專利名稱：氮雜環(huán)丁烷衍生物、其制備和其在治療中的應(yīng)用的制作方法
氮雜環(huán)丁烷衍生物、其制備和其在治療中的應(yīng)用本發(fā)明涉及氮雜環(huán)丁烷衍生物，涉及其制備及其在治療或預防涉及大麻素CB1受 體的疾病中的治療用途。本發(fā)明的主題是相應(yīng)于式(I)化合物
權(quán)利要求
式(I)化合物其中R為(C1 C6)烷基或鹵代(C1 C6)烷基；R’為NR4R5或OR8基團；A和B，如果它們存在的話，彼此獨立地為1個或2個碳原子，這些碳原子被1個或多個氫或(C1 C6)烷基取代；該(C1 C6)烷基任選被1個或多個以下基團取代羥基、(C1 C6)烷氧基、鹵代(C1 C6)烷基、(C1 C6)烷基S(O)p、NR4R5或CONR4R5基團；A+B至多為兩個碳；R1為氫原子或(C1 C6)烷基；R2和R3彼此獨立地為氫原子或(C1 C6)烷基；該(C1 C6)烷基任選被1個或多個以下基團取代羥基，(C1 C6)烷氧基，鹵代(C1 C6)烷基，(C1 C6)烷基S(O)p，NR4R5或CONR4R5基團；R4和R5彼此獨立地為氫原子或(C1 C6)烷基，或與攜帶它們的氮原子一起形成以下雜環(huán)氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷、哌嗪、高哌嗪、嗎啉、硫嗎啉、硫嗎啉S 氧化物或硫嗎啉S 二氧化物類型，該雜環(huán)任選被(C1 C6)烷基取代；R6和R7各自為苯基，任選被選自以下的1個或多個原子或基團取代氫原子、鹵素、和(C1 C6)烷基、鹵代(C1 C6)烷基、(C1 C6)烷氧基、鹵代(C1 C6)烷氧基或氰基；Y為氫原子、鹵素、或(C1 C6)烷基、鹵代(C1 C6)烷基、(C1 C6)烷氧基、鹵代(C1 C6)烷氧基、(C1 C6)烷基S(O)p或氰基；R8為氫原子、(C1 C6)烷基、鹵代(C1 C6)烷基、烯丙基或苯基(C1 C6)烷基，該苯基任選被1或2個O 甲基取代；p為選自0、1或2的整數(shù)；該化合物為堿的形式或為與酸或與堿的加成鹽的形式。FPA00001205367500011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其特征在于 R，為 NR4R5 或 0R8 ； R為甲基；A和B，如果它們存在的話，彼此獨立地為-CH2-； Rl為氫原子；R2和R3彼此獨立地為氫原子或(C1-C6)烷基；該(C1-C6)烷基任選被羥基取代； R4和R5彼此獨立地為氫原子或甲基，或與攜帶它們的氮原子一起形成嗎啉； R6和R7各自為苯基，任選在對位被選自以下的1個或多個原子或基團取代鹵素、和 (C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基或氰基； R8為氫原子或(C1-C6)烷基；Y為氫、鹵素、(C1-C6)烷氧基；(C1-C6)烷基；氰基；或鹵代(C1-C6)烷基； 該化合物為對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的形式或為這些形式的混合物； 該化合物為堿的形式或為與酸或與堿的加成鹽的形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其特征在于 R，為 NR4R5 或 0R8 ；R為甲基；A和B，如果它們存在的話，彼此獨立地為-CH2-； Rl為氫原子；R2和R3彼此獨立地為氫原子或(C1-C6)烷基；該(C1-C6)烷基任選被羥基取代； R4和R5彼此獨立地為氫原子或甲基，或與攜帶它們的氮原子一起形成嗎啉； R6和R7各自為在對位被氯、氟或溴原子或Me、OMe, CN、CF3或OCF3基團取代的苯基； R8為氫原子或(C1-C6)烷基；Y為氫、鹵素、(C1-C6)烷氧基；(C1-C6)烷基；氰基；或鹵代(C1-C6)烷基； 該化合物為對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的形式或為這些形式的混合物； 該化合物為堿的形式或為與酸或與堿的加成鹽的形式。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其特征在于 R，為 NR4R5 或 0R8 ；R為甲基；A和B，如果它們存在的話，彼此獨立地為-CH2-； Rl為氫原子；R2和R3彼此獨立地為氫原子或(C1-C6)烷基；該(C1-C6)烷基任選被羥基取代； R4和R5彼此獨立地為氫原子或甲基，或與攜帶它們的氮原子一起形成嗎啉； R6和R7各自為苯基，任選在對位被選自以下的1個或多個原子或基團取代鹵素、和 (C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基或氰基； R8為氫原子或(C1-C6)烷基； Y為氫、氯、氟或溴原子或Me、OMe、CN或CF3基團； 該化合物為對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的形式或為這些形式的混合物； 該化合物為堿的形式或為與酸或與堿的加成鹽的形式。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其特征在于 R，為 NR4R5 或 0R8 ；R為甲基；A和B，如果它們存在的話，彼此獨立地為-CH2-； Rl為氫原子；R2和R3彼此獨立地為氫原子或(C1-C6)烷基；該(C1-C6)烷基任選被羥基取代；R4和R5彼此獨立地為氫原子或甲基或與攜帶它們的氮原子一起形成嗎啉；R6和R7各自為在對位被氯、氟或溴原子或Me、OMe、CN、CF3或0CF3基團取代的苯基；R8為氫原子或(C1-C6)烷基；Y為氫、氯、氟或溴原子或Me、OMe、CN或CF3基團，該化合物為對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的形式或為這些形式的混合物；該化合物為堿的形式或為與酸或與堿的加成鹽的形式。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其選自3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺?；被?-N-((S)-I-氨基 甲?；一?苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺酰基氨基)-N-氨基甲?；?基-5-氟苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}甲磺酰基氨基)-N-((S)-I-氨基 甲?；一?-5-氟苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}甲磺?；被?-N-((R)-I-氨基 甲?；一?-5-氟苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺?；被?-N-((R)-I-氨基 甲酰基乙基)苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺?；被?-N-((S)-I-氨基 甲?；?2-羥基乙基)苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺酰基氨基)-N-(2-氨基甲酰 基乙基)苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺?；被?-N-(2-嗎 啉-4-基-2-氧代乙基)苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺酰基氨基)-N-((S)-I-甲基 氨基甲?；一?苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺?；被?-N-((S)-I-氨基 甲酰基丙基)苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}甲磺?；被?-N-((S)-I-氨基 甲酰基-3-甲基丁基)苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}甲磺?；被?-N-((S)-I-氨基 甲?；?2-甲基丙基)-5-氟苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺?；被?-N-((S)-I-氨基 甲酰基-2-羥基乙基)-5-氟苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}甲磺?；被?-N-((S)-I-氨基 甲?；?-5-氟苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}甲磺酰基氨基)-N-(甲基氨基甲 ?；谆?苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺?；被?-N-(氨基甲酰基 甲基)苯甲酰胺(S)-2-[3-({l-[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺?；被?苯甲?；?氨基]丙酸叔丁酯(S)-2-[3-({l-[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺酰基氨基)苯甲?；?氨基]丙酸3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺酰基氨基)苯甲酰基氨基乙酸叔丁酯4-[3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}甲磺?；被?-5-氟苯甲酰 基氨基]丁酸叔丁酯(S)-2-[3-({l-[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}甲磺酰基氨基)-5_氟苯 甲?；被鵠丙酸叔丁酯3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺?；被?-N-((S)-I-氨基 甲酰基乙基)-5-甲氧基苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺?；被?-N-((S)-I-二甲 基氨基甲?；一?苯甲酰胺4-[3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺?；被?苯甲?；?基]丁酸叔丁酯(S)-2-[3-({l-[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺?；被?-5_氟苯 甲?；被鵠丙酸及其鈉鹽3-({1-[ 二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}甲磺?；?基)-5-氟-N-((S)-I-甲基氨基甲酰基乙基)苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺?；被?州-((15，21 )-1-氨 基甲?；?2-羥丙基)苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺?；被?-N-(3-氨基甲酰 基丙基)-5-氟苯甲酰胺[3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺?；被?苯甲酰基氨基]乙酸3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺?；被?-N-((S)-I-氨基 甲酰基乙基)-2-氟苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺?；被?-N-((S)-I-甲基 氨基甲?；一?-2-氟苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}甲磺?；被?-N-((S)-I-氨基 甲?；一?-6-氟苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺?；被?-N-((S)-I-氨基 甲?；?-6-氟苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}甲磺?；被?-N-((S)-I-氨基 甲?；?2-甲基丙基)-6-氟苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}甲磺?；被?-N-((S)-I-甲基 氨基甲?；一?-6-氟苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺?；被?-N-((S)-I-氨基 甲?；?-4-氟苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺?；被?-N-氨基甲酰基甲 基-5-甲基苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺?；被?-N-((S)-I-氨基 甲?；一?-5-甲基苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺?；被?-N-((S)-I-氨基 甲?；?-5-甲基苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}甲磺?；被?-N-((S)-I-氨基 甲酰基-2-甲基丙基)-5-甲基苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺?；被?-N-((S)-I-甲基 氨基甲?；一?-5-甲基苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺?；被?-N-((S)-I-氨基 甲?；?2-羥基乙基)-5-甲基苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺酰基氨基)-N-((S)-I-氨基 甲?；一?-5-氯苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}甲磺?；被?-N-((S)-I-氨基 甲?；?-5-氯苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺?；被?-N-((S)-I-氨基 甲?；?2-甲基丙基)-5-氯苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}甲磺酰基氨基)-N-((S)-I-甲基 氨基甲?；一?-5-氯苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺酰基氨基)-N-((S)-I-氨基 甲?；?2-羥基乙基)-5-氯苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺?；被?-N-((S)-I-氨基 甲?；一?-5-溴苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺?；被?-N-((S)-I-氨基 甲?；?-5-溴苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}甲磺酰基氨基)-N-((S)-I-氨基 甲?；?2-甲基丙基)-5-溴苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺?；被?-N-((S)-I-甲基 氨基甲?；一?-5-溴苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}甲磺酰基氨基)-N-((S)-I-氨基 甲?；?2-羥基乙基)-5-溴苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺?；被?-N-氨基甲?；?基-5-三氟甲基苯甲酰胺3_ ({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}甲磺酰基氨基)-N-((S)-I-氨基 甲?；一?-5-三氟甲基苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺酰基氨基)-N-((S)-I-氨基 甲?；?-5-三氟甲基苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺酰基氨基)-N-((S)-I-氨基 甲?；?2-甲基丙基)-5-三氟甲基苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺酰基氨基)-N-((S)-I-甲基 氨基甲?；一?-5_三氟甲基苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}甲磺?；被?-N-((S)-I-氨基甲?；?2-羥基乙基)-5-三氟甲基苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺酰基氨基)-N-((S)-I-氨基 甲?；一?-5-氰基苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}甲磺酰基氨基)-N-((S)-I-氨基 甲?；?-5-氰基苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺酰基氨基)-N-((S)-I-氨基 甲?；?2-甲基丙基)-5-氰基苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺?；被?-N-((S)-I-甲基 氨基甲酰基乙基)-5-氰基苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺?；被?-N-((S)-I-氨基 甲?；?2-羥基乙基)-5-氰基苯甲酰胺(S)-2-[3-({l-[二(4-氯苯基)甲基] 甲酰基氨基]丙酸及其三氟乙酸鹽(S)-2-[3-({l-[二(4-氯苯基)甲基] 苯甲?；被鵠丙酸及其三氟乙酸鹽(S)-2-[3-({l-[二(4-氯苯基)甲基] 甲酰基氨基]丙酸及其三氟乙酸鹽(S)-2-[3-({l-[二 (4-氯苯基)甲基] 甲?；被鵠丙酸及其三氟乙酸鹽(S)-2-[3-({l-[二 (4-氯苯基)甲基] 甲基苯甲?；被鵠丙酸及其三氟乙酸鹽(S)-2-[3-({l-[二(4-氯苯基)甲基] 苯甲?；被鵠丙酸及其三氟乙酸鹽3-({1_[二(4-溴苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}甲磺?；被?-N-((S)-I-氨基 甲?；一?-5-氟苯甲酰胺3-({1-[ 二(4-三氟甲基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}甲磺?；?基)-N-(⑶-1-氨基甲?；一?-5-氟苯甲酰胺3-({1_[二(4-氰基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺?；被?-N-((S)-I-氨 基甲?；一?-5-氟苯甲酰胺3-({1_[二(4-甲氧基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺?；被?-N-((S)-I-氨 基甲?；一?-5-氟苯甲酰胺3-({1_[二(4-氟苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}甲磺酰基氨基)-N-((S)-I-氨基 甲?；一?-5-氟苯甲酰胺(S)-2-[3-({l-[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺酰基氨基)-5_氟苯 甲?；被鵠丙酸甲酯3-({1_[二(4-甲基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺酰基氨基)-N-((S)-I-氨 基甲?；?-5-氟苯甲酰胺3-({1_[二(4-溴苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺酰基氨基)-N-((S)-I-甲基 氨基甲?；一?-5-氟苯甲酰胺氮雜環(huán)丁烷-3-基}甲磺?；被?-6-氟苯 氮雜環(huán)丁烷-3-基}甲磺?；被?-5-甲基 氮雜環(huán)丁烷-3-基}甲磺?；被?-5-氯苯 氮雜環(huán)丁烷-3-基}甲磺?；被?-5-溴苯 氮雜環(huán)丁烷-3-基}甲磺?；被?-3-三氟 氮雜環(huán)丁烷-3-基}甲磺?；被?-5-氰基(S)-2-[3_({l-[二(4-溴苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺?；被?-5_氟苯 甲?；被鵠丙酸(S)-2-[3-({l-[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}甲磺酰基氨基)-5_氟苯 甲?；被鵠丙酸乙酯3-({1_[二(4-三氟甲氧基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}甲磺酰基氨 基)-N- ((S)-1-氨基甲酰基丙基)-5-氟苯甲酰胺其光學異構(gòu)體及其藥學可接受的鹽。
7.藥物，其特征在于其包含權(quán)利要求1至6限定的式(I)化合物。
8.藥物組合物，其特征在于其包含權(quán)利要求1至6限定的式(I)化合物。
9.權(quán)利要求1至6限定的式(I)化合物在制備用于治療或預防精神性疾病、物質(zhì)依賴 和戒斷、煙草戒斷、認知和注意障礙、以及急性和慢性神經(jīng)退行性疾病的藥物中的用途。
10.權(quán)利要求1至6限定的式(I)化合物在制備用于治療或預防代謝障礙、欲望障礙、 食欲障礙、肥胖癥、糖尿病、代謝綜合征、血脂障礙和睡眠呼吸暫停的藥物中的用途。
11.權(quán)利要求1至6限定的式(I)化合物在制備用于治療或預防疼痛、神經(jīng)性疼痛和抗 癌藥誘導的神經(jīng)性疼痛的藥物中的用途。
12.權(quán)利要求1至6限定的式(I)化合物在制備用于治療或預防以下疾病的藥物中 的用途胃腸障礙、嘔吐、潰瘍、腹瀉障礙、膀胱和泌尿障礙、內(nèi)分泌起源的障礙、心血管障 礙、低血壓、出血性休克、膿毒性休克、肝疾病、慢性肝硬化、纖維化、非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、脂肪性肝炎和肝脂肪變性，不論這些病癥的病因(酒精、藥物、化工產(chǎn)品、自身免疫 性疾病、肥胖癥、糖尿病、先天性代謝疾病)。
13.權(quán)利要求1至6限定的式(I)化合物在制備用于治療或預防免疫系統(tǒng)疾病、類風濕 性關(guān)節(jié)炎、脫髓鞘、多發(fā)性硬化和炎性疾病的藥物中的用途。
14.權(quán)利要求1至6限定的式(I)化合物在制備用于治療或預防阿爾茨海默病、帕金森 病、精神分裂癥和與精神分裂癥相關(guān)的認知障礙、與糖尿病相關(guān)的認知障礙、與肥胖癥相關(guān) 的認知障礙或與代謝綜合征相關(guān)的認知障礙的藥物中的用途。
15.權(quán)利要求1至6限定的式(I)化合物在制備用于治療或預防哮喘、慢性阻塞性肺 病、雷諾綜合征、青光眼和生育障礙的藥物中的用途。
16.權(quán)利要求1至6限定的式(I)化合物在制備用于治療或預防感染性和病毒疾病如 腦炎、腦卒中、格-巴二氏綜合征、骨質(zhì)疏松和睡眠呼吸暫停的藥物中的用途，以及用于抗 癌化學治療的藥物中的用途。
17.制備式⑴化合物的方法，其中R’為NR4R5 酸衍生物5和氨基衍生物6在偶合劑和任選的用于預防外消旋作用的添加劑的存在 下，在惰性溶劑中反應(yīng)，且將產(chǎn)物分離并任選轉(zhuǎn)化為與酸的加成鹽。
18.制備式⑴化合物的方法，其中R’為0R8
19.制備式(I)化合物的方法，在式(I)中R’為0R8，且R8為H，其通過水解0R8官能 團，其中R8為(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、烯丙基或苯基(C1-C6)烷基，該苯基任選被1 或2個O-甲基取代；將如此水解的產(chǎn)物分離且任選轉(zhuǎn)化為與堿的加成鹽。
20.制備式⑴化合物的方法，其中R’為NR4R5，其通過將式⑴化合物，其中R’為 0R8，且R8為H，與氨基衍生物HNR4R5在偶合劑和任選的用于預防外消旋作用的添加劑的存 在下在惰性溶劑中反應(yīng)，且將產(chǎn)物分離并任選轉(zhuǎn)化為與酸的加成鹽。
21.制備式5的化合物的方法，其中Y、R、R6和R7如權(quán)利要求1所定義，其通過水解式 4的化合物的酯官能團，其中Y、R、R6和R7如權(quán)利要求1所定義且R”為(C1-C6)烷基、鹵代 (C1-C6)烷基、烯丙基或苯基(C1-C6)烷基，該苯基任選被1或2個0-甲基取代
22.用于合成式(I)化合物的中間體， (4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺?；被?-5_氟苯甲酸甲酯 (4-氟苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺酰基氨基)-5_氟苯甲酸甲酯 (4-氟苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺?；被?-5-氟苯甲酸 (4-溴苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺?；被?-5-氟苯甲酸乙酯 (4-溴苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺?；被?-5-氟苯甲酸 (4-三氟甲基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}甲磺?；被?-5-氟苯甲(4-三氟甲基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}甲磺?；被?-5-氟苯甲(4-甲氧基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}甲磺?；被?-5-氟苯甲酸(4-甲氧基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}甲磺?；被?-5-氟苯甲酸 (4-甲基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺?；被?-5_氟苯甲酸甲(4-甲基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}甲磺?；被?-5-氟苯甲酸 (4-氰基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺?；被?-5-氟苯甲酸乙(4-氰基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷_3_基}甲磺酰基氨基)-5-氟苯甲酸3-({1_ 3-({1_ 3-({1_ 3-({1_ 3-({1_ 3-({1_ 酸乙酯 3-({1_酸3-({1_乙酯3-({1_ 3-({1_3-({1_ 3-({1_3-({1-[3-({l-[二(4-三氟甲氧基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}甲磺?；被?-5-氟苯甲酸甲酯3-({l-[二 田(4-三氟甲氧基苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}甲磺?；被?-5-氟苯干rnc 3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷--3-基}甲磺?；被?-2-氟苯甲酸甲酯3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-_基}甲磺?；被?_2-氟苯甲酸3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷--3-基}甲磺?；被?-4-氟苯甲酸乙酯3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-_基}甲磺?；被?_4-氟苯甲酸3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷--3-基}甲磺酰基氨基)-6-氟苯甲酸甲酯3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-_基}甲磺酰基氨基)_6-氟苯甲酸3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷--3-基}甲磺?；被?-5-甲氧基苯甲酸甲酯3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷--3-基}甲磺?；被?-5-甲氧基苯甲酸3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷--3-基}甲磺?；被?-5-甲基苯甲酸烯丙酯3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-_基}甲磺?；被?_5“甲基苯甲酸3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷--3-基}甲磺?；被?-5-氯苯甲酸甲酯3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-_基}甲磺?；被?_5-氯苯甲酸3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷--3-基}甲磺?；被?-5-溴苯甲酸甲酯3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-_基}甲磺酰基氨基)_5-溴苯甲酸3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷--3-基}甲磺?；被?-5-三氟甲基苯甲酸甲酯3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷--3-基}甲磺?；被?-5-三氟甲基苯甲rnc 3-({1_[二 而匕(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷--3-基}甲磺?；被?-5-氰基苯甲酸甲回曰 3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮雜環(huán)丁烷-3-_基}甲磺酰基氨基)_5-氰基苯甲酸。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)化合物，其中R為(C1-C6)烷基或鹵代(C1-C6)烷基；R′為NR4R5或OR8基團；A和B，如果它們存在的話，彼此獨立地為1個或2個碳原子，這些碳原子被1個或多個氫或(C1-C6)烷基取代；該(C1-C6)烷基任選被取代；A+B至多為兩個碳；R1為氫原子或(C1-C6)烷基；R2和R3彼此獨立地為氫原子或(C1-C6)烷基；該(C1-C6)烷基任選被取代；R4和R5彼此獨立地為氫原子或(C1-C6)烷基，或與攜帶它們的氮原子一起形成以下雜環(huán)氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，哌啶，氮雜環(huán)庚烷，哌嗪，高哌嗪，嗎啉，硫嗎啉，硫嗎啉S-氧化物或硫嗎啉S-二氧化物類型，該雜環(huán)任選被(C1-C6)烷基取代；R6和R7各自為苯基，任選被取代；Y為氫原子，鹵素，或(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，鹵代(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基S(O)p或氰基；R8為氫原子，(C1-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烷基，烯丙基或苯基(C1-C6)烷基，該苯基任選被1或2個O-甲基取代；p為選自0、1或2的整數(shù)；其為堿的形式或為與酸或與堿的加成鹽的形式。本發(fā)明還提供了制備方法和治療用途。
文檔編號A61P1/00GK101945852SQ200880126985
公開日2011年1月12日 申請日期2008年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月18日
發(fā)明者讓-弗朗索瓦·薩布科 申請人:賽諾菲-安萬特