專利名稱：用于具有不同病因學的骨組織吸收的預防和治療的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明請求保護的部分涉及藥物和藥理學，特別地，涉及藥物制劑以及用于骨吸 收，即癌癥患者中的骨質疏松癥、佩吉特病和病理性骨折的骨吸收，的預防和治療，和用于 預防更年期中的骨質疏松癥的組合物。
背景技術：
當被引入溫血動物生物中時，阿侖膦酸鈉表現(xiàn)出骨骼選擇性并且作為破骨細胞介 導的骨吸收的特異性抑制劑與骨組織相互作用。作為焦磷酸鹽的合成類似物，阿侖膦酸鈉 特異性地與骨骼的羥基磷灰石結合，因此防止骨組織的吸收。同時，作為藥物制劑，阿侖膦酸鈉具有顯著的缺陷，例如，當口服時生物利用度極 低(低于)；其經(jīng)常引起與刺激相關的并發(fā)癥以及胃腸道的粘膜潰瘍形成，因此它不能 處方用于相當多的患有GIT疾病的患者。通常公認的是，即使在靜脈注射的情況中，二膦酸鹽進入體循環(huán)也并不是骨質疏 松癥或其它伴有骨吸收的疾病的治療的原理——最主要的是二膦酸鹽在疏松骨骼表面上 的遞送、分配和暴露。公知的是當二膦酸鹽被施用至皮膚上時，其可以被吸收。Ferrini P. G.等提出用 于優(yōu)化二膦酸鹽對皮膚的穿透的方法(EP0407344，1991年2月27日公開)。該方法的缺點在于以下事實所提出的制劑中的二膦酸鹽不容易穿透皮下脂肪并 且被迅速地從“儲庫”中消除；此外，為了優(yōu)化經(jīng)皮轉運，使用可能引起皮膚刺激或過敏反應 的其它成分。提出了通過將在陰道栓劑中的軟膠囊劑或乳膏劑遞送通過陰道粘膜從而局部施 用阿侖膦酸鈉的方法(美國專利US 6905701，2005年6月14日公開)。然而，該方法具有 顯著的不足，所述不足由阿侖膦酸根對粘膜的刺激作用以及與患者性別相關的制劑使用方 面的局限性導致。從現(xiàn)有技術中可知局部使用阿侖膦酸鈉來預防和治療具有不同病因學的 骨解吸，其中活性成分的遞送通過使用離子電泳完成(美國專利US 6 008 206，1999年12 月28日公開)。這一方案的不足在于以下事實通過離子電泳遞送阿侖膦酸鈉使得有可能 在入口獲得無價值的該制劑的濃度并且需要使用專門的醫(yī)學設備。就技術本質而言，最接近于所提出的發(fā)明的是用于治療具有不同病因學的骨關節(jié) 炎和骨質疏松癥的藥物組合物，所述藥物組合物包含阿侖膦酸鈉、白凡士林、水楊醇、白蜂 蠟、甘油、液體石蠟、lourilsulphate鈉和水；以及局部施用阿侖膦酸鈉的方法，其包括選 擇性地將制劑遞送到骨組織吸收增加的位置(美國專利US5958 908，1999年12月28日公 開)。由于在作者所提出的基質中活性物質的低滲透性，這一組合物以及施用方法的不 足之處在于在病理過程的定位區(qū)域中不可能直接地確保組織和骨中的阿侖膦酸鈉的必需 濃度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明請求保護部分的技術效果在于所提出的用于經(jīng)皮給藥的組合物的內(nèi)含物 使得可以在制劑施用至皮膚的區(qū)域上直接地確保組織和骨中阿侖膦酸鈉的有效的高濃度， 而不需要使用其它醫(yī)學設備或技術(制劑的離子電泳、電泳、按摩涂擦以及注射)。涉及單個發(fā)明構思的與單個發(fā)明理念相關的本發(fā)明所提及部分的目的是創(chuàng)造凝 膠劑給藥形式的阿侖膦酸鈉的藥物組合物以及將其用于經(jīng)皮給藥的方法；在該方法中，阿 侖膦酸鈉或其它二膦酸鹽處于脂質體中，這大大改善阿侖膦酸鈉的生物利用度，并且為阿 侖膦酸鈉在具有不同病因學的骨吸收、病理性骨折以及與需要修復骨組織相關的其它疾病 的位置中的治療濃度的長期局部保留提供了條件。就凝膠劑型的藥物組合物用于預防和治療骨質疏松癥以及與需要修復骨組織相 關的其它疾病而言，發(fā)明的本質在于其包含二膦酸鹽作為活性成分，其中將二膦酸鹽加入 由脂質和親水相形成的磷脂泡囊中，其包括如下比例(重量％ )的成分二膦酸鹽 0.01-2.0;卵磷脂1.0-6.0;松樹精油0.05-0.2;樟腦油0.01-1.0;橄欖油0.01-5.0;維生素E 0. 01-0. 15 ；維生素D 0.01-0.2;卡巴普0.4-0.6;NaOH0. 42 ；甘油2. 0-4. 0 ；尼泊金0. 3 ；尼泊金丙酯 0. 1 ；水余量。優(yōu)選地，二膦酸鹽選自以下組中阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、依替膦酸鹽、氯屈膦酸 鹽以及帕米膦酸鹽，其中含有二膦酸鹽的磷脂泡囊的大小在50nm至250nm的范圍內(nèi)。就用于治療具有不同病因學的骨組織吸收的方法而言，發(fā)明的要素在于所述凝膠 劑型的藥物組合物包含二膦酸鹽作為活性成分，其中將二膦酸鹽加入由脂質和親水相形成 的磷脂泡囊中，其包括如下比例(重量％)的成分二膦酸鹽0.01-2.0;卵磷脂1.0-6.0; 松樹精油0. 05-0. 2 ；樟腦油0.01-1.0 ；橄欖油0.01-5.0 ；維生素E0. 01-0. 15 ；維生素D 0. 01-0. 2 ；卡巴普0. 4-0. 6 ；NaOH 0. 42 ；甘油2. 0-4. 0 ；尼泊金0. 3 ；尼泊金丙酯0. 1 ；水余 量。優(yōu)選地，二膦酸鹽選自以下組中阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、依替膦酸鹽、氯屈膦酸鹽以 及帕米膦酸鹽，其中含有二膦酸鹽的磷脂泡囊的大小在50nm至250nm的范圍內(nèi)。凝膠被施 用至經(jīng)診斷的骨組織吸收或破壞的位置處的皮膚上。就用于治療具有胃腸道器官病理學的患者中的骨質疏松癥的方法而言，發(fā)明 的要素在于所述凝膠劑型的藥物組合物包含二膦酸鹽作為活性成分，所述二膦酸鹽被 摻入由脂質和親水相形成的磷脂泡囊中，其包括如下比例(重量％)的成分二膦酸鹽0. 01-2. 0 ；卵磷脂 1. 0-6. 0 ；松樹精油 0. 05-0. 2 ；樟腦油 0. 01-1. 0 ；橄欖油 0. 01-5. 0 ；維 生素 E0. 01-0. 15 ；維生素 DO. 01-0. 2 ；卡巴普 0. 4-0. 6 ；NaOH 0. 42 ；甘油 2. 0-4. 0 ；尼泊金 0. 3 ；尼泊金丙酯0. 1 ；水余量。優(yōu)選地，二膦酸鹽選自以下組中阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、 依替膦酸鹽、氯屈膦酸鹽以及帕米膦酸鹽，其中含有二膦酸鹽的磷脂泡囊的大小在50nm至 250nm的范圍內(nèi)。在這種情況中凝膠劑的經(jīng)皮給藥不包括GIT粘膜病(在口服攝入二膦酸 鹽時該病癥是典型的)。


圖1顯示在口服給藥阿侖膦酸鈉之后以及在脂質體凝膠中在內(nèi)側大腿皮膚上施 用單次和五次后，實驗白鼠血漿中的阿侖膦酸鈉的濃度動力學曲線。圖2顯示在將脂質體凝膠中的阿侖膦酸鈉以lmg(4. 80士0. 34mg/kg)的劑量在白 鼠的內(nèi)側大腿表面上的皮膚上施用五次后，白鼠大腿肌肉組織以及股骨中的血漿阿侖膦酸 鈉濃度的動力學曲線。
具體實施例方式由于以下事實而得到上述結果用于預防和治療具有不同病因學的骨吸收的請求 保護的藥物組合物包含活性成分——阿侖膦酸鈉，后者被加入由脂質和親水相形成的磷脂 泡囊中，其中脂質相包括卵磷脂、松樹精油、樟腦油和橄欖油、維生素E、D和F，親水相包括 阿侖膦酸鈉，并且組合物另外包含凝膠劑，其包括卡巴普、NaOH 10%、增塑劑——甘油，防
腐劑一一尼泊金、尼泊金丙酯、以及水，組分以如下比例(重量％ )存在于組合物中
阿侖膦酸鈉0. 01-0. 1
卵磷脂1-6
松樹精油0. 05-0. 2
樟腦油0. 01-1
橄欖油0. 01-5
維生素E0. 01-0. 15
維生素D0. 01-0. 2
維生素F0. 2-0. 4
卡巴普0. 4-0. 6
NaOH0. 42
甘油2-4
尼泊金0. 3
尼泊金丙酯0. 1
水余里，
其中組分在高速勻漿器中進行處理，并且作為脂溶性組分的處理結果，在其中形成一定大小的單層脂質體。同樣由于以下事實而獲得所述結果在凝膠中的包含具有阿侖
膦酸鈉的脂質體的藥物組合物被直接施用至經(jīng)診斷的骨組織吸收的部位(骨折、關節(jié)、椎 骨等位點)處的皮膚上。 脂質體中主動轉運藥學上和生物學上的活性物質已經(jīng)被很多次證明(例如，專利RF No. 2 167650，BI [發(fā)明公告]No. 15，2001)。通過包封在脂質體中，其不但可以將藥物遞 送至器官——靶點，而且在很多情況中還能顯著減少它們所需的濃度，這在使用具有副作 用的藥物制劑的情況下非常重要。本發(fā)明的目的在于制備用于經(jīng)皮轉運的二膦酸鹽的脂質體藥物組合物，其包括作 為活性成分的阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、依替膦酸鹽、氯屈膦酸鹽、帕米膦酸鹽、以及其它應 該用于與作為骨質疏松癥以及在病理性骨折、成骨、骨成形術等情況下的骨再生的結果的 骨組織吸收相關的疾病中的成分。所提出的藥物組合物的內(nèi)含物包括凝膠劑、增塑劑、脂質相、親水相、二膦酸鹽、防 腐劑、精油以及水，使用下列實施例對其進行說明。實施例
實施例4
阿侖膦酸鈉0. 01
卵磷脂2. 0
松樹精油0. 05
樟腦油0. 05
橄欖油1. 0
維生素E0. 1
維生素D0. 1
維生素F0. 2
卡巴普0. 4
NaOH0. 42
甘油2. 0
尼泊金0. 3
尼泊金丙酯0. 1
水余量
實施例5
阿侖膦酸鈉0. 05
卡巴普0. 5
甘油4. 0
NaOH0. 42
卵磷脂1. 0
維生素E0. 05
維生素D0. 1
維生素F0. 2
樟腦油0. 4
橄欖油2. 0
松樹精油0. 1
尼泊金0. 3
尼泊金丙酯0. 1
6
水余量
實施例6
阿侖膦酸鈉0.1
卡巴普0.6
甘油4.0
NaOH0.42
卵磷脂3.0
O JT H B K C)B Oe
維生素E0 15
維生素D0 1
維生素F0 2
松樹精油0.2
尼泊金0.3
尼泊金丙酯0.1
水余量
包含阿侖膦酉I鈉的藥1
μ a c Ji ο 5. 0
穩(wěn)定在不同性質的聚合物的體系中，起骨骼介導的骨吸收的抑制劑的作用，可以被用于絕 經(jīng)后期的婦女中的骨質疏松癥的情況下的骨吸收的修正。所提出的組合物的使用基本上減 少了脊椎以及股骨頸的壓迫性骨折并且減少了老年人中的骨孔隙率，在女性以及男性中均 如此。以凝膠劑形式使用的包含二膦酸鹽的脂質體組合物確保了組合物在皮下組織深層、 肌肉組織和結締組織、以及周圍的骨組織中的高生物利用度以及主動轉運。通過在經(jīng)診斷的骨孔隙度或由骨折導致的骨組織修復位置的投影處向皮膚施用 一定量的包含脂質體的穩(wěn)定懸浮液的凝膠劑，可以容易地完成組合物的經(jīng)皮給藥。脂質體 的使用使得可以優(yōu)化活性物質在凝膠劑中的濃度，這使得可以獲得最大療效，并且還使得 可以進行二膦酸鹽向周圍的疏松或畸形骨骼的特定的脊柱部分、管狀骨、關節(jié)和組織的區(qū) 域轉運。所提出的脂質體組合物使得可以有效地應用阿侖膦酸鈉或其它二膦酸鹽的性質、 使用其它活性物質、以及消除磷脂在凝膠劑施用位置的不足。將阿侖膦酸鈉遞送至骨吸收 位置的方法包括將特定量的包含二膦酸鹽的脂質體凝膠劑施用至骨組織缺陷、脊椎以及股 骨頸的壓迫性骨折、或者在骨折或骨成形術治療的情況中的骨組織吸收的位置的投影上的 皮膚上。該組合物如下制備。首先，根據(jù)上述配比將藥物組合物成分分散。使用凝膠劑穩(wěn) 定所得到的脂質體與加入的阿侖膦酸鈉的混合物，隨后加入甘油、增塑劑、以及防腐劑。凝 膠制劑的制備方法具有以下幾個階段。1.成分制備。1. 1.聚合物溶解。1. 2.制備甘油_防腐劑混合物。1.3.將另外的組分——卵磷脂、橄欖油、蓖麻油、松樹精油、維生素E、D、F混合。2.將親水相和疏水相混合?；旌显诰|器中于室溫下以高速的方式進行。將活性 成分加入到已經(jīng)準備好的通過中和得到的脂質泡囊混懸液中。在攪拌器中以最大值的rpm均質5-10分鐘。隨后加入防腐復合物，并且物料在受控的pH = 6. 9-7. 4的條件下混合。整個過程可以使用具有水聲振動發(fā)生器的PGR-2單元而進行，或者如果有高效攪 拌機_均質器，可以通過使用超聲波處理方法或者擠壓通過薄膜濾器的方法制備脂質體。使用電子顯微鏡檢驗或分光光度法來控制脂質體大小以及層數(shù)。臨床和實驗研究在臨床研究中對志愿者進行二膦酸鹽的凝膠劑形式的有效性和安全性測試。在不同年齡(32至75歲)的具有不同骨組織情況和密度的62名男性和女性志愿 者中測試藥物組合物?；颊叩呐R床觀察持續(xù)時間為至少六個月。以每周一次的觀察頻率， 通過與對照組(預防和治療骨吸收的已知方法和工具)相比而評價患者的臨床情況。在臨床測試前的第一階段中，使用實驗凝膠劑對所有患者進行皮膚變態(tài)反應測 試。沒有觀察到皮膚刺激癥狀或者局部或全身變態(tài)反應的病例。進行該試驗的專家以及試驗對象自己都注意到該制劑在實際應用中(包括按摩 期間)十分便利。實施例7患者B.，女性，53歲，骨質疏松癥，伴隨潛在的免疫性疾病，在管狀骨中有酸痛。包 含阿侖膦酸鈉的凝膠劑的施用在1. 5個月的治療后顯著緩解患者的病情關節(jié)活動性增 加，腫脹以及疼痛減少，晨僵同樣減少。實施例8患者G.，男性，66歲，診斷右膝關節(jié)病。施用包含阿侖膦酸鈉的凝膠劑3個月后 顯著地改善患者病情記錄到疼痛綜合癥的緩解，膝關節(jié)活動范圍顯著增加。通過光密度測 定法證實骨組織密度增加以及骨質疏松癥事件減少。實施例9患者A.，女性，55歲，診斷絕經(jīng)后骨質疏松癥。為緩解患者的癥狀，處方給藥包含 阿侖膦酸鈉的凝膠劑；每天向患者進行皮膚給藥，持續(xù)三個月。在三個月后對患者進行的跟 蹤檢查中，在密度圖中注意到有積極的變化，以及膝和髖關節(jié)活動的增加和對負重的耐受 力的增加。包含阿侖膦酸鈉的脂質體藥物組合物的體內(nèi)藥動學實驗性研究基于⑶[沒有 給出全稱；可能是“國家機構”]V. V. Zakusov Nil [科學研究所]of Pharmacology進行。 RAMN[Russian Academy of Medical Sciences]對體重為 180_220g 的 152 只遠系雜交種的 白鼠使用放射性核素方法。將30 μ Ci/mg比放射性的氚標記的阿侖膦酸以Img的劑量用于 口服給藥以及以凝膠劑形式皮膚給藥，其中放射性標記的阿侖膦酸鈉在脂質體中。該實驗 結果表示在圖1和2中，測定白鼠的血漿和肌肉和骨組織，以及尿液和糞便中的標記產(chǎn)物的 含量。在制劑口服給藥以及凝膠劑皮膚給藥至實驗動物的去毛內(nèi)肩節(jié)2、4、8、12、24、48以 及72個小時后對樣本進行分析。該實驗的結果表示在圖1和2中，有以下幾點發(fā)現(xiàn)_所提出的組合物為“長壽”的組合物并且確定在大鼠的有機體中持續(xù)72個小時；-凝膠劑中的阿侖膦酸鈉在大鼠皮膚表面上施用五次后的相對生物利用度比單次 施用的情況高2. 63倍，并且比口服給藥制劑的情況高1. 46倍。-與口服給藥相比，凝膠劑型的阿侖膦酸鈉的皮膚給藥使得制劑的半消除期倍增。結果是，組合物內(nèi)含物以及經(jīng)皮給藥的方法使得可以在制劑的皮膚施用區(qū)域中直
8接在組織和骨中提供阿侖膦酸鈉的有效高濃度，而不需要使用其它醫(yī)學設備或技術(制劑 的離子電泳、電泳、按摩涂擦、注射)。在進行這一操作中，已建立凝膠劑型的阿侖膦酸鈉的藥物組合物及其經(jīng)皮施用方 法，其中阿侖膦酸鈉或其它二膦酸鹽為脂質體的一部分，在病理性骨折以及與需要修復骨 組織的相關的其它疾病的情況中，其顯著改善了具有不同病因學的骨吸收位置的阿侖膦酸 鈉的生物利用度并且為阿侖膦酸鈉鹽的治療濃度的長效局部保留創(chuàng)造了條件。工業(yè)應用性使用在軟藥物形式的工業(yè)生產(chǎn)中廣泛應用的通用設備來實現(xiàn)本發(fā)明。
權利要求
用于預防和治療骨質疏松癥以及與需要修復骨組織相關的其它疾病的凝膠劑型的藥物組合物，其包含二膦酸鹽作為活性成分，其特征在于將二膦酸鹽加入由脂質和親水相形成的磷脂泡囊中，所述組合物包含如下重量％比例的成分二膦酸鹽0.01 2.0；卵磷脂1.0 6.0；松樹精油0.05 0.2；樟腦油0.01 1.0；橄欖油0.01 5.0；維生素E 0.01 0.15；維生素D 0.01 0.2；卡巴普0.4 0.6；NaOH 0.42；甘油2.0 4.0；尼泊金0.3；尼泊金丙酯0.1；水余量。
2.如權利要求1所述的凝膠劑型的藥物組合物，其特征在于二膦酸鹽選自以下組中 阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、依替膦酸鹽、氯屈膦酸鹽以及帕米膦酸鹽。
3.如權利要求1所述的凝膠劑型的藥物組合物，其特征在于包含二膦酸鹽的磷脂泡囊 的大小在50nm至250nm的范圍內(nèi)。
4.用于治療具有不同病因學的骨組織吸收的方法，其特征在于將如權利要求1所述的 凝膠劑型的藥物組合物施用至經(jīng)診斷的骨組織吸收或破壞的投影中的皮膚上。
5.治療患有胃腸道疾病的患者中的具有不同病因學的骨質疏松癥和骨折的方法，其特 征在于經(jīng)皮施用如權利要求1所述的脂質體凝膠中的二膦酸鹽，其消除了在口服攝入二膦 酸鹽的情況下與胃腸道粘膜病相關的并發(fā)癥的發(fā)展。全文摘要
本發(fā)明涉及藥物和藥理學，并公開了用于治療具有不同病因學的骨吸收的藥物組合物，所述組合物包含在凝膠劑型中的包含二膦酸鹽的脂質體作為生物學活性成分，其適于二膦酸鹽的經(jīng)皮遞送以及有效的局部治療。本發(fā)明還公開了使用本發(fā)明的組合物預防和治療由腫瘤疾病引起的骨質疏松癥、佩吉特病和病理性骨折以及其它一些與骨吸收和修復相關的病理過程的方法。
文檔編號A61K9/06GK101977609SQ200880128166
公開日2011年2月16日 申請日期2008年3月18日 優(yōu)先權日2008年3月18日
發(fā)明者A·V·迪科夫斯基, B·A·魯多伊, O·V·多羅日科, S·A·查巴托娃 申請人:A·V·迪科夫斯基