適用作pde10抑制劑的氮雜環(huán)丁烷和哌啶化合物的制作方法
【專利說明】適用作PDE10抑制劑的氮雜環(huán)丁烷和哌啶化合物
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2012年6月14日提交的美國臨時申請?zhí)?1/659, 911的權(quán)益，這個臨 時申請?zhí)卮艘砸玫姆绞讲⑷搿?發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本文提供了作為I3DElO抑制劑的新穎氮雜環(huán)丁烷和哌啶化合物、含有所述化合物 的藥物組合物，以及制備所述化合物的方法。本文還提供了治療通過抑制I 3DElO可治療的 認(rèn)知病癥或疾病的方法，如亨廷頓氏?。℉untington's Disease)、精神分裂癥、兩極型異 常、強(qiáng)迫性精神障礙，等等。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 神經(jīng)遞質(zhì)和激素，以及其它類型的細(xì)胞外信號，如光和氣味，通過改變細(xì)胞內(nèi)環(huán)單 磷酸核苷酸（cAMP和cGMP)的量來產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)信號。這些細(xì)胞內(nèi)信使改變了許多細(xì)胞內(nèi)蛋 白質(zhì)的功能。環(huán)AMP調(diào)控cAMP依賴性蛋白質(zhì)激酶（PKA)的活性。PKA使許多類型的蛋白質(zhì) 磷酸化并調(diào)控其功能，這些類型包括離子通道、酶和轉(zhuǎn)錄因子。cGMP信號傳導(dǎo)的下游介體還 包括激酶和離子通道。除了由激酶介導(dǎo)的作用之外，cAMP和cGMP直接結(jié)合到一些細(xì)胞蛋 白質(zhì)并且直接調(diào)控其活性。
[0006] 環(huán)核苷酸是通過腺苷酸環(huán)化酶和鳥苷酸環(huán)化酶的作用而產(chǎn)生，腺苷酸環(huán)化酶和鳥 苷酸環(huán)化酶使ATP轉(zhuǎn)化成cAMP以及使GTP轉(zhuǎn)化成cGMP。細(xì)胞外信號通常經(jīng)由G蛋白偶聯(lián) 受體的作用來調(diào)控環(huán)化酶的活性?；蛘?，cAMP和cGMP的量可以通過調(diào)控使環(huán)核苷酸降解 的酶的活性來改變。細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定是通過環(huán)核苷酸在刺激誘導(dǎo)的增加之后快速降解來維 持。使環(huán)核苷酸降解的酶被稱為3'，5' -環(huán)核苷酸特異性磷酸二酯酶（PDE)。
[0007] i^一個PDE基因家族（PDE1-PDE11)已經(jīng)基于其獨(dú)特的氨基酸序列、催化和調(diào)控特 征以及對小分子抑制劑的敏感度來鑒別。這些家族由21個基因編碼；并且從這些基因中的 許多基因轉(zhuǎn)錄更多的多重剪接變體。每個基因家族的表達(dá)模式是獨(dú)特的。PDE在其對cAMP 和cGMP的親和力方面是不同的。不同PDE的活性是由不同信號來調(diào)控。舉例來說，PDEl受 Ca2+/鈣調(diào)蛋白（calmodulin)刺激。TOE2活性受cGMP刺激。TOE3受cGMP抑制。TOE4是 cAMP特異性的并且受咯利普蘭（rolipram)特異性地抑制。TOE5是cGMP特異性的。PDE6 在視網(wǎng)膜中表達(dá)。
[0008] PDElO序列是通過使用來自其它PDE基因家族的生物信息和序列信息來 鑒別（Fujishige 等，J. Biol. Chem.274:18438-18445，1999 ;Loughney 等，Gene 234:109-117, 1999 ;Soderling等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:7071-7076, 1999)。PDElO 基因家族是基于其氨基酸序列、功能特性和組織分布來區(qū)分。人類TOElO基因很大，超過 200千堿基，具有多達(dá)24個編碼剪接變體中的每一者的外顯子。氨基酸序列的特征為兩個 GAF結(jié)構(gòu)域（其結(jié)合cGMP)、催化區(qū)，以及可變剪接的N端和C端。可能存在眾多剪接變體， 因?yàn)橹辽偃齻€可變外顯子編碼N端并且兩個外顯子編碼C端。PDE10A1是779個氨基酸的 蛋白質(zhì)，其水解cAMP和cGMP。cAMP和cGMP的心值分別為0. 05和3. 0微摩爾濃度。除了 人類變體之外，已經(jīng)從大鼠和小鼠組織以及序列庫中分離出具有高度同源性的若干變體。
[0009] PDE10RNA轉(zhuǎn)錄物最初在人類睪丸和腦中檢測到。后續(xù)免疫組織化學(xué)分析揭露了最 高水平的TOElO在基底神經(jīng)節(jié)中表達(dá)。具體地說，嗅結(jié)節(jié)、尾狀核和伏核中的紋狀體神經(jīng)元 富集于I 3DElO中。西方墨點(diǎn)沒有揭露出PDElO在其它腦組織中的表達(dá)，不過TOElO復(fù)合物 的免疫沉淀在海馬組織和皮質(zhì)組織中是可能的。這表明了 TOElO在這些其它組織中的表達(dá) 水平比在紋狀體神經(jīng)元中低100倍。在海馬體中的表達(dá)限于細(xì)胞體，而I3DElO在紋狀體神 經(jīng)元的終末、樹突和軸突中表達(dá)。
[0010] PDEio的組織分布指示了 TOElO抑制劑可以用于提高表達(dá)TOElO酶的細(xì)胞內(nèi)，例如 包含基底神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元中CAMP和/或CGMP的水平，并且因此將適用于治療多種涉及基 底神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)精神病狀，如肥胖癥、非胰島素依賴性糖尿病、精神分裂癥、兩極型異常、強(qiáng) 迫性精神障礙，等等。
[0011] 非侵入性的核成像技術(shù)可以用于獲得關(guān)于多種活的受試者，包括實(shí)驗(yàn)動物、正常 人類和患者的生理學(xué)和生物化學(xué)的基本和診斷信息。這些技術(shù)依賴于使用尖端的成像儀 器，其能夠檢測從施用于所述活受試者的放射性示蹤劑發(fā)出的放射線?？梢灾貥?gòu)所獲得的 信息以提供揭露放射性示蹤劑隨時間而變的分布的平面和斷層圖像。使用適當(dāng)設(shè)計(jì)的放射 性示蹤劑可以得到含有關(guān)于結(jié)構(gòu)、功能并且最重要的是受試者的生理學(xué)和生物化學(xué)的信息 的圖像。大量的這種信息無法通過其它手段獲得。用于這些研宄中的放射性示蹤劑經(jīng)過設(shè) 計(jì)而在體內(nèi)具有規(guī)定的行為，其允許確定有關(guān)受試者的生理學(xué)或生物化學(xué)的特定信息或各 種疾病或藥物對受試者的生理學(xué)或生物化學(xué)所具有的影響。當(dāng)前，放射性示蹤劑可用于獲 得有關(guān)如心臟功能、心肌血流、肺灌注、肝功能、腦血流、區(qū)域性腦葡萄糖和氧代謝等方面的 有用信息。
[0012] 本發(fā)明的化合物可以用正電子或γ射線發(fā)射放射性核素作標(biāo)記。對于成像來 說，最常使用的正電子發(fā)射（PET)放射性核素是 11(：、1卞、150、13隊(duì)7加'、 7如、1231或1251，其中 nC、18F、123I或125I是優(yōu)選的，其全部都是加速器產(chǎn)生的。在二十年中，核醫(yī)學(xué)研宄的最活 躍的區(qū)域之一是受體成像放射性示蹤劑的開發(fā)。這些示蹤劑以高親和力和特異性結(jié)合到 選擇性受體和神經(jīng)受體。舉例來說，強(qiáng)生公司（Johnson and Johnson)已經(jīng)合成和評估了 18F-JNJ41510417作為選擇性和高親和力的放射性配體用于使用PET進(jìn)行TOElOA的體內(nèi)腦 成像（The Journal OfNuclear Medicine ;第 51 卷；第 10 期；2010 年 10 月）。
[0013] 本發(fā)明者已經(jīng)進(jìn)行了廣泛的研宄，用于開發(fā)用來治療認(rèn)知病癥，優(yōu)選地是精神分 裂癥的化合物的目的，這些化合物將不僅有效改善精神分裂癥的陰性癥狀，而且有效改善 精神分裂癥的陽性癥狀，此外，所述化合物與現(xiàn)有技術(shù)中已知的藥物所顯示的副作用相比 將具有更少的副作用。因此，本發(fā)明者已經(jīng)成功地發(fā)現(xiàn)了具有針對roEio受體的強(qiáng)力的和 選擇性的抑制活性的新穎氮雜環(huán)丁烷和哌啶化合物。或者，還優(yōu)選的是，可以開發(fā)新穎氮雜 環(huán)丁烷和哌啶化合物用于治療亨廷頓氏病。
[0014] W02011/143365中所公開的氮雜環(huán)丁烷和哌啶化合物具有與本發(fā)明的氮雜環(huán)丁烷 和哌啶化合物的那些取代基不同的取代基。
[0015] 神經(jīng)科學(xué)是藥物開發(fā)中特別有挑戰(zhàn)性的領(lǐng)域。分子信號傳導(dǎo)和電性線路中的復(fù) 雜性使得難以了解疾病并設(shè)計(jì)治療，并且血腦屏障阻礙了療法。腦可論證地是我們最重要 的器官，并且對其環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)極其敏感。血腦屏障（BBB)通過阻止許多外來和天然 分子進(jìn)入而保護(hù)腦免受損傷。血腦屏障包圍著向腦供給的所有血管。其由緊密結(jié)合在一 起的單層細(xì)胞組成。潛在的神經(jīng)治療劑不足以跨越過BBB-其還必須在腦中停留足夠長的 時間以發(fā)揮其所需的作用。這意味著其還必須避免成為多種起作用以從腦中驅(qū)出化合物 的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物。在BBB中存在至少六種這樣的向外引導(dǎo)的主動外排機(jī)制（Alavijeh等 NeuroRx. 2005年10月；2(4) :554-571,參見第565頁，圖3)，其中最突出的是磷酸化糖蛋 白，被稱為P-糖蛋白（P-gp)，膜轉(zhuǎn)運(yùn)體的ATP結(jié)合盒（ABC)超家族的170-kDa成員，其在 人類中由多藥耐藥基因 I(MDRl)編碼。P-gp位于朝向血管管腔的腦毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞 的頂端表面上并且促成許多藥物的不良BBB穿透。在野生型和（P-gp)敲除小鼠的腦、血漿 和CSF中32種結(jié)構(gòu)上多樣的CNS藥物的濃度的研宄中，這些藥物中的29種在敲除小鼠與 野