專利名稱：包含鞘氨醇1磷酸(s1p)受體調(diào)節(jié)劑的組合物的制作方法
專利說明包含鞘氨醇1磷酸(S1P)受體調(diào)節(jié)劑的組合物 本發(fā)明涉及包含鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受體調(diào)節(jié)劑的組合物。
具體而言，本發(fā)明涉及適合于用作劑型的包含鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受體調(diào)節(jié)劑的組合物。
S1P受體調(diào)節(jié)劑通常是鞘氨醇的類似物，例如2-取代的2-氨基-丙烷-1，3-二醇或2-氨基-丙醇衍生物，例如包含式Y(jié)基團(tuán)的化合物， S1P受體調(diào)節(jié)劑 鞘氨醇-1-磷酸(下文稱“S1P”)是天然的血清脂質(zhì)。目前有8種已知的S1P受體，即S1P 1至S1P 8。S1P受體調(diào)節(jié)劑通常是鞘氨醇的類似物，例如2-取代的2-氨基-丙烷-1，3-二醇或2-氨基-丙醇衍生物，例如包含式Y(jié)基團(tuán)的化合物
其中Z是H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、苯基、OH取代的苯基、由1-3個選自鹵素、C3-8環(huán)烷基、苯基和OH取代的苯基的取代基所取代的C1-6烷基，或CH2-R4z，其中R4z是OH、酰氧基或式(a)的基團(tuán)
其中Z1是直鍵或O，優(yōu)選O； R5z和R6z各自獨立地是H或任選被1、2或3個鹵素原子取代的C1-4烷基； R1z是OH、酰氧基或式(a)的基團(tuán)；并且R2z和R3z各自獨立地是H、C1-4烷基或?；?br> 式Y(jié)的基團(tuán)是作為端基連接于一個部分上的官能團(tuán)，所述的部分可以是親水或親脂性的并且包含一個或多個脂肪族、脂環(huán)族、芳香族和/或雜環(huán)基團(tuán)，其結(jié)果是所得到的其中Z和R1z中至少有一個是或包含式(a)的基團(tuán)的分子作為激動劑在一種或多種鞘氨醇-1-磷酸受體上傳遞信號。
S1P受體調(diào)節(jié)劑是作為在一種或多種鞘氨醇-1-磷酸受體、例如S1P1至S1P8上的激動劑而傳遞信號的化合物。結(jié)合在S1P受體上的激動劑可以例如導(dǎo)致胞內(nèi)異源三聚體的G蛋白解離為Gα-GTP和Gβγ-GTP，和/或增加激動劑占據(jù)的受體的磷酸化和下游信號通路/激酶的活化。
包含式Y(jié)基團(tuán)的適宜S1P受體調(diào)節(jié)劑例子是，例如 在EP627406A1中披露的化合物，例如式I化合物或其可藥用鹽或水合物，
其中R1是直鏈或支鏈的(C12-22)鏈， -其可以在鏈中含有選自雙鍵、三鍵、氧、硫、NR6和羰基的鍵或雜原子，其中R6是氫、C1-4烷基、芳基-C1-4烷基、酰基或(C1-4烷氧基)羰基，和/或 -其可以含有作為取代基的C1-4烷氧基、C2-4鏈烯氧基、C2-4炔氧基、芳基C1-4烷氧基、?；?、C1-4烷基氨基、C1-4烷硫基、?；被?、(C1-4烷氧基)羰基、(C1-4烷氧基)羰基氨基、酰氧基、(C1-4烷基)氨甲酰基、硝基、鹵素、氨基、肟基、羥基或羧基；或者 R1是 -其中烷基是直鏈或支鏈的(C6-20)碳鏈的苯基烷基；或 -其中烷基是直鏈或支鏈的(C1-30)碳鏈的苯基烷基，其中所述苯基烷基被下述基團(tuán)取代 -任選的被鹵素取代的直鏈或支鏈的(C6-20)碳鏈， -任選的被鹵素取代的直鏈或支鏈的(C6-20)烷氧基鏈， -直鏈或支鏈的(C6-20)鏈烯氧基， -苯基C1-14烷氧基、鹵代苯基C1-4烷氧基、苯基C1-14烷氧基C1-14烷基、苯氧基C1-4烷氧基或苯氧基C1-4烷基， -被C6-20烷基取代的環(huán)烷基烷基， -被C6-20烷基取代的雜芳基烷基， -雜環(huán)C6-20烷基，或 -被C2-20烷基取代的雜環(huán)烷基， 并且其中 烷基部分可以 -在碳鏈中含有選自雙鍵、三鍵、氧、硫、亞磺?；?、磺?；蚱渲蠷6如上所定義的NR6的鍵或雜原子，和 -含有作為取代基的C1-4烷氧基、C2-4鏈烯氧基、C2-4炔氧基、芳基C1-4烷氧基、?；?、C1-4烷基氨基、C1-4烷硫基、?；被?、(C1-4烷氧基)羰基、(C1-4烷氧基)羰基氨基、酰氧基、(C1-4烷基)氨甲?；⑾趸?、鹵素、氨基、羥基或羧基，且 R2、R3、R4和R5各自獨立的是氫、C1-4烷基或?；?； 在EP 1002792A1中披露的化合物，例如式II化合物或其可藥用鹽或水合物，
其中m是1到9，且R’2、R’3、R’4和R’5各自獨立的是氫、C1-6烷基或?；?； -在EP0778263A1中披露的化合物，例如式III化合物或其可藥用鹽或水合物，
其中W是氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；未取代的或被羥基取代的苯基；R”4O(CH2)n；或者被1到3個選自鹵素、C3-8環(huán)烷基、苯基和被羥基取代的苯基的取代基所取代的C1-6烷基； X是氫或者具有p個碳原子的未取代的或取代的直鏈烷基或者具有(p-1)個碳原子的未取代或取代的直鏈烷氧基，例如被1到3個選自下述基團(tuán)的取代基所取代C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、酰氧基、氨基、C1-6烷基氨基、?；被⒀醮?、鹵代C1-6烷基、鹵素、未取代的苯基和被1到3個選自C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、?；?、酰氧基、氨基、C1-6烷基氨基、?；被?、鹵代C1-6烷基和鹵素的取代基所取代的苯基；Y是氫、C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、?；?、酰氧基、氨基、C1-6烷基氨基、酰基氨基、鹵代C1-6烷基或鹵素，Z2是單鍵或具有q個碳原子的直鏈亞烷基， p和q各自獨立的是1到20的整數(shù)，條件是6≤p+q≤23，m’是1、2或3，n是2或3， R”1、R”2、R”3和R”4各自獨立的是氫、C1-4烷基或?；? -在WO02/18395中披露的化合物，例如式IVa或IVb化合物或者其可藥用鹽或水合物，
其中Xa是氧、硫、NR1s或基團(tuán)-(CH2)na-，該基團(tuán)是未取代的或被1到4個鹵素取代；na是1或2，R1s是氫或者(C1-4)烷基，該烷基是未取代的或被鹵素取代；R1a是氫、羥基、(C1-4)烷基或O(C1-4)烷基，其中的烷基是未取代的或被1到3個鹵素取代；R1b是氫、羥基或(C1-4)烷基，其中的烷基是未取代的或被鹵素取代；R2a各自獨立的選自氫或(C1-4)烷基，該烷基是未取代的或被鹵素取代；R3a是氫、羥基、鹵素或O(C1-4)烷基，其中的烷基是未取代的或被鹵素取代；且R3b是氫、羥基、鹵素、其中的烷基是未取代的或者被羥基取代的(C1-4)烷基、或其中的烷基是未取代的或被鹵素取代的O(C1-4)烷基；Ya是-CH2-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C(＝NOH)-、O或S，且R4a是(C4-14)烷基或(C4-14)鏈烯基； 式V的氨基醇化合物或其可藥用鹽，
其中X是O、S、SO或SO2； R1是鹵素、三鹵代甲基、羥基、C1-7烷基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、環(huán)己基甲氧基、吡啶基甲氧基、肉桂基氧基、萘基甲氧基、苯氧甲基、CH2-OH、CH2-CH2-OH、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；⑵S硫基、乙?；⑾趸蚯杌?，或其中每個苯基任選被鹵素、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的苯基、苯基C1-4烷基或苯基C1-4烷氧基； R2是氫、鹵素、三鹵代甲基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、苯乙基或芐氧基； R3是氫、鹵素、CF3、羥基、C1-7烷基、C1-4烷氧基、芐氧基、苯基或C1-4烷氧基甲基； R4和R5各自獨立的是氫或式(a)的基團(tuán)
其中R8和R9各自獨立的是氫或任選被鹵素取代的C1-4烷基；并且 n是1到4的整數(shù)； 或式VI的化合物或其可藥用鹽，
其中， R1a是鹵素、三鹵代甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺?；⒎纪榛?、任選取代的苯氧基或芳烷氧基； R2a是氫、鹵素、三鹵代甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳烷基或芳烷氧基； R3a是氫、鹵素、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基或芐氧基； R4a是氫、C1-4烷基、苯基、任選被取代的芐基或苯甲酰基、或者低級脂肪族C1-5?；?； R5a是氫、單鹵代甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基甲基、C1-4烷硫基甲基、羥乙基、羥丙基、苯基、芳烷基、C2-4鏈烯基或-炔基； R6a是氫或C1-4烷基； R7a是氫、C1-4烷基或上文定義的式(a)基團(tuán)； Xa是O、S、SO或SO2；并且na是1到4的整數(shù)。
關(guān)于式(I)和(II)的化合物，術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。術(shù)語“三鹵代甲基”包括三氟甲基和三氯甲基?！癈1-7烷基”包括直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基或庚基。術(shù)語“取代或未取代的苯氧基基團(tuán)”包括在苯環(huán)的任何位置具有鹵素原子例如氟、氯、溴和碘、三氟甲基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的那些基團(tuán)。在“芳烷基”或“芳烷氧基”中的術(shù)語“芳烷基”包括芐基、二苯基甲基、苯乙基和苯丙基。在“C1-4烷氧基”、“C1-4烷硫基”、“C1-4烷基亞磺?；被颉癈1-4烷基磺?；敝写嬖诘娜魏瓮榛糠职ㄖ辨溁蛑ф湹腃1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基。術(shù)語“取代或未取代的芳烷基”包括在其苯環(huán)的任何位置具有鹵素原子例如氟、氯、溴和碘、三氟甲基、具有1-4個碳原子的低級烷基或具有1-4個碳原子的低級烷氧基的那些基團(tuán)。
式V的其他化合物是式Va的化合物。

其中 R2、R3、R4、R5和n如前文所定義，Y是O或S，并且 R6是氫、鹵素、C1-7烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基。
式V和Va的化合物是已知的，例如分別披露于WO03/029205、WO03/029184和WO04/026817中，其磷酸化衍生物例如披露于WO04/074297中，其內(nèi)容整體引入本文作為參考。公開的化合物可按照本文引用的參考文獻(xiàn)中所公開的方法制備。
本文中描述的化合物的磷酸化衍生物可使用本領(lǐng)域中已知的合成磷酸化化合物的方法制備，例如見WO 2005/021503(參見例如11和12頁)。
光學(xué)活性的化合物及其磷酸化衍生物可使用本領(lǐng)域中描述的方法以高純度制備，例如參見Hinterding等，Synthesis，卷11，1667-1670頁(2003)。
在WO02/06268A1中披露的化合物，例如式VI化合物或者其可藥用鹽、酯或水合物，
其中R1d和R2d各自獨立的是氫或氨基保護(hù)基團(tuán)； R3d是氫、羥基保護(hù)基團(tuán)或式

的基團(tuán)， R4d是C1-4烷基， nd是1到6的整數(shù)； Xd是亞乙基、亞乙烯基、亞乙炔基、具有式-D-CH2-的基團(tuán)(其中D是羰基、-CH(OH)-、O、S或N)、芳基或者被最多3個選自如下文所定義的基團(tuán)a的取代基所取代的芳基； Yd是單鍵、C1-10亞烷基、被最多3個選自基團(tuán)組a和b的取代基所取代的C1-10亞烷基、碳鏈中間或末端有氧或硫的C1-10亞烷基、或者被最多3個選自基團(tuán)組a和b的取代基所取代的碳鏈中間或末端有氧或硫的C1-10亞烷基； R5d是氫、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)、被最多3個選自基團(tuán)組a和b的取代基所取代的C3-6環(huán)烷基、被最多3個選自基團(tuán)組a和b的取代基所取代的芳基、或者被最多3個選自基團(tuán)組a和b的取代基所取代的雜環(huán)； R6d和R7d各自獨立的是氫或選自基團(tuán)組a的取代基； R8d和R9d各自獨立的是氫或任選的被鹵素取代的C1-4烷基； <基團(tuán)組a>是鹵素、低級烷基、鹵代低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、羧基、低級烷氧基羰基、羥基、低級脂肪族?；?、氨基、單-低級烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、酰基氨基、氰基或硝基；和 <基團(tuán)組b>是各自任選的被最多3個選自基團(tuán)組a的取代基所取代的C3-6環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)； 條件是當(dāng)R5d是氫時，Yd是單鍵或直鏈的C1-10亞烷基； -在JP-14316985(JP2002316985)中披露的化合物，例如式VII化合物或者其可藥用鹽、酯或水合物，
其中R1e、R2e、R3e、R4e、R5e、R6e、R7e、ne、Xe和Ye如JP-14316985中所述； -在WO03/062252A1中披露的化合物，例如式VIII化合物或者其可藥用鹽、溶劑化物或水合物，
其中Ar是苯基或萘基；mg和ng各自獨立的是0或1；A選自COOH、PO3H2、PO2H、SO3H、PO(C1-3烷基)OH和1H-四唑-5-基；R1g和R2g各自獨立的是氫、鹵素、羥基、COOH或任選的被鹵素取代的C1-4烷基；R3g是氫或任選的被鹵素或羥基取代的C1-4烷基；R4g各自獨立的是鹵素或任選被鹵素取代的C1-4烷基或C1-3烷氧基；且Rg和M各自具有如WO03/062252A1中對B和C所指出的含義之一； -在WO 03/062248A2中披露的化合物，例如式IX化合物或者其可藥用鹽、溶劑化物或水合物，
其中Ar是苯基或萘基；n是2、3或4；A是COOH、1H-四唑-5-基、PO3H2、PO2H2、-SO3H或PO(R5h)OH，其中R5h選自C1-4烷基、羥基C1-4烷基、苯基、-CO-C1-3烷氧基和-CH(OH)-苯基，其中所述苯基或苯基部分任選的被取代；R1h和R2h各自獨立的是氫、鹵素、羥基、COOH或者任選被鹵代的C1-6烷基或苯基；R3h是氫或任選的被鹵素和/或羥基取代的C1-4烷基；R4h各自獨立的是鹵素、羥基、COOH、C1-4烷基、S(O)0、1或2C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6環(huán)烷基氧基、芳基或芳烷氧基，其中烷基部分可以任選的被1到3個鹵素取代；且Rh和M各自具有如WO03/062248A2中對B和C所指出的含義之一； -在WO 04/103306A、WO 05/000833、WO 05/103309或WO 05/113330中披露的化合物，例如式Xa或Xb化合物和其N-氧化物衍生物或其前藥，或者其可藥用鹽、溶劑化物或水合物，
其中 Ak是COOR5k、OPO(OR5k)2、PO(OR5k)2，、SO2OR5k、POR5kOR5k或1H-四唑-5-基，R5k是氫或C1-6烷基； Wk是鍵、C1-3亞烷基或C2-3亞鏈烯基； Yk是C6-10芳基或C3-9雜芳基，其任選的被1到3個選自下述的基團(tuán)所取代鹵素、羥基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基；鹵代C1-6烷基和鹵代C1-6烷氧基； Zk是如WO 04/103306A中所述的雜環(huán)基團(tuán)，例如氮雜環(huán)丁烷； R1k是C6-10芳基或C3-9雜芳基，其任選的被C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C3-9雜芳基、C3-9雜芳基C1-4烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基C1-4烷基、C3-8雜環(huán)烷基或C3-8雜環(huán)烷基C1-4烷基所取代；其中R1k的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基可被1到5個選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵代-C1-6烷基或-C1-6烷氧基的基團(tuán)所取代； R2k是氫、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；且 R3k或R4k各自獨立的是氫、鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵代C1-6烷基或鹵代C1-6烷氧基。
式I至Xb的化合物可以游離形式或鹽形式存在。式III至VIII的化合物的可藥用鹽的例子包括無機(jī)酸的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽和硫酸鹽；有機(jī)酸的鹽，例如乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽和苯磺酸鹽；或者在合適時，與金屬形成的鹽，例如鈉、鉀、鈣和鋁鹽；與胺形成的鹽例如三乙胺的鹽，以及與二堿基的氨基酸，例如賴氨酸的鹽。本發(fā)明的化合物和鹽包括水合物和溶劑化物的形式。
上面所述的?；梢允腔鶊F(tuán)Ry-CO-，其中Ry是C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基或苯基-C1-4烷基。除非另有說明，烷基、烷氧基、鏈烯基或炔基可以是直鏈的或支鏈的。
芳基可以是苯基或萘基，優(yōu)選苯基。
當(dāng)式I化合物中R1的碳鏈?zhǔn)潜蝗〈臅r，優(yōu)選被鹵素、硝基、氨基、羥基或羧基取代。當(dāng)碳鏈被任選取代的亞苯基所間隔時，該碳鏈優(yōu)選是未取代的。當(dāng)亞苯基部分是被取代的時，優(yōu)選被鹵素、硝基、氨基、甲氧基、羥基或羧基取代。
優(yōu)選的式I化合物是那些其中R1是任選的被硝基、鹵素、氨基、羥基或羧基取代的C13-20烷基的化合物，更優(yōu)選那些其中R1是被任選被鹵素所取代的C6-14-烷基鏈取代的苯基烷基且烷基部分是任選被羥基取代的C1-6烷基的化合物。更加優(yōu)選的R1是苯基上被直鏈或支鏈的、優(yōu)選直鏈的C6-14烷基鏈所取代的苯基-C1-6烷基。該C6-14烷基鏈可以位于鄰位、間位或?qū)ξ?，?yōu)選對位。
R2到R5各自優(yōu)選是氫。
在上述式VII中，“雜環(huán)基團(tuán)”代表具有1至3個選自S、O和N的雜原子的5-至7元雜環(huán)基團(tuán)。這樣的雜環(huán)基團(tuán)的例子包括上文所述的雜芳基基團(tuán)，以及對應(yīng)于部分或全部氫化的雜芳基基團(tuán)的雜環(huán)化合物，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮雜

基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡咯烷基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、異噁唑烷基、噻唑烷基或吡唑烷基。優(yōu)選的雜環(huán)基團(tuán)是5-或6-元雜芳基基團(tuán)，最優(yōu)選的雜環(huán)基團(tuán)是嗎啉基、硫嗎啉基或哌啶基。
一個優(yōu)選的式I化合物是2-氨基-2-十四烷基-1，3-丙二醇。一個特別優(yōu)選的式III的S1P受體激動劑是FTY720，即游離形式或可藥用鹽形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇(下文中的化合物A)，例如如下所示的鹽酸鹽
一個優(yōu)選的式II化合物是其中每個R’2到R’5是氫且m是4的化合物，即游離形式或可藥用鹽形式的2-氨基-2-{2-[4-(1-氧代-5-苯基戊基)苯基]乙基}丙烷-1，3-二醇(下文中的化合物B)，例如鹽酸鹽。
一個優(yōu)選的式III化合物是其中W是甲基、R”1到R”3各自是氫、Z2是亞乙基、X是庚氧基且Y是氫的化合物，即游離形式或可藥用鹽形式的2-氨基-4-(4-庚氧基苯基)-2-甲基-丁醇(下文中的化合物C)，例如鹽酸鹽。特別優(yōu)選R-對映異構(gòu)體。
一個優(yōu)選的式IVa化合物是FTY720-磷酸酯(R2a是H、R3a是羥基、Xa是氧、R1a和R1b是羥基)。一個優(yōu)選的式IVb化合物是化合物C-磷酸酯(R2a是H、R3b是羥基、Xa是氧、R1a和R1b是羥基、Ya是氧且R4a是庚基)。一個優(yōu)選的式V化合物是化合物B-磷酸酯。
一個優(yōu)選的式VII化合物是(2R)-2-氨基-4-[3-(4-環(huán)己氧基丁基)-苯并[b]噻吩-6-基]-2-甲基丁-1-醇。
一個優(yōu)選的式Xa化合物是例如1-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧基亞氨基)-乙基]-2-乙基-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸或其前藥。
應(yīng)當(dāng)理解，本文中所述的化合物可以是直接活性物質(zhì)或可以是前藥。例如，所述化合物可以是磷酸化的形式。
口服制劑 本發(fā)明組合物的劑型，例如最終劑型可以是固體劑型，例如片劑。在本發(fā)明的另一個實施方案中，該劑型是顆粒，例如粉末形式，并且可包含部分混懸劑或凝膠。另外的劑型可包括小的多微粒丸/珠。其他劑型可包含可溶于液體以便在給藥前形成液體制劑的固體或顆粒組合物。此類制劑的例子有可溶性片劑、膠囊和小藥囊。最終的液體制劑可作為飲料服用。
口服途徑通常是最方便給藥的途徑。它可以是標(biāo)準(zhǔn)片劑、常規(guī)口服崩解片劑、凍干片劑或薄膜的形式。
已發(fā)現(xiàn)包含式Y(jié)的基團(tuán)例如氨基丙烷-1，3-二醇的化合物，例如那些具有S1P激動劑活性的化合物不容易配制。特別是其不容易制成固體口服制劑。
因此，本發(fā)明的發(fā)明人們驚訝地發(fā)現(xiàn)僅有有限數(shù)目的賦形劑可有效用于這些氨基二醇。
美拉德反應(yīng) 美拉德反應(yīng)是氨基酸和還原糖[含有可氧化為羧酸的醛基的糖被稱為還原糖，還原糖包括葡萄糖、甘油醛、乳糖、阿拉伯糖和麥芽糖]之間的化學(xué)反應(yīng)，通常需要加熱。類似于焦糖化作用，其是非酶促褐變的形式。糖的反應(yīng)性羰基與氨基酸的親核性氨基作用，產(chǎn)生有趣但難以表征氣味和香味的分子。由于氨基未被中和，該過程加速了堿性環(huán)境。該反應(yīng)是調(diào)味品工業(yè)的基礎(chǔ)，因為氨基酸的類型決定了獲得的氣味。
可能有用的賦形劑分為例如填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、流動調(diào)節(jié)劑、增塑劑以及基質(zhì)成型劑。某些賦形劑可歸入一類以上。
包含本文所述化合物的最終制劑中的通常范圍如下 填充劑10-97％ 粘合劑1-15％ 崩解劑1-15％ 潤滑劑0.5-2％ 流動調(diào)節(jié)劑0.5-3％ 基質(zhì)成型劑3-50％ 增塑劑5-30％ 矯味劑1-20％ 增甜劑1-20％ 本發(fā)明因此涉及包含具有式Y(jié)基團(tuán)的化合物和至少一種其他賦形劑的穩(wěn)定混合物。
在一個實施方案中，具有式Y(jié)基團(tuán)的化合物可以與一種或多種以下賦形劑混合 (a)選自乳糖一水合物、無水乳糖、玉米淀粉、甘露醇、木糖醇、山梨醇、蔗糖、微晶纖維素(例如Avicel PH101)、磷酸氫鈣、麥芽糖糊精、明膠(例如DE12)的填充劑， 和/或 (b)選自HPMC(例如3cPs)、L-HPC(例如HP-纖維素LH-22)、聚乙烯吡咯烷酮的粘合劑， 和/或 (c)選自玉米淀粉、交聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉(例如Primojel)、預(yù)膠化淀粉(例如淀粉1500(Sta RX))、硅酸鈣的崩解劑，和/或 (d)選自氫化的例如蓖麻油(ricinoleic)、蓖麻油(castor oil)(例如Cutina)、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、礦物油、液體硅酮、月桂硫酸鈉、L-亮氨酸、硬脂酰醇富馬酸鈉的潤滑劑， 和/或 (e)選自Aerosil 200膠體硅酮二氧化物(例如Aerosil 200)、滑石的流動調(diào)節(jié)劑， 和/或 (f)選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、芽霉菌糖(Pullulan)、淀粉(例如Pure Cote)、聚乙烯吡咯烷酮的基質(zhì)成型劑，和/或 (g)選自PEG400、癸二酸二丁酯、山梨醇的增塑劑 和/或 (h)選自薄荷醇、tutti fruti的矯味劑， 和/或 (i)選自三氯蔗糖(Sucralose)、糖精鈉的增甜劑。
填充劑優(yōu)選為選自乳糖一水合物、無水乳糖、玉米淀粉、木糖醇、山梨醇、蔗糖、微晶纖維素例如Avicel PH101、磷酸氫鈣、麥芽糖糊精和明膠的填充劑。
根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，優(yōu)選的潤滑劑選自硬脂酸鎂和硬脂酸鈣。
在第二個實施方案中，本發(fā)明涉及包含具有式Y(jié)基團(tuán)的化合物和選自下列之一的賦形劑的二元混合物 山梨醇、木糖醇、磷酸二鈣、乳糖、微晶纖維素、HPMC、HPC、交聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉(優(yōu)選含水的)、硅酸鈣、膠體硅酮二氧化物、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣。
優(yōu)選的，不含水分。
特別的，賦形劑選自 磷酸二鈣、HPC、交聚維酮、硅酸鈣、硬脂酸鎂。
特別的，本發(fā)明的制劑或混合物不包含還原糖，例如葡萄糖、甘油醛、乳糖、阿拉伯糖和麥芽糖。
在另一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明的制劑或混合物不包含PEG、硬脂酸。
在需要時，可加入穩(wěn)定劑以增加或降低pH。通過改變pH，可以調(diào)節(jié)組合物以使美拉德反應(yīng)或其他副反應(yīng)發(fā)生的可能性最大程度地降低。穩(wěn)定劑的一個實例是檸檬酸。
在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的組合物是二元混合物，即，含有式Y(jié)基團(tuán)的化合物和本文所列的一種賦形劑的混合物。
本文中所公開的穩(wěn)定二元混合物的一個特別的優(yōu)點是它們可在最終配制前進(jìn)行轉(zhuǎn)運和儲存，而不形成降解產(chǎn)物。本發(fā)明的混合物，例如二元混合物因此提供了在穩(wěn)定條件下儲存本文所述S1P調(diào)節(jié)劑的商業(yè)上可用的選擇。
在本發(fā)明令人驚訝的發(fā)現(xiàn)之前，包含基團(tuán)Y的化合物的不穩(wěn)定性導(dǎo)致不能安全地儲存而且不形成雜質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員現(xiàn)在獲知了哪些賦形劑可用于S1P調(diào)節(jié)劑的儲存，最重要的是，所述賦形劑可用于降低雜質(zhì)污染最終藥品的風(fēng)險，所述的雜質(zhì)是由美拉德反應(yīng)形成。
可容許的雜質(zhì)水平 本發(fā)明的組合物，例如二元混合物和/或最終劑型優(yōu)選是不含雜質(zhì)的。應(yīng)當(dāng)理解，可容許的雜質(zhì)水平將使用藥學(xué)上可接受的標(biāo)準(zhǔn)來判定。
然而，同樣應(yīng)當(dāng)理解，藥學(xué)上的標(biāo)準(zhǔn)僅可應(yīng)用于最終劑型，即終產(chǎn)品。本發(fā)明在一個優(yōu)選的實施方案中提供了含有如本文所定義的S1P受體調(diào)節(jié)劑(即，包含式Y(jié)基團(tuán)的化合物)的二元混合物，其是低雜質(zhì)水平(例如無雜質(zhì)的)。優(yōu)選地，本發(fā)明的二元混合物符合以下雜質(zhì)水平的標(biāo)準(zhǔn) ·雜質(zhì)不超過4.5重量％和/或單一雜質(zhì)不超過2重量％。
·優(yōu)選雜質(zhì)為2重量％或更低，沒有高于0.5重量％的單一雜質(zhì)。
上述的“重量％”測量值表示容許的雜質(zhì)量的指標(biāo)。術(shù)語“重量％”表示相對于總制劑量的百分比，例如4重量％表示在100mg片劑中為4mg。
雜質(zhì)容許量的實例，使用化合物FTY720作為參照 在一種劑型中觀察到3種合格的降解產(chǎn)物乙酰胺、棕櫚酰胺和硬脂酰胺。
這些降解產(chǎn)物的形成機(jī)制假定為源于FTY720分子的伯胺對乙酸、棕櫚酸或硬脂酸的羰基碳的親核攻擊。
基于毒性合格研究，三種主要降解產(chǎn)物乙酰胺、棕櫚酰胺和硬脂酰胺的合格水平分別為4.6％、4.5％和4.8％。
為充分控制最終制劑產(chǎn)品的質(zhì)量和效能，每個合格的降解產(chǎn)物的標(biāo)準(zhǔn)為等于或低于2.0％的標(biāo)記強(qiáng)度。
詳細(xì)說明的降解產(chǎn)物標(biāo)準(zhǔn)為等于或低于1.0％的標(biāo)記強(qiáng)度。
根據(jù)諾瓦提斯藥品純度標(biāo)準(zhǔn)，未詳細(xì)說明的降解產(chǎn)物規(guī)格為等于或低于0.5％的標(biāo)記強(qiáng)度， 所有超過檢測限(0.1％的標(biāo)記強(qiáng)度)的降解產(chǎn)物的總和設(shè)定為等于或低于總計4.5％。
FTY720包含式Y(jié)基團(tuán)的化合物實例 使用FTY720和賦形劑的二元混合物(在50℃下，1％的藥物在密封的小瓶中儲存1個月)，用FTY720藥物進(jìn)行化學(xué)穩(wěn)定性程序。
制備二元混合物的一般性方法 1.將10mg藥物和1000mg賦形劑填充到玻璃小瓶中(＝二元混合物)。
2.密封的小瓶在50℃儲存1個月。
使用帶紫外檢測的梯度HPLC進(jìn)行分析鑒定。將儲存的樣品溶于40ml0.0005N鹽酸的異丙醇溶液中，用磁力攪拌器攪拌30分鐘以進(jìn)行分析。離心該溶液，使用透明上清液的等分試樣作為試驗溶液。
該方法的檢測限(loq)是0.1％。該含量測定的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差Srel≤2％。
儀器具有梯度能力、自動進(jìn)樣器、UV檢測器 的HPLC系統(tǒng) 柱 Waters XterraTM MS C8 長50mm，內(nèi)徑4.6mm，顆粒大小2.5μm， 編號186000603 色譜條件 流動相A 100mM NaClO4緩沖液、pH 2.8∶甲醇＝ 93∶7(v/v) 流動相B 乙腈

流速1.5ml/分鐘 檢測215nm處紫外檢測 柱溫30℃ 自動進(jìn)樣溫度環(huán)境溫度 進(jìn)樣體積10μl 運行時間35分鐘 下面的表格提供了有效可靠的賦形劑列表，包括穩(wěn)定性程序的結(jié)果。
實施例1使用選定填充劑進(jìn)行的FTY720穩(wěn)定性試驗 實施例2使用選定粘合劑進(jìn)行的FTY720穩(wěn)定性試驗 實施例3使用選定崩解劑進(jìn)行的FTY720穩(wěn)定性試驗 實施例4使用選定潤滑劑進(jìn)行的FTY720穩(wěn)定性試驗 實施例5使用選定流動調(diào)節(jié)劑進(jìn)行的FTY720穩(wěn)定性試驗 實施例6使用選定基質(zhì)成型劑進(jìn)行的FTY720穩(wěn)定性試驗 具有不同分子量的聚合物可用于同一制劑中，例如具有低和高分子量的聚合物，即，可使用例如具有低和高分子量的纖維素型聚合物的混合物來提供不同的性質(zhì)。
實施例7使用選定增塑劑進(jìn)行的FTY720穩(wěn)定性試驗 實施例8使用選定矯味劑進(jìn)行的FTY720穩(wěn)定性試驗 實施例9使用選定增甜劑進(jìn)行的FTY720穩(wěn)定性試驗 實施例10不可用的賦形劑 下表顯示了不可用的賦形劑的實例。制備二元混合物和分析鑒定的方法與之前描述的一樣。
實施例10S1P試驗 S1P受體調(diào)節(jié)劑與每種人S1P受體的結(jié)合親和性可按以下試驗測定 化合物的S1P受體調(diào)節(jié)劑活性在人S1P受體S1P1、S1P2、S1P3、S1P4和S1P5上測定。通過量化化合物誘導(dǎo)的GTP[γ-35S]與膜蛋白的結(jié)合來評價功能性受體的活化，所述膜蛋白從穩(wěn)定表達(dá)適當(dāng)人S1P受體的轉(zhuǎn)染的CHO或RH7777細(xì)胞制備。使用的測試技術(shù)是SPA(閃爍迫近分析法)。簡而言之，將用DMSO溶解的化合物系列稀釋，在50mM Hepes、100mMNaCl、10mM MgCl2、10μM GDP、0.1％無脂肪BSA和0.2nM GTP[γ-35S](1200Ci/mmol)存在下，加入到固定了表達(dá)S1P受體的膜蛋白(10-20μg/孔)的SPA珠(Amersham-Pharmacia)中。室溫下在96孔微量滴定板中溫育120分鐘后，通過離心分離未結(jié)合的GTP[γ-35S]。使用TOPcount板讀數(shù)器(Packard)對膜結(jié)合的GTP[γ-35S]引發(fā)的SPA珠發(fā)光進(jìn)行定量。使用標(biāo)準(zhǔn)曲線擬合軟件計算EC50。在本測試中，S1P受體調(diào)節(jié)劑優(yōu)選具有與S1P受體＜50nM的結(jié)合親和性。
優(yōu)選的S1P受體調(diào)節(jié)劑是，例如除了其S1P結(jié)合性以外還具有加速淋巴細(xì)胞歸巢性質(zhì)的化合物，例如引起淋巴細(xì)胞從循環(huán)向二級淋巴組織再分布所導(dǎo)致的淋巴細(xì)胞減少(優(yōu)選可逆的)，但不引起廣泛的免疫抑制的化合物。自然殺傷細(xì)胞不受影響；來自血液的CD4和CD8T細(xì)胞和B細(xì)胞經(jīng)刺激而遷移到淋巴結(jié)(LN)和派伊爾斑(PP)。
淋巴細(xì)胞歸巢性質(zhì)可在下述的血淋巴細(xì)胞減少試驗中進(jìn)行測定 通過口服強(qiáng)飼向大鼠施用S1P受體調(diào)節(jié)劑或賦形劑。在-1天取尾血用作血液監(jiān)測的基線值，在施用后第2、6、24、48和72小時分別取血。在該試驗中，當(dāng)以例如＜20mg/kg的劑量施用時，S1P受體激動劑或調(diào)節(jié)劑減少了例如50％的外周血淋巴細(xì)胞。
最終產(chǎn)品制備 最終藥品的制備可使用常規(guī)技術(shù)進(jìn)行。此類技術(shù)的實例通過實施例的形式描述如下。
壓制片劑 將壓制片劑置于高壓下以壓緊原料。如果簡單混合不能獲得充分勻化的組分混合物，這些成分必須在壓制前制粒，以保證活性化合物在最終片劑中的平均分布。使用兩種基本技術(shù)制備用于制粒形成片劑的粉末濕法制粒和干法制粒。
可良好混合而因此不需要制粒的粉末可通過稱為直接壓片法的技術(shù)壓制成片劑。
凍干片劑 這些片劑可通過產(chǎn)生含有活性成分和其他賦形劑的混懸液制備。所述賦形劑例如一定量的明膠，例如約3重量％；一定量的諸如甘露醇或山梨醇的結(jié)構(gòu)成形劑，例如約1.5重量％，以及增甜劑和矯味劑。
下面提供了凍干片劑配制的例子 將明膠/甘露醇溶液冷卻至23℃，與活性成分混合?？偣腆w含量優(yōu)選低于50％?；鞈乙弘S后冷卻至15℃，以防止在凍干開始前混懸液沉降。
薄膜 本發(fā)明的組合物還可與其他賦形劑混合形成最終產(chǎn)品。最終產(chǎn)品可使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)從二元成分制備，例如下列技術(shù) 可能的制備包括鑄造、拉伸、擠出或包衣/分層過程 鑄造是這樣的制備過程將藥物/賦形劑混合物引入模具，在模具中固化，隨后噴射或打開以制備單個的薄膜。
拉伸是通過牽拉熔化的藥物/賦形劑混合產(chǎn)生輥，直到其長度增加。其通常伴隨原料的變薄。隨后切下或打下單個單位的輥，包裝在小袋中。
擠出是通過所需形狀的模具推擠和/或牽拉產(chǎn)生輥。擠出可以是連續(xù)的(產(chǎn)生不確定長度的原料)或半連續(xù)的(產(chǎn)生許多短片)。隨后切下或打下單個單位的輥，包裝在小袋中。
包衣/分層可被描述為首先通過包衣和層化來制備薄層，所得的輥隨后分成更小的輥。隨后切下或打下單個單位的輥，包裝在小袋中。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的組合物例如最終劑型可用于 a)治療和預(yù)防器官或組織的移植排斥，例如治療心、肺、心肺聯(lián)合、肝、腎、胰臟、皮膚或角膜移植物的受者，以及預(yù)防移植物抗宿主病，例如在骨髓移植后有時發(fā)生；尤其是治療急性或慢性的同種和異種移植物排斥或產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞(例如胰島細(xì)胞)的移植； b)治療和預(yù)防自身免疫疾病或炎性病癥，例如多發(fā)性硬化、關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、炎性腸病、肝炎等； c)治療和預(yù)防病毒性心肌炎和病毒性心肌炎引起的病毒性疾病，包括肝炎和AIDS； d)治療和預(yù)防癌癥，例如實體瘤、癌，例如預(yù)防腫瘤的轉(zhuǎn)移性蔓延或預(yù)防或抑制微小轉(zhuǎn)移灶的生長。
“實體瘤”表示除淋巴癌外的腫瘤和/或轉(zhuǎn)移灶(不論位置在何處)，例如腦和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤(例如腦膜、腦、脊髓、腦神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他部分的腫瘤，例如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或髓母細(xì)胞瘤)；頭和/或頸的癌；乳腺癌；循環(huán)系統(tǒng)腫瘤(例如心臟，縱隔和側(cè)甲，以及其他胸內(nèi)器官，血管腫瘤和腫瘤相關(guān)的血管組織)；排泄系統(tǒng)腫瘤(例如腎、腎盂、輸尿管、膀胱、其他和未詳細(xì)說明的泌尿器官)；胃腸道腫瘤(例如食管、胃、小腸、結(jié)腸、結(jié)腸直腸、直腸乙狀結(jié)腸連接部、直腸、肛門和肛管)、涉及肝和肝內(nèi)膽管、膽囊、膽管的其他和未詳細(xì)說明的部分、胰腺、其他和消化性器官)；口腔(唇、舌、牙齦、口底、腭和口的其他部分、腮腺和唾液腺的其他部分、扁桃體、口咽、鼻咽、梨狀竇、下咽以及唇、口腔和咽的其他部分)；生殖系統(tǒng)腫瘤(例如外陰、陰道、子宮頸、子宮體、子宮、卵巢和與女性生殖器官相關(guān)的其他部位、胎盤、陰莖、前列腺、睪丸和與男性生殖器官相關(guān)的其他部位)；呼吸道腫瘤(例如鼻腔和中耳、副鼻竇、喉、氣管、支氣管和肺，例如小細(xì)胞肺癌或非小細(xì)胞肺癌)；骨骼系統(tǒng)腫瘤(例如四肢的骨和關(guān)節(jié)軟骨，骨關(guān)節(jié)軟骨和其他位點)；皮膚腫瘤(例如皮膚惡性黑色素瘤、非黑色素瘤皮膚癌、皮膚基底細(xì)胞癌、皮膚鱗狀細(xì)胞癌、間皮瘤、卡波西肉瘤)；以及涉及其他組織的腫瘤，包括外周神經(jīng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)、結(jié)締組織和軟組織、腹膜后腔和腹膜、眼和附件、甲狀腺、腎上腺和其他內(nèi)分泌腺及有關(guān)結(jié)構(gòu)、淋巴結(jié)繼發(fā)性的和未指定的惡性腫瘤、呼吸和消化系統(tǒng)繼發(fā)性的惡性腫瘤以及其他位點繼發(fā)性的惡性腫瘤。
在上文和下文提到腫瘤、腫瘤疾病、癌或癌癥時，也意味著最初的器官或組織和/或任何其他位置的轉(zhuǎn)移灶，不論腫瘤和/或轉(zhuǎn)移灶的位置如何。
因此，在其他方面，本發(fā)明提供了 1.如上所定義的組合物，其用于治療或預(yù)防如上所定義的疾病或病癥。
2.治療需要免疫調(diào)節(jié)的個體的方法，包括向所述個體施用有效量的如上所定義的組合物。
3.治療或預(yù)防如上所定義的疾病或病癥的方法，包括向個體施用如上所定義的組合物。
4.如上所定義的藥物組合物在制備預(yù)防或治療如上所定義的疾病或病癥的藥物中的用途。
權(quán)利要求
1.穩(wěn)定的組合物，包括
(i)包含式Y(jié)基團(tuán)的化合物
其中Z是H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、苯基、OH取代的苯基、被1-3個選自鹵素、C3-8環(huán)烷基、苯基和OH取代的苯基的取代基所取代的C1-6烷基，或CH2-R4z，其中R4z是OH、酰氧基或式(a)的基團(tuán)
其中Z1是直鍵或O，優(yōu)選O；
R5z和R6z各自獨立地是H或任選被1、2或3個鹵素原子取代的C1-4烷基；
R1z是OH、酰氧基或式(a)的基團(tuán)；并且R2z和R3z各自獨立地是H、C1-4烷基或?；灰约?br> (ii)一種或多種下列賦形劑
(a)選自乳糖一水合物、無水乳糖、玉米淀粉、甘露醇、木糖醇、山梨醇、蔗糖、微晶纖維素例如Avicel PH101、磷酸氫鈣、麥芽糖糊精、明膠的填充劑，
和/或
(b)選自HPMC、L-HPC、聚乙烯吡咯烷酮、HPC的粘合劑，
和/或
(c)選自玉米淀粉、交聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉、硅酸鈣的崩解劑，
和/或
(d)選自氫化蓖麻油、甘油二十二烷酸酯、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、礦物油、液體硅酮、月桂硫酸鈉、L-亮氨酸、硬脂酰醇富馬酸鈉的潤滑劑，
和/或
(e)選自膠體硅酮二氧化物、滑石的流動調(diào)節(jié)劑，
和/或
(f)選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、芽霉菌糖、淀粉例如Pure Cote、聚乙烯吡咯烷酮的基質(zhì)成型劑，
和/或
(g)選自PEG400、癸二酸二丁酯、山梨醇的增塑劑，
和/或
(h)選自薄荷醇、tutti fruti的矯味劑，
和/或
(i)選自三氯蔗糖、糖精鈉的增甜劑。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中賦形劑選自山梨醇、木糖醇、磷酸二鈣、乳糖、微晶纖維素、HPMC、HPC、交聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉、硅酸鈣、膠體硅酮二氧化物、滑石、硬脂酸鎂和硬脂酸鈣。
3.權(quán)利要求1或2的組合物，其中該組合物包括由包含式Y(jié)基團(tuán)的化合物和一種賦形劑組成的二元混合物。
4.上述任一項權(quán)利要求的組合物，其中包含式Y(jié)基團(tuán)的化合物選自游離形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇(FTY720)、其可藥用鹽、FTY720-磷酸酯、1-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧基亞氨基)-乙基]-2-乙基-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸及其前藥，優(yōu)選FTY720。
5.上述任一項權(quán)利要求的組合物，其中雜質(zhì)水平不超過4.5重量％和/或單一雜質(zhì)水平不超過2重量％。
6.上述任一項權(quán)利要求的組合物，其用作藥物。
7.上述任一項權(quán)利要求的組合物，其是片劑、膠囊的形式。
8.上述任一項權(quán)利要求的組合物在制備治療器官或組織抑制排斥、移植物抗宿主病、自身免疫疾病、炎性病癥、病毒性心肌炎、由病毒性心肌炎引起的病毒性疾病或癌癥的藥物中的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項的組合物，其用于制備治療自身免疫疾病的藥物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項的組合物，其用于制備治療多發(fā)性硬化的藥物。
11.根據(jù)上述任一項權(quán)利要求的組合物或用途，其中式Y(jié)的化合物選自游離形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇(FTY720)、其可藥用鹽、FTY720-磷酸酯、1-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧基亞氨基)-乙基]-2-乙基-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸及其前藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及適合于作為劑型使用的穩(wěn)定組合物，其包括鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受體調(diào)節(jié)劑。該S1P受體調(diào)節(jié)劑通常為鞘氨醇的類似物，例如2-取代的2-氨基-丙烷-1，3-二醇或2-氨基-丙醇衍生物，例如包含式Y(jié)基團(tuán)的化合物。
文檔編號A61K31/137GK101820916SQ200880111160
公開日2010年9月1日 申請日期2008年10月9日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月12日
發(fā)明者C·呂埃格爾, M·安比爾 申請人:諾瓦提斯公司