專利名稱：交聯(lián)水凝膠的制作方法
交聯(lián)水凝膠相關(guān)申請的交叉引用本申請要求美國臨時(shí)申請?zhí)枮?1/014，347，2007年12月17日提交的，標(biāo)題為“交 聯(lián)水凝膠”的權(quán)益，這篇申請的內(nèi)容在此以引用的方式全文并入。
背景技術(shù)：
人椎間盤包括外部或外圍腱結(jié)構(gòu)，所述結(jié)構(gòu)包圍內(nèi)部凝膠狀髓核材料。椎間盤結(jié) 構(gòu)整體性的缺失導(dǎo)致這些組織的脫水和退化，從而導(dǎo)致椎間盤的功能缺失。慢性背痛是上述退化結(jié)果在患者中的常見癥狀。目前的治療范圍從臥床休息到大 創(chuàng)傷外科手術(shù)，包括脊椎融合術(shù)和全盤替換。另外，通過髓核組織的替換或補(bǔ)充，可以緩解 疼痛，并且恢復(fù)脊椎健康的生理學(xué)功能。文中所述的交聯(lián)水凝膠已經(jīng)應(yīng)用在這種髓核組織 的替換或補(bǔ)充以及其它生物應(yīng)用中。雖然包括單一聚合物的聚合物組合物能夠配制形成固體，但是使得組合物會具有 遠(yuǎn)高于本發(fā)明實(shí)施方式的總的聚合物濃度，并且也不能注射。發(fā)明簡述本發(fā)明涉及成形方法，以及得到的固態(tài)化聚合物凝膠和其中間物 (intermediaries)，用作軟組織替代、補(bǔ)充或修復(fù)物，植入剛性結(jié)構(gòu)，支架和/或生物粘合 劑或用在椎體成形術(shù)(vertebroplasty)。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方式可以包括聚合物凝膠組合物，該組合物包括聚乙烯亞胺和至 少一種氫鍵聚合物，該組合物的粘度高于聚乙烯亞胺或氫鍵接聚合物的單獨(dú)的粘度。聚乙 烯亞胺和至少一種氫鍵接聚合物都可以具有適宜的粘度和性質(zhì)，在混合前，能夠在室溫或 手術(shù)室條件下進(jìn)行注射。所述組合物也能夠在聚乙烯亞胺和至少一種氫鍵接聚合物混合后 緊接著(immediately，立即)注射，但是此后固化成可模制形式。所述組合物在混合后可以 是可注射的，但隨后可能在患者體內(nèi)原位固化。所述氫鍵接聚合物可以包括聚乙烯醇、聚乙 二醇、聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸羥基乙酯、聚丙烯酸、聚 甲基丙烯酸或其組合。本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方式可包括聚合物凝膠，該凝膠包括大約9. 25% (w/w)到大約 13. 65% (w/w)的聚乙烯亞胺和至少一種氫鍵接聚合物，該組合物的粘度高于聚乙烯亞胺 或氫鍵接聚合物的單獨(dú)的粘度。聚乙烯亞胺和至少一種氫鍵接聚合物都可以在混合前具有 適宜的粘度和其他性質(zhì)，以便能夠在混合后緊接著進(jìn)行注射，但是此后固化成可模制形式。 所述組合物可以在混合后注射但是此后可在患者體內(nèi)原位固化。本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方式可包括聚合物凝膠，該凝膠包括聚乙烯亞胺和大約 18. 02% (w/w)到大約26. 62% (w/w)的氫鍵接聚合物，該組合物的粘度高于聚乙烯亞胺和 至少一種氫鍵接聚合物的單獨(dú)的粘度。聚乙烯亞胺和至少一種氫鍵接聚合物都可以在混合 前具有適宜的粘度和其他性質(zhì)，以便能夠在室溫或手術(shù)室條件下進(jìn)行注射，但是此后固化 成可模制形式，和/或在患者體內(nèi)原位固化。本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方式可包括固體聚合物凝膠，該凝膠包括聚乙烯亞胺和大約
418. 02% (w/w)到大約26. 62% (w/w)的聚乙烯醇，該組合物的粘度高于聚乙烯亞胺和聚乙 烯醇的單獨(dú)的粘度。聚乙烯亞胺和至少一種氫鍵接聚合物都可以在混合前具有適宜的粘度 和其他性質(zhì)，以便能夠在混合后緊接著進(jìn)行注射，但是此后固化成可模制形式，和/或在患 者體內(nèi)原位固化。本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方式可包括固體聚合物凝膠，該凝膠包括大約9. 25% (w/w)到 大約13. 65% (w/w)的聚乙烯亞胺和大約18.02% (w/w)到大約26. 62% (w/w)的聚乙烯 醇，該組合物的粘度高于聚乙烯亞胺或聚乙烯醇的單獨(dú)的粘度。所述組合物可以在聚乙烯 亞胺和聚乙烯醇混合后緊接著是能夠注射的。所述組合物可以在混合后能夠注射但是此后 固化成可模制形式和/或在患者體內(nèi)原位固化。所述組合物優(yōu)選在醫(yī)療步驟中保持足夠時(shí) 間的可注射性已被植入，但是之后在植入后相對快的原位固化。本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方式提供了形成固體聚合物凝膠組合物的方法，該方法包括 提供聚乙烯亞胺，其具有適宜的粘度和性質(zhì)，以便能夠在室溫或手術(shù)室條件下進(jìn)行注射；提 供至少一種氫鍵接聚合物，其具有適宜的粘度和性質(zhì)，以便能夠在室溫或手術(shù)室條件下進(jìn) 行注射；混合所述聚乙烯亞胺和至少一種氫鍵接聚合物，其中經(jīng)混合的組分的粘度高于混 合前聚乙烯亞胺或至少一種氫鍵接聚合物的粘度，且其中聚合物凝膠組合物與沒有使用聚 乙烯亞胺的至少一種氫鍵接組合物固化相比，能夠在較低的聚合物含量下固化。本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方式可包括組織修復(fù)方法，該方法包括混合大約9. 25% (w/ w)到大約13. 65% (w/w)的聚乙烯亞胺和大約18. 02% (w/w)到大約26. 62% (w/w)的聚 乙烯醇，以形成可注射組合物；將該可注射組合物注射入哺乳動物體內(nèi)的空腔內(nèi)；并且允 許組合物原位固化。本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方式提供了試劑盒，包括多管式(multi-barrel)注射器，其 中一個(gè)管內(nèi)可裝有足夠濃度的聚乙烯亞胺以便在室溫或手術(shù)室條件下能夠注射，其中至少 一個(gè)管內(nèi)裝有足夠濃度的氫鍵接聚合物以便在室溫或手術(shù)室條件下能夠注射。上述實(shí)施方式只是對本質(zhì)的說明和示范，并不用于限制和定義本發(fā)明的保護(hù)范圍。附圖簡述前述的發(fā)明簡述，以及下面對申請優(yōu)選實(shí)施方式的詳述，在與附圖一起閱讀時(shí)會 更有助于理解。說明書中的附圖、實(shí)施例和實(shí)施方式是對本發(fā)明結(jié)構(gòu)、特征和方面的說明和 示范，并不用于限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。可以理解為，本申請不限于所示的精確安排和手 段。附圖中

圖1是模制為圓柱體的樣品組合物的壓縮實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的圖示。圖2是對于4小時(shí)模制時(shí)間，樣品組合物的壓縮模量與增加的PEI含量的圖示。圖3是對于18小時(shí)模制時(shí)間，樣品組合物的壓縮模量與增加的PEI含量的圖示。圖4是對于模制30分鐘的樣品組合物，密度大小和浸入時(shí)間關(guān)系的圖示。圖5是對于模制30分鐘的樣品組合物，歸一化質(zhì)量和浸入時(shí)間關(guān)系的圖示。圖6是測試樣品和對照樣品的典型DSC掃描的圖示。發(fā)明詳述說明書中的方法、實(shí)施例和實(shí)施方式是應(yīng)理解為對本發(fā)明的結(jié)構(gòu)、特征和方面的 說明和示范，并不用于限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
本發(fā)明一個(gè)示范實(shí)施方式涉及成形方法，以及得到的固體聚合物凝膠組合物，該 組合物具有超過組合物中任何單獨(dú)組分的粘度。所述聚合物凝膠組合物可以在組分混合后 緊接著注射，但是此后可以固化成可模制形式和/或在患者體內(nèi)原位固化。由于其高含水量和模仿本體生理組織的能力，水凝膠在用于髓核替代，以及體內(nèi) 其它不同位置的組織替代和增補(bǔ)的合成材料的研究中非常有價(jià)值。物理交聯(lián)結(jié)構(gòu)的開發(fā)是 有價(jià)值的，以便避免含有用于形成多種化學(xué)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的有毒交聯(lián)劑。本發(fā)明的組合物可以 包含通過增強(qiáng)的氫鍵接得到的密集的物理交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。產(chǎn)生增強(qiáng)的氫鍵接效果的多組分的組合，例如具有本發(fā)明的組成，并沒有在之前 公開，并且，兩種可注射組分通過自然增強(qiáng)的物理交聯(lián)形成具有期望的機(jī)械和彈性性能的 固態(tài)水凝膠結(jié)構(gòu)也沒有在之前公開。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方式可包括可注射多組分系統(tǒng)，其中一種組分包括PEI或類似的 陽離子聚合物。第二組分可包括親水性、離子型或氫鍵接聚合物的水溶液，例如，但不限于， PVA，聚乙二醇(PEG)、聚環(huán)氧乙烷(PEO)(包括超接枝種類)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚丙 烯酰胺(PAAm)、聚甲基丙烯酸羥基乙酯(PHEMA)、聚丙烯酸(PAA)和聚甲基丙烯酸(PMA)。 還預(yù)期了親水性組分的組合(混合物或共聚物)例如，99 1的聚乙烯醇聚乙烯基吡咯 烷酮。本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方式是可注射多組分組合物，該組合物包括大約9. 25% (w/w) 到大約13. 65% (w/w)的PEI，優(yōu)選大約10.2% (w/w)到大約12.4% (w/w)的PEI，更優(yōu)選 大約11. 4% (w/w)到大約11. 8% (w/w)的PEI，還包括大約18. 02% (w/w)到大約26. 62% (w/w)的PVA，優(yōu)選大約19. 7% (w/w)到大約23. 3% (w/w)的PVA，更優(yōu)選大約22. 1% (w/ w)到大約 22. 6% (w/w)的 PVA。聚乙烯亞胺(PEI)上的伯胺和仲胺基團(tuán)已知可以形成強(qiáng)力氫鍵并在液態(tài)中高度 締合。聚乙烯醇(PVA)類似地形成氫鍵。這兩者聚合物都可以在水中混溶，并且當(dāng)PEI與 PVA水溶液混合時(shí)形成單相溶液。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方式是聚合物凝膠，其可由兩種低粘度組分組成，其組合形成粘 度高于兩種組分中任一的單獨(dú)粘度的組合物。這種協(xié)同作用通過固化凝膠的壓縮模量的明 顯增加以及物理交聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定由兩種組分形成的凝膠加以證明。本發(fā)明一個(gè)方面是 兩種組分的可注射性，以及單獨(dú)組分緊隨混合后最終組合物的可注射性。這樣就允許在組 合物固化成所得的凝膠配制劑之前將其注射入哺乳動物體內(nèi)。本發(fā)明的聚合物組合物可以 在大約5分鐘到大約32小時(shí)內(nèi)固化成所得凝膠配制劑，優(yōu)選20分鐘到16小時(shí)，更優(yōu)選45 分鐘到8小時(shí)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員很容易理解聚合物組合物優(yōu)選在外科手術(shù)期間保持可 注射性。低粘度的聚合物，例如，PEI，和能夠氫鍵接的聚合物，例如，PVA,的組合通過增強(qiáng) 的氫鍵接作用交聯(lián)和穩(wěn)定凝膠，從而得到固化特性。這是意想不到的結(jié)果，因?yàn)橹皼]有提 示兩種粘性組分的組合能夠?qū)е聫椥跃W(wǎng)絡(luò)的形成。添加PEI允許在不犧牲組合物的可注射 性能的情況下增加總的聚合物含量。多組分系統(tǒng)可以在注射前混合在一起，或在注射過程 期間混合，例如，使用常規(guī)靜態(tài)混合器。包括聚合物組分的材料可以以在分隔容器中的試劑盒形式提供，這樣聚合物能夠 容易地僅在醫(yī)用過程之前或期間混合。在一個(gè)實(shí)施方式中，聚乙烯亞胺可以提供在至少一個(gè)第一容器中，該第一容器裝載有足夠濃度的聚乙烯亞胺以在室溫或手術(shù)室條件下可注 射，以及至少一種氫鍵接聚合物可以提供在至少一個(gè)第二容器中，該第一容器裝載有足夠 濃度的氫鍵接聚合物以在室溫或手術(shù)室條件下可注射。所述多管式注射器可以包含混合室 或以使它們混合形成會在之后固化的組合物的形式注射所述組合物。聚合物提供在多管式 注射器的分隔的管中，并且具有形成固化凝膠組合物的足夠濃度。作為與PVA/PEI凝膠相當(dāng)?shù)目偩酆衔餄舛认碌臍滏I接的相互作用的一般形 式的結(jié)果，只含有PVA的聚合物凝膠表現(xiàn)出較低的壓縮模量并且不能模制為自立式 (self-supporting)結(jié)構(gòu)。作為比較，PVA/PEI凝膠表現(xiàn)出由于形成密集的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)得以增 強(qiáng)的機(jī)械性能，這通過在混合時(shí)與所預(yù)期的兩種組分的混合物的更高的快速粘度增加，以 及不同于只含有PVA的聚合物凝膠的固化(即固態(tài)化)特性和可模制為固體凝膠的能力得 到證明。本發(fā)明所述組合物可以用作軟組織替代、補(bǔ)充、修復(fù)或用于脊椎成形術(shù)中。軟組織 應(yīng)用包括椎間盤修復(fù)(例如，髓核替代，對纖維環(huán)的矯正)，膝蓋半月板修復(fù)，或關(guān)節(jié)重建系 統(tǒng)的任意部分。也已考慮用于美容和重建手術(shù)(例如組織增補(bǔ))以及單獨(dú)使用該組合物或 部分地作為輔助修整手術(shù)的粘著物使用該組合物。其他用途包括細(xì)胞(例如，間充質(zhì)干細(xì) 胞)支架，結(jié)合生長因子(例如，骨形態(tài)發(fā)生蛋白)以及在藥物遞送中的應(yīng)用。實(shí)施例和實(shí)騎下面的實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)描述了文中所述固化凝膠組合物的某些性能，并且只是用于 幫助解釋和說明固化凝膠組合物的某些結(jié)構(gòu)、特征和方面，并不用于將本發(fā)明的保護(hù)范圍 限定到前述的明確安排、組合物、性能或特征。實(shí)施例1 組合物的制備實(shí)施例1闡述了本發(fā)明所述組合物的一個(gè)實(shí)例的配制。將PEI與PVA的水溶液和 水組合，如表1所示。表1 PEI/PVA 組合物
組分百分比(w/v)PEI11. 45±2. 2PVA22. 32±4. 3H2O66. 23±12. 9通過混合PEI (以供應(yīng)的原樣使用；Sigma Aldrich Cat. #408727 ； Batch#09529KD ;Mn IOkDa)與PVA水溶液以及水制備得到組合物。使用的PVA等級是 Mowiol 28-99 (Kuraray Specialties Europe，99. 0-99. 8% 的水解度；Mw :145kDa)。在 PEI 和PVA混合之前，兩種聚合物是粘性的但是可以流動或注射。文中所述的可注射混合物，在 室溫和/或通常低于室溫的手術(shù)室條件下可以流動通過直徑大約Imm到大約5mm的孔口。將各組分的混合物在水浴中保持在75°C。混合各組分并得到硬化(stiff)凝膠或 糊劑，其具有相比兩組分中任一單獨(dú)組分增加或更高的粘度。分開的組分是可注射的，并使
7用兩個(gè)注射器將PVA和PEI溶液進(jìn)行混合。還使用配備有一個(gè)或多個(gè)混合室的多管式注射 器?；旌虾螅旌衔锏恼扯染o接著有明顯增加，從組合物散熱，且混合物變成半透明狀。然 后將該糊劑以其原樣(green form)轉(zhuǎn)移到密封的圓柱形模具中直到機(jī)械測試的時(shí)間?；?合物的粘度穩(wěn)步上升直至樣品固化。根據(jù)以上描述制備數(shù)個(gè)樣品組合物，放于模具中并培 養(yǎng)不同長度的時(shí)間，無論是小到15分鐘還是大到32小時(shí)。當(dāng)整體凝膠形成圓柱體時(shí)，將樣 品組合物從模具中移出。對于只含有PVA的總聚合物濃度低于32%的組合物來說，不容易觀察到其從液態(tài) 到固態(tài)的轉(zhuǎn)變。超過32%的只有PVA的凝膠組合物在溶液形成后緊接著“立起”或固化，并 且不能在常壓下流動(即，不可注射)。盡管只有PVA(Mowiol28-99)的34%溶液不能被攪 拌或注射，但是PVA/PEI組合(22. 32%的PVA/11. 45%的PEI ；33. 77%的聚合物總含量)的 34%溶液具有可注射原樣狀態(tài)(green state)，從而在熟化為穩(wěn)定的固化聚合物網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu) 前有一段時(shí)間。這段時(shí)間能夠使得到的組合物注射到人體內(nèi)。然后組合物能在體內(nèi)固化。實(shí)施例2 軸向壓縮測試根據(jù)實(shí)施例1所述配制22. 32%的PVA/11. 45%的PEI組合物，然后在應(yīng)變率為 100%應(yīng)變每分鐘的條件下軸向壓縮到35%中進(jìn)行測試。表2中試樣1，2和3代表樣品組 合物的不同樣品。還測試了只有PVA的28%濃度的組合物作為對比。當(dāng)與模制后的低壓縮模量，無定形的PVA凝膠比較時(shí)，不同PVA/PEI樣品組合物很 容易固化并顯示出增長的壓縮模量。表 權(quán)利要求
固體聚合物凝膠組合物，其包括聚乙烯亞胺和至少一種氫鍵接聚合物，其中所述聚乙烯亞胺在混合前是可注射的，所述至少一種氫鍵接聚合物在混合前是可注射的，其中該組合物的粘度高于所述聚乙烯亞胺或所述氫鍵接聚合物中任一單獨(dú)的粘度，并且緊接在所述聚乙烯亞胺和所述至少一種氫鍵接聚合物的混合后是可注射的。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述氫鍵接聚合物選自聚乙烯醇、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙 烷、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸羥基乙酯、聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述氫鍵接聚合物是聚乙烯醇。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中所述聚乙烯亞胺為大約9.25% (w/w)到大約13. 65% (w/w)。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中所述聚乙烯亞胺為大約10.2% (w/w)到大約12. 4% (w/w)。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中所述聚乙烯亞胺為大約11.4% (w/w)到大約11. 8% (w/w)。
7.權(quán)利要求3的組合物，其中所述聚乙烯醇為大約18.02% (w/w)到大約26. 62% (w/w)。
8.權(quán)利要求3的組合物，其中所述聚乙烯醇為大約19.7% (w/w)到大約23. 3% (w/w)。
9.權(quán)利要求3的組合物，其中所述聚乙烯醇為大約22.1% (w/w)到大約22. 6% (w/w) 0
10.固體聚合物凝膠組合物，該組合物包括大約9.25% (w/w)到大約13. 65% (w/w)的 聚乙烯亞胺和大約18. 02% (w/w)到大約26. 62% (w/w)的聚乙烯醇，該組合物的粘度高于 所述聚乙烯亞胺或所述聚乙烯醇組分中任一的單獨(dú)的粘度，并緊接在所述聚乙烯亞胺和所 述聚乙烯醇混合后是可注射的。
11.用于形成固化聚合物凝膠組合物的試劑盒，包括至少一個(gè)第一容器，其裝載有足夠濃度的聚乙烯亞胺以便在室溫或手術(shù)室條件下是可 注射的，和至少一個(gè)第二容器，其裝載有足夠濃度的至少一種氫鍵接聚合物，以便在室溫或手術(shù) 室條件下是可注射的，其中，將所述聚乙烯亞胺和所述氫鍵接聚合物以足夠的濃度和量供應(yīng)在所述第一和第 二容器中，從而在使所述聚乙烯亞胺和所述至少一種氫鍵接聚合物混合時(shí)，得到的組合物 對于預(yù)定量的時(shí)間是可注射的，并且此后固化成可模制形式。
12.權(quán)利要求11的試劑盒，其中該試劑盒還包括多管式注射器，其中所述第一容器是 該多管式注射器的一個(gè)管，而所述第二容器是該多管式注射器的另一個(gè)管。
13.權(quán)利要求11的試劑盒，其中所述氫鍵接聚合物選自聚乙烯醇、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙 烷、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸羥基乙酯、聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸。
14.權(quán)利要求11的試劑盒，其中所述氫鍵接聚合物是聚乙烯醇。
15.權(quán)利要求11的試劑盒，其中所述聚乙烯亞胺為大約9.25% (w/w)到大約13. 65% (w/w)。
16.權(quán)利要求11的試劑盒，其中所述聚乙烯亞胺為大約10.2% (w/w)到大約12. 4% (w/w)o
17.權(quán)利要求11的試劑盒，其中所述聚乙烯亞胺為大約11.4%(w/w)到大約11.8%2(w/w)。
18.權(quán)利要求14的試劑盒，其中所述聚乙烯醇為大約18.02% (w/w)到大約26. 62% (w/w)。
19.權(quán)利要求14的試劑盒，其中所述聚乙烯醇為大約19.7% (w/w)到大約23. 3% (w/w)。
20.權(quán)利要求14的試劑盒，其中所述聚乙烯醇為大約22.(w/w)到大約22. 6% (w/w)。
21.權(quán)利要求11的試劑盒，其中所述預(yù)定量的時(shí)間多達(dá)大約四個(gè)小時(shí)。
22.權(quán)利要求11的試劑盒，其中所述預(yù)定量的時(shí)間少于三十分鐘。
全文摘要
本發(fā)明優(yōu)選提供一種成形方法和得到的固體聚合物凝膠組合物，所述組合物包括聚乙烯亞胺和至少一種氫鍵接聚合物。該組合物的粘度高于聚乙烯亞胺或氫鍵接聚合物的單獨(dú)的粘度，并能夠在聚乙烯亞胺和至少一種氫鍵接聚合物混合后緊接著注射。組織修復(fù)方法包括混合大約9.25％(w/w)到大約13.65％(w/w)的聚乙烯亞胺和大約18.02％(w/w)到大約26.62％(w/w)的聚乙烯醇，以形成一種可注射組合物；注射所述可注射組合物進(jìn)入人體內(nèi)的空腔；并允許組合物原位固化。一種試劑盒包括一個(gè)多管式注射器，至少一個(gè)管裝載有聚乙烯亞胺，而至少另一個(gè)管裝載有至少一種氫鍵接聚合物。
文檔編號A61L27/16GK101980729SQ200880121187
公開日2011年2月23日 申請日期2008年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月17日
發(fā)明者A·M·勞曼, G·W·富塞爾, K·基塔, M·F·基恩, N·G·史密斯 申請人:新特斯有限責(zé)任公司;德雷克塞爾大學(xué)