專利名稱：鞘氨醇激酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療受Sph激酶I抑制影響的疾病的鞘氨醇激酶的抑制劑和其生理學(xué)上可接受的鹽、衍生物、前藥、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
背景技術(shù)：
本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)具有有價值特性的新化合物，特別是能夠用于制備藥物的那些。本發(fā)明涉及化合物以及這些化合物用于治療與磷酸鞘氨醇水平升高相關(guān)的疾病的用途，還涉及包含這些化合物的藥物組合物。具體而言，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其優(yōu)選抑制酶鞘氨醇激酶1，該酶通過鞘氨醇的磷酸化調(diào)節(jié)磷酸鞘氨醇水平，本發(fā)明還涉及包含這些化合物的組合物以及應(yīng)用這些化合物治療疾病和不適(complaints)例如癌癥、腫瘤形成、生長和傳播、動脈硬化、眼部疾病、脈絡(luò)膜新血管形成和糖尿病性視網(wǎng)膜病、炎性疾病、關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)變性、再狹窄、心臟病、傷口愈合或移植排斥的方法。特別是，本發(fā)明化合物適于治療癌癥疾病。磷酸鞘氨醇屬于鞘脂類分子家族，除了作為細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)單元的作用之外，其還作為細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)信號分子發(fā)揮重要功能。磷酸鞘氨醇(SlP)在細(xì)胞內(nèi)由鞘磷脂形成，鞘磷脂最初斷裂形成神經(jīng)酰胺和鞘氨醇，并且后者被鞘氨醇激酶磷酸化。在迄今為止鑒定的兩種鞘氨醇激酶中，鞘氨醇激酶I(SphKl)在血清SlP的形成中更為重要(Zemann等人，2006，Blood，第107卷，第1454頁)。雖然神經(jīng)酰胺和鞘氨醇誘導(dǎo)細(xì)胞死亡和細(xì)胞生長抑制(Kolesnick, 2002, J Clin Invest,第 110 卷，第 3 頁；Ogretmen 等人，2004, Nat RevCancer,第4卷,第604頁),但是磷酸鞘氨醇對細(xì)胞具有相反作用并且增加對凋亡的抗性、細(xì)胞生長和信使物質(zhì)的釋放，其促進(jìn)組織以及腫瘤的灌注(Cuvilier等人，1996, Nature,第381卷,第800頁；Perez等人，1997, Nat Med,第3卷,第1228頁)。一方面是神經(jīng)酰胺和鞘氨醇的比例并且另一方面是SlP對于細(xì)胞生長是決定性的，因此抑制SphK I不僅可以抑制促進(jìn)生長的磷酸鞘氨醇的形成，而且增加抑制生長的分子神經(jīng)酰胺和鞘氨醇的細(xì)胞濃度。由SlP觸發(fā)的多重細(xì)胞效應(yīng)是通過SlP的分泌及其結(jié)合至目前5種不同G-蛋白偶聯(lián)受體(稱為SHV5)促進(jìn)的。信號傳播接著通過多種G-蛋白(GpGtpG12m)而進(jìn)行，這意味著很多不同的細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑被活化，所述細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑例如ERK或PI3K，其在癌癥形成和生長中特別重要。此外，出版物數(shù)量的增加表明SlP在腫瘤血管發(fā)生中是一個重要因素。血管發(fā)生在腫瘤生長中是一個重要過程，通過血管發(fā)生，血管從已經(jīng)存在的血管啟動再形成，從而確保腫瘤營養(yǎng)物的供應(yīng)。由于這個原因，抑制血管發(fā)生是癌癥和腫瘤治療的一個重要出發(fā)點(Folkman, 2007, Nature Reviews Drug Discovery,第 6 卷，第 273-286頁)^lP刺激內(nèi)皮細(xì)胞的趨化活動并且誘導(dǎo)分化以產(chǎn)生多細(xì)胞結(jié)構(gòu)(兩者都是新血管形成白勺早期步驟)(Lee 等人，1999, Biochem Biophys Res Commun,第 264 卷,第 325 頁；Ar graves等人，2004，J Biol Chem，第279卷，第50580頁)。此外，SlP促進(jìn)源于骨髓的內(nèi)皮前體細(xì)胞遷移到新血管起始位點(Annabi等人,2003, Exp Hematology,第31卷,第640頁)并且反式激活VEGF受體，VEGF是最重要的促血管生成因子之一，特別是在腫瘤生物學(xué)中更是如此(Tanimoto 等人，2002，J Biol Chem，第 277 卷，第 42997 頁；Endo 等人，2002，J Biol Chem,第277卷，第23747頁)。腫瘤血管發(fā)生中SlP活性的直接證據(jù)是通過使用特異性結(jié)合SlP的抗體的實驗提供的。SlP抗體體外抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和血管化，阻斷體外和體內(nèi)SlP依賴的促血管生成因子(例如VEGF、IL-8和IL-6)的分泌，并且在小鼠異種移植物實驗中顯著降低乳、肺和卵巢腫瘤模型的生長(Visentin, 2006, Cancer Cell,第9卷,第225頁)。此外，SlP還具有細(xì)胞內(nèi)功能，例如活化轉(zhuǎn)錄因子NF-K B，其在癌癥細(xì)胞凋亡抵抗中發(fā)揮重要作用(Xia等人，2002，J Biol Chem，第277卷，第7996頁)。然而，還沒鑒定出SlP的細(xì)胞內(nèi)相互作用配偶體。由此可見，不同于通過藥理學(xué)阻斷細(xì)胞外受體引起SlP促癌作用的一個同樣可能的干預(yù)，抑制與負(fù)責(zé)SlP形成的酶SphKl也具有抑制SlP的細(xì)胞外活性的優(yōu)勢。該方法由Xia等人的研究支持(2000，Curr Biol，第10卷，第1527頁)，其表明非致瘤性成纖維細(xì)胞是通過SphKl的異位表達(dá)而轉(zhuǎn)化的，并且能在小鼠中形成腫瘤。因此，SphKl可以歸為癌基因。在多種表達(dá)研究中，與健康組織相比，已經(jīng)觀察到腦、乳、肺、卵巢、胃、子宮、腎以及小腸和大腸的腫瘤組織中SphKl-mRNA濃度的增加(French等人,2003, Cancer Research,第63 卷，第 5962 頁；Johnson 等人，2005, J Histochem Cytochem,第 53 卷，第 1159 頁；VanBrocklyn 等人，2005, J Neuropathol Exp Neurol,第 64 卷，第 695 頁)。此外，SphKl 表達(dá)的增加與患有多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的患者更差的預(yù)后相關(guān)(Van Brocklyn等人,2005, JNeuropathol Exp Neurol,第 64 卷，第 695 頁)。SphKl在調(diào)節(jié)化學(xué)治療劑誘導(dǎo)的癌細(xì)胞的凋亡中具有重要作用。因此，SphKl的過表達(dá)增強(qiáng)了乳腺癌、前列腺癌和白血病細(xì)胞對化學(xué)治療劑(例如蒽環(huán)類、多西他賽、喜樹堿或多柔比星)的耐藥(Nava等人,2002, Exp Cell Res,第281卷，第115頁；Pchejetski,2005, Cancer Res 第 65 卷，第 11667 頁；Bonhoure, 2006, Leukemia 第 20 卷，第 95 頁)。已經(jīng)表明SphKl存在的增加導(dǎo)致神經(jīng)酰胺/SlP平衡移向S1P，其促進(jìn)凋亡抵抗。其中可能的機(jī)制是通過SphKl抑制線粒體細(xì)胞色素C釋放，其通常代表程序性細(xì)胞死亡的早期事件(Cuvilier 等人，2001, Blood,第 98 卷，第 2828 頁；Bonhoure, 2006, Leukemia 第 20 卷，第95 頁)。相反，在多種適應(yīng)證(例如白血病、乳腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或前列腺癌)的腫瘤細(xì)胞模型中用SiRNA特異性阻斷SphKl的表達(dá)能夠觸發(fā)凋亡或增加化學(xué)治療劑的功效(Bonhoure, 2006, Leukemia 第 20 卷，第 95 頁；Taha 等人，2004, J Biol Chem,第 279 卷，第 20546 頁；Taha 等人，2006，F(xiàn)ASEBJ,第 20 卷，第 482 頁；Van Brooklyn 等人，2005，JNeuropathol Exp Neurol,第 64 卷，第 695 頁；Pchejetski, 2005, Cancer Res 第 65 卷，第11667 頁)。在小鼠模型中已經(jīng)顯示SphKl的過表達(dá)觸發(fā)心肌細(xì)胞的變性改變和心肌纖維化，其隨著實驗動物的年齡增長而增加。下面事實同樣支持心臟病中SlP信號傳導(dǎo)途徑的功能在其中S1P3受體表達(dá)被特異性抑制的小鼠中心血管纖維化的形成被強(qiáng)烈抑制(Takuwa2008, Biochimica and Biophysica Acta待刊)。SlP在成纖維細(xì)胞分化得到成肌纖維細(xì)胞中也發(fā)揮作用，并因此在其它器官例如肺的纖維化疾病的形成和進(jìn)程中也發(fā)揮作用(Kono、等人，2007，Am J Respir Cell Mol Biol，第 395 頁)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物引起鞘氨醇激酶I而不是鞘氨醇激酶2的特異性抑制。本發(fā)明化合物優(yōu)選表現(xiàn)出有利的生物學(xué)活性，例如可以在本文描述的測試中檢測這種活性。在這些測試中，本發(fā)明化合物表現(xiàn)并且弓I起抑制作用，其通常通過適合范圍、優(yōu)選微摩爾范圍、更優(yōu)選納摩爾范圍的IC5tl值來表示。通?？梢杂檬?I)化合物治療所有的實體瘤和非實體瘤,例如單核細(xì)胞白血病、腦癌、泌尿生殖器癌、淋巴系統(tǒng)癌、胃癌、喉癌、卵巢癌和肺癌，包括肺腺癌和小細(xì)胞肺癌。進(jìn)一步的實例包括前列腺癌、胰腺癌和乳腺癌。如本文所討論的，本發(fā)明化合物的作用適用于多種疾病。因此，本發(fā)明化合物用于預(yù)防和/或治療受SphKl抑制影響的疾病。因此，本發(fā)明涉及作為治療和/或預(yù)防所述疾病的藥物和/或藥物活性成分的本發(fā)明化合物，并且涉及本發(fā)明化合物在制備用于治療和/或預(yù)防所述疾病的藥物中的用途，并且還涉及治療所述疾病的方法，該方法包括給需要這類施用的患者施用一種或多種本發(fā)明化合物。宿主或患者可以屬于任何哺乳動物種類，例如靈長類，特別是人；嚙齒類動物，包括小鼠、大鼠和倉鼠；兔、馬、牛、狗、貓等。實驗研究關(guān)注的是動物模型，其為人類疾病的治療提供了模型。能夠通過體外試驗測定特定細(xì)胞對應(yīng)用本發(fā)明化合物進(jìn)行的處理的敏感性。典型的是，將細(xì)胞培養(yǎng)物與各種濃度的本發(fā)明化合物混合作用一段時間，該時間足以使得活性劑能夠降低細(xì)胞內(nèi)SlP濃度并且能夠阻斷促血管生成物質(zhì)的分泌或能夠誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。對于體外測試，可以應(yīng)用由活檢樣品培養(yǎng)的細(xì)胞或其中SphKl是表達(dá)的已建立的癌細(xì)胞系。劑量取決于所用的具體化合物、具體疾病、患者狀態(tài)等而不同。典型地，治療劑量足以顯著減少靶組織中不希望的細(xì)胞群，同時維持患者的生存力。治療通常持續(xù)直至出現(xiàn)顯著的減輕，例如細(xì)胞負(fù)荷(cell burden)減少至少約50%,并且可以持續(xù)至機(jī)體內(nèi)基本上不再能檢測到不希望的細(xì)胞。用途如前所述，SphKU SlP及其細(xì)胞表面受體SlPp5涉及多種生理學(xué)和病理生理學(xué)過程。由于這個原因，可以預(yù)期本文描述的物質(zhì)引起的SphKl抑制可以用于多種疾病的治療目的。如上所述，由SphKl和相關(guān)的神經(jīng)酰胺/SlP平衡的移動形成的SlP導(dǎo)致細(xì)胞更大程度地增殖并且對凋亡刺激變得更耐受。在過度增殖性疾病中由此產(chǎn)生SphKl的一般功能，所述的過增殖性疾病例如癌癥、銀屑病、再狹窄和動脈硬化。因此，本發(fā)明所基于的并且抑制SphKl從而調(diào)節(jié)和/或調(diào)控SlP水平的式I化合物、包含這些化合物的組合物和所述的方法可以用于治療這些疾病。通常，可以用式X化合物治療所有實體瘤和非實體瘤，例如，單核細(xì)胞白血病，腦癌、泌尿生殖器癌、淋巴系統(tǒng)癌、胃癌、喉癌、卵巢癌和肺癌，包括肺腺癌和小細(xì)胞肺癌。進(jìn)一步的實例包括腸癌、前列腺癌、胰腺癌和乳腺癌。除了在細(xì)胞生長中的功能之外，在血管的新形成(血管發(fā)生)中SlP也發(fā)揮作用。在很多疾病過程中，血管發(fā)生或是疾病的主要原因或是對疾病的進(jìn)程具有惡化作用。在癌癥事件中，例如血管發(fā)生導(dǎo)致腫瘤變大并且可能擴(kuò)散到其它器官中。其中血管發(fā)生發(fā)揮重要作用的其它疾病是銀屑病、關(guān)節(jié)病、動脈硬化和眼病，例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、年齡誘導(dǎo)的黃斑變性、虹膜發(fā)紅或新血管性青光眼。因此，本發(fā)明所基于的并且抑制SphKl從而調(diào)節(jié)和/或調(diào)控SlP水平的式I化合物、包含這些化合物的組合物和所述的方法可以用于治療這些疾病。此外，SphKl和SlP影響免疫細(xì)胞的增殖、分化、遷移和分泌(Rosen和Goetzl，2005，Nat Rev Immunol，第5卷，第560頁)，并且因此涉及免疫系統(tǒng)的多種功能并且涉及炎性過程。免疫系統(tǒng)的刺激增加肥大細(xì)胞、血小板細(xì)胞和某些單核吞噬細(xì)胞中SlP的形成和釋放(Stunff 等人，2004, J Cell Biochem,第 92 卷,第 882 頁；01ivera 和 Rivera, 2005, JImmunol，第174卷，第1153頁)。特別的是，通過因子例如腫瘤壞死因子(TNF)和IgG受體的交聯(lián)極大地增強(qiáng)SphKl的活性(Stunff等人,2004, J Cell Biochem,第92卷，第882頁；Delon等人，2004，J Biol Chem，第279卷，第44763頁)。此外，已經(jīng)表明SphKl和SlP對于促炎酶例如環(huán)加氧酶-2(C0X-2)和一氧化氮合酶(NOS)的TNF-依賴性形成是至關(guān)重要的(Pettus 等人，2003，F(xiàn)ASEBJ，第 17 卷，第 1411 頁；Kwon 等人，2001，J Biol Chem，第 276卷，第10627-33頁)。因此，本發(fā)明所基于的并且抑制SphKl從而調(diào)節(jié)和/或調(diào)控SlP水平的式I化合物、包含這些化合物的組合物以及所述的方法可以用于治療炎癥誘導(dǎo)的疾病，例如關(guān)節(jié)病、動脈硬化、銀屑病、多發(fā)性硬化、慢性炎性腸病(克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎)、哮喘和其它過敏性疾病。式(I)化合物還可以用于分離和研究Sph激酶的活性或表達(dá)。此外，它們特別適合用在與Sph激酶活性失調(diào)或紊亂有關(guān)的疾病的診斷方法中。已經(jīng)表明本發(fā)明化合物在異種移植物腫瘤模型中具有體內(nèi)抗增殖作用。將本發(fā)明化合物施用于具有過度增殖性疾病的患者，從而例如抑制腫瘤生長、降低與淋巴組織增殖性疾病有關(guān)的炎癥、抑制移植排斥或由于組織修復(fù)造成的神經(jīng)損傷等。本發(fā)明化合物適合用于預(yù)防或治療目的。本文所用的術(shù)語“治療”是指疾病的預(yù)防和對已經(jīng)存在的病癥的治療。在形成明顯疾病之前通過施用本發(fā)明化合物來實現(xiàn)對增殖的預(yù)防，例如防止腫瘤的生長、防止轉(zhuǎn)移生長、減少與心血管手術(shù)有關(guān)的再狹窄等。備選地，將所述化合物通過穩(wěn)定或改善患者的臨床癥狀用于治療進(jìn)打中的疾病。宿主或患者可以屬于任何哺乳動物種類，例如靈長類動物，特別是人；嚙齒類動物，包括小鼠、大鼠和倉鼠；兔、馬、牛、狗、貓等。實驗研究關(guān)注的是動物模型，其為人類疾病的治療提供了模型。能夠通過體外試驗測定特定細(xì)胞對應(yīng)用本發(fā)明化合物進(jìn)行的處理的敏感性。典型的是，將細(xì)胞培養(yǎng)物與多種濃度的本發(fā)明化合物混合作用一段時間，該時間足以使得活性劑能夠誘導(dǎo)細(xì)胞死亡或抑制遷移，通常為約I小時至I周。體外測試可以用來自活檢樣品的培養(yǎng)細(xì)胞進(jìn)行。然后對處理后剩余的活細(xì)胞進(jìn)行計數(shù)。劑量取決于所用的具體化合物、具體疾病、患者狀態(tài)等而不同。典型地，治療劑量足以顯著減少靶組織中不希望的細(xì)胞群，同時維持患者的生存力。治療通常持續(xù)直至出現(xiàn)顯著的減輕，例如細(xì)胞負(fù)荷減少至少約50%，并且可以持續(xù)至機(jī)體內(nèi)基本上不再檢測到不希望的細(xì)胞。為了鑒定信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和檢測多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之間的相互作用，多位科學(xué)家已經(jīng)開發(fā)了適合的模型或模型系統(tǒng)，例如細(xì)胞培養(yǎng)模型(例如Khwaja等人，EMBO, 1997，16，、2783-93)和轉(zhuǎn)基因動物模型(例如 White 等人，Oncogene，2001，20，7064-7072)。為了確定信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)中的某些階段，可以利用相互作用的化合物以便對信號進(jìn)行調(diào)控(例如Stephens等人，Biochemical J.，2000，351，95-105)。在動物和/或細(xì)胞培養(yǎng)模型中或者在本申請?zhí)峒暗呐R床疾病中，本發(fā)明化合物還可以用作測試激酶依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的試劑。
為了鑒定信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和檢測多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之間的相互作用，多位科學(xué)家已經(jīng)開發(fā)了適合的模型或模型系統(tǒng)，例如細(xì)胞培養(yǎng)模型(例如Khwaja等人，EMBO, 1997，16，2783-93)和轉(zhuǎn)基因動物模型(例如 White 等人，Oncogene，2001，20，7064-7072)。為了確定信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)中的某些階段，可以利用相互作用的化合物以便對信號進(jìn)行調(diào)控(例如Stephens等人，Biochemical J.，2000，351，95-105)。在動物和/或細(xì)胞培養(yǎng)模型中或者在本申請?zhí)峒暗呐R床疾病中，本發(fā)明化合物還可以用作測試激酶依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的試劑。激酶活性的測定是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)。在文獻(xiàn)(例如Campos-GonzdileZ,R.和 Glenney，Jr.，J. R. 1992，J. Biol. Chem. 267，第 14535 頁)中描述了應(yīng)用底物例如組蛋白(例如Alessi等人，F(xiàn)EBS Lett.，1996，399，3，第333-338頁)或堿性髓磷脂測定激酶活性的通用試驗系統(tǒng)。對于鑒定激酶抑制劑，有多種測定系統(tǒng)可用。在閃爍迫近測定法(Sorg等人，J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7,11-19)和閃板測定法中，應(yīng)用 Y-ATP 測定作為底物的蛋白質(zhì)、肽或脂質(zhì)(在SphKl情況下)的放射性磷酸化。在抑制性化合物的存在下，可檢測到降低的放射性信號或根本檢測不到放射性信號。此外，均勻時間分辨熒光共振能量轉(zhuǎn)移(HTR-FRET)和熒光偏振(FP)技術(shù)也適合用作測定方法(Sills等人，J. ofBiomolecular Screening,2002,191-214)。另外的非放射性ELISA測定法應(yīng)用針對于SlP的特異性抗體來進(jìn)行SlP定量(來自Echelon的測定系統(tǒng))。存在許多與細(xì)胞增殖和細(xì)胞死亡(凋亡)的失調(diào)相關(guān)的疾病。所關(guān)注的病癥包括但不限于以下那些。本發(fā)明化合物適合用于治療其中存在平滑肌細(xì)胞和/或炎性細(xì)胞增殖和/或遷移入血管內(nèi)膜層從而導(dǎo)致通過該血管的血流受限的多種病癥，例如在新生內(nèi)膜閉塞性損傷的情況中。所關(guān)注的閉塞性移植物血管疾病包括動脈粥樣硬化、移植后的冠狀動脈血管病、靜脈移植物狹窄、吻合假體周圍再狹窄(peri-anastomatic prostheticrestenosis)、血管成形術(shù)或支架置入后再狹窄等。
現(xiàn)有技術(shù)WO 2005/103022描述了作為黑皮質(zhì)素受體調(diào)節(jié)劑的取代的噻唑和嘧啶衍生物。WO 2006/73167描述了吡咯烷衍生物。WO 2007/100610描述了作為CXCR3受體調(diào)節(jié)劑的吡啶、嘧啶和吡嗪衍生物。US 2007/043083描述了噻唑基哌啶衍生物。發(fā)明概述本發(fā)明涉及式(I)化合物和其生理學(xué)上可接受的鹽、衍生物、前藥、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物
權(quán)利要求
1.式(I)化合物和其生理學(xué)上可接受的鹽、衍生物、前藥、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物，
2.權(quán)利要求I的化合物和其生理學(xué)上可接受的鹽、衍生物、前藥、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物，其中，在各情況中彼此獨立地R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17 表示 H、D、F、OR18 或 A ；其中R1和R2,R3和R\R5和R6、R10和Rn、R12和R13、R14和R15、R16和R17在各情況中還可一起形成=0(羰基氧)；其中 R9 和 R1、R1 和 R2、R2 和 R3、R3 和 R4、R4 和 R5、R5 和 R6、R6 和 R' R7 和 R8、R10 和 R11、R11和R12、R12和R13、R14和R15、R15和R16、R16和R17在各情況中還可一起形成具有3、4、5、6或7個C原子的環(huán)烷基或具有3、4、5、6或7個環(huán)原子的Het ；R19、R19，表示 H、A、OR18、C (0) OR18、C (0) NR18R18 J、A-Het ； M1表示N,并且M2表示CR19且M3表示S ;或 M1表示N,并且M2表示S且M3表示CR19 ;或 M1表示O,并且M2表示N且M3表示CR19 ;或 M1表示N,并且M2表示O且M3表示CR19 ;或 M1表示S,并且M2表示N且M3表示N ;或 M1表示S,并且M2表示N且M3表示CR19 ;或 M1表示O,并且M2表示N且M3表示N ;或 M1表示N,并且M2表示N且M3表示O ;或 M1表示N,并且M2表示N且M3表示S ;或 M1表示CR19,并且M2表示N且M3表示O ;或 M1表示CR19,并且M2表示O且M3表示N ； Y1表示N,并且Y2表示CR19 ;或 Y1表示N,并且Y2表示N ;或Y1表示CR19,并且Y2表示N ;或 Y1表示CR19，并且Y2表示CR19 ； V 表示 C (R19) (R19，)、NR19 或不存在； W 表示[C(R19) (R19，)]PZ、C0-[C(R19) (R19，)]PZ、C0-0-[C(R19) (R19，)]PZ、co-n(r19)-[c(r19) (R19’)]pZ、[C(R19) (r19’)]pn(r19)-z、n(r19)-co-[c(r19) (R19’)]pZ、C(0)0R19、OR19 或 H ； 其中V、W且Y2在各情況中還可一起形成具有3、4、5、6或7個C原子的環(huán)烷基，其中I、.2、3、4、5、6 或 7 個 H 原子可以優(yōu)選被 F、Cl、Br、CN 和 / 或 OH、OR19、OC(O) R19, NR19C(O) 0Z,C(0)0R19、C(0)N(R19) (R19，)或 N(R19) (R19，)替代，或具有 3、4、5、6 或 7 個環(huán)原子的 Het，其中Het優(yōu)選代表具有I至4個N、0和/或S原子的飽和的、不飽和的或芳香族的雜環(huán)，其可以是未取代的或被 Hal、F、Cl、Br、CN、A、OR18、W、SR18、N02、N(R19) (R19，)、NR18COOZ' OCONHZ,NR18SO2Z, SO2N (R18) Z, S (0) mZ, COZ, CHO, COZ, = S、= NH,= NA、氧基(-0-)和 / 或=0(羰基氧)單、二或三取代； Z 表示Het或A ； m 表示I或2 ; P 表示0、1、2或3。
3.化合物，其選自
4.制備權(quán)利要求1-3之一的化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽、衍生物、前藥、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的方法，其特征在于 (a)使式(II)化合物
5.藥物，其包含一種或多種權(quán)利要求1-3之一的化合物和其生理學(xué)上可接受的鹽、衍生物、前藥、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物。
6.藥物，其包含一種或多種權(quán)利要求1-3之一的化合物和其生理學(xué)上可接受的鹽、衍生物、前藥、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物，該藥物用于治療受權(quán)利要求1-3之一的化合物抑制Sph激酶I影響的疾病。
7.權(quán)利要求6的藥物，其中所治療的疾病選自“過度增殖性疾病，炎性疾病，血管發(fā)生疾病，肺、腎、肝和心臟的纖維化疾病，癌癥(腫瘤疾病)，動脈粥樣硬化，再狹窄，腎小球膜細(xì)胞增殖性疾病，銀屑病，鱗狀上皮、膀胱、胃、腎、頭和頸、食道、宮頸、甲狀腺、腸、肝、腦、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系統(tǒng)、胃、喉、肺、皮膚的腫瘤，單核細(xì)胞白血病，肺腺癌，小細(xì)胞肺癌，胰腺癌，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，乳腺癌，急性髓性白血病，慢性髓性白血病，急性淋巴性白血病，慢性淋巴性白血病，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，腎小球腎炎、糖尿病腎病、惡性腎硬化、血栓性微血管病綜合征、移植排斥、腎小球病、炎性腸病、關(guān)節(jié)炎、哮喘、變態(tài)反應(yīng)、炎性腎病、多發(fā)性硬化、慢性阻塞性肺病、炎性皮膚病、pardontal疾病、T-細(xì)胞促進(jìn)的免疫疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、非特異性結(jié)腸炎、變應(yīng)性腦脊髓炎、變應(yīng)性神經(jīng)炎、移植排斥、移植物抗宿主反應(yīng)、心肌炎、甲狀腺炎、腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、胰島素依賴性糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、卡普蘭綜合征、費爾蒂綜合征、舍格倫綜合征、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎、斯蒂爾病、軟骨鈣質(zhì)沉著癥、代謝性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、賴特爾病、韋斯勒綜合征、腎小球腎炎、腎小球損傷、腎病綜合征、間質(zhì)性腎炎、狼瘡性腎炎、古德帕斯丘綜合征、韋格納肉芽腫病、腎血管炎、IgA腎病、原發(fā)性腎小球疾病、特應(yīng)性皮炎、接觸性過敏、痤瘡、糖尿病性視網(wǎng)膜病、卡波西肉瘤、血管瘤、心肌血管發(fā)生、動脈粥樣硬化斑塊新血管形成、血管發(fā)生眼病、脈絡(luò)膜新血管形成、晶體后纖維增生、黃斑變性、角膜移植排斥、虹膜發(fā)紅、神經(jīng)血管青光眼、Oster Webber 綜合征”。
8.權(quán)利要求5-7之一的藥物，其中該類型藥物包含至少一種其它的藥理活性物質(zhì)(治療劑、藥物、成分)。
9.權(quán)利要求5-7之一的藥物，其中所述藥物在用至少一種其它的藥理活性物質(zhì)治療之前和/或期間和/或之后使用。
10.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1-3之一的至少一種化合物。
11.權(quán)利要求10的藥物組合物，除了權(quán)利要求1-3之一的化合物外，其還包含選自生理學(xué)上可接受的填充劑、輔助劑、添加劑、稀釋劑、賦形劑和/或其它藥物活性物質(zhì)的至少一種其它化合物。
12.藥盒，其包含治療有效量的至少一種權(quán)利要求1-3之一的化合物和/或至少一種權(quán)利要求10-11之一的藥物組合物以及治療有效量的除了權(quán)利要求1-3之一的化合物之外的至少一種其它藥理活性物質(zhì)。
13.化合物，其選自
14.用于治療權(quán)利要求6或7之一所述的疾病的方法,其包括將權(quán)利要求1-3之一所述的一種或多種化合物施用至需要該施用的患者。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療受Sph激酶1抑制影響的疾病的式(I)化合物，和其生理學(xué)上可接受的鹽、衍生物、前藥、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、M1、M2、M3、Y1、Y2、V、W、n、M和o具有文中所給的含義。
文檔編號C07D263/32GK102639513SQ201080055098
公開日2012年8月15日 申請日期2010年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月17日
發(fā)明者D·維恩克, F·施蒂貝爾 申請人:默克專利有限公司