和3'-端片截?cái)嘀?個(gè)核苷酸，其中成功測(cè)試了5'-端片段的核苷酸序列'CGGGA'和3'-端片段的核苷酸序列'UCCCG'(C型SDF-1結(jié)合核酸191-D5-007)。令人驚訝的是，C型SDF-1結(jié)合核酸191-D5-007結(jié)合SDF-1有時(shí)優(yōu)于191-D5-001(用競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合測(cè)定基于適體水平測(cè)得)。用下拉結(jié)合測(cè)定(KD=2.2nM，圖20)和表面等離子體共振測(cè)定(KD=0.8nM，圖21)測(cè)定了191-D5-007的平衡結(jié)合常數(shù)KD。用細(xì)胞培養(yǎng)體外化學(xué)毒性測(cè)定測(cè)得191-D5-007的IC"抑制濃度50%)為0.lnM。將兩個(gè)末端片段進(jìn)一步截?cái)嘀?個(gè)核苷酸(191-D5-010,圖7A)。分別帶有4個(gè)核苷酸的5'-和3'-端片段的C型SDF-1結(jié)合核酸191-D5-001的別的衍生物(191-D5-017/-024/-029)還在與191-D5-007的競(jìng)爭(zhēng)下拉結(jié)合測(cè)定中顯示出見(jiàn)效的SDF-1結(jié)合親和力(圖7B)。還測(cè)試了具有分別5個(gè)核苷酸長(zhǎng)度的5'-和3'-端片段(191-D5-017-29a、191-D5-017-29b、191-D5-019-29a、191-D5-024-29a、191-D5-024-29b)。這些衍生物的5'-端片段的通式是'XSSSSV'(C型式-7-5')，且3'-端片段的通式是'BSSSXs'(C型式-7-3')，其中Xs無(wú)或?yàn)?S'。5個(gè)測(cè)試的變體中的2個(gè)顯示出與191-D5-007相同的SDF-1結(jié)合親和力(191-D5-024-29a、191-D5-024-29b;圖7B)。顯示出最佳SDF-1結(jié)合親和力，且含分別5個(gè)核苷酸的5'-端和3'-端片段的191-D5-001衍生物(191-D5_007、191-D5-024-29a、191-D5-024-29b)的5，-端和3，-端片段序列可概括為通式(5'-端片段'SGGSR'，C型式-8-5，；3'-端片段'YSCCS'，C型式-8-3')。在與原分子197-B2和191-D5-007的競(jìng)爭(zhēng)下拉結(jié)合測(cè)定中分析了C型SDF_1結(jié)合核酸197-B2的截短的衍生物(圖8)。與191-D5-007的競(jìng)爭(zhēng)下拉結(jié)合測(cè)定顯示197-B2與191-D5-007具有相同的SDF-1結(jié)合親和力。將5'-和3'-端片段從各10個(gè)核苷酸(197-B2)縮短至各5個(gè)核苷酸(197-B2-005)不損失結(jié)合親和力，其中5'-端片段和3'-端片段的核苷酸可彼此完全雜交。如果用197-B2-006的'GCCGG，(5'-端片段)和'CCGGC，(3'-端片段)替換197-B2-005跌5'-端(GCGGG)和3'-端(CCUGC)片段，可完全保持與SDF-1的結(jié)合親和力。因?yàn)?97-B2和191-D5-001(及它們的衍生物)共享相同的核心核苷酸序列(IGGUUAGGGCUAGAAGUCGGI)，及測(cè)試了191-D5的具有分別4個(gè)核苷酸長(zhǎng)的5'-和3'-端片段的幾個(gè)衍生物，省略了進(jìn)一步截?cái)?'-和3'-端片段。涉及了另外2個(gè)在5'-和3'-端(5'-和3'-端片段)分別含6個(gè)核苷酸的衍生物。2個(gè)分子(197-B2-006-31a和197-B2-006-31b)的SDF-1結(jié)合親和力與191-D5-007和197-B2-006所示的相同(圖8)。顯示出最佳SDF-1結(jié)合親和力，且含分別5個(gè)核苷酸的5'-端和3'-端片段的197-B2衍生物的5'-端和3'-端片段序列可概括為通式(5'-端片段'GCSGG'，C型式_9_5';3'-端片段:'CCKGC，，C型式-9-3，)。組合C型SDF-1結(jié)合核酸191-D5-001(5，-端片段:'SGGSR，，C型式_8_5，；3，-端片段'YSCCS'，C型式-8-3')禾P197-B2(5，-端片段'GCSGG'，C型式-9-5，；3'-端片段'CCKGC'，C型式-9-3')的截短的衍生物的優(yōu)選的5'-和3'-端片段，共同的優(yōu)選的5'-端和3'-端片段通式是'SSSSR'(5'-端片段，C型式-10-5')和'YSBSS'(3'-端片段C型式-10-3')。1.4:另外的SDF-1結(jié)合核酸另外，還鑒定了3種不共享'A型'、'B型'和'C型'SDF-1結(jié)合基序的SDF-1結(jié)合核酸。用下拉結(jié)合測(cè)定分析這些為適體(圖9)。需知，圖1圖9所示任意序列均為本發(fā)明的核酸，包括他們的截?cái)嘈问?，還包括它們的延伸形式，但前提是，分別截?cái)嗪脱由旌怂岱肿尤阅芙Y(jié)合靶。實(shí)施例2:40kda-PEG及SDF-結(jié)合鏡體的其他修飾為延長(zhǎng)鏡體的體外血槳滯留時(shí)間，將鏡體193-G2-012、192-A10-008、191-D5-007、197-B2-006和197-B2-006-31b如第3章所述在5，端共價(jià)偶聯(lián)于40kDa聚乙二醇(PEG)部分(PEG化的克隆193-G2-012-5，-PEG、192-A10-008-5，PEG、191-D5-007-5，PEG、197-B2-006-5'PEG和197-B2-006-31b_5，PEG)。在細(xì)胞培養(yǎng)體外TAX測(cè)定(第5章)中及通過(guò)使用Biacore的等離子體共振測(cè)定(第6章)分析了PEG化的鏡體分子。全部40kDa-PEG-修飾的鏡體仍能抑制SDF-1誘導(dǎo)的化學(xué)毒性，并能以低的納摩爾范圍與SDF-1結(jié)合(圖23A、23B、24A和24B)。此夕卜，用40kDa-PEG、30kDa-PEG、100kDa-HES或130kDa_HES(PEG化的克隆192_A10_001_5，PEG40、192_A10_001_5，PEG30、192_A10_001_5'HESIOO、192-A10-001-5'HES130;第3章中的偶聯(lián)過(guò)程)修飾SDF-結(jié)合鏡體192-A10_001。如圖25A和25B所示，PEG-部分或HES-部分均對(duì)鏡體抑制SDF-1誘導(dǎo)的化學(xué)毒性的潛力無(wú)影響。輔你l3:i甜辦雄始成適43.1:小規(guī)樽合成用ABI394合成儀(AppliedBiosystems，F(xiàn)osterCity，CA，USA)，使用2'TBDMSRNA亞磷酰胺化學(xué)(Damha和0gilvie，1993)，通過(guò)固相合成法產(chǎn)生了適體和鏡體。D_和L-構(gòu)型的rA(N-Bz)-、rC(Ac)-、rG(N-ibu)-和rU-亞磷酰胺購(gòu)自ChemGenes，Wilmington,MA。通過(guò)凝膠電泳純化適體和鏡體。3.2:大規(guī)樽合成及修飾爭(zhēng)《用AktaPilot100合成儀(amershamBiosciences;GeneralElectricHealthcare，F(xiàn)reiburg)，使用2'TBDMSRNA亞磷酰胺化學(xué)(Damha和Ogilvie，1993)，通過(guò)固相合成法產(chǎn)生了鏡體。L-rA(N-Bz)-、L-rC(Ac)-、L_rG(N-ibu)-和L-rU-亞磷酰胺購(gòu)自ChemGenes(Wilmington,MA，USA)。5'-氨基酸修飾劑購(gòu)自AmericanlnternationalChemicalsInc.(Framingham，MA，USA)。鏡體合成分另U始于L-riboG、L-riboC、L-riboA、L-riboU，修飾的CPG孑L徑1000A(LinkTechnology,Glasgow,UK)。為偶聯(lián)(每循環(huán)15分鐘)，使用了乙腈中的0.3M芐硫基四唑(AmericanInternationalChemicalslnc.，F(xiàn)ramingham,MA，USA)禾口3.5當(dāng)量的相應(yīng)的乙月青中的0.2M亞磷酰胺溶液。使用了氧化加帽循環(huán)。另外的寡核苷酸合成用標(biāo)準(zhǔn)溶劑和試劑購(gòu)自Biosolve(Valkenswaard，NL)。DMT-ON合成鏡體；去保護(hù)后，通過(guò)制備RP-HPLC(WincottF.etal.，1995)使用Sourcel5RPC液(Amersham)將其純化。用80%乙酸除去5'DMT基團(tuán)(室溫下90分鐘)。接下來(lái)，加入2MNa0Ac水溶液，通過(guò)使用5K再生纖維素膜的正切流動(dòng)過(guò)濾將鏡體脫鹽(Millipore，Bedford,MA)。3.3:PEG化為延長(zhǎng)鏡體的體外血漿滯留時(shí)間，將鏡體于5'端共價(jià)偶聯(lián)于40kDa聚乙二醇(PEG)。為PEG化(PEG化方法的技術(shù)細(xì)節(jié)見(jiàn)歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)EP1306382)，將純化的5'-氨基酸修飾的鏡體溶解于H20(2.5ml)、DMF(5ml)和緩沖液A(5ml;通過(guò)混合檸檬酸*H20[7g]、硼酸[3.54g]、磷酸[2.26ml]、和1MNa0H[343ml]，并加水至終體積11制成；用1MHC1調(diào)至pH=8.4)的混合物中。用1MNa0H將鏡體溶液的pH調(diào)至8.4。然后在37t:下，每30分鐘將40kDaPEG-NHS酯(NektarTher即eutics，Huntsville，AL)加入0.25當(dāng)量的6個(gè)部分，直到達(dá)到最大產(chǎn)量75%85%。在加入PEG-NHS酯的過(guò)程中用1MNaOH將反應(yīng)混合物的pH保持在88.5。向反應(yīng)混合物中混入4ml尿素溶液(8M)和4ml緩沖液B(水中的0.1M三乙銨乙酸鹽)，并加熱至95°C15分鐘。然后通過(guò)RP-HPLC，用Source15RPC液(Amersham)，使用乙腈梯度(緩沖液B;緩沖液C:乙腈中的O.1M三乙銨乙酸鹽)純化PEG化的鏡體。過(guò)量的PEG在5%的緩沖液中洗脫，PEG化的鏡體在10%15%緩沖液C中洗脫。將純度>95%(通過(guò)HPLC評(píng)估)的產(chǎn)物級(jí)分合并，并與40ml3M的NaOAc混合。通過(guò)正切流動(dòng)過(guò)濾(5K再生的纖維素膜，Millipore，BedfordMA)將PEG化的鏡體脫鹽。3.4:HES化為延長(zhǎng)鏡體的體外血漿滯留時(shí)間，將鏡體共價(jià)偶聯(lián)于各分子量(>130kDa)的羥乙基淀粉(HES)，且取代度>0.5。鏡體的5'端是優(yōu)選的綴合用位點(diǎn)。為HES化(核酸的HES化方法的技術(shù)細(xì)節(jié)見(jiàn)德國(guó)OffenlegungsschriftDE10112825A1，D/L-核酸的HES化方法的技術(shù)細(xì)節(jié)見(jiàn)PCTWO02/080979A2)，將純化的5'-氨基酸修飾的鏡體溶解于碳酸氫鈉(0.3M，1ml)，且將pH調(diào)至8.5。有關(guān)鏡體，將5倍過(guò)量的自由的HES酸(3.3mmo1，Supramol，Rosbach，Germany)和二(N-琥珀酰亞胺基)碳酸鹽(3.3mmo1)加入到N，N-二甲基甲酰胺(1ml)來(lái)得到活化的HES的N-湖泊酰亞胺酯溶液。為溶解所有反應(yīng)物，在6(TC下短暫攪拌混合物，冷卻至25°C，然后在25t:下攪拌1.5小時(shí)。將鏡體溶液加入到活化的HES溶液中，并將得到的混合物在25t:和pH8.5下攪拌。通過(guò)分析IEX-HPLC監(jiān)控反應(yīng)。一般在1小時(shí)內(nèi)綴合進(jìn)展到>75%。為經(jīng)Source15Q液(GE，F(xiàn)reiburg,Germany)的IEX-HPLC純化，向反應(yīng)混合物中混入10倍量的緩沖液A(lmMEDTA、25mMTris、水/乙腈中的10mMNaC1049:l、pH4)。以5X的緩沖液A(lmMEDTA、25mMTris、水/乙腈中的500mMNaC1049:l、pH4)洗脫過(guò)量的HES，以2030%的緩沖液B洗脫HES-鏡體綴合物。將純度>95%(通過(guò)HPLC評(píng)估)的產(chǎn)物級(jí)分合并，并通過(guò)正切流動(dòng)過(guò)濾(5K再生的纖維素膜，Millipore，BedfordMA)脫鹽。輔你l4:齢鐘附醇(T"鵬A測(cè)驚)4.1:官接下柃結(jié)合測(cè)l定在37t:下的下拉結(jié)合測(cè)定中測(cè)定了適體與人D-SDF-1的親和力。適體經(jīng)T4多核苷酸激酶(Invitrogen，Karlsruhe,Germany)用[y_32P]-標(biāo)記的ATP(Hartma皿Analytic,Braunschweig,Germany)5'-磷酸標(biāo)記。經(jīng)標(biāo)記的適體的特異性放射性為200，000800，000cpm/pmol。在變性和復(fù)性后，在37。C下，將10、20、30或40pM濃度的適體在選擇緩沖液(20mMTris-HClpH7.4、137mMNaCl、5mMKCl、lmMMgCl2、lmMCaCl2、0.1%[w/vol]Tween-20)中與變化量的生物素化的人D_SDF_1溫育412小時(shí)，以在低濃度下達(dá)到平衡。向選擇緩沖液中補(bǔ)入10ug/ml人血清白蛋白(Sigma-Aldrich，Steinheim，Germany)和10iig/ml酵母RNA(Ambion，Austin,USA)，以防止結(jié)合偶體與所用塑料器具或固定基質(zhì)的吸附。生物素化的人D-SDF-1的濃度范圍設(shè)為8pMlOOnM;總反應(yīng)體積設(shè)為1ml。將肽和肽-適體復(fù)合物固定在1.5iU用篩選緩沖液預(yù)平衡的抗生蛋白鏈菌素UltralinkPlus顆粒(PierceBiotechnology,Rockford，USA)上，并重懸浮于總體積6。將顆粒在控溫混合器中于相應(yīng)溫度下在懸浮液中保持30分鐘。除去上清并適當(dāng)洗滌后，在閃爍計(jì)數(shù)器中定量固定的放射性。根據(jù)生物素化的人D-SDF-1的濃度標(biāo)繪結(jié)合百分比，并使用軟件算法(GRAFIT;ErithacusSoftware;SurreyU.K)(假設(shè)1:1化學(xué)計(jì)量學(xué))得到解離常數(shù)。4.2:競(jìng)爭(zhēng)下拉結(jié)合測(cè)定為比較不同的D-SDF-1結(jié)合適體，進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)排序測(cè)定。為此，放射性標(biāo)記可得到的最仿射適體(見(jiàn)上)，并作為參照。變性和復(fù)性后，在37t:下與生物素化的人D-SDF-1在1ml選擇緩沖液中，在導(dǎo)致固定后約510%肽結(jié)合的條件下溫育。并在不競(jìng)爭(zhēng)下用NeutrAvidin瓊脂糖或蛋白鏈菌素UltralinkPlus(二者均來(lái)自Pierce)洗滌。將過(guò)量的變性和復(fù)性非標(biāo)記的D-RNA適體變體加入不同濃度(例如2、10和50nM)，經(jīng)標(biāo)記的參照適體加入平行結(jié)合反應(yīng)。比較待測(cè)試適體與參照適體的靶結(jié)合，從而依賴(lài)其結(jié)合特征降低結(jié)合信號(hào)。此測(cè)定中發(fā)現(xiàn)的活性最大的適體作為另外的適體變體的比較分析的新參照。實(shí)施例5:SDF-l-結(jié)合鏡體抑制SDF-1誘導(dǎo)的化學(xué)毒性的分析、5%C02下，在RPMI1640培養(yǎng)基中用含有10%的胎牛血清、100個(gè)單位/ml青霉素禾口100ug/ml鏈霉素(Invitrogen，Karlsruhe,Germany)的Glutamax(Invitrogen，Karlsruhe,Germany)培養(yǎng)Jurkat人T細(xì)胞白血病細(xì)胞(從DSMZ獲得，Braunschweig)。在實(shí)驗(yàn)前一天，將細(xì)胞于新瓶中以0.3X106/ml(9X106/30ml)接種于標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)基(Invitrogen，Karlsruhe,Germany)中。為實(shí)驗(yàn)，離心細(xì)胞(以300g，5分鐘)，重懸，計(jì)數(shù)，并用15mlHBH(含lmg/ml牛血清白蛋白禾口20mMHEPES的Hanks平衡鹽溶液；Invitrogen，Karlsruhe,Germany)洗滌一次。然后以3X107ml或1.33X107ml重懸細(xì)胞，依賴(lài)于所用濾板類(lèi)型。然后使細(xì)胞遷移通過(guò)濾板的多孔膜幾個(gè)小時(shí)向含SDF-l和各種量的鏡體的溶液。使用了Transwell板和具有多孔聚碳酸膜的墊圈，5iim孔徑(Corning;3421)或MultiScreenMIC板(Millipore，應(yīng)IC5S10)。5.1:Transwell板的方案在Transwell板的低隔室中的達(dá)600ii1的HBH中制備剌激溶液(SDF-1+各濃度的鏡體)，并溫育2030分鐘。所有條件下都制備至少2次。將墊圈轉(zhuǎn)移到含剌激溶液的孔中，并將lOOiU的細(xì)胞懸液以3X107ml添加到墊圈(3Xl()5細(xì)胞/孔)。然后使細(xì)胞在37"C下遷移3小時(shí)。之后，除去墊圈，將60ii1刃天青(Sigma，Deisenhofen，Germany)工作溶液(PBS中440iiM;Biochrom，Berlin,Germany)加入到孔中(也加入到校準(zhǔn)孔中)。將板在37°C下溫育2.53小時(shí)。溫育后，將各孔中的200ii1轉(zhuǎn)移到空的96孔板。在544nm(激發(fā))禾口590nm(發(fā)射)下用FluostarOptima多檢測(cè)板讀取儀(BMG，Offenburg，Germany)進(jìn)行熒光信號(hào)的測(cè)定。5.2:Millipore多篩選板的方案在0.2ml低架96管板中將剌激溶液(SDF-1+各濃度的鏡體)制成10X溶液。將1351的HBH移入多篩選板的低隔室中，并加入151剌激溶液。所有條件制為3個(gè)平行。2030分鐘后，將濾板插入到含多剌激溶液的板中，并向?yàn)V板孔中以1.33X106/ml加入751細(xì)胞懸液(1X105細(xì)胞/孔)。然后使細(xì)胞在37t:下遷移3小時(shí)。然后移除插板，并將20ii1刃天青工作溶液(PBS中440yM)加入到低孔中。將板在37t:下溫育2.53小時(shí)。溫育后，將各孔中的1001轉(zhuǎn)移到空的96孔板。如上所述進(jìn)行熒光信號(hào)的測(cè)定。5.3:評(píng)估為評(píng)估，用背景熒光校正熒光值(孔中無(wú)細(xì)胞)。然后計(jì)算有無(wú)SDF-l的實(shí)驗(yàn)條件的差異。將無(wú)鏡體(僅SDF-l)的樣品值設(shè)為100%，將有鏡體的樣品值計(jì)算為所述無(wú)鏡體(僅SDF-1)的樣品值的百分比。作為劑量應(yīng)答曲線(xiàn)，根據(jù)鏡體濃度標(biāo)繪百分比值，由所得曲線(xiàn)圖確定IC5。值(存在50%的無(wú)鏡體的活性的鏡體濃度)。5.4:結(jié)果5.4.1:由人SDF-l的劑暈依賴(lài)的Jurkat細(xì)胞刺激發(fā)現(xiàn)人SDF-l以劑量依賴(lài)性方式剌激Jurkat細(xì)胞的遷移，在約0.3nM時(shí)有半最大剌激(圖11)。5.4.2:由結(jié)合SDF-l的鏡體的對(duì)人SDF-1誘導(dǎo)的化學(xué)毒性的劑暈依賴(lài)性抑制83當(dāng)使細(xì)胞向含人SDF-1和增加濃度的SDF-1結(jié)合鏡體的溶液遷移時(shí)，觀察到劑量依賴(lài)性抑制。所測(cè)鏡體的相應(yīng)ICs。示于實(shí)施例1。當(dāng)不用SDF-1結(jié)合鏡體而是用非特異性對(duì)照鏡體時(shí)，觀察不到達(dá)到1PM的抑制作用(圖26)。5.4.3:由結(jié)合SDF-1的鏡體的對(duì)小鼠SDF_1誘導(dǎo)的化學(xué)毒件的劑量依賴(lài)件抑制SDF-1在物種間非常保守源于小鼠的SDF-1與源于人的SDF_1a僅相差一個(gè)氨基酸(第18位為異亮氨酸，而非纈氨酸)。鼠SDF-1可剌激Jurkat細(xì)胞的化學(xué)毒性(圖27)，但發(fā)現(xiàn)此作用被鏡體192-A10-001和191-D5-007-5'-PEG以與人SDF-1相同的能力抑制(圖28)。輔你l6:誦討表鵬軒翻隨齢條用Biacore2000儀器(BiacoreAB，Uppsala，Sweden)分析了鏡體與人SDF-1a的結(jié)合。當(dāng)待通過(guò)胺基實(shí)現(xiàn)SDF-la偶聯(lián)時(shí)，用水透析SDF-la12小時(shí)(MilliporeVSWP混合的纖維素酯；孔徑，0.025M)，以除去干擾性的胺。在偶聯(lián)蛋白前，通過(guò)35注射0.4MNHS和0.1MEDC的1:1稀釋液，以5ill/分鐘的流量活化CM4感應(yīng)芯片(BiacoreAB，Uppsala，Sweden)。以0.11.5iig/ml的濃度，以2iU/分鐘的流量注射趨化因子，至儀器應(yīng)答在10002000RU(相對(duì)單位)的范圍內(nèi)。通過(guò)以5iil/分鐘的流量注射35ii1乙醇胺鹽酸溶液(PH8.5)去活化未反應(yīng)的NHS酯。將感應(yīng)芯片用結(jié)合緩沖液預(yù)處理兩次，并以lOiil/分鐘平衡12小時(shí)，至基線(xiàn)看起來(lái)穩(wěn)定。通過(guò)在篩選緩沖液(Tris-HCl，20mM;NaCl，137mM;KCl，5mM;CaCl2，ImM;MgCl2，ImM;Tween20，0.1%[w/v];pH7.4)中的1000、500、250、125、62.5、31.25和OnM濃度的一系列鏡體的注射評(píng)估了所有蛋白的動(dòng)力學(xué)參數(shù)和解離常數(shù)。在所有實(shí)驗(yàn)中如下進(jìn)行分析在37t:下，用Kinject命令定義結(jié)合時(shí)間為180秒，解離時(shí)間為360秒，流量為10ii1/分鐘。用BIAevaluation3.0軟件(BIACOREAB，Uppsala,Sweden)用Langmuir1:1擬合算法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析和解離常數(shù)(KD)計(jì)算。實(shí)施例7:由結(jié)合SDF-1的鏡體的對(duì)「mJl-SDF-1與CXCR4表達(dá)細(xì)胞的結(jié)合的抑制7.1:方法編碼人CXCR4受體的cDNA克隆(匪_003467.2)購(gòu)自O(shè)riGeneTechnologies(Rockville，MD)，并克隆進(jìn)pCR3.1_載體(Invitrogen，Karlsruhe,Germany)中。將得到的載體用脂質(zhì)體2000(Invitrogen)轉(zhuǎn)染進(jìn)CH0-K1細(xì)胞(DSMZ，Braunschweig,Germany)中，并通過(guò)用遺傳霉素處理來(lái)篩選穩(wěn)定表達(dá)的細(xì)胞系。通過(guò)RT-PCR確認(rèn)受體的表達(dá)。為進(jìn)行結(jié)合測(cè)定，將CXCR4表達(dá)細(xì)胞以IX105細(xì)胞/孔的密度接種到聚賴(lài)氨酸包被的24孔板中，并在37°C、5%C02下，含50單位/ml青霉素、50yg/ml鏈霉素和0.5mg/ml遺傳霉素的CHO-超級(jí)培養(yǎng)基(Cambrex，Verviers，Belgium)中培養(yǎng)過(guò)夜。為進(jìn)行結(jié)合實(shí)驗(yàn)，除去培養(yǎng)基，并用附含20mMHEPES、lmg/ml牛血清白蛋白、0.lmg/ml的桿菌肽(HBB)的Hanks平衡鹽溶液洗滌細(xì)胞一次。將細(xì)胞在室溫下與50pM[125J]-SDF-1(PerkinElmer，Rodgau，Germany)和變化濃度的鏡體在0.2mlHBB中溫育1小時(shí)。通過(guò)向多個(gè)孔中加入未標(biāo)記的人SDF-1(R&DSystems,Wiesbaden,Germany)至終濃度0.5M來(lái)測(cè)定非特異性結(jié)合。溫育期后，除去上清，并用冰冷的HBB洗滌孔3次。然后用0.lmlO.1MNaOH裂解細(xì)胞。將裂解物轉(zhuǎn)移到閃爍瓶中，并在加入4mlUnisafeILiquidSzintillation混合劑(Zinsser,Frankfurt,Germany)后，用BeckmanLS6500閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)。因?yàn)榉翘禺愋越Y(jié)合(在高量的未標(biāo)記SDF-1的存在下結(jié)合)值多少高于高濃度(500pM)鏡體存在下的總結(jié)合值，將最大結(jié)合("max")與500pM鏡體存在下的結(jié)合的差用于計(jì)算ICs。值。7.2:結(jié)果根據(jù)鏡體濃度表追結(jié)合的[125J]-SDF-1發(fā)現(xiàn)，SDF-1的結(jié)合可被鏡體192-A10-001阻斷，ICs。約為60pM(圖29)。實(shí)施例8:由結(jié)合SDF-1的鏡體的對(duì)SDF-1誘導(dǎo)的MAP激酶活化的抑制8.1:方法將表達(dá)CXCR4的CHO細(xì)胞已0.5X106細(xì)胞/孔的密度接種于6孔平板中，并在37°C、5%C02下，含50單位/ml青霉素、50iig/ml鏈霉素和0.5mg/ml遺傳霉素的CHO-超級(jí)培養(yǎng)基(Cambrex，Verviers，Belgium)中培養(yǎng)約3個(gè)小時(shí)。細(xì)胞貼壁后，除去培養(yǎng)基，代之以含50單位/ml青霉素、50iig/ml鏈霉素的Ham'sF12培養(yǎng)基。然后在37°C、5%C02下溫育細(xì)胞過(guò)夜。剌激前3小時(shí)時(shí)，再將培養(yǎng)基換成新鮮的Ham'sF12培養(yǎng)基。用InM人SDF-1和各種量的鏡體剌激細(xì)胞5或10分鐘。然后除去培養(yǎng)基，用1ml冰冷的磷酸緩沖鹽水(PBS)快速洗滌細(xì)胞，然后用SDS-樣品緩沖液(Tris/HCl，pH6.8，62.5mM;甘油，10%;SDS，2%;溴酚藍(lán)，O.01%;3-巰基乙醇，5%)裂解。向各孔中加入liU0.5u/Benzonase(Merck，Darmstadt,Germany)，并在室溫下溫育510分鐘后，將裂解物轉(zhuǎn)移到E卯endorf離心管中，在95。C下溫育5分鐘，并儲(chǔ)存于-2(TC待進(jìn)一步分析。在10%的變性SDS-聚丙烯酰胺凝膠上分離25裂解物。然后將蛋白通過(guò)電轉(zhuǎn)移印記轉(zhuǎn)移至HybondECL硝酸纖維素膜(Amersham/GEHealthcare,Munich,Germany)上。印記后，用麗春紅(在3%三氯乙酸中的0.2%)染色膜，用于控制蛋白上樣和轉(zhuǎn)移，再通過(guò)在28。C下，在含10%脫脂奶粉的TBS-T(含O.1%Tween20的Tris-緩沖鹽水(20mMTris/HCl，pH7.6，137mMNaCl))中溫育過(guò)夜來(lái)阻斷。然后在室溫下將膜與兔抗-磷酸-MAP-激酶抗體(在TBS-T中的10%乳中以1:1000)溫育2小時(shí)。用TBS-T洗滌5分鐘3次后，在室溫下將膜與抗_兔-IgG-HRP-綴合物(在TBS-T中的10%乳中以1:2000)溫育1小時(shí)。然后將膜再用TBS-T洗滌5分鐘3次后，隨后在LumiGlc/化學(xué)發(fā)光劑中溫育1分鐘。通過(guò)曝光于HyperfilmTMECL化學(xué)發(fā)光膠片(Amersham/GEHealthcare)30秒鐘2分鐘來(lái)檢測(cè)發(fā)光?？贵w和化學(xué)發(fā)光劑是CellSignalingTechnology(NewEnglandBiolabs，F(xiàn)rankfurta.M.，Germany)的PhosphoPlusp44/42MAP激酶(Thr202/Tyr204)抗體試劑盒的成分。8.2:結(jié)果用InM人SDF_1剌激表達(dá)CXCR4的細(xì)胞5分鐘導(dǎo)致MAP-激酶的深度剌激，表現(xiàn)為反映活化的MAP-激酶的條帶強(qiáng)度增強(qiáng)。MAP-激酶的活化可被鏡體191-A10-001劑量依賴(lài)性地抑制(圖30)。實(shí)施例9:主動(dòng)脈環(huán)萌發(fā)測(cè)定中人SDF-1結(jié)合鏡體193-G2-012-5'-PEG的功能分近為測(cè)試人SDF-1結(jié)合鏡體193-G2-012-5'-PEG在標(biāo)準(zhǔn)血管生成器官培養(yǎng)測(cè)定中是否有功能，進(jìn)行了主動(dòng)脈環(huán)萌發(fā)測(cè)定。此測(cè)定(其中評(píng)估由移植物的血管樣延伸的長(zhǎng)度和豐度)已成為最廣泛使用的血管生成器官培養(yǎng)模型(Auerbachetal.2003)。SDF-1在此類(lèi)測(cè)定中顯示出誘導(dǎo)萌發(fā)(Salcedoetal.1999)。將大鼠主動(dòng)脈切成環(huán)形，包埋于膠原基質(zhì)中，并與SDF-1和SDF-1+人SDF_1結(jié)合鏡體193-G2-012-5'-PEG或SDF+非功能性PEG化的不結(jié)合SDF-1的對(duì)照鏡體溫育。67天后，通過(guò)照相和測(cè)定萌發(fā)指數(shù)來(lái)分析萌發(fā)(即內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)暈)。9.1:方法從BagheriLifesciences(Berlin,Germany)獲得雄性大鼠主動(dòng)脈。新鮮準(zhǔn)備主動(dòng)脈，并轉(zhuǎn)移到冰上的含50單位/ml青霉素、50iig/ml鏈霉素(二者均來(lái)自Invitrogen，Karlsruhe,Germany)禾P2.5iig/ml兩性霉素B(Cambrex，USA)的MCDB131-培養(yǎng)基(Invitrogen，Karlsruhe,Germany)中。實(shí)驗(yàn)中，將單個(gè)主動(dòng)脈轉(zhuǎn)移到細(xì)胞培養(yǎng)皿中，并除去培養(yǎng)基和殘留結(jié)締組織。然后用解剖刀將主動(dòng)脈切成約12mm長(zhǎng)的環(huán)形。在Mediuml99(Invitrogen，Karlsruhe,Germany)中精洗所述環(huán)(至少5次)，然后放到每孔含450y1膠原溶液的24孔板孔中。將9ml大鼠尾膠原(在0.1%乙酸中3mg/ml;Sigma，Deisenhofen，Germany)與1.12mllOXMedium199(Invitrogen,Karlsruhe,Germany)、1.12mllOX膠原-緩沖液(0.05NNaOH，200mMHEPES，260mMNaHC03)和0.6ml200mM谷氨酰胺來(lái)制備該膠原溶液。將環(huán)放成修切邊與孔底垂直。通過(guò)將板在37t:下溫育至少l小時(shí)來(lái)使膠原固化。然后將含添加物(SDF-1和鏡體)的MCDB131-培養(yǎng)基加入各孔。然后將環(huán)在37。C下溫育67天。另外用VEGF(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，作為萌發(fā)對(duì)照。通過(guò)用數(shù)碼照相機(jī)照相來(lái)記錄萌發(fā)。在一些情況下，通過(guò)加入lmllOX多聚甲醛進(jìn)行固定，并存儲(chǔ)于28t:，為進(jìn)一步記錄。用Scionlmage圖處理軟件分析照片。在由鏡臺(tái)測(cè)微器獲取的照片的輔助下繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)，在從環(huán)緣的距離0.33mm內(nèi)繪線(xiàn)。通過(guò)軟件生成沿該線(xiàn)的點(diǎn)直方圖，打印直方圖，并對(duì)峰(代表與線(xiàn)交叉的萌芽)進(jìn)行計(jì)數(shù)。此數(shù)作為萌發(fā)指數(shù)。每個(gè)條件下評(píng)估45環(huán)。用Excel用WinSTAT進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。9.2:結(jié)果可證實(shí)，SDF-1誘導(dǎo)萌發(fā)，且此作用可被人SDF-1結(jié)合鏡體193-G2-012-5'-PEG阻斷。未觀察到非功能性PEG化的對(duì)照鏡體阻斷SDF-1誘導(dǎo)的萌發(fā)(圖31和32)。實(shí)施例10:通過(guò)單次靜脈內(nèi)注射N(xiāo)0X-A12(用30或40kDa的PEG衍生化)的小鼠中造血干細(xì)胞/造血祖細(xì)胞(HSC/HPC)的移動(dòng)10.1:測(cè)試物質(zhì)和施用方案給小鼠靜脈內(nèi)注射13.4mg/kgSDF-1結(jié)合鏡體N0X-A12-JE40(SEQIDNO:132)、SDF-1結(jié)合鏡體麗-A12-N030(SEQIDNO:242)或無(wú)SDF-1結(jié)合活性的對(duì)照鏡體revN0X-A12(SEQIDNO:243)。注射(每種物質(zhì)和時(shí)間點(diǎn)5只小鼠)后1、6、24、48小時(shí)處死動(dòng)物，并采血。給對(duì)照組注射媒質(zhì)(5%葡萄糖)、AMD-3100(Sigma，F(xiàn)rance,5mg/kgs.c.)或粒細(xì)胞集落剌激因子(G-CSF，優(yōu)保津)(2.5iig/小鼠/注射，每12小時(shí))。在與上述相同的時(shí)間點(diǎn)處死動(dòng)物(見(jiàn)圖33)。對(duì)于G-CSF(優(yōu)保津)組，由于每12小時(shí)一次注射的注射方案，則注射后1和6小時(shí)處死的動(dòng)物僅接受一次注射，注射后24小時(shí)時(shí)處死的組接受2次注射(在0和12小時(shí))，注射后48小時(shí)時(shí)處死的組接受4次注射(在0、12、24和36小86時(shí))(見(jiàn)圖33)。用血細(xì)胞計(jì)數(shù)器對(duì)血細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)。10.2:HSC/HPC柃測(cè)將50ii1全血首先與染色緩沖液(PBS[Ref17-516F,Lonza]，0.2%BSA[RefA7030,Sigma]，0.02%NaN3[RefS2002,Sigma])中的FcR結(jié)合劑(Ref130-092-575，MiltenyiBiotec，Paris,France)溫育，再在室溫下于黑暗中與綴合了FITC的抗-CD117抗體和綴合了PE的抗-Ly-6A/E抗體或者與相應(yīng)的同種型(如下表所述)溫育30分鐘。<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>用"固定和裂解"過(guò)程裂解紅細(xì)胞。簡(jiǎn)言之，通過(guò)將25iU10Test溶液3(10X固定溶液[RefA07800,BeckmanCoulter,Vill印inte，F(xiàn)rance])力口入lmlVersaLyse[RefA09777，BeckmanCoulter]中而制備出"固定和裂解"緩沖液，并將lml混合物加入到固定的細(xì)胞。在室溫下黑暗中渦旋及溫育10分鐘后，離心細(xì)胞，并用3ml染色緩沖液洗滌1次，及重懸于lml參照微珠溶液(PKH26，RefP7458，220，000beads/ml，Sigma，1/2稀釋于染色緩沖液)中。將樣品存儲(chǔ)于冰上，防止曝光，直至FACS分析。使用流式細(xì)胞儀設(shè)備(FACS，CyFl0Wspace)，用488nm波長(zhǎng)激光分析分析細(xì)胞的表面熒光。每個(gè)樣品收集共10000個(gè)事件。10.3:每yL中絕對(duì)細(xì)胞數(shù)的計(jì)數(shù)血樣品的體積是50iU。在制備過(guò)程末，將白細(xì)胞(含于50iU血樣品中)重懸于0.75ml微珠溶液(由lml中含220，000珠的儲(chǔ)存液的1/2稀釋得到)中。后一溶液的每mL細(xì)胞數(shù)是(CN/BN)X(220000/2)，且總細(xì)胞數(shù)是(CN/BN)X(220000/2)X(0.75/1)，其中CN是細(xì)胞計(jì)數(shù)，BN是微珠計(jì)數(shù)。因此，該總細(xì)胞數(shù)含于50ii1血液中，每y1血液中的絕對(duì)細(xì)胞數(shù)(ACN)是(CN/BN)X(220000/2)X(0.75/1)X(1/50)。10.4:集落形成單位(CFU)的測(cè)定僅選擇那些時(shí)間點(diǎn)中含有最大量造血祖細(xì)胞(HPC)/造血干細(xì)胞(HSC)進(jìn)行CFU測(cè)定(每種物質(zhì)全部小鼠相同時(shí)間點(diǎn))。通過(guò)將10體積的10X裂解緩沖液(0.8%NH4C1及O.ImMEDTA)(ref07800，StemCellTechnologies)加入到外周血中，通過(guò)顛倒管34次，并在冰上溫育515分鐘來(lái)進(jìn)行正常外周血樣品中紅細(xì)胞(RBC)的耗盡。以1，200rpm離心7分鐘后，用含2%熱滅活的胎牛血清(FBS，RefDE14-802F，Lonza)的Iscove，s改良的Dulbecco's培養(yǎng)基(MDM)洗滌白細(xì)胞(WBC)兩次。用含亞甲蘭(Ref07060，StemCellTechnologies)的3%乙酸1/20稀釋后，用血細(xì)胞計(jì)數(shù)器(MS9-5計(jì)數(shù)器(MeletSchloesing，Osny，F(xiàn)rance))對(duì)有核的白細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)。將細(xì)胞以3個(gè)平行平鋪于含0.9%甲基纖維素的IMDM(Re預(yù)ethoCultM03434,StemCellTechnologies)(已含2%熱滅活的FBS、重組小鼠(rm)干細(xì)胞因子(SCF，肥大細(xì)胞和骨髓樣和淋巴樣祖細(xì)胞的生長(zhǎng))、rmIL-3和rhIL_6(所有譜系的早期骨髓樣祖細(xì)胞的生長(zhǎng))、和重組人促紅細(xì)胞生成素(rhEPO，紅系祖細(xì)胞的生長(zhǎng)))中。簡(jiǎn)言之，將10倍濃縮的WBC(O.4ml)稀釋于甲基纖維素完全的MDM中(在確認(rèn)實(shí)驗(yàn)中待定義的終濃度)，全程渦旋，并靜置25分鐘，以在調(diào)配前消除泡沫。用luer-lock注射器和16G頓頭針(Ref28110，StemCellTechnologies)將1.1ml含細(xì)胞混合物的甲基纖維素培養(yǎng)基調(diào)配到3個(gè)35mm培養(yǎng)皿(Ref27150，StemCellTechnologies)中的每一個(gè)。輕輕傾斜皿，并旋轉(zhuǎn)，以使甲基纖維素平均分散。將含另外的未覆蓋的無(wú)菌水的大皿(含35mm皿)用于在37。C、5%0)2、95%濕度溫育712天的過(guò)程中保持35mm皿。溫育末，用倒置顯微鏡和60mm網(wǎng)格計(jì)分皿(griddedscoringdish，Ref27500，StemCellTechnologies)以BFU-E(爆發(fā)紅系集落形成單位)、CFU_GM(粒細(xì)胞和/或巨噬細(xì)胞集落形成單位)、和CFU-GE匪(粒細(xì)胞、紅系細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和巨核細(xì)胞集落形成單位)手工對(duì)集落進(jìn)行計(jì)數(shù)，用CFU/mL血校正集落數(shù)。10.5:流式細(xì)朐術(shù)的結(jié)果如在FACS測(cè)定中通過(guò)CD117和Ly-6A/E雙染色所測(cè)定，SDF-1結(jié)合鏡體N0X-A12-JE40和N0X-A12-N030導(dǎo)致HPC/HSC顯著增加(見(jiàn)圖34)。在施用鏡體后6小時(shí)觀察到峰值。N0X-A12-JE40導(dǎo)致每iiL釋放700CD117+Ly-6A/E+細(xì)胞。SDF-1結(jié)合鏡體N0X-A12-N030每iiL血釋放300CD117+Ly_6A/E+細(xì)胞。媒質(zhì)組中，每PL血計(jì)數(shù)得100CD117+Ly-6A/E+細(xì)胞。在接受4G-CSF注射，并在首次注射后48小時(shí)處死的小鼠中觀察到G-CSF的HSC/HPC移動(dòng)作用(每iiL250CD117+Ly-6A/E+細(xì)胞)。AMD-3100和SDF-1結(jié)合鏡體revN0X-A12-JE40不顯示任何作用(見(jiàn)圖34，全部時(shí)間點(diǎn)和全部組的坐標(biāo)圖示)。SDF-l結(jié)合鏡體N0X-A12-JE40處理的結(jié)果，HSC/HPC的瞬時(shí)增加伴隨總白細(xì)胞計(jì)數(shù)的瞬時(shí)增加，其主要由巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞數(shù)增加驅(qū)動(dòng)，且被嗜酸性粒細(xì)胞驅(qū)動(dòng)。發(fā)現(xiàn)優(yōu)保津誘導(dǎo)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC計(jì)數(shù))增加，伴隨嗜酸性粒細(xì)胞[%]降低(見(jiàn)圖41)。10.6:CFU測(cè)定的結(jié)果相比媒質(zhì)(0.8CFU/mL)，所有物質(zhì)導(dǎo)致總CFU的平均值增力口。但rev麗-A12-JE40(6小時(shí))和AMD3100(6小時(shí))僅顯示出邊緣效應(yīng)(分別為1.1和1.5CFU/mL)。SDF-l結(jié)合鏡體N0X-A12-JE40的一次注射導(dǎo)致約如4次G-CSF注射高的6小時(shí)后血中CFU/mL(在首次注射后48小時(shí)和第4次注射后12小時(shí)測(cè)量)(分別為3.7和3.2CFU/mL)。這是媒質(zhì)中觀察到的值的4倍。SDF-l結(jié)合鏡體N0X-A12-N030相比媒質(zhì)，CFU計(jì)數(shù)翻倍(1.9CFU/mL)。見(jiàn)圖35概況。實(shí)施例11:fe絡(luò)膜新牛血管形成(CNV)抑制用"激光誘導(dǎo)的脈絡(luò)膜新生血管形成"動(dòng)物模型推測(cè)所研究藥物對(duì)人視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜新生血管形成的作用。其發(fā)生在疾病，如潮濕或"增生性"老年性黃斑退化(AMD)、糖尿病性視網(wǎng)膜病和視網(wǎng)膜靜脈閉塞。發(fā)現(xiàn)CXCR4在激光誘導(dǎo)的CNV中表達(dá)(LimaeSilvaetal.，F(xiàn)ASEBJ.21:，2007)。與表達(dá)CD45和F4/80的細(xì)胞共定位，提示這些細(xì)胞是源于BM的巨噬細(xì)胞。抑制CXCR4降低激光誘導(dǎo)的CNV。但未研究這些細(xì)胞也表達(dá)SDF1的情況。88在這些研究中，我們?cè)u(píng)估了SDF-1結(jié)合鏡體N0X-A12-JE40(SEQIDNO:132)是否阻斷新生血管形成。11.1:方法麻醉不大于12周齡的22只C57/BL6J小鼠，并進(jìn)行每眼3次激光灼傷。動(dòng)物在激光位點(diǎn)發(fā)生脈絡(luò)膜新生血管形成。1天后，將2ill溶于Ringer溶液的440yM的SDF-1結(jié)合鏡體N0X-A12-JE40溶液玻璃體內(nèi)注射于一只眼(劑量0.88nmol=12.9yg[僅分子的寡核苷酸部分]=48g[包括PEG的總分子])，而另一只眼接受Ringer溶液作為對(duì)照。激光處理后14天，給動(dòng)物灌注右旋糖酐熒光素，并制備脈絡(luò)膜整裝片。評(píng)估整裝片的脈絡(luò)膜血管變化和CNV膜面積。由于給一只眼注射鏡體，各動(dòng)物的另一只眼僅接受緩沖液，使用了威氏符號(hào)等級(jí)檢驗(yàn)(其涉及各動(dòng)物的經(jīng)處理眼和對(duì)照眼的差異)。所述威氏符號(hào)等級(jí)檢驗(yàn)分析兩個(gè)相關(guān)測(cè)量(在本情況中是各動(dòng)物的經(jīng)處理眼和對(duì)照眼)的差異。其識(shí)別顯著差異，即便經(jīng)處理眼組和對(duì)照眼組并非統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著不同。使用如下R指令wilcoxsign—test(VlV2，數(shù)據(jù)=(10，分布=〃exact")p<0.05是在95%水平的顯著。11.2:結(jié)果可評(píng)估22只小鼠中的13只。經(jīng)N0X-A12-JE40處理的眼的平均新生血管形成面積小于經(jīng)Ringer溶液處理的眼的平均值，表明鏡體減少CNV形成。經(jīng)威氏配對(duì)符號(hào)等級(jí)檢驗(yàn)計(jì)算得P值為0.021。由此得出，SDF-1結(jié)合鏡體N0X-A12-JE40顯著降低CNV小鼠模型中激光誘導(dǎo)的脈絡(luò)膜新生血管形成，提示了潛在的治療益處(見(jiàn)圖36)。實(shí)施例12:糖尿病件腎病中的功效腎小球硬化(例如糖尿病中的)仍是末期腎病的首因，因其靶向血管緊張素依賴(lài)性病理機(jī)制不總預(yù)防疾病進(jìn)展。因此需要其他治療策略來(lái)治療腎小球硬化。近來(lái)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)將糖尿病小鼠和人中的腎小球硬化進(jìn)展與腎內(nèi)炎癥聯(lián)系起來(lái)。例如嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤，或輻射降低尿白蛋白分泌，和患鏈尿霉素誘導(dǎo)的糖尿病的大鼠中的腎小球硬化。但對(duì)糖尿病性腎病中的腎內(nèi)炎癥的分子和細(xì)胞機(jī)制仍知之甚少。患糖尿病性腎病的患者血清水平的急性期炎癥標(biāo)記增加，但這不代表腎內(nèi)炎癥。本研究中，在6周齡接受單側(cè)腎切除的db/db小鼠中測(cè)試了用SDF-1結(jié)合鏡體N0X-A12-JE40(SEQIDNO:132)遲發(fā)阻斷SDF-1。在4月齡開(kāi)始以50mg/kgs.c(相當(dāng)于13.4mg/kg寡核苷酸部分)每周3次施用N0X-A12-JE40。2個(gè)月后，處死動(dòng)物，測(cè)定腎小球硬化評(píng)分。通過(guò)所述評(píng)分，對(duì)個(gè)腎小球的白細(xì)胞滲入和組織瘢痕進(jìn)行評(píng)分。0分表示健康的腎小球，4分表示完全纖維化形式(Ninichuk，Claussetal.2008)。12.2:結(jié)果6月齡時(shí)野生型小鼠幾乎無(wú)腎損傷，而同齡的db/db小鼠表現(xiàn)出顯著的腎損傷。經(jīng)單側(cè)腎切除的6周齡的db/db小鼠中的腎損傷甚至更嚴(yán)重。反序列的SDF-1結(jié)合鏡體N0X-A12-JE40(SEQIDNO:132)，而非非特異性對(duì)照鏡體revN0X-A12-JE40(SEQIDNO:243)顯著改善了在6個(gè)月后的經(jīng)單側(cè)腎切除的db/db小鼠中觀察到的腎損傷顯著降低數(shù)量的腎小球具有高損傷評(píng)分(3和4)。在增加數(shù)量的腎小球中觀察到更微細(xì)的變化(白細(xì)胞滲入)(見(jiàn)圖37)。實(shí)施例13:SDF-1結(jié)合鏡體N0X-A12-.TE40抑制著色兔中VEGF-誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜血管繊在多種眼病(如老年性黃斑退化和視網(wǎng)膜靜脈閉塞)中發(fā)生視網(wǎng)膜血管的血管滲漏。這導(dǎo)致降低視力的黃斑水腫。13.1:方法在動(dòng)物模型中，兔中視網(wǎng)膜血管滲漏可被玻璃體內(nèi)VEGF注射誘導(dǎo)。此模型中，在玻璃體內(nèi)注射VEGF后48小時(shí)通過(guò)熒光光度法測(cè)量視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)的滲透性。在VEGF剌激5天前進(jìn)行測(cè)驗(yàn)項(xiàng)目注射。認(rèn)為施用VEGF兩天后觀察到的滲透性不與VEGF剌激后瞬時(shí)觀察到的滲透性增加直接相關(guān)，其是由VEGF注射引發(fā)的持久的下游過(guò)程(Edelman，Lutzetal.2005)。本研究中，每組施用8只著色的兔(FauvedeBurgogne，23月齡)。這些組是參4種劑量的N0X-A12-JE40組(105nmol，40nmol，8nmol，1.6翻1)、參參照物質(zhì)組(Kenacortretard(R)(4%曲安奈德)，2mgi.vt.)、禾口參媒質(zhì)(用于輸注的5%的葡萄糖)。所有組的注射量是50iiL。給右眼施用物質(zhì)5天后，還僅給右眼施用VEGF:50ii1PBS中的500ng重組人VEGF165。48小時(shí)后，用眼熒光測(cè)定法測(cè)定麻醉動(dòng)物中的視網(wǎng)膜滲透性(靜脈注射熒光素鈉(在0.9%氯化鈉中10%，50mg/kg)l小時(shí)后)。簡(jiǎn)言之，用Fluorotron儀(FM-2FluorotronMaster)沿光軸從雙眼角膜到視網(wǎng)膜體內(nèi)掃描熒光強(qiáng)度。整合所得強(qiáng)度分布曲線(xiàn)，并計(jì)算經(jīng)處理眼和未處理眼的曲線(xiàn)下面積(AUC)比。然后計(jì)算組平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差，并作圖。13.2:結(jié)果注射重組人VEGF服(50iiL中500ng)5天前玻璃體內(nèi)注射50yL葡萄糖中的105和40nmolSDF-1結(jié)合鏡體N0X-A12-JE40在VEGF剌激后48小時(shí)顯著抑制VEGF誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜血管滲透。參照項(xiàng)去炎松還顯示強(qiáng)烈降低血管滲透。之前進(jìn)行的BiaCore實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在所用濃度不發(fā)生SDF-1結(jié)合鏡體N0X-A12-JE40的VEGF結(jié)合。由此推測(cè)，N0X-A12-JE40阻斷導(dǎo)致血管滲透延長(zhǎng)的VEGF下游通路(例如作為SDF-1過(guò)表達(dá)的效應(yīng)的白細(xì)胞募集、緊密內(nèi)皮細(xì)胞連接松弛)(見(jiàn)圖38)。因此，N0X-A12-JE40本身可用于治療黃斑或視網(wǎng)膜水腫，還可用于治療老年性黃斑退化或視網(wǎng)膜靜脈閉塞。實(shí)施例14:SDF-1結(jié)合鏡體N0X-A12-JE40抑制氧誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜病氧-誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜病小鼠模型是用于模擬低氧誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜新生血管形成(見(jiàn)于糖尿病性視網(wǎng)膜病，尤其是增生性糖尿病性視網(wǎng)膜病，和老年性黃斑退化)的模型(Smith,Wesolowskietal.1994)。該模型還被稱(chēng)為早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病，因?yàn)榉诺结t(yī)院育嬰箱中的早產(chǎn)兒由于育嬰箱中太高的氧暴露(在育嬰箱期間，以及在回到含氧量正常的條件后)導(dǎo)致異常視網(wǎng)膜血管生長(zhǎng)而眼盲。14.1:方法在小鼠模型中，將新生的C57BL/6J小鼠在出生后第512天培養(yǎng)于75%氧中。在回到正常氧條件下后，動(dòng)物由于相對(duì)低氧而發(fā)生視網(wǎng)膜新生血管形成。在第12天注射SDF-1結(jié)合鏡體麗-A12-JE40(在2yLRinger溶液中880pmol)。在第17天給小鼠灌注右旋糖酐-熒光素，以顯示視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)。通過(guò)評(píng)分系統(tǒng)，用視網(wǎng)膜總量評(píng)估編碼形式的視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)的血管變化。FITC-右旋糖酐灌注使可評(píng)估僅灌注的血管。為顯示未成熟的、未灌注的血管，染色整裝片的異凝集素-B4，并隨即在熒光顯微鏡下分析。個(gè)體間比較用SDF-1結(jié)合鏡體處理的眼與媒質(zhì)處理的眼。通過(guò)威氏符號(hào)等級(jí)檢驗(yàn)計(jì)算顯著性。p=0.05對(duì)應(yīng)于95%的可信度。對(duì)下列參數(shù)進(jìn)行評(píng)分1.血管簇?cái)?shù)2.絕對(duì)簇區(qū)域大小3.相對(duì)簇區(qū)域大小4.萌發(fā)血管數(shù)(叢)5.無(wú)血管區(qū)的絕對(duì)大小6.無(wú)血管區(qū)的相對(duì)大小在FITC-右旋糖酐圖中由這些參數(shù)計(jì)算視網(wǎng)膜病評(píng)分(Higgins，Yuetal.1999)。參數(shù)和視網(wǎng)膜病評(píng)分的顯著性水平示于圖40。14.2:結(jié)果在所檢測(cè)的34只小鼠中，24個(gè)整裝片可在FITC-右旋糖酐灌注后評(píng)估，15個(gè)可在異凝集素染色后評(píng)估。在第12天單次注射880pmolSDF-l結(jié)合鏡體N0X-A12-JE40顯著抑制叢形成，從而如第17天所觀察到的提高總視網(wǎng)膜評(píng)分(見(jiàn)圖39和40)。因此，N0X-A12-JE40可在具有低氧誘導(dǎo)的新生血管形成(尤其是眼的)的疾病(例如糖尿病性視網(wǎng)膜病，AMD)中具有有益效用。參考文獻(xiàn)本文所引文獻(xiàn)的完整書(shū)目數(shù)據(jù)(除非未相反指明)如下，將這些參考文獻(xiàn)的公開(kāi)通過(guò)引用并入本文。Abi-Younes，S.，A.Sauty，etal.(2000).〃Thestromalcell-derivedfactor-lchemokineisapotentplateletagonisthighlyexpressedinatheroscleroticplaques.〃CircRes86(2):131-8.Aiuti，A.，I.J.Webb，etal.(1997).〃ThechemokineSDF-lisachemoattractantforhumanCD34+hematopoieticprogenitorcellsandprovidesanewmechanismtoexplainthemobilizationofCD34+progenitorstoperipheralblood.〃JExpMed185(1):111—20.AltschulSF，GishW，MillerW，MyersEW，LipmanDJ(1990)，Basiclocalalignmentsearchtool.JMolBiol.215(3):403-10.AltschulSF，MaddenTL，SchafferAA，ZhangJ，ZhangZ，MillerW，LipmanDJ(1997).GappedBLASTandPSI-BLAST:anewgenerationofproteindatabasesearchprograms.NucleicAcidsRes.25(17):3389-402.Ambati，J.，A.Anand，etal.(2003).Ananimalmodelofage-relatedmaculardegenerationinsenescentCcl_2_orCcr_2_deficientmice.NatMed.9:1390—7.Arya，S.K.，C.C.Ginsberg,etal.(1999).〃InvitrophenotypeofSDFlgenemutantthatdelaystheonsetofhumanimmimodeficiencyvirusdiseaseinvivo.〃JHumVirol2(3):133-8.Auerbachetal.(2003)Angiogenesisassays:acriticaloverview.Clin.Chem.49:32-40.Avniel，S.，Z.Arik，etal.(2006).〃InvolvementoftheCXCL12/CXCR4pathwayintherecoveryofskinfollowingburns.〃JInvestDermatol126(2):468-76.Baggiolini，M.(1998).〃Chemokinesandleukocytetraffic.〃Nature392(6676):565-8.Baggiolini，M.，B.Dewald，etal.(1994).〃Interleukin-8andrelatedchemotacticcytokines__CXCandCCchemokines.〃Advlmm皿ol55:97-179.BalabanianK，LaganeB，InfantinoS，ChowKY，HarriagueJ，Mo印psB，Arenzana-SeisdedosF，ThelenM，BachelerieF(2005)ThechemokineSDF_l/CX(X12bindstoandsignalsthroughtheorphanrec印torRDC1inTlymphocytes.JBiolChem280(42):35760-35766Balabanian,K.，B.Lagane，etal.(2005).〃WHMsyndromeswithdifferentgeneticanomaliesareaccountedforbyimpairedCXCR4desensitizationtoCXCL12.〃Blood105(6):2449-57.Balabanian,K.，J.Couderc，etal.(2003).〃Roleofthechemokinestromalcell—derivedfactorlinautoantibodyproductionandn印hritisinmurinelupus.〃JImmunol170(6):3392-400.Balkwill，F(xiàn).(2004).〃Cancerandthechemokinenetwork.〃NatRevCancer4(7):540-50.Bazan，J.F.，K.B.Bacon，etal.(1997).〃Anewclassofmembrane-boundchemokinewithaCX3Cmotif.〃Nature385(6617):640-4.Bertolini，F(xiàn).，C.Dell'Agnola，etal.(2002).〃CXCR4腦tralization，anoveltherapeuticapproachfornon_Hodgkin'slymphoma.〃CancerRes62(11):3106-12.Bleul，C.C.，J丄Schultze，etal.(1998).〃Bl卿hocytechemotaxisregulatedinassociationwithmicroanatomiclocalization,differentiationstate,andBcellreceptorengagement.〃JExpMedl87(5):753-62.Bleul，C.C.，M.Farzan，etal.(1996).〃ThelymphocytechemoattractantSDF-lisaligandforLESTR/fusinandblocksHIV-lentry.〃Nature382(6594):829-33.Bleul，C.C.，R.C.Fuhlbrigge，etal.(1996).〃Ahighlyefficaciouslymphocytechemoattractant，stromalcell—derivedfactorl(SDF-l).〃JExpMed184(3):1101-9.Brooks,H丄，Jr.，S.Caballero，Jr.，etal.(2004).〃Vitreouslevelsofvascularendothelialgrowthfactorandstromal—derivedfactorlinpatientswithdiabeticretinopathyandcystoidmacularedemabeforeandafterintraocularinjectionoftriamcinolone.〃ArchOphthalmol122(12):1801—7.Broxmeyer，H.E.，A.0razi，etal.(1998).〃Myeloidprogenitorcel1proliferationandmobilizationeffectsofBBIOOIO，ageneticallyengineeredvariantofhumanmacrophageinflammatoryprotein—lalpha，inaphaseIclinicaltrialinpatientswithrelapsed/refractorybreastcancer.〃BloodCellsMolDis24(1):14-30.Broxmeyer，H.E.，L.Be皿inger，etal.(1995).〃EffectsofinvivotreatmentwithPIXY321(GM-CSF/IL_3fusionprotein)onproliferationkineticsofbonemarrowandbloodmyeloidprogenitorcellsinpatientswithsarcoma.〃ExpHematol23(4):335-40.Buckley,C.D.，N.Amft，etal.(2000).〃PersistentinductionofthechemokinereceptorCXCR4byTGF—betaIonsynovialTcellscontributestotheiraccumulationwithintherheumatoidsynovium.〃JImmunol165(6):3423-9.Burger,J.A.，N.Tsukada，etal.(2000).〃Blood_derivednurse_likecellsprotectchroniclymphocyticleukemiaBcellsfromspontaneousapoptosisthroughstromalcell-derivedfactor-l.〃Blood96(8):2655-63.Burns肌SummersBC，WangY，MelikianA，BerahovichR，MiaoZ，PenfoldME，SunshineMJ，LittmanDR，KuoCJ，WeiK，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ceptorCXCR4inhaematopoiesisandincerebellardevelopment.〃Nature393(6685):595-9.說(shuō)明書(shū)、權(quán)利要求書(shū)和/或附圖中公開(kāi)的本發(fā)明的特征可單獨(dú)及組合用于實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的各種形式。10權(quán)利要求結(jié)合SDF-1的核酸分子，其中所述核酸分子影響細(xì)胞遷移。2.權(quán)利要求l的核酸，其中所述細(xì)胞表達(dá)SDF-受體，其中所述SDF-1受體是優(yōu)選選自CXCR4和CXCR7的受體。3.權(quán)利要求1或2的核酸分子，其中細(xì)胞遷移包括祖細(xì)胞、干細(xì)胞、癌細(xì)胞、長(zhǎng)壽漿細(xì)胞、B細(xì)胞和/或T細(xì)胞遷移到受試者外周血中，其中所述B細(xì)胞和/或T細(xì)胞優(yōu)選為記憶B細(xì)胞和/或記憶T細(xì)胞。4.權(quán)利要求3的核酸分子，其中所述祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞包括CD34+祖細(xì)胞。5.權(quán)利要求3和4的核酸分子，其中所述祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞的移動(dòng)發(fā)生在造血組織中。6.權(quán)利要求5的核酸分子，其中所述造血組織是骨髓組織和淋巴組織中的至少一種，其中所述骨髓組織優(yōu)選位于骨髓內(nèi)，且所述淋巴組織優(yōu)選位于消化道、呼吸道、淋巴結(jié)、脾、胸腺和/或發(fā)炎組織的淋巴樣濾泡的粘膜內(nèi)。7.權(quán)利要求l的核酸分子，其中所述核酸分子抑制白細(xì)胞遷移。8.權(quán)利要求7的核酸分子，其中所述白細(xì)胞是T-淋巴細(xì)胞、B-淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞和/或肥大細(xì)胞。9.權(quán)利要求7和8的核酸分子，其中所述白細(xì)胞遷移后，所述白細(xì)胞在組織中蓄積，其中所述白細(xì)胞蓄積優(yōu)選導(dǎo)致所述組織發(fā)炎。10.權(quán)利要求9的核酸分子，其中所述組織包括皮膚、粘膜、器官，所述器官選自但不限于眼、腦、肺、腎、心、肝、胃腸道、脾、骨和/或淋巴系統(tǒng)，優(yōu)選皮膚和/或氣道粘膜。11.權(quán)利要求110的核酸分子，其中所述核酸分子選自A型核酸分子、B型核酸分子、C型核酸分子和具有SEQIDN0:142、SEQIDN0:143和SEQIDNO:144中任意所示的核酸序列的核酸分子。12.權(quán)利要求11的核酸分子，其中所述A型核酸分子含以下核心核苷酸序列5'AAAGYRACAHGUMAAXAUGAAAGGUARC3'(SEQIDN0:19)，其中XA無(wú)或?yàn)锳。13.權(quán)利要求12的核酸分子，其中所述A型核酸分子含選自下列的核心核苷酸序列參5，AAAGYRACAHGUMAAUGAAAGGUARC3'(SEQIDN0:20)，參5，AAAGYRACAHGUMAAAUGAAAGGUARC3'(SEQIDN0:21)，和參5，AAAGYAACAHGUCAAUGAAAGGUARC3'(SEQIDN0:22)，所述核心核苷酸序列優(yōu)選含5'AAAGYAACAHGUCAAUGAAAGGUARC3'(SEQIDNO:22)。14.權(quán)利要求12和13中任一項(xiàng)的核酸分子，其中所述核酸分子以5'—3'方向含第一核苷酸片段、所述核心核苷酸序列和第二核苷酸片段。15.權(quán)利要求12和13中任一項(xiàng)的核酸分子，其中所述核酸分子以5'—3'方向含第二核苷酸片段、所述核心核苷酸序列和第一核苷酸片段。16.權(quán)利要求14和15的核酸分子，其中所述核酸分子含第一和第二核苷酸片段，且所述第一核苷酸片段和所述第二核苷酸片段任選彼此雜交，其中在雜交后形成雙鏈結(jié)構(gòu)。17.權(quán)利要求1416中任一項(xiàng)的核酸分子，其中所述雙鏈結(jié)構(gòu)由46個(gè)堿基對(duì)，優(yōu)選5個(gè)堿基對(duì)構(gòu)成。18.權(quán)利要求1417中任一項(xiàng)的核酸分子，其中，參所述第一核苷酸片段含核苷酸序列5'X^NNBV3'(SEQIDN0:44)，且參所述第二核苷酸片段含核苷酸序列5'BNBNX3X43'(SEQIDNO:45)，其中，參無(wú)或?yàn)镽，X2為S，X3為S，且X4無(wú)或?yàn)閅;或參無(wú)，X2無(wú)或?yàn)镾，X3無(wú)或?yàn)镾，且X4無(wú)。19.權(quán)利要求1418中任一項(xiàng)的核酸分子，其中，參所述第一核苷酸片段含核苷酸序列5'RSHRYR3'(SEQIDNO:23)，且參所述第二核苷酸片段含核苷酸序列5'YRYDSY3'(SEQIDNO:24)，優(yōu)選地，參所述第一核苷酸片段含核苷酸序列5'GCUGUG3'，且參所述第二核苷酸片段含核苷酸序列5'CGCAGC3'。20.權(quán)利要求1418中任一項(xiàng)的核酸分子，其中，參所述第一核苷酸片段含核苷酸序列5'X2BBBS3'(SEQIDNO:42)，且參所述第二核苷酸片段含核苷酸序列5'SBBVX33'(SEQIDNO:43)，其中X2無(wú)或?yàn)镾，且X3無(wú)或?yàn)镾;優(yōu)選地，參所述第一核苷酸片段含核苷酸序列5'CUGUG3'，且參所述第二核苷酸片段含核苷酸序列5'CGCAG3';或參所述第一核苷酸片段含核苷酸序列5'GCGUG3'，且參所述第二核苷酸片段含核苷酸序列5'CGCGC3'。21.權(quán)利要求1220中任一項(xiàng)的核酸分子，其中所述核酸分子具有SEQIDNO:518、2541、133、137、139141中任一所示的核酸序列。22.權(quán)利要求11的核酸分子，其中所述B型核酸分子含以下核心核苷酸序列5'GUGUGAUCUAGAUGUADWGGCUGWUCCUAGUYAGG3'(SEQIDNO:57)。23.權(quán)利要求22的核酸分子，其中所述B型核酸分子含以下核心核苷酸序列GUGUGAUCUAGAUGUADUGGCUGAUCCUAGUCAGG(SEQIDNO:58)。24.權(quán)利要求22和23中任一項(xiàng)的核酸分子，其中所述核酸分子以5'—3'方向含第一核苷酸片段、所述核心核苷酸序列和第二核苷酸片段。25.權(quán)利要求22和23中任一項(xiàng)的核酸分子，其中所述核酸分子以5'—3'方向含第二核苷酸片段、所述核心核苷酸序列和第一核苷酸片段。26.權(quán)利要求24和25中任一項(xiàng)的核酸分子，其中所述核酸分子含第一和第二核苷酸片段，且所述第一核苷酸片段和所述第二核苷酸片段任選彼此雜交，其中在雜交后形成雙鏈結(jié)構(gòu)。27.權(quán)利要求2226中任一項(xiàng)的核酸分子，其中所述雙鏈結(jié)構(gòu)由46個(gè)堿基對(duì)，優(yōu)選5個(gè)堿基對(duì)構(gòu)成。28.權(quán)利要求2427中任一項(xiàng)的核酸分子，其中，參所述第一核苷酸片段含核苷酸序列5'X^SVNS3'(SEQIDN0:77)，且參所述第二核苷酸片段含核苷酸序列5'BVBSX3X43'(SEQIDNO:78)，其中，參無(wú)或?yàn)锳，X2為G，X3為C，且X4無(wú)或?yàn)閁;或參無(wú)，X2無(wú)或?yàn)镚，X3無(wú)或?yàn)镃，且X4無(wú)。29.權(quán)利要求2428中任一項(xiàng)的核酸分子，其中，參所述第一核苷酸片段含核苷酸序列5'&GCRWG3'(SEQIDN0:59)，且參所述第二核苷酸片段含核苷酸序列5'KRYSCX43'(SEQIDNO:60)，其中&無(wú)或?yàn)锳，且X4無(wú)或?yàn)閁。30.權(quán)利要求2429中任一項(xiàng)的核酸分子，其中，參所述第一核苷酸片段含核苷酸序列5'&GCGUG3'(SEQIDNO:75)，且參所述第二核苷酸片段含核苷酸序列5'UACGCX43'(SEQIDNO:76)，其中&無(wú)或?yàn)锳，且X4無(wú)或?yàn)閁;優(yōu)選地，參所述第一核苷酸片段含核苷酸序列5'AGCGUG3'，且參所述第二核苷酸片段含核苷酸序列5'UACGCU3'。31.權(quán)利要求2428中任一項(xiàng)的核酸分子，其中，參所述第一核苷酸片段含核苷酸序列5'X2SSBS3'(SEQIDNO:73)，且參所述第二核苷酸片段含核苷酸序列5'BVSSX33'(SEQIDNO:74)，其中X2無(wú)或?yàn)镚，且X3無(wú)或?yàn)镃;優(yōu)選地，參所述第一核苷酸片段含核苷酸序列5'GCGUG3'，且參所述第二核苷酸片段含核苷酸序列5'UACGC3'。32.權(quán)利要求2231中任一項(xiàng)的核酸分子，其中所述核酸分子具有SEQIDNO:4656、6172、和132中任一所示的核酸序列。33.權(quán)利要求ll的核酸分子，其中所述C型核酸分子含以下核心核苷酸序列GGUYAGGGCUHRXAAGUCGG(SEQIDNO:90)，其中XA無(wú)或?yàn)锳。34.權(quán)利要求33的核酸分子，其中所述C型核酸分子含選自下列的核心核苷酸序列參5'GGUYAGGGCUHRAAGUCGG3'(SEQIDNO:91)，5，GGUYAGGGCUHRAGUCGG3，(SEQIDNO:92)，禾口參5'GGUUAGGGCUHGAAGUCGG3'(SEQIDNO:93)，所述核心核苷酸序列優(yōu)選含5'GGUUAGGGCUHGAAGUCGG3'(SEQIDNO:93)。35.權(quán)利要求33和34中任一項(xiàng)的核酸分子，其中所述核酸分子以5'—3'方向含第一核苷酸片段、所述核心核苷酸序列和第二核苷酸片段。36.權(quán)利要求33和34中任一項(xiàng)的核酸分子，其中所述核酸分子以5'—3'方向含第二核苷酸片段、所述核心核苷酸序列和第一核苷酸片段。37.權(quán)利要求35和36的核酸分子，其中所述核酸分子含第一和第二核苷酸片段，且所述第一核苷酸片段的至少一部分和所述第二核苷酸片段的至少一部分任選彼此雜交，其中在雜交后形成雙鏈結(jié)構(gòu)。38.權(quán)利要求3537中任一項(xiàng)的核酸分子，其中所述第一片段的長(zhǎng)度和所述第二片段的長(zhǎng)度各自分別為017個(gè)核苷酸，優(yōu)選為410個(gè)核苷酸，且更優(yōu)選為46個(gè)核苷酸。39.權(quán)利要求37和38中任一項(xiàng)的核酸分子，其中所述雙鏈結(jié)構(gòu)含410個(gè)堿基對(duì)，優(yōu)選為46個(gè)堿基對(duì)，更優(yōu)選為5個(gè)堿基對(duì)。40.權(quán)利要求39的核酸分子，其中所述雙鏈結(jié)構(gòu)含410個(gè)連續(xù)堿基對(duì)，優(yōu)選為46個(gè)連續(xù)堿基對(duì)，更優(yōu)選為5個(gè)連續(xù)堿基對(duì)。41.權(quán)利要求3540中任一項(xiàng)的核酸分子，其中，參所述第一核苷酸片段含核苷酸序列5'RKSBUSNVGR3'(SEQIDN0:120)，且參所述第二核苷酸片段含核苷酸序列5'YYNRCASSMY3'(SEQIDNO:121);優(yōu)選地，參所述第一核苷酸片段含核苷酸序列5'RKSBUGSVGR3'(SEQIDN0:122)，且參所述第二核苷酸片段含核苷酸序列5'YCNRCASSMY3'(SEQIDNO:123)。42.權(quán)利要求3540中任一項(xiàng)的核酸分子，其中，參所述第一核苷酸片段含核苷酸序列5'XSSSSV3'(SEQIDNO:124)，且參所述第二核苷酸片段含核苷酸序列5'BSSSXS3'(SEQIDNO:125)，其中&無(wú)或?yàn)镾。43.權(quán)利要求3540和42中任一項(xiàng)的核酸分子，其中，參所述第一核苷酸片段含核苷酸序列5'SSSSR3'(SEQIDNO:130)，且參所述第二核苷酸片段含核苷酸序列5'YSBSS3'(SEQIDNO:131);優(yōu)選地，參所述第一核苷酸片段含核苷酸序列5'SGGSR3'(SEQIDNO:126)，且參所述第二核苷酸片段含核苷酸序列5'YSCCS3'(SEQIDNO:127)。44.權(quán)利要求3540、42和43中任一項(xiàng)的核酸分子，其中，參所述第一核苷酸片段含核苷酸序列5'GCSGG3'(SEQIDNO:128)，且參所述第二核苷酸片段含核苷酸序列5'CCKGC3'(SEQIDNO:129);優(yōu)選地，參所述第一核苷酸片段含核苷酸序列5'GCCGG3'，且參所述第二核苷酸片段含核苷酸序列5'CCGGC3'。45.權(quán)利要求3540中任一項(xiàng)的核酸分子，其中，參所述第一核苷酸片段含核苷酸序列5'CGUGCGCUUGAGAUAGG3'，且參所述第二核苷酸片段含核苷酸序列5'CUGAUUCUCACG3'。46.權(quán)利要求3540中任一項(xiàng)的核酸分子，其中，參所述第一核苷酸片段含核苷酸序列5'UGAGAUAGG3'，且參所述第二核苷酸片段含核苷酸序列5'CUGAUUCUCA3'。47.權(quán)利要求3540中任一項(xiàng)的核酸分子，其中，參所述第一核苷酸片段含核苷酸序列5'GAGAUAGG3'，且參所述第二核苷酸片段含核苷酸序列5'CUGAUUCUC3'。48.權(quán)利要求3347中任一項(xiàng)的核酸分子，其中所述核酸分子具有SEQIDNO:79‘89、94119、和134136中任一所示的核酸序列。49.權(quán)利要求11的核酸分子，其中所述核酸分子具有SEQIDNO:142144中任一所示的核酸序列。50.權(quán)利要求149中任一項(xiàng)的核酸分子，其中所述核酸分子是針對(duì)SDF-1的拮抗劑。51.權(quán)利要求149中任一項(xiàng)的核酸分子，其中所述核酸分子是SDF-1受體系統(tǒng)的拮抗劑，其中所述SDF-1受體系統(tǒng)的所述SDF-1受體優(yōu)選為選自CXCR4和CXCR7的受體。52.權(quán)利要求151中任一項(xiàng)的核酸分子，其中，參所述SDF-1是人SDF-l，且/或參所述SDF-1受體系統(tǒng)的所述SDF-1受體是人SDF-1受體。53.權(quán)利要求152中任一項(xiàng)的核酸分子，其中SDF-1含SEQIDNO:1所示的氨基酸序列。54.權(quán)利要求153中任一項(xiàng)的核酸，其中所述核酸含修飾。55.權(quán)利要求54的核酸，其中所述修飾選自HES部分和PEG部分。56.權(quán)利要求55的核酸，其中所述修飾是由直鏈或分支的PEG構(gòu)成的PEG部分，其中所述PEG部分的分子量?jī)?yōu)選為約2180kD，更優(yōu)選為約60140kD，且最優(yōu)選為約40kD。57.權(quán)利要求55的核酸，其中所述修飾HES部分，其中所述HES部分的分子量?jī)?yōu)選為約10130kD，更優(yōu)選為約30130kD，且最優(yōu)選為約100kD。58.權(quán)利要求157中任一項(xiàng)的核酸，其中所述核酸的核苷酸是L-核苷酸，優(yōu)選為SEQIDNO:19、20、21、22、57、58、90、91、92和93所示序列的核苷酸。59.藥物組合物，含權(quán)利要求158中任一項(xiàng)的核酸及任選至少一種附加成分，其中所述附加成分選自藥學(xué)可接受的賦形劑和藥學(xué)活性劑。60.權(quán)利要求158中任一項(xiàng)的核酸用于制備藥物的用途。61.權(quán)利要求60的用途，其中所述藥物，參用于使祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞移動(dòng)到外周血中，和/或參用于治療優(yōu)選選自下列的疾病和/或病癥B傷口愈合；國(guó)燒傷；■由損傷的器官組織和/或損傷的血管所致，或與損傷的器官組織和/或損傷的血管關(guān)聯(lián)的病癥，其中該病癥選自視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜損傷、中風(fēng)、心肌損傷、心肌梗塞、器官移植后缺血和跌打損傷；禾口B造血病癥，其中該病癥選自再生障礙性貧血、白血病、藥物引起的貧血和白細(xì)胞減少、和白細(xì)胞減少中的細(xì)菌感染。62.權(quán)利要求60的用途，其中所述藥物使癌細(xì)胞移動(dòng)到受試者外周血中。63.權(quán)利要求62的用途，其中所述癌細(xì)胞選自白血病細(xì)胞、淋巴瘤細(xì)胞、癌干細(xì)胞、具有轉(zhuǎn)移潛力和發(fā)生癌轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞。64.權(quán)利要求62和63中任一項(xiàng)的用途，其中所述藥物與第二藥學(xué)活性劑聯(lián)用，其中所述第二藥學(xué)活性劑適于使癌細(xì)胞移動(dòng)到受試者外周血中，其中所述第二藥學(xué)活性劑優(yōu)選選自癌細(xì)胞移動(dòng)劑。65.權(quán)利要求6264中任一項(xiàng)的用途，其中所述藥物與第三藥學(xué)活性劑聯(lián)用，其中所述第三藥學(xué)活性劑損傷、摧毀和/或標(biāo)記外周血中的癌細(xì)胞，其中所述標(biāo)記導(dǎo)致身體防衛(wèi)活化。66.權(quán)利要求6265中任一項(xiàng)的用途，其中所述受試者隨后或同時(shí)經(jīng)歷化學(xué)治療和/或放射性治療。67.權(quán)利要求6566中任一項(xiàng)的用途，其中所述藥物用于治療和/或預(yù)防癌，所述癌優(yōu)選為實(shí)體瘤和血液癌，更優(yōu)選為白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。68.權(quán)利要求60的用途，其中所述藥物使長(zhǎng)壽漿細(xì)胞、B細(xì)胞和/或T細(xì)胞移動(dòng)到受試者外周血中，其中所述B細(xì)胞和/或T細(xì)胞優(yōu)選為記憶B細(xì)胞和/或記憶T細(xì)胞。69.權(quán)利要求68的用途，其中所述藥物與第二藥學(xué)活性劑聯(lián)用，其中所述第二藥學(xué)活性劑用于使長(zhǎng)壽漿細(xì)胞、B細(xì)胞和/或記憶T細(xì)胞移動(dòng)到受試者外周血中，其中所述第二藥學(xué)活性劑優(yōu)選選自細(xì)胞移動(dòng)劑。70.權(quán)利要求68和69中任一項(xiàng)的用途，其中所述藥物與第三藥學(xué)活性劑聯(lián)用，且所述第三藥學(xué)活性劑損傷、摧毀和/或標(biāo)記外周血中的長(zhǎng)壽漿細(xì)胞、B細(xì)胞和/或T細(xì)胞，其中所述標(biāo)記導(dǎo)致身體防衛(wèi)活化。71.權(quán)利要求6870中任一項(xiàng)的用途，其中所述受試者隨后或同時(shí)經(jīng)歷化學(xué)治療和/或放射性治療。72.權(quán)利要求6871中任一項(xiàng)的用途，其中所述藥物用于治療和/或預(yù)防參全身性自身免疫疾病，其中該全身性自身免疫疾病優(yōu)選選自過(guò)敏、暖和冷自身免疫溶血性貧血、全身性炎癥應(yīng)答綜合征、出血性休克、I型糖尿病、彌散性硬皮病、多軟骨炎、多腺性自身免疫性綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及其表現(xiàn)、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，眼、腦、肺、腎、心、肝、胃腸道、脾、皮膚、骨、淋巴系統(tǒng)、血液或其他器官中的風(fēng)濕??；參胃腸道自身免疫疾病，其中該胃腸道自身免疫疾病優(yōu)選選自克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、乳糜瀉、谷蛋白耐受不良、炎性腸病、胰腺炎、嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎；參皮膚自身免疫疾病，其中該皮膚自身免疫疾病優(yōu)選選自銀屑病、蕁麻疹、皮肌炎、尋常天皰瘡、落葉性天皰瘡、大皰性類(lèi)天皰瘡、局限性/線(xiàn)性硬皮病、白癜風(fēng)、皰疹樣皮炎或杜林氏病、硬化性苔蘚；參血管自身免疫疾病，其中該血管自身免疫疾病優(yōu)選選自血管炎類(lèi)，優(yōu)選為顳基動(dòng)脈炎、血管炎、血管滲漏、風(fēng)濕性多肌痛、動(dòng)脈粥樣硬化、變應(yīng)性肉芽腫綜合征、高安動(dòng)脈炎、肺出血-腎炎綜合征、腎小球腎炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、貝赫切特氏病，其中所述肺出血-腎炎綜合征優(yōu)選主要影響腎，更特異性地影響腎小球，及/或也主要影響肺；參神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫疾病，其中該神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫疾病優(yōu)選選自多發(fā)性硬化、慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、神經(jīng)認(rèn)知性功能障礙、僵體綜合征、吉蘭_巴雷綜合征、重癥肌無(wú)力、蘭伯特_伊頓綜合征；參肌骨自身免疫疾病，其中該肌骨自身免疫疾病優(yōu)選選自強(qiáng)直性脊柱炎、結(jié)節(jié)病、風(fēng)濕性多肌痛、多肌炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、多軟骨炎、纖維肌痛、幼年型類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、萊姆病、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)炎、退行性關(guān)節(jié)病；參其他自身免疫疾病，其中該其他自身免疫疾病優(yōu)選選自科根綜合征、自身免疫性腎上腺炎、梅尼埃病、局部炎癥、斑禿、急性炎性疾病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、Sj6rgen氏綜合征、硬皮病、自身免疫性葡萄膜炎、橋本甲狀腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性肝炎、腎小球腎炎、抗-磷脂綜合征、特發(fā)性肺纖維化、自身免疫性不育、免疫復(fù)體病和腹膜炎，其中所述硬皮病例如彌散性硬皮病、crest綜合征和/或局限性/線(xiàn)性硬皮病；參移植器官的移植排斥，其中該器官選自肝、腎、小腸、肺、心、皮膚、肢、角膜、胰島、骨髓、血管、胰腺；和/或參骨髓移植后的移植物抗宿主病。73.權(quán)利要求60的用途，其中所述藥物用于抑制白細(xì)胞遷移。74.權(quán)利要求73的用途，其中所述藥物用于預(yù)防和/或治療移植器官的移植排斥，所述器官例如肝、腎、小腸、肺、心、皮膚、肢、角膜、胰島、骨髓、血管和胰腺。75.權(quán)利要求73的用途，其中所述藥物用于治療和/或預(yù)防下列中發(fā)生或與下列關(guān)聯(lián)的炎癥參全身性自身免疫疾病，其中該全身性自身免疫疾病優(yōu)選選自過(guò)敏、暖和冷自身免疫溶血性貧血、全身性炎癥應(yīng)答綜合征、出血性休克、I型糖尿病、彌散性硬皮病、多軟骨炎、多腺性自身免疫性綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及其表現(xiàn)、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，眼、腦、肺、腎、心、肝、胃腸道、脾、皮膚、骨、淋巴系統(tǒng)、血液或其他器官中的風(fēng)濕病；參胃腸道自身免疫疾病，其中該胃腸道自身免疫疾病優(yōu)選選自克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、乳糜瀉、谷蛋白耐受不良、炎性腸病、胰腺炎、嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎；參皮膚自身免疫疾病，其中該皮膚自身免疫疾病優(yōu)選選自銀屑病、蕁麻疹、皮肌炎、尋常天皰瘡、落葉性天皰瘡、大皰性類(lèi)天皰瘡、局限性/線(xiàn)性硬皮病、白癜風(fēng)、皰疹樣皮炎或杜林氏病、硬化性苔蘚；參血管自身免疫疾病，其中該血管自身免疫疾病優(yōu)選選自血管炎類(lèi)，優(yōu)選為顳基動(dòng)脈炎、血管炎、血管滲漏、風(fēng)濕性多肌痛、動(dòng)脈粥樣硬化、變應(yīng)性肉芽腫綜合征、高安動(dòng)脈炎、肺出血_腎炎綜合征、腎小球腎炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、貝赫切特氏病，其中所述肺出血_腎炎綜合征優(yōu)選主要影響腎，更特異性地影響腎小球，及/或也主要影響肺；參神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫疾病，其中該神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫疾病優(yōu)選選自多發(fā)性硬化、慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、神經(jīng)認(rèn)知性功能障礙、僵體綜合征、吉蘭_巴雷綜合征、重癥肌無(wú)力、蘭伯特_伊頓綜合征；參肌骨自身免疫疾病，其中該肌骨自身免疫疾病優(yōu)選選自強(qiáng)直性脊柱炎、結(jié)節(jié)病、風(fēng)濕性多肌痛、多肌炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、多軟骨炎、纖維肌痛、幼年型類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、萊姆病、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)炎、退行性關(guān)節(jié)?。缓?或參其他自身免疫疾病，其中該其他自身免疫疾病優(yōu)選選自科根綜合征、自身免疫性腎上腺炎、梅尼埃病、局部炎癥、斑禿、急性炎性疾病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、Sj6rgen氏綜合征、硬皮病、自身免疫性葡萄膜炎、橋本甲狀腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性肝炎、腎小球腎炎、抗-磷脂綜合征、特發(fā)性肺纖維化、自身免疫性不育、免疫復(fù)體病和腹膜炎，其中所述硬皮病例如彌散性硬皮病、crest綜合征和/或局限性/線(xiàn)性硬皮病。76.權(quán)利要求73的用于制備藥物的用途，其中所述藥物用于治療和/或預(yù)防皮膚和/或氣道粘膜的過(guò)敏反應(yīng)，優(yōu)選為花粉癥、哮喘、氣道高反應(yīng)性和/或皮炎。77.權(quán)利要求76的用途，其中所述皮炎是接觸性皮炎和/或特應(yīng)性皮炎。78.從第一受試者獲得祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞的方法，所述方法包括(c)給受試者施用對(duì)于使所述祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞移動(dòng)到所述受試者外周血來(lái)說(shuō)有效的量的權(quán)利要求158中任一項(xiàng)的核酸；(d)隨后從所述受試者中收獲所述祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞。79.權(quán)利要求78的方法，其中所述祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞的收獲通過(guò)成分輸血、白細(xì)胞去除術(shù)、細(xì)胞分選和/或流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行。80.權(quán)利要求78或79中任一項(xiàng)的方法，其中所述第一受試者或第二受試者隨后或同時(shí)經(jīng)歷化學(xué)治療和/或放射性治療。81.權(quán)利要求80的方法，其中在所述第一受試者或第二受試者的化學(xué)治療和/或放射性治療后，將收獲的所述第一受試者或第二受試者的祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞施用到所述第一受試者或第二受試者外周血中。82.權(quán)利要求7881中任一項(xiàng)的方法，其中所述收獲的祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞經(jīng)擴(kuò)增，且將擴(kuò)增的祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞施用給第一受試者或第二受試者，其中優(yōu)選通過(guò)靜脈內(nèi)或局部注射施用所述擴(kuò)增的祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞。83.權(quán)利要求7882中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法用于治療癌，所述癌優(yōu)選為實(shí)體瘤和血液惡性腫瘤。84.權(quán)利要求158中任一項(xiàng)的核酸分子，用于權(quán)利要求7883中任一項(xiàng)的方法。85.從受試者除去長(zhǎng)壽漿細(xì)胞、B細(xì)胞和/或T細(xì)胞的方法，所述方法包括(c)給受試者施用對(duì)于使所述長(zhǎng)壽漿細(xì)胞、B細(xì)胞和/或T細(xì)胞移動(dòng)到所述受試者外周血來(lái)說(shuō)有效的量的權(quán)利要求158中任一項(xiàng)的核酸；(d)隨后從所述受試者中收獲所述長(zhǎng)壽漿細(xì)胞、B細(xì)胞和/或T細(xì)胞，其中所述除去和收獲的T細(xì)胞優(yōu)選為記憶T細(xì)胞。86.權(quán)利要求85的方法，其中所述長(zhǎng)壽漿細(xì)胞、B細(xì)胞和/或T細(xì)胞的收獲通過(guò)成分輸血、細(xì)胞分選和/或流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行，優(yōu)選通過(guò)使用適于所述細(xì)胞的表面標(biāo)記物的流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行。87.權(quán)利要求7883和8586中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法用于治療和/或預(yù)防參全身性自身免疫疾病，其中該全身性自身免疫疾病優(yōu)選選自過(guò)敏、暖和冷自身免疫溶血性貧血、全身性炎癥應(yīng)答綜合征、出血性休克、I型糖尿病、彌散性硬皮病、多軟骨炎、多腺性自身免疫性綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及其表現(xiàn)、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，眼、腦、肺、腎、心、肝、胃腸道、脾、皮膚、骨、淋巴系統(tǒng)、血液或其他器官中的風(fēng)濕?。粎⑽改c道自身免疫疾病，其中該胃腸道自身免疫疾病優(yōu)選選自克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、乳糜瀉、谷蛋白耐受不良、炎性腸病、胰腺炎、嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎；參皮膚自身免疫疾病，其中該皮膚自身免疫疾病優(yōu)選選自銀屑病、蕁麻疹、皮肌炎、尋常天皰瘡、落葉性天皰瘡、大皰性類(lèi)天皰瘡、局限性/線(xiàn)性硬皮病、白癜風(fēng)、皰疹樣皮炎或杜林氏病、硬化性苔蘚；參血管自身免疫疾病，其中該血管自身免疫疾病優(yōu)選選自血管炎類(lèi)，優(yōu)選為顳基動(dòng)脈炎、血管炎、血管滲漏、風(fēng)濕性多肌痛、動(dòng)脈粥樣硬化、變應(yīng)性肉芽腫綜合征、高安動(dòng)脈炎、肺出血_腎炎綜合征、腎小球腎炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、貝赫切特氏病，其中所述肺出血_腎炎綜合征優(yōu)選主要影響腎，更特異性地影響腎小球，及/或也主要影響肺；參神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫疾病，其中該神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫疾病優(yōu)選選自多發(fā)性硬化、慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、神經(jīng)認(rèn)知性功能障礙、僵體綜合征、吉蘭_巴雷綜合征、重癥肌無(wú)力、蘭伯特_伊頓綜合征；參肌骨自身免疫疾病，其中該肌骨自身免疫疾病優(yōu)選選自強(qiáng)直性脊柱炎、結(jié)節(jié)病、風(fēng)濕性多肌痛、多肌炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、多軟骨炎、纖維肌痛、幼年型類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、萊姆病、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)炎、退行性關(guān)節(jié)??；參其他自身免疫疾病，其中該其他自身免疫疾病優(yōu)選選自科根綜合征、自身免疫性腎上腺炎、梅尼埃病、局部炎癥、斑禿、急性炎性疾病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、Sj6rgen氏綜合征、硬皮病、自身免疫性葡萄膜炎、橋本甲狀腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性肝炎、腎小球腎炎、抗-磷脂綜合征、特發(fā)性肺纖維化、自身免疫性不育、免疫復(fù)體病和腹膜炎，其中所述硬皮病例如彌散性硬皮病、CREST綜合征和/或局限性/線(xiàn)性硬皮??；參移植器官的移植排斥，其中該器官選自肝、腎、小腸、肺、心、皮膚、肢、角膜、胰島、骨髓、血管、胰腺；和/或參骨髓移植后的移植物抗宿主病。88.權(quán)利要求158中任一項(xiàng)的核酸分子，用于權(quán)利要求8587中任一項(xiàng)的方法。89.權(quán)利要求1158中定義的核酸用于制備藥物的用途，其中所述藥物用于治療和/或預(yù)防腎病，優(yōu)選為糖尿病性腎病。90.權(quán)利要求1158中定義的核酸用于制備藥物的用途，其中所述藥物用于治療和/或預(yù)防高血壓，優(yōu)選為肺性高血壓。91.權(quán)利要求1158中定義的核酸用于制備藥物的用途，其中所述藥物用于治療和/或預(yù)防纖維化，優(yōu)選為特發(fā)性肺纖維化。92.權(quán)利要求91的用途，其中所述藥物用于治療和/或預(yù)防傷口愈合過(guò)程中的纖維化。93.權(quán)利要求1158中定義的核酸用于制備藥物的用途，其中所述藥物用于治療涉及血管生成和/或新生血管形成的疾病和/或病癥。94.權(quán)利要求93的用途，其中所述藥物用于與抑制VEGF的制劑聯(lián)合治療。95.權(quán)利要求94的用途，其中所述藥物用于弱應(yīng)答于使用抑制VEGF的制劑的治療的受試者。96.權(quán)利要求93的用途，其中所述藥物用于不應(yīng)答于使用抑制VEGF的制劑的治療的受試者。97.權(quán)利要求93的核酸用途，其中所述疾病和/或病癥涉及脈絡(luò)膜新生血管形成，和/或與脈絡(luò)膜新生血管形成關(guān)聯(lián)。98.權(quán)利要求9397中任一項(xiàng)的用途，其中所述疾病和/或病癥選自視網(wǎng)膜疾病，優(yōu)選老年性黃斑退化癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈閉塞、黃斑水腫或視網(wǎng)膜水腫。99.權(quán)利要求9396中任一項(xiàng)的用途，其中所述疾病選自癌，優(yōu)選實(shí)體瘤和轉(zhuǎn)移。100.權(quán)利要求60的用途，其中所述藥物待施用給受試者，所述受試者經(jīng)歷治療計(jì)劃或待經(jīng)歷治療計(jì)劃，所述治療計(jì)劃除去所述受試者的祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞，優(yōu)選除去所述受試者外周血中的祖細(xì)胞和/或干細(xì)胞。101.權(quán)利要求60或100中任一項(xiàng)的用途，其中所述藥物待施用給受試者，所述受試者經(jīng)歷化學(xué)治療和/或放射性治療或者待經(jīng)歷化學(xué)治療和/或放射性治療。<102.權(quán)利要求60的用途，其中所述藥物用于恢復(fù)或改善受試者的免疫系統(tǒng)。103.用于制備藥物的抑制SDF-l和SDF-l受體之間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子，其中所述藥物用于治療和/或預(yù)防腎病，優(yōu)選為糖尿病性腎病。104.權(quán)利要求103的分子，其中所述分子是SDF-l結(jié)合分子或SDF-l受體結(jié)合分子，且包括靶-結(jié)合核酸，如適體和鏡體，抗體和小分子。105.權(quán)利要求103104中任一項(xiàng)的SDF-l結(jié)合分子，其中所述分子是權(quán)利要求1158中任一項(xiàng)定義的核酸分子。106.權(quán)利要求103的分子，其中所述分子是抑制SDF-l或SDF-l受體表達(dá)的分子，且包括轉(zhuǎn)錄因子的siRNA分子、核酶、反義分子和抑制劑。107.權(quán)利要求658中任一項(xiàng)的核酸分子，用于抑制白細(xì)胞遷移的方法。108.不穿過(guò)血腦屏障的SDF-l結(jié)合分子，參用于使源自干細(xì)胞的骨髓移動(dòng)，或參用于制備藥物，優(yōu)選為用于使源自干細(xì)胞的骨髓移動(dòng)的藥物。109.權(quán)利要求108的SDF-l結(jié)合分子，其中所述藥物參用于改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，和/或參用于促進(jìn)中風(fēng)后的組織修復(fù)，所述中風(fēng)優(yōu)選為缺血性中風(fēng)。110.權(quán)利要求109的SDF-l結(jié)合分子，其中所述SDF-l結(jié)合分子包括選自下列的耙-結(jié)合核酸適體、鏡體、抗體和小分子。111.權(quán)利要求108110中任一項(xiàng)的SDF-l結(jié)合分子，其中所述分子是權(quán)利要求1058中任一項(xiàng)定義的核酸分子。112.權(quán)利要求158中任一項(xiàng)的核酸分子，用于治療以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)定義的疾病。113.權(quán)利要求1158定義的核酸用于制備藥物的用途，其中所述藥物用于治療和/或預(yù)防WHIM綜合征。114.權(quán)利要求1158定義的核酸用于制備藥物的用途，其中所述藥物用于治療和/或預(yù)防癌生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，和瘤生長(zhǎng)。115.權(quán)利要求1158定義的核酸用于制備藥物的用途，其中所述藥物在化學(xué)治療前施用給受試者，所述化學(xué)治療優(yōu)選為用于治療癌而施用的化學(xué)治療。全文摘要本發(fā)明涉及結(jié)合SDF-1的核酸分子，其中所述核酸分子影響細(xì)胞遷移。文檔編號(hào)A61K31/713GK101796188SQ200880105963公開(kāi)日2010年8月4日申請(qǐng)日期2008年8月6日優(yōu)先權(quán)日2007年8月6日發(fā)明者C·馬什,D·尤爾伯格,F·雅洛世,K·布赫納,N·丁斯,S·克魯斯曼,W·普爾斯克申請(qǐng)人:諾松制藥股份公司

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技術(shù)研發(fā)人員：Ｗ.普爾斯克;Ｆ.雅洛世;Ｄ.尤爾伯格;Ｓ.克魯斯曼;Ｋ.布赫納;Ｃ.馬什;Ｎ.丁斯
技術(shù)所有人：諾松制藥股份公司
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