專利名稱：：抗體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及剪切(shear)且溫度穩(wěn)定的抗體制劑。
背景技術(shù)：
：蛋白質(zhì)比傳統(tǒng)的有機和無機藥物更大和更加復(fù)雜(即除了復(fù)雜的三維結(jié)構(gòu)具有多個官能團)，這些蛋白質(zhì)的制劑存在特殊的問題。為保持蛋白質(zhì)的生物學(xué)活性，制劑必須至少保持蛋白質(zhì)的氨基酸核心序列的整體構(gòu)象完整，同時防止蛋白質(zhì)的多個官能團發(fā)生降解。蛋白質(zhì)的降解途徑可能涉及化學(xué)不穩(wěn)定性(即任何涉及蛋白質(zhì)修飾的過程，通過成鍵或鍵斷裂，生成新的化學(xué)實體)或物理不穩(wěn)定性(即蛋白質(zhì)高級結(jié)構(gòu)的改變)?；瘜W(xué)不穩(wěn)定性可產(chǎn)生自脫酰胺化、外消旋化、水解、氧化、β消除或二硫鍵交換。物理不穩(wěn)定性可例如由變性、聚集、沉淀或吸附所導(dǎo)致。三個最常見的蛋白質(zhì)降解途徑為蛋白質(zhì)聚集、脫酰胺化和氧化。Cleland等人，CriticalReviewsinTherapeuticDrugCarrierSystems10(4)307-377(1993)。該CD20分子(也稱為人B-淋巴細(xì)胞限制型分化抗原或稱Bp35)是一種分子量為約35kD的疏水性跨膜蛋白，位于前B淋巴細(xì)胞和成熟B淋巴細(xì)胞上(Valentine等人(1989)J.Biol.Chem.264(19)11282-11287；和Einfield等人(1988)EMBOJ.7(3)711-717)。CD20可見于源自外周血或淋巴樣器官的多于90％的B細(xì)胞的表面，且在早期前B細(xì)胞發(fā)育過程中表達(dá)，且保持直到血漿細(xì)胞分化。CD20在正常B細(xì)胞和惡性B細(xì)胞中都存在。特別是，CD20在多于90％的B細(xì)胞非何杰金氏淋巴瘤(NHL)中表達(dá)(Anderson等人(1984)Blood63(6)1424-1433)，但未在造血干細(xì)胞、原B細(xì)胞、正常血漿細(xì)胞或其它正常組織中發(fā)現(xiàn)(Tedder等人(1985)J.Immunol.135(2)973-979)。CD20蛋白的85氨基酸的羧基末端區(qū)位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。該區(qū)的長度不同于其它B細(xì)胞-特異的表面結(jié)構(gòu)，如IgM、IgD和IgG重鏈或II類組織相容性抗原α.或.β.鏈，后述的這些表面結(jié)構(gòu)分別具有3、3、28、15和16個氨基酸的相對短的胞內(nèi)區(qū)(Komaromy等人(1983)NAR116775-6785)。在最后61個羧基末端氨基酸中，21個為酸性殘基，而僅有2個為堿性，表明該區(qū)具有強的凈負(fù)電荷。該GenBankAccessionNo.為NP.sub.--690605。認(rèn)為CD20可能參與調(diào)節(jié)B細(xì)胞的活化和分化過程的早期步驟(Tedder等人(1986)Eur.J.Immunol.16881-887)，且其可具有鈣離子通道功能(Tedder等人(1990)J.Cell.Biochem.14D195)。盡管CD20在促進(jìn)B細(xì)胞的增殖和/或分化中的實際作用尚不確定，但CD20為抗體介導(dǎo)治療提供了一個重要的靶點，可用來控制或殺死癌癥和自身免疫性疾病中涉及的B細(xì)胞。特別是，CD20在腫瘤細(xì)胞例如NHL中的表達(dá)使得其成為抗體介導(dǎo)治療的重要靶點，用來使治療劑特異性地靶向CD20陽性的腫瘤細(xì)胞。HuMax-CD20TM(ofatumumab)，在WO2004/035607中描述為2F2抗體，是一種靶向B-細(xì)胞細(xì)胞膜中的CD20分子的全人源IgG1，κ高親和力抗體。HuMax-CD20TM正在用于治療非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的臨床開發(fā)中。另參見Teeling等人，Blood，104，pp1793(2004)；和Teeling等人，J.Immunology，177，pp362-371(2007)。存在對于包含適于治療用途的抗體的剪切且溫度穩(wěn)定的藥物制劑的需求。在一個實施方案中，該抗體可為單克隆抗體。在另一實施方案中，該抗體可為抗CD20抗體，包括但不限于ofatumumab、利妥昔單抗(rituximab)、托西莫單抗(tositumomab)、ocrelizumab(2H7.v16)、11B8或7D8(公開于WO2004/035607)、公開于WO2005/103081的抗CD20抗體如C6、公開于WO2003/68821的抗CD抗體如IMMU-106(來源于Immunomedics)、公開于WO2004/103404的抗CD20抗體如AME-133(來源于AppliedMolecularEvolution/Lilly)，和公開于US2003/0118592的抗CD20抗體如TRU-015(來源于TrubionPharmaceuticalsInc)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及剪切且溫度穩(wěn)定的水性抗體制劑。本發(fā)明的范圍不限于本文所述的具體實施方案。實際上，對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說本發(fā)明的各種修改(除了本文所述的)根據(jù)上述說明都會變得明顯。這些修改也落在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。盡管一個實施方案適用于全長單克隆抗CD20抗體制劑，但它也可用于配制其它類型的抗體，例如，多克隆抗體，或單克隆或多克隆抗體的片段。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種抗CD20抗體制劑，其包含治療有效量的抗CD20抗體，其中該制劑還包含10至100mM乙酸鈉、25至100mM氯化鈉、0.5至5％精氨酸游離堿、0.02至0.2mMEDTA、0.01至0.2％聚山梨醇酯80，且調(diào)節(jié)至pH5.0至7.0。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及一種抗CD20抗體制劑，其包含濃度范圍為20-300mg/mL的抗CD20抗體，其中該制劑還包含50mM乙酸鈉，51mM氯化鈉，1％精氨酸游離堿，0.05mMEDTA，0.02％聚山梨醇酯80，且調(diào)節(jié)至pH5.5。在另一實施方案中，該抗體為抗CD20抗體片段，如單克隆抗體片段。優(yōu)選的抗CD20抗體為ofatumumab。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種ofatumumab制劑，其包含治療有效量的ofatumumab，其中該制劑還包含10至100mM乙酸鈉，25至100mM氯化鈉，0.5至5％精氨酸游離堿，0.02至0.2mMEDTA，0.01至0.2％聚山梨醇酯80，且調(diào)節(jié)至pH5.0至7.0。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及ofatumumab制劑，其包含濃度范圍為20-300mg/mL的ofatumumab，其中該制劑還包含50mM乙酸鈉，51mM氯化鈉，1％精氨酸游離堿，0.05mMEDTA，0.02％聚山梨醇酯80，且調(diào)節(jié)至pH5.5。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及一種抗CD20抗體制劑，其中該制劑在至少2年時間內(nèi)是穩(wěn)定的。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及一種抗CD20抗體制劑，其中該制劑在高達(dá)至少55℃的溫度是穩(wěn)定的。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及一種抗CD20抗體制劑，其中該制劑在約5℃的溫度穩(wěn)定至少2年。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及一種抗CD20抗體制劑，其中該制劑在約25℃的溫度穩(wěn)定至少3個月。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及一種抗CD20抗體制劑，其中該制劑在約40℃的溫度穩(wěn)定至少1個月。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及一種抗CD20抗體制劑，其中該制劑在約55℃的溫度穩(wěn)定至少1天。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及一種抗CD20抗體制劑，其中該制劑在約5至25℃，5至35℃，5至45℃，10至25℃，10至35℃，10至45℃，10至55℃，20至35℃，20至45℃，或20至55℃的溫度范圍在震蕩下穩(wěn)定至少1天。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及一種抗CD20抗體制劑，其中該抗體的存在量為約20-300mg/mL，50-300mg/mL，100-300mg/mL，150-300mg/mL，200-300mg/mL，或250-300mg/mL。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及一種抗CD20抗體制劑，其中乙酸鈉的存在量為約50mM，40mM，45mM，55mM，或60mM。在其它實施方案中，乙酸鈉的存在量可為10至100mM，20至100mM，30至100mM，40至100mM，50至100mM，60至100mM，70至100mM，25至80mM，或30至70mM。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及一種抗CD20抗體制劑，其中存在乙酸(約100mM乙酸)以將該制劑調(diào)節(jié)至約pH5.5。在其它實施方案中，pH可被調(diào)節(jié)至pH5.0，5.5，6.0，6.5或7.0。在本發(fā)明其它實施方案中，使用NaOH或HCl以將pH調(diào)節(jié)至5.0，5.5，6.0，6.5或7.0。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及一種抗CD20抗體制劑，其中氯化鈉的存在量為約51mM，45mM，46mM，47mM，48mM，49mM，50mM，52mM，53mM，54mM，55mM。在其它實施方案中，氯化鈉的存在量可為25至100mM，35至90mM，45至80mM，25至70mM，或45至70mM。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及一種抗CD20抗體制劑，其中精氨酸游離堿的存在量為約1％，0.7％，1.3％，或2.0％。在其它實施方案中，精氨酸游離堿可為0.5至5.0％，0.5至2.0％，0.5至2.5％，0.5至3.0％，0.5至3.5％，0.5至4.0％，或0.5至4.5％。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及一種抗CD20抗體制劑，其中EDTA的存在量為約0.05mM，0.03mM，0.04mM，或0.06mM。在其它實施方案中，EDTA的存在量可為0.02mM-0.2mM，0.02mM-0.1mM，0.02mM-0.15mM，0.04mM-0.1mM，0.03mM-0.15mM，或0.03mM-0.2mM。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及一種抗CD20抗體制劑，其中聚山梨醇酯80的存在量為約0.02％，0.015％，或0.025％。在其它實施方案中，聚山梨醇酯80的存在量可為0.01-0.2％，0.01-0.15％，0.02-0.2％，0.02-0.15％，0.01-0.25％，或0.01-0.05％。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及一種通過向哺乳動物給藥本發(fā)明的抗CD20抗體制劑治療涉及表達(dá)CD20的細(xì)胞的疾病的方法，該抗CD20抗體制劑包含治療有效量的抗CD20抗體，其中該制劑還包含10至100mM乙酸鈉，25至100mM氯化鈉，0.5至5％精氨酸游離堿，0.02至0.2mMEDTA，0.01至0.2％聚山梨醇酯80，且調(diào)節(jié)至pH5.0至7.0?？芍委?例如，改善)或預(yù)防的“涉及表達(dá)CD20的細(xì)胞的疾病”的實例包括，但不限于，致瘤性疾病(tumorigenicdiseases)和免疫性疾病(immunedieseases)，例如，自身免疫性疾病。可被治療和/或預(yù)防的致瘤性疾病的實例包括B細(xì)胞淋巴瘤，例如，NHL，包括前體B細(xì)胞成淋巴細(xì)胞性白血病(precursorBcelllymphoblasticleukemia)/淋巴瘤和成熟B細(xì)胞腫瘤，如B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞性白血病(Bcellchroniclymhocyticleukemia，CLL)/小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤(SLL)，B細(xì)胞幼淋巴細(xì)胞性白血病，淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤(lymphoplasmacyticlymphoma)，套細(xì)胞淋巴瘤(mantlecelllymphoma，MCL)，濾泡性淋巴瘤(FL)，包括低度、中度和高度FL，皮膚濾泡中心淋巴瘤(cutaneousfolliclecenterlymphoma)，邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤(marginalzoneBcelllymphoma)(MALT型，結(jié)節(jié)型(nodaltype)和脾型(splenictype))，毛細(xì)胞性白血病，彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，伯基特淋巴瘤，漿細(xì)胞瘤，漿細(xì)胞性骨髓瘤，移植后淋巴增生性障礙，瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥(Waldenstrom′smacroglobulinemia)和間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL)?？杀恢委熀?或預(yù)防的涉及表達(dá)CD20的B細(xì)胞的免疫性疾病的實例包括銀屑病，銀屑病性關(guān)節(jié)炎，皮炎，全身性硬皮病和硬化癥，炎性腸病(IBD)，節(jié)段性回腸炎，潰瘍性結(jié)腸炎，呼吸窘迫綜合征，腦膜炎，腦炎，葡萄膜炎，腎小球性腎炎，濕疹，哮喘，動脈粥樣硬化，白細(xì)胞粘附缺陷，多發(fā)性硬化，雷諾綜合征，舍格倫綜合征，青少年型糖尿病，萊特爾病，貝赫切特病，免疫復(fù)合物腎炎，IgA(免疫球蛋白A)腎病，IgM(免疫球蛋白M)多神經(jīng)病(IgMpolyneuropathies)，免疫介導(dǎo)的血小板減少癥，如急性特發(fā)性血小板減少性紫癜和慢性特發(fā)性血小板減少性紫癜，溶血性貧血，重癥肌無力，狼瘡性腎炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)，特應(yīng)性皮炎，天皰瘡，格雷夫斯病，橋本氏甲狀腺炎，韋氏肉芽腫病，Omenn′s綜合征，慢性腎衰竭，急性傳染性單核細(xì)胞增多癥，HIV(人類免疫缺陷病毒)和皰疹病毒相關(guān)的疾病。其它的實例為嚴(yán)重急性呼吸窘迫綜合征和脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎(choreoretinitis)。其他的實例為B-細(xì)胞被病毒，如Epstein-Barr病毒(EBV)感染引起的疾病和病癥。進(jìn)一步的實例為COPD。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及一種通過向哺乳動物給藥本發(fā)明的抗CD20抗體制劑治療涉及表達(dá)CD20的細(xì)胞的疾病的方法，該抗CD20抗體制劑包含治療有效量的抗CD20抗體，其中該制劑還包含10至100mM乙酸鈉，25至100mM氯化鈉，0.5至5％精氨酸游離堿，0.02至0.2mMEDTA，0.01至0.2％聚山梨醇酯80，且調(diào)節(jié)至pH5.0至7.0，且其中該穩(wěn)定的抗體制劑通過口服、腸胃外、鼻內(nèi)、陰道、直腸、舌、舌下、含服(bucally)、經(jīng)皮、靜脈內(nèi)、或皮下給藥至哺乳動物。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及一種通過向哺乳動物給藥本發(fā)明的抗CD20抗體制劑治療涉及表達(dá)CD20的細(xì)胞的疾病的方法，該抗CD20抗體制劑包含濃度范圍為20-300mg/mL的抗CD20抗體，其中該制劑還包含50mM乙酸鈉，51mM氯化鈉，1％精氨酸游離堿，0.05mMEDTA，0.02％聚山梨醇酯80，且調(diào)節(jié)至pH5.5。優(yōu)選的抗CD20抗體為ofatumumab。應(yīng)理解上述
發(fā)明內(nèi)容和以下的發(fā)明詳述是舉例的和解釋性的，是用來對要求保護的本發(fā)明提供進(jìn)一步的解釋。所附的附圖對本發(fā)明提供進(jìn)一步理解，且加入說明書并構(gòu)成說明書的一部分，其描述了本發(fā)明的多個實施方案，且與說明書一起用來解釋本發(fā)明的原理。圖1例示了20mg/mL(30mM檸檬酸鹽，100mMNaCl，pH6.5)的抗CD20抗體的常規(guī)制劑(RefMat)，一式二份。圖2例示了本發(fā)明一個實施方案中20mg/mL(50mM乙酸鈉，氯化鈉(51mM)，1％精氨酸游離堿，0.05mMEDTA，0.02％聚山梨醇酯80，且用HCl將pH調(diào)節(jié)至5.5)的抗CD20抗體(PlatForm)(平臺型)制劑，一式二份。圖3圖示了通過DSC測定的本發(fā)明的制劑實施方案(平臺型(PlatForm))和常規(guī)制劑緩沖液(RefMat)的抗CD20抗體熱穩(wěn)定性的比較。通過它們的DSC曲線可見，這兩種制劑在熱力學(xué)上是類似的，因為在兩種制劑間的表觀Tm的變化小于0.5℃。發(fā)明詳述本發(fā)明一個實施方案涉及剪切且溫度穩(wěn)定(shearandtemperaturestable)的抗體制劑。在另一實施方案中，本發(fā)明提供在升高的溫度和在55℃震蕩下的同時的應(yīng)激條件下(stresscondition觀察到的制劑的預(yù)料不到的穩(wěn)定性。本發(fā)明另一個實施方案是一種比常規(guī)制劑(如30mM檸檬酸鹽，100mMNaCl，pH6.5)更為穩(wěn)定的制劑。當(dāng)經(jīng)受應(yīng)激條件時，本發(fā)明的制劑顯示了減少的沉淀(保持澄清)，而常規(guī)制劑則發(fā)生了聚集。該結(jié)果是不可預(yù)測的，因為從它們的DSC(差示掃描量熱計)曲線來看，這兩個制劑在熱力學(xué)上是相似的。在本發(fā)明的說明書中，術(shù)語按以下定義使用。術(shù)語″蛋白質(zhì)制劑”或“抗體制劑″是指以下形式的制劑，其容許活性成分的生物學(xué)活性明確地起效，且該制劑不包含其它將對接受該制劑的受試者有毒的成分。″藥物可接受的″賦形劑(載體，添加劑)是指可適當(dāng)?shù)亟o藥于對象哺乳動物以提供有效劑量的所用活性成分的賦形劑。例如，賦形劑濃度對于注射的可接受性也是重要的。″穩(wěn)定的″制劑是其中的蛋白質(zhì)在儲存時基本上保持其物理和/或化學(xué)穩(wěn)定性和/或生物學(xué)活性的制劑?，F(xiàn)有技術(shù)中已知多種分析技術(shù)可用于測定蛋白質(zhì)穩(wěn)定性，在例如PeptideandProteinDrugDelivery，247-301，VincentLeeEd.，MarcelDekker，Inc.，NewYork，N.Y.，Pubs(1991)和Jones，A.Adv.DrugDeliveryRev.1029-90(1993)中對這樣的技術(shù)進(jìn)行了綜述。穩(wěn)定性可在選定的溫度下以一段選定的時間進(jìn)行測量。優(yōu)選地，該制劑在環(huán)境溫度或在40℃穩(wěn)定至少1個月和/或在2-8℃穩(wěn)定至少1至2年。而且，理想地是該制劑在產(chǎn)品冷凍(例如冷卻至-70℃)和解凍后是穩(wěn)定的。如果通過目視檢查顏色和/或透明度，或通過UV光散射(其測定可見的聚集物)或大小排阻色譜法(sizeexclusionchromatography，SEC)測定，顯示蛋白質(zhì)在聚集、沉淀和/或變性方面變化極少甚至沒有變化，則該蛋白質(zhì)在生物醫(yī)藥制劑中″保持其物理穩(wěn)定性″。SEC測量可溶的聚集物，這些聚集物不一定是可見的聚集物的前體。如果蛋白質(zhì)在給定時間點的化學(xué)穩(wěn)定性使得該蛋白質(zhì)被視為保持了其生物學(xué)活性(如下文定義)，則稱該蛋白質(zhì)在生物醫(yī)藥制劑中″保持其化學(xué)穩(wěn)定性″。經(jīng)化學(xué)降解的物質(zhì)(chemicallydegradedspecies)可以是生物學(xué)活性而化學(xué)不穩(wěn)定的?；瘜W(xué)穩(wěn)定性可通過對蛋白質(zhì)的經(jīng)化學(xué)改變的形式進(jìn)行檢測和定量來加以評估?；瘜W(xué)改變可包括大小修飾(例如剪切(clipping))，其可使用例如SEC、SDS-PAGE和/或基質(zhì)輔助的(matrix-assisted)激光解吸離子化/飛行時間質(zhì)譜法(MALDI/TOFMS)加以評估。其它類型的化學(xué)改變包括電荷(charge)改變(例如由于脫酰胺化而發(fā)生)，其可例如通過離子交換色譜來加以評估。如果在給定時間點，抗體的生物學(xué)活性的變化為制備藥物制劑時顯示的生物學(xué)活性(例如通過抗原結(jié)合測定法確定的)的約10％(在測定誤差內(nèi))以內(nèi)，則稱該抗體在該藥物制劑中″保持其生物學(xué)活性″。其它用于抗體的″生物學(xué)活性″測定法在以下詳述。術(shù)語“等滲″是指感興趣的制劑具有與人血基本相同的滲透壓。在一個實施方案中，本發(fā)明的等滲制劑一般具有范圍為250至350mOsm的滲透壓。在其它實施方案中，本發(fā)明的等滲制劑一般具有范圍為約350至450mOsm的滲透壓。在另一實施方案中，本發(fā)明的等滲制劑一般具有高于450mOsm的滲透壓。等滲性可使用例如蒸氣壓或冰凍(ice-freezing)型滲透壓計來測量。如本文所述，″緩沖液″是指經(jīng)緩沖的溶液，其通過其酸-堿共軛成分的作用來阻止pH的變化。在一個實施方案中，本發(fā)明的緩沖液的pH范圍為約4.5至約6.0；在另一實施方案中，為約4.8至約5.8；在另一實施方案中，pH為約5.5?？蓪H控制在該范圍的緩沖液的實例包括乙酸鹽(例如乙酸鈉)、琥珀酸鹽(如琥珀酸鈉)、葡糖酸鹽、組氨酸、檸檬酸鹽和其它有機酸緩沖液。當(dāng)需要冷凍-解凍穩(wěn)定的制劑時，緩沖液優(yōu)選不是磷酸鹽。在藥理學(xué)意義上，在本發(fā)明的上下文，抗體的“治療有效量”是指這樣的量對于可使用抗體有效治療的病癥，該量的抗體有治療或預(yù)防效果。所述“病癥”為任何可得益于抗體治療的狀況。這包括慢性和急性病癥或疾病，包括那些使得哺乳動物易患所述病癥的病理狀態(tài)。在優(yōu)選的實施方案中，“疾病”為涉及表達(dá)CD20的細(xì)胞的疾病?！宸栏瘎迨强砂谥苿┲幸詫嵸|(zhì)性地減少其中的細(xì)菌作用的化合物，從而例如便于制備多用途的制劑?？赡艿姆栏瘎┑膶嵗ㄊ送榛谆S基氯化銨，氯化六烴季銨，苯扎氯銨(烷基芐基二甲基氯化銨的混合物，其中烷基為長鏈化合物)和芐索氯銨(benzelthoniumchloride)。其它類型的防腐劑包括芳香醇如苯酚、丁醇和芐醇，對羥苯甲酸烷基酯如對羥苯甲酸甲酯或?qū)αu苯甲酸丙酯，兒茶酚，間苯二酚，環(huán)己醇，3-戊醇和間-甲酚。本文最優(yōu)選的防腐劑為芐醇。術(shù)語″抗體″以其廣義使用，且具體涵蓋單克隆抗體(包括全長單克隆抗體)、多克隆抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)和抗體片段，只要它們顯示期望的生物學(xué)活性?！蹇贵w片段″包括(comprise)全長抗體的一部分，通常包括其抗原結(jié)合區(qū)或可變區(qū)。抗體片段的實例包括Fab，F(xiàn)ab′，F(xiàn)(ab′)2和Fv片段；雙抗體(diabodies)；線性抗體(linearantibody)；單鏈抗體分子；和由抗體片段形成的多特異性抗體。本文使用的術(shù)語″單克隆抗體″是指從一個基本上同質(zhì)的抗體群(即，組成該群體的各個抗體是相同的，除了可能以少量存在的天然突變以外)中獲得的抗體。單克隆抗體是高度特異性的，指向單一抗原性位點(antigenicsite)。而且，與通常包含指向不同決定簇(表位)的不同抗體的常規(guī)(多克隆)抗體制備物不同，各單克隆抗體在抗原上指向單一決定簇。該修飾語″單克隆″表明抗體獲自基本上同質(zhì)的抗體群體的特征，而不應(yīng)解釋為要求依照任何特定方法制備該抗體。例如，本發(fā)明使用的單克隆抗體可通過首先由Kohler等人，Nature256495(1975)描述的雜交瘤方法制備，或可通過重組DNA方法制備(參見，例如，美國專利4,816,567)。該″單克隆抗體″也可從噬菌體抗體庫使用例如Clackson等人，Nature352624-626(1991)和Marks等人，J.Mol.Biol.222581-597(1991)描述的技術(shù)分離。非人源(例如鼠源)抗體的″人源化″形式指包含最少的衍生自非人免疫球蛋白的序列的嵌合抗體。大體上，人源化抗體指人免疫球蛋白(受體抗體)中的高變區(qū)殘基被替換為具有期望的特異性、親和力和能力(capacity)的非人物種(供體抗體)如小鼠、大鼠、兔或非人靈長類的高變區(qū)殘基的免疫球蛋白。在一些情況中，將人免疫球蛋白的FR殘基替換為相應(yīng)的非人殘基。此外，人源化抗體可包含在受體抗體或供體抗體中不出現(xiàn)的殘基。進(jìn)行這些修飾是為了進(jìn)一步改進(jìn)抗體的性能。一般而言，人源化抗體將包含至少一個、通常是兩個如下所述的可變域其中整個或基本上整個高變區(qū)對應(yīng)于非人免疫球蛋白的高變區(qū)，而整個或基本上整個FR區(qū)是人免疫球蛋白序列的FR區(qū)。人源化抗體任選還將包含至少部分免疫球蛋白恒定區(qū)(Fc)，通常是人免疫球蛋白的恒定區(qū)。更多細(xì)節(jié)參見Jones等人，Nature321522-525(1986)；Riechmann等人，Nature332323-329(1988)；Presta，Curr.Op.Struct.Biol.2593-596(1992)。″單鏈Fv″或″sFv″抗體片段包括抗體的VH和VL域，其中這些域以單一多肽鏈存在。通常，該Fv多肽在VH和VL域之間進(jìn)一步包括多肽接頭，其使得SFv形成抗原結(jié)合的所需結(jié)構(gòu)。sFv的詳情可參見PluckthuninThePharmacologyofMonoclonalAntibodies，vol.113，Rosenburg和Mooreeds.Springer-Verlag，N.Y.，pp.269-315(1994)的綜述。術(shù)語″雙抗體″是指具有兩個抗原-結(jié)合位點的小抗體片段，該片段包含在同一多肽鏈(VH和VL)中相互連接的輕鏈可變域(VL)和重鏈可變域(VH)。通過使用長度過短的接頭而使得同一鏈上的兩個域之間不能配對，而強迫這些域與另一鏈的互補域配對，產(chǎn)生兩個抗原-結(jié)合位點。雙抗體在例如EP404,097；WO93/11161；和Hollinger等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA906444-6448(1993)中有更詳細(xì)地描述。本申請通篇使用的表述″線性抗體″是指Zapata等人ProteinEng.8(10)1057-1062(1995)中描述的抗體。簡言之，這些抗體包含一對串聯(lián)的Fd區(qū)段(VH--CH--VH1--CH1)，它們形成一對抗原結(jié)合區(qū)。直鏈抗體可以是雙特異性或者是單特異性的。接受配制的抗體優(yōu)選為基本上純的且理想地為基本上同質(zhì)的(即不含污染蛋白質(zhì)等)。″基本上純的″抗體是指包含以組合物的總重量計，至少約90％重量，優(yōu)選至少約95％重量抗體的組合物?！寤旧贤|(zhì)的″抗體是指包含以組合物的總重量計，至少約99％重量的抗體的組合物。″治療″是指治療性處理(therapeutictreatment)和預(yù)防措施。需要治療的包括已患有該疾病的以及要預(yù)防該疾病的。用于治療的″哺乳動物″是指任何分類為哺乳動物的動物，包括但不限于人、家畜和農(nóng)畜、以及動物園、競賽或?qū)櫸飫游?，如狗、馬、貓和牛?！鍛?yīng)激條件″是指在化學(xué)和物理上對蛋白質(zhì)不利，且可造成蛋白質(zhì)穩(wěn)定性不可接受的環(huán)境(例如熱，剪切，化學(xué)應(yīng)激)。大小排阻色譜法是這樣一種色譜方法，其基于顆粒的尺寸或流體力學(xué)體積來分離它們。動態(tài)光散射是一種測量蛋白質(zhì)散射光(proteinscatteredlight)的時間依賴性的方法。通常，處理該時間依賴性以得到分子的流體動力學(xué)半徑。″DSC″是指差示掃描量熱計DSC采集參數(shù)可以是但不限于，1mg/ml蛋白質(zhì)，從5至80℃掃描，掃描速度為每小時70℃，預(yù)等待15分鐘?？墒紫炔杉彌_液-緩沖液掃描結(jié)果并從原始數(shù)據(jù)中扣除。可將該數(shù)據(jù)相對于緩沖液進(jìn)行校正，并針對蛋白質(zhì)濃度進(jìn)行歸一化，然后作圖。聚集現(xiàn)象可能會阻礙基線校正。以下實施例進(jìn)一步解釋本發(fā)明。該實施例不是用來限制本發(fā)明的范圍，而是提供本發(fā)明的進(jìn)一步理解。實施例本發(fā)明通過以下實施例進(jìn)一步解釋，該實施例用于解釋本發(fā)明。這些實施例不是意在，也不應(yīng)被解釋為，限制本發(fā)明的范圍。考慮到本文的教導(dǎo)可能進(jìn)行多種修改和改變，因此，這些修改和改變在本發(fā)明的范圍內(nèi)。以下的實施例使用常規(guī)技術(shù)進(jìn)行，且這些常規(guī)技術(shù)對本領(lǐng)域技術(shù)人員是熟知的且常規(guī)的，除非另有詳述。實施例1.1制備平臺型制劑緩沖液在本發(fā)明一個實施方案中，制備4升乙酸鹽緩沖液。在該實施方案中，最終緩沖液包含50mM乙酸鈉，0.05mMEDTA，51mMNaCl，1.0％精氨酸，0.02％聚山梨醇酯80，pH5.5。該緩沖液的制備是將乙酸鈉三水合物、乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)、聚山梨醇酯80和L-精氨酸游離堿溶解于3.5L去離子水。使用3NHCl將pH調(diào)節(jié)至5.5后，將體積加至4.0L且使用0.45μm過濾裝置將緩沖液過濾。然后可將緩沖液儲存于2-8℃?zhèn)溆谩１旧暾堉忻枋龅闹苿埃ァ笔侵浮埃ンw積”。實施例2.1制備在平臺型制劑緩沖液中的ofatumumab在本發(fā)明一個實施方案中，將ofatumumab滲濾進(jìn)入平臺型制劑(50mM乙酸鈉，51mMNaCl，0.05mMEDTA，0.02％聚山梨醇酯80，和1.0％精氨酸(游離堿))，并濃縮以使其穩(wěn)定。使用具有三個膜的實驗室規(guī)模的切向流動式系統(tǒng)將Ofatumumab滲濾進(jìn)入平臺型制劑。滲濾進(jìn)平臺型緩沖液后，將ofatumumab濃縮至最大濃度為179mg/mL。整個過程的完成花費約三個工作日，產(chǎn)率為96.1％。將該179mg/mL溶液的一部分用平臺型制劑緩沖液稀釋，以便提供～20-179mg/mL的濃度范圍供研究。實施例3.1制備在常規(guī)制劑和平臺型制劑中的ofatumumab用于總體外觀(GeneralAppearance)(GA)的直接比較以20mg/mL的濃度制備制備常規(guī)制劑和平臺型制劑(本發(fā)明一個實施方案)的抗CD20抗體(ofatumumab)，用于在12周的時間內(nèi)直接比較總體外觀以及用于震蕩實驗。將常規(guī)制劑和平臺型制劑的抗CD20抗體使用低蛋白結(jié)合性0.2μm膜濾器過濾。過濾后，將每種制劑3mL填充進(jìn)5cc小瓶中，在潔凈罩下使用無菌技術(shù)加塞并鉗口。將每種制劑的兩個小瓶置于具有溫度控制的震蕩器上。將小瓶以325RPM在55℃的溫度下進(jìn)行震蕩。在加熱并震蕩的過程中，在42小時期間內(nèi)周期性地按實施例3.2觀察總體外觀，。圖1和2分別顯示了加熱震蕩18.5小時后的常規(guī)制劑和平臺型制劑的情況。震蕩研究的整體外觀結(jié)果表明，當(dāng)在55℃的溫度震蕩時，常規(guī)制劑隨時間產(chǎn)生顆粒的速度會比平臺型制劑更快。實施例3.2GA，18.5小時震蕩研究-總體外觀ofatumumab，20和100mg/mL抗CD20單抗震蕩研究樣品的總體外觀(GA)示于下表。使用可用于IgG抗體溶液的一般方法完成GA，其描述顏色、透明度和可見的顆粒物。實施例4通過差示掃描量熱法(DSC)測定ofatumumab溶液在常規(guī)緩沖液和平臺型緩沖液中的熱穩(wěn)定性為通過DSC正確地完成測試，采集了單獨的緩沖液和與有蛋白質(zhì)的緩沖液的掃描結(jié)果。將常規(guī)制劑和平臺型制劑中的蛋白質(zhì)稀釋至1mg/mL，如實施例4.1所示。以下列條件采集數(shù)據(jù)將DSC設(shè)定為掃描5-80℃，掃描速度為70℃每小時，每次掃描前有15分鐘平衡。DSC樣品室的體積為～0.5mL。采集緩沖液和蛋白質(zhì)的掃描結(jié)果后，可將從蛋白質(zhì)掃描結(jié)果中減去緩沖液掃描結(jié)果。獲得蛋白質(zhì)在樣品中的濃度以校正各掃描中的濃度(參見，實施例4.2)。獲得每種制劑的ofatumumab的以下值Tun，℃，去折疊起點(startofunfolding)，Tm，℃，變性溫度(在最大轉(zhuǎn)變(transitionmaximum)時)和T1/2，℃，半峰高處的峰寬(反映三級結(jié)構(gòu)的變化和轉(zhuǎn)變的協(xié)同性)(參見，實施例4.3)。實際DSC掃描可見于圖3?；贒SC的結(jié)果，在常規(guī)制劑或平臺制劑中的ofatumumab具有相似的DSC曲線，因此可預(yù)期具有相似的熱穩(wěn)定性。實施例4.1制備用于生物物理學(xué)表征的ofatumumabpH研究的樣品1.稀釋實施例4.2A280測定*用于歸一化DSC掃描結(jié)果制備一個樣品，用相應(yīng)的緩沖液作為空白(blank)，讀數(shù)3次。使用1cm比色皿。減去A320吸光度，然后除以消光系數(shù)(1.49)。實施例4.3DSC結(jié)果·*該T1/2值是手工確定的。聚集產(chǎn)生的放熱作用歪曲了基線，因此這些值可能由于人為原因而較小。在更詳細(xì)的實施方案中，本發(fā)明的抗CD20抗體制劑可用于治療患有致瘤性疾病的受試者，這樣的疾病例如有以表達(dá)CD20的腫瘤細(xì)胞的存在為特征的疾病，包括例如B細(xì)胞淋巴瘤，例如，NHL。可被治療和/或預(yù)防的致瘤性疾病的實例包括B細(xì)胞淋巴瘤，例如，NHL，包括前體B細(xì)胞成淋巴細(xì)胞性白血病/淋巴瘤和成熟B細(xì)胞腫瘤，如B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)/小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤(SLL)，B細(xì)胞幼淋巴細(xì)胞性白血病，淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤，套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)，濾泡性淋巴瘤(FL)，包括低度、中度和高度FL，皮膚濾泡中心淋巴瘤，邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤(MALT型，結(jié)節(jié)型和脾型)，毛細(xì)胞性白血病，彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，伯基特淋巴瘤，漿細(xì)胞瘤，漿細(xì)胞性骨髓瘤，移植后淋巴增生性障礙，瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥和間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL)。B細(xì)胞非何杰金氏淋巴瘤的其它實例有淋巴瘤樣肉芽腫病，原發(fā)性滲出性淋巴瘤，血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤，縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤，重鏈疾病(包括γ、μ和α疾病)，由免疫抑制劑治療誘導(dǎo)的淋巴瘤，如環(huán)孢霉素A誘導(dǎo)的淋巴瘤和甲氨蝶呤誘導(dǎo)的淋巴瘤。在另一實施方案中，本發(fā)明的抗CD20抗體制劑可用于治療何杰金氏淋巴瘤?？杀槐景l(fā)明的抗CD20抗體制劑治療和/或預(yù)防的、其中細(xì)胞表達(dá)CD20的免疫性病癥(疾病)的實例，包括自身免疫性疾病，如銀屑病，銀屑病性關(guān)節(jié)炎，皮炎，全身性硬皮病和硬化癥，炎性腸病(IBD)，節(jié)段性回腸炎，潰瘍性結(jié)腸炎，呼吸窘迫綜合征，腦膜炎，腦炎，葡萄膜炎，腎小球性腎炎，濕疹，哮喘，動脈粥樣硬化，白細(xì)胞粘附缺陷，多發(fā)性硬化，雷諾綜合征，舍格倫綜合征，青少年型糖尿病，萊特爾病，貝赫切特病，免疫復(fù)合物腎炎，IgA腎病，IgM多神經(jīng)病，免疫介導(dǎo)的血小板減少癥，如急性特發(fā)性血小板減少性紫癜和慢性特發(fā)性血小板減少性紫癜，溶血性貧血，重癥肌無力，狼瘡性腎炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)，特應(yīng)性皮炎，天皰瘡，格雷夫斯病，橋本氏甲狀腺炎，韋氏肉芽腫病，Omenn′s綜合征，慢性腎衰竭，急性傳染性單核細(xì)胞增多癥，HIV(人類免疫缺陷病毒)和皰疹病毒相關(guān)的疾病。其它的實例有嚴(yán)重急性呼吸窘迫綜合征和脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎。而且，其它的疾病和病癥包括B-細(xì)胞被病毒如Epstein-Barr病毒(EBV)感染所引起或介導(dǎo)的那些疾病和病癥。其中自身抗體和/或過度B淋巴細(xì)胞活性顯著，且可被本發(fā)明的抗CD20抗體制劑治療和/或預(yù)防的炎性、免疫和/或自身免疫性疾病的其它實例，包括以下血管炎和其它血管病，如微多血管炎(microscopicpolyangiitis)，Churg-Strauss綜合征，和其它ANCA相關(guān)的血管炎，結(jié)節(jié)性多動脈炎，特發(fā)性冷球蛋白血癥性血管炎，皮膚白細(xì)胞分裂性血管炎，川崎病，大動脈炎，巨細(xì)胞性動脈炎，Henoch-Schonlein紫癜，原發(fā)性或孤立性(isolated)腦脈管炎，結(jié)節(jié)性紅斑，血栓閉塞性脈管炎(thrombangiitisobliterans)，血栓形成性血小板減少性紫癜(包括溶血性尿毒癥綜合征)，和繼發(fā)性血管炎，包括皮膚白細(xì)胞分裂性血管炎(例如，繼發(fā)于乙型肝炎、丙型肝炎的，瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥，B-細(xì)胞瘤形成，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，舍格倫綜合征，或系統(tǒng)性紅斑狼瘡)；其它實例有結(jié)節(jié)性紅斑，變應(yīng)性脈管炎，脂膜炎，韋勃-克萊斯坦病，高球蛋白血性紫癜和伯格??；皮膚疾病，如接觸性皮炎，線性IgA皮膚病(linearIgAdematosis)，白癜風(fēng)，壞疽性膿皮癥，后天性大皰性表皮松解，尋常天皰瘡(包括疤痕性類天皰瘡和大皰性類天皰瘡)，局限性脫發(fā)(包括全身脫毛和全部脫發(fā))，皰疹樣皮炎，多形性紅斑，和慢性自身免疫性蕁麻疹(包括血管神經(jīng)性水腫和蕁麻疹性血管炎)；免疫介導(dǎo)的血細(xì)胞減少，如自身免疫性中性白細(xì)胞減少，和單純紅細(xì)胞再生障礙；結(jié)締組織疾病，如CNS狼瘡，盤狀紅斑狼瘡，CREST綜合征，混合結(jié)締組織疾病，多肌炎/皮肌炎，包涵體肌炎，繼發(fā)性淀汾樣變性，I型和II型冷球蛋白血癥，纖維肌痛，磷脂抗體綜合征，繼發(fā)性血友病，復(fù)發(fā)性多發(fā)軟骨炎，肉樣瘤病，硬漢綜合征，和風(fēng)濕熱；其它實例有嗜酸性粒細(xì)胞筋膜炎；關(guān)節(jié)炎，如強直性脊柱炎，青少年慢性關(guān)節(jié)炎，斯提耳病(Still’sdisease)，和SAPHO綜合征；其它實例有骶髂關(guān)節(jié)炎(sacroileitis)，反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎，斯提耳病，和痛風(fēng)；血液病，如再生障礙性貧血，原發(fā)性溶血性貧血(包括冷凝集素綜合征)，繼發(fā)于CLL的溶血性貧血或系統(tǒng)性紅斑狼瘡；POEMS綜合征，惡性貧血，和瓦爾登斯特倫巨球蛋白血性紫癜；其它實例有粒細(xì)胞缺乏癥，自身免疫性中性白細(xì)胞減少，富蘭克林病(Franklin’sdisease)，塞利格曼病(Seligmann’sdisease)，μ-鏈病，繼發(fā)于胸腺瘤和淋巴瘤的副腫瘤性綜合征，和因子VIII抑制物形成(formation)；內(nèi)分泌病，如多內(nèi)分泌病，和阿狄森病(Addison’sdisease)；其它實例有自身免疫性低血糖，自身免疫性甲狀腺功能減退，自身免疫性胰島素綜合征，德奎爾萬甲狀腺炎，和胰島素受體抗體-介導(dǎo)的胰島素抵抗；肝-胃腸疾病，如腹腔疾病，惠普爾病(Whipple’sdisease)，原發(fā)性膽汁性肝硬變，慢性活動性肝炎，和原發(fā)性硬化性膽管炎；其它實例有自身免疫性胃炎；腎病，如快速進(jìn)行性腎小球腎炎，鏈球菌感染后腎炎，古德帕斯丘綜合征，膜性腎小球腎炎，和冷球蛋白血癥性腎炎；其它實例有微小病變疾病(minimalchangedisease)；神經(jīng)障礙，如自身免疫性神經(jīng)病，多發(fā)性單神經(jīng)炎，蘭伯特-伊頓肌無力綜合征，西登哈姆舞蹈病(Sydenham′schorea)，脊髓癆和吉蘭-巴雷綜合征；其它實例有脊髓病/熱帶痙攣性下肢輕癱，重癥肌無力，急性炎性脫髓鞘性多神經(jīng)病和慢性炎癥性脫髓鞘性多神經(jīng)?。恍呐K和肺疾病，如慢性阻塞性肺病(COPD)，纖維化肺泡炎，梗阻性細(xì)支氣管炎，變應(yīng)性曲霉病，囊性纖維化，呂弗勒綜合征(Loffler′ssyndrome)，心肌炎，和心包炎；其它實例有超敏感性肺炎和繼發(fā)于肺癌的副腫瘤綜合征；變應(yīng)性疾病，如支氣管哮喘和高IgE綜合征；另一實例為一過性黑矇；眼科疾病，如特發(fā)性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎；傳染性疾病，如細(xì)小病毒B感染(包括手套和短襪樣綜合征(hands-and-sockssyndrome))；和婦科-產(chǎn)科疾病，如習(xí)慣性流產(chǎn)，習(xí)慣性胎兒喪失，和子宮內(nèi)生長遲緩；其它實例有繼發(fā)于婦科腫瘤的副腫瘤綜合征；男性生殖疾病，如繼發(fā)于睪丸腫瘤的副腫瘤綜合征；和移植衍生的疾病，如同種異體移植物和異種移植物排斥，和移植物抗宿主病。在一個實施方案中，涉及表達(dá)CD20的細(xì)胞的疾病為炎癥性、免疫性和/或自身免疫性疾病，所述疾病選自潰瘍性結(jié)腸炎，節(jié)段性回腸炎，青少年型糖尿病，多發(fā)性硬化，免疫介導(dǎo)的血小板減少癥，如急性特發(fā)性血小板減少性紫癜和慢性特發(fā)性血小板減少性紫癜，溶血性貧血(包括自身免疫性溶血性貧血)，重癥肌無力，全身性硬化和尋常天皰瘡。本發(fā)明不限于本文所述的具體實施方案的范圍。事實上，根據(jù)上述說明，本發(fā)明的各種修改(除了本文描述的那些)對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是容易想到的。這些修改也落在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.一種抗CD20抗體制劑，其包含治療有效量的抗CD20抗體，其中該制劑還包含10至100mM乙酸鈉、25至100mM氯化鈉、0.5至5％精氨酸游離堿、0.02至0.2mMEDTA、0.01至0.2％聚山梨醇酯80，且調(diào)節(jié)至pH5.0至7.0。2.權(quán)利要求1所述的抗CD20抗體制劑，其中所述抗CD20抗體選自單克隆抗CD20抗體片段和全長抗CD20抗體。3.權(quán)利要求1所述的抗CD20抗體制劑，其中所述抗CD20抗體為單克隆抗體。4.權(quán)利要求1所述的抗CD20抗體制劑，其中所述制劑在約5℃的溫度穩(wěn)定至少2年。5.權(quán)利要求1所述的抗CD20抗體制劑，其中所述制劑在約25℃的溫度穩(wěn)定至少3個月。6.權(quán)利要求1所述的抗CD20抗體制劑，其中所述制劑在約40℃的溫度穩(wěn)定至少1個月。7.權(quán)利要求1所述的抗CD20抗體制劑，其中所述制劑在約55℃的溫度穩(wěn)定至少1天。8.權(quán)利要求1所述的抗CD20抗體制劑，其中所述制劑在約5至55℃的溫度范圍且進(jìn)行震蕩的條件下穩(wěn)定至少1天。9.權(quán)利要求1所述的抗CD20抗體制劑，其中所述抗CD20抗體以約20-300mg/mL的量存在。10.權(quán)利要求1所述的抗CD20抗體制劑，其中所述乙酸鈉以約50mM的量存在。11.權(quán)利要求1所述的抗CD20抗體制劑，其中所述抗CD20抗體制劑為約pH5.5。12.權(quán)利要求1所述的抗CD20抗體制劑，其中所述氯化鈉以約51mM的量存在。13.權(quán)利要求1所述的抗CD20抗體制劑，其中所述精氨酸游離堿以約1％的量存在。14.權(quán)利要求1所述的抗CD20抗體制劑，其中所述EDTA以約0.05mM的量存在。15.權(quán)利要求1所述的抗CD20抗體制劑，其中所述聚山梨醇酯80以約0.02％的量存在。16.一種抗CD20抗體制劑，其包含濃度范圍為20-300mg/mL的抗CD20抗體，其中所述制劑還包含50mM乙酸鈉、51mM氯化鈉、1％精氨酸游離堿、0.05mMEDTA、0.02％聚山梨醇酯80，且調(diào)節(jié)至pH5.5。17.一種ofatumumab抗體制劑，其包含濃度范圍為20-300mg/mL的ofatumumab，其中所述制劑還包含50mM乙酸鈉、51mM氯化鈉、1％精氨酸游離堿、0.05mMEDTA、0.02％聚山梨醇酯80，且調(diào)節(jié)至pH5.5。18.一種治療哺乳動物中涉及表達(dá)CD20的細(xì)胞的疾病的方法，該方法包括給藥抗CD20抗體制劑，所述抗CD20抗體制劑包含治療有效量的抗CD20抗體，其中所述制劑還包含10至100mM乙酸鈉、25至100mM氯化鈉、0.5至5％精氨酸游離堿、0.02至0.2mMEDTA、0.01至0.2％聚山梨醇酯80，且調(diào)節(jié)至pH5.0至7.0。19.一種治療哺乳動物中涉及表達(dá)CD20的細(xì)胞的疾病的方法，該方法包括給藥ofatumumab抗體制劑，所述ofatumumab抗體制劑包含濃度范圍為20-300mg/mL的ofatumumab，其中所述制劑還包含50mM乙酸鈉、51mM氯化鈉、1％精氨酸游離堿、0.05mMEDTA、0.02％聚山梨醇酯80，且調(diào)節(jié)至pH5.5。20.根據(jù)權(quán)利要求18或19的方法，其中通過靜脈內(nèi)或皮下途徑將所述制劑給藥至哺乳動物。21.權(quán)利要求18或19所述的方法，其中涉及表達(dá)CD20的細(xì)胞的疾病選自致瘤性疾病和免疫性疾病。22.權(quán)利要求21所述的方法，其中所述致瘤性疾病為選自以下的B細(xì)胞淋巴瘤前體B細(xì)胞成淋巴細(xì)胞性白血病/淋巴瘤和成熟B細(xì)胞腫瘤，如B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)/小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤(SLL)，B細(xì)胞幼淋巴細(xì)胞性白血病，淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤，套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)，濾泡性淋巴瘤(FL)，包括低度、中度和高度濾泡性淋巴瘤，皮膚濾泡中心淋巴瘤，邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤(MALT型，結(jié)節(jié)型和脾型)，毛細(xì)胞性白血病，彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，伯基特淋巴瘤，漿細(xì)胞瘤，漿細(xì)胞性骨髓瘤，移植后淋巴增生性障礙，瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥和間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL)。23.權(quán)利要求21的方法，其中所述免疫性疾病選自銀屑病，銀屑病性關(guān)節(jié)炎，皮炎，全身性硬皮病和硬化癥，炎性腸病(IBD)，節(jié)段性回腸炎，潰瘍性結(jié)腸炎，呼吸窘迫綜合征，腦膜炎，腦炎，葡萄膜炎，腎小球性腎炎，濕疹，哮喘，動脈粥樣硬化，白細(xì)胞粘附缺陷，多發(fā)性硬化，雷諾綜合征，舍格倫綜合征，青少年型糖尿病，萊特爾病，貝赫切特病，免疫復(fù)合物腎炎，IgA腎病，IgM多神經(jīng)病，免疫介導(dǎo)的血小板減少癥，如急性特發(fā)性血小板減少性紫癜和慢性特發(fā)性血小板減少性紫癜，溶血性貧血，重癥肌無力，狼瘡性腎炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)，特應(yīng)性皮炎，天皰瘡，格雷夫斯病，橋本氏甲狀腺炎，韋氏肉芽腫病，Omenn′s綜合征，慢性腎衰竭，急性傳染性單核細(xì)胞增多癥，人類免疫缺陷病毒和皰疹病毒相關(guān)的疾病。24.權(quán)利要求1或16所述的抗CD20抗體制劑，其中該抗CD20抗體選自利妥昔單抗、托西莫單抗、ocrelizumab、7D8、11B8、C6、IMMU-106、AME-133和TRU-015。25.權(quán)利要求18或19所述的方法，其中涉及表達(dá)CD20的細(xì)胞的疾病為慢性阻塞性肺病。全文摘要本發(fā)明涉及剪切且溫度穩(wěn)定的抗體制劑，其比常規(guī)制劑(如30mM檸檬酸鹽，100mMNaCl，pH6.5)更加穩(wěn)定。當(dāng)經(jīng)受應(yīng)激條件時，本發(fā)明的剪切且溫度穩(wěn)定的抗體制劑顯示出沉淀減少，而常規(guī)制劑則發(fā)生聚集。該結(jié)果出人意料，因為通過觀察這兩種制劑的DSC(差示掃描量熱計)曲線可見它們在熱力學(xué)上是相似的。文檔編號A61K39/395GK101820912SQ200880105866公開日2010年9月1日申請日期2008年7月3日優(yōu)先權(quán)日2007年7月6日發(fā)明者查倫·E·布里斯班,阿莫爾·S·凱特卡,厄拉·T·拉什馬申請人:葛蘭素史密斯克萊有限責(zé)任公司