專利名稱：：使用伊帕瑞林刺激胃腸系統(tǒng)動(dòng)力的方法使用伊帕瑞林刺激胃腸系統(tǒng)動(dòng)力的方法相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)主張2007年12月21日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/008，828的權(quán)益，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本文中。援引加入無(wú)論是否分別進(jìn)一步通過(guò)引用并入本文，本文引用之所有參考文獻(xiàn)(包括專利、專利申請(qǐng)和公布之專利申請(qǐng))其全部?jī)?nèi)容均通過(guò)引用并入本文中。
背景技術(shù)：
：胃腸(gastrointestinal，GI)動(dòng)力是經(jīng)由消化系統(tǒng)輸送營(yíng)養(yǎng)物之協(xié)調(diào)的神經(jīng)肌肉進(jìn)禾呈丄·Scarpignato,"PharmacologicalStimulationofGastrointestinalMotilityWhereWeAreAndWhereAreWeGoing？”Dig.Dis.，15:112(1997)?？蓞⑴c胃食管反流病、胃輕癱(例如，糖尿病性和手術(shù)后的胃輕癱)、腸易激綜合征、腸梗阻和便秘(例如，飲食性或阿片類物質(zhì)引起的便秘)之胃腸系統(tǒng)動(dòng)力削弱(即，減緩)是工業(yè)化國(guó)家最大的醫(yī)療保健負(fù)擔(dān)之一。S.D.Feighner等，"Rec印torforMotilinIdentifiedintheHumanGastrointestinalSystem,，，Science,284:2184_2188(1999年6月25日)。據(jù)報(bào)道，生長(zhǎng)激素促分泌劑(growthhormonesecretagogue，GHS)例如生長(zhǎng)激素釋放肽(ghrelin)及其模擬物刺激胃腸動(dòng)力。然而，已經(jīng)研究之特定GHS化合物具有不允許其在臨床上用于治療胃腸動(dòng)力的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。具體而言，生長(zhǎng)激素釋放肽是于胃中產(chǎn)生的28氨基酸肽。生長(zhǎng)激素釋放肽的生物活性形式(即，?；问?的血清半衰期僅有913分中(Akamizu等(2004)EuropeanJournalofEndocrinologyl50:447_55)。此夕卜，已針對(duì)合成的GHS化合物(例如GHRP-6)進(jìn)行了GI動(dòng)力治療能力的評(píng)估。與生長(zhǎng)激素釋放肽類似，GHRP-6具有短的血清半衰期，這阻礙了此化合物用于治療GI動(dòng)力失調(diào)癥。Bowers等證明GHRP-6之血清半衰期只有20分鐘((1992)JournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism74292~8)。鑒于上述情況，有效刺激胃腸系統(tǒng)動(dòng)力之有效的生理方式是亟需的并且將成為本領(lǐng)域中的進(jìn)展。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及在有此需要之對(duì)象中刺激胃腸系統(tǒng)動(dòng)力的方法，其中所述對(duì)象患有胃腸系統(tǒng)疾病(即，失調(diào)癥、病癥、癥狀或者藥物或手術(shù)引起的功能障礙)。該方法包括向有此需要之對(duì)象施用治療有效量的生長(zhǎng)激素釋放肽模擬化合物或其可藥用的鹽、水合物或溶劑化物。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，生長(zhǎng)激素釋放肽模擬物是式I(見(jiàn)下文)所示之伊帕瑞林(ipamorelin)、或其可藥用之鹽、水合物或溶劑化物。如上所述，已證實(shí)生長(zhǎng)激素釋放肽及生長(zhǎng)激素釋放肽模擬化合物具有受限之血清半衰期，因此不適用于治療GI動(dòng)力失調(diào)癥。與生長(zhǎng)激素釋放肽和GHRP-6相比，伊帕瑞林在人中的血清半衰期經(jīng)證明為36.5小時(shí)。因此，本發(fā)明提供了用于刺激胃腸系統(tǒng)動(dòng)力的方法及治療有效之組合物。刺激胃腸動(dòng)力被用于在有此需要之對(duì)象中治療由阿片類物質(zhì)引起的胃腸功能障礙(例如，嗎啡引起之腸道功能障礙或便秘)的方法中，該方法包括施用治療有效量之生長(zhǎng)激素釋放肽模擬化合物或其可藥用之鹽、水合物或溶劑化物。所述對(duì)象可正在使用阿片物質(zhì)或阿片類物質(zhì)進(jìn)行手術(shù)后疼痛控制或慢性疼痛控制。阿片物質(zhì)和阿片類物質(zhì)的實(shí)例包括嗎啡、可待因、羥考酮、氫嗎啡酮、氫可酮(hydrocodone)、美沙酮(methadone)、芬太尼(fentanyl)以及其與抗炎劑(例如對(duì)乙酰氨基酚或阿司匹林)的組合。優(yōu)選的生長(zhǎng)激素釋放肽模擬物為如式I所示的伊帕瑞林、或其可藥用之鹽、水合物或溶劑化物。刺激胃腸動(dòng)力可用于在有此需要之對(duì)象中治療胃輕癱，其通過(guò)施用治療有效量之生長(zhǎng)激素釋放肽模擬化合物來(lái)實(shí)現(xiàn)。優(yōu)選之生長(zhǎng)激素釋放肽模擬物為如式I所示的伊帕瑞林、或其可藥用之鹽、水合物、衍生物、酸、酰胺或溶劑化物。在另一實(shí)施方案中，刺激胃腸動(dòng)力被用于在有此需要之對(duì)象中治療胃食管反流病(gastroesophagealrefluxdisease,GERD)之方法中，該方法包括施用治療有效量的生長(zhǎng)激素釋放肽模擬化合物。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述生長(zhǎng)激素釋放肽模擬物為如式I所示之伊帕瑞林、或其可藥用之鹽、水合物或溶劑化物。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述胃食管反流病為夜間胃食管反流病。本發(fā)明還提供了在有此需要之對(duì)象中刺激胃腸動(dòng)力以治療腸易激綜合征(irritablebowelsyndrome,IBS)的方法，其通過(guò)施用治療有效量的生長(zhǎng)激素釋放肽模擬化合物來(lái)實(shí)現(xiàn)。優(yōu)選之生長(zhǎng)激素釋放肽模擬物為如式I所示之伊帕瑞林、或其可藥用之鹽、水合物或溶劑化物。所述腸易激綜合征可為便秘型腸易激綜合征或便秘/腹瀉交替型腸易激綜合征。本發(fā)明還提供了在有此需要之對(duì)象中刺激胃腸動(dòng)力以治療便秘的方法，其通過(guò)施用治療有效量之生長(zhǎng)激素釋放肽模擬化合物來(lái)實(shí)現(xiàn)。優(yōu)選之生長(zhǎng)激素釋放肽模擬物為如式I所示之伊帕瑞林、或其可藥用之鹽、水合物或溶劑化物。在一個(gè)實(shí)施方案中，刺激胃腸動(dòng)力被用于在有此需要之對(duì)象中治療由手術(shù)引起或相關(guān)的胃腸功能障礙(例如手術(shù)后腸梗阻)的方法中，該方法包括施用治療有效量之生長(zhǎng)激素釋放肽模擬化合物。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述生長(zhǎng)激素釋放肽模擬物為如式I所示之伊帕瑞林、或其可藥用之鹽、水合物或溶劑化物。優(yōu)選之生長(zhǎng)激素釋放肽模擬物為如式I所示之伊帕瑞林(α-甲基丙氨酸-L-組氨酸-D-β-(2-萘基)-丙氨酸-D-苯丙氨酸-L-賴氨酰胺或H-Aib-His-β-(2-萘基)-D-Ala-D-Phe-Lys-NH2)權(quán)利要求在有此需要之對(duì)象中治療胃腸疾病的方法，其包括向所述對(duì)象施用治療有效量之如下結(jié)構(gòu)式I所示的生長(zhǎng)激素釋放肽模擬化合物或者其可藥用之鹽、溶劑化物或水合物FPA00001206314700011.tif2.權(quán)利要求1的方法，其中所述對(duì)象正在使用阿片類物質(zhì)用于手術(shù)后疼痛控制。3.權(quán)利要求1的方法，其中所述對(duì)象正在使用阿片類物質(zhì)用于慢性疼痛控制。4.權(quán)利要求3的方法，其中所述阿片類物質(zhì)選自嗎啡、可待因、羥考酮、氫嗎啡酮、氫可酮、美沙酮和芬太尼。5.權(quán)利要求1的方法，其中所述方法還包括向所述對(duì)象施用治療有效量的輕瀉劑、外周作用阿片類拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑、H2拮抗劑、抗酸藥、單一或混合的血清素受體激動(dòng)劑、促胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑、多巴胺拮抗劑或膽堿酯酶抑制劑、或者其組合。6.權(quán)利要求1的方法，其中所述對(duì)象是人。7.權(quán)利要求1的方法，其中所述生長(zhǎng)激素釋放肽模擬物以實(shí)現(xiàn)有效血漿濃度的方式施用。8.權(quán)利要求1的方法，其中所述胃腸疾病是由阿片類物質(zhì)引起的胃腸功能障礙。9.權(quán)利要求1的方法，其中所述胃腸疾病是由嗎啡引起的便秘。10.權(quán)利要求1的方法，其中所述胃腸疾病是由阿片類物質(zhì)引起的便秘、與糖尿病相關(guān)之胃輕癱或特發(fā)性胃輕癱、胃食管反流病、腸易激綜合征、便秘或手術(shù)后腸梗阻。11.在有此需要之對(duì)象中刺激胃腸系統(tǒng)動(dòng)力的方法，其包括向所述對(duì)象施用治療有效量之如下結(jié)構(gòu)式I所示的生長(zhǎng)激素釋放肽模擬化合物或者其可藥用之鹽、溶劑化物或水合12.權(quán)利要求11的方法，其中所述對(duì)象是人。13.權(quán)利要求11的方法，其中所述對(duì)象患有由阿片類物質(zhì)引起的便秘、與糖尿病相關(guān)之胃輕癱、胃食管反流病、腸易激綜合征、便秘或手術(shù)后腸梗阻。14.權(quán)利要求11的方法，其中所述生長(zhǎng)激素釋放肽模擬物以實(shí)現(xiàn)有效血漿濃度的方式15.在有此需要之對(duì)象中治療選自由阿片類物質(zhì)引起之便秘、與糖尿病相關(guān)之胃輕癱施用。或特發(fā)性胃輕癱、胃食管反流病、腸易激綜合征、便秘和手術(shù)后腸梗阻之病癥或癥狀的方法，所述方法包括向所述對(duì)象施用治療有效量之如下結(jié)構(gòu)式I所示的生長(zhǎng)激素釋放肽模擬化合物或者其可藥用之鹽、溶劑化物或水合物16.權(quán)利要求15的方法，其中所述對(duì)象是人。17.權(quán)利要求15的方法，其中所述生長(zhǎng)激素釋放肽模擬物以實(shí)現(xiàn)有效血漿濃度的方式施用。18.權(quán)利要求15的方法，其中所述方法還包括施用治療有效量之輕瀉劑、外周作用阿片類拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑、H2拮抗劑、抗酸藥、血清素受體激動(dòng)劑、促胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑、多巴胺拮抗劑或膽堿酯酶抑制劑。全文摘要本發(fā)明提供了在有此需要之對(duì)象中刺激胃腸系統(tǒng)動(dòng)力的方法，其中所述對(duì)象患有胃腸系統(tǒng)疾病(即，失調(diào)癥、病癥、癥狀或者藥物或手術(shù)引起的功能障礙)，該方法通過(guò)向?qū)ο笫┯蒙L(zhǎng)激素釋放肽(ghrelin)模擬物或其可藥用的鹽。本發(fā)明還提供了通過(guò)將生長(zhǎng)激素釋放肽模擬物與輕瀉劑、H2受體拮抗劑、血清素受體激動(dòng)劑(單一或混合)、抗酸藥、阿片類拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑、促胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑、多巴胺拮抗劑、膽堿能激動(dòng)劑、膽堿酯酶抑制劑、生長(zhǎng)激素抑制素、奧曲肽(octreotide)或其任意組合共施用來(lái)治療胃腸疾病的方法。文檔編號(hào)A61P1/00GK101951937SQ200880127235公開(kāi)日2011年1月19日申請(qǐng)日期2008年11月26日優(yōu)先權(quán)日2007年12月21日發(fā)明者威廉·J·波爾維諾,威廉·R·曼,理查德·內(nèi)爾松申請(qǐng)人:赫爾辛醫(yī)療股份公司