專利名稱：一類hiv蛋白酶抑制劑衍生物及其制備方法和在制備抗腫瘤藥中的應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學合成、醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一類HIV蛋白酶抑制劑衍生物及 其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的應用。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤是嚴重危害人類生命的疾病，其死亡率僅次于心腦血管疾病，且 發(fā)生率有逐年上升的趨勢。因此，腫瘤防治受到社會各界的普遍關(guān)注。腫瘤化 學治療(以下簡稱化療)是腫瘤治療的三個基本手段之一，經(jīng)過50多年的發(fā)展， 用于肺瘤治療的藥物已取得了巨大的成就，獲得了一大批具有不同作用機制的 臨床抗腫瘤藥物；遺憾的是這些抗腫瘤藥物都有不同程度的毒副作用，因而在 臨床上使許多病人不能堅持連續(xù)接受治療；另外，化療耐藥和腫瘤轉(zhuǎn)移性的產(chǎn) 生常常使腫瘤治療達不到預期的效果。因此，尋找新的毒副作用小、沒有耐藥 性的藥物具有重要的意義。
人類免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制劑通過抑制fflV病毒的蛋白酶，可以 抑制HIV病毒在體內(nèi)的復制。HIV蛋白酶抑制劑在艾滋病(AIDS)的高效抗逆轉(zhuǎn) 錄病毒治療(HAART)療法中起著重要的作用。有證據(jù)表明，隨著HAART療法 的廣泛使用，與艾滋病相關(guān)的惡性胂瘤，如卡波氏肉瘤的發(fā)病率顯著減少。從 而激發(fā)人們開始研究fflV蛋白酶抑制劑是否能夠抑制腫瘤。有研究表明，HIV蛋 白酶抑制劑利托那韋(Ritonavir)、沙奎那維(Saquinavir)、萘非那韋(Nelfmavir)、 茚地那韋(Indinavir)等均能在體內(nèi)抑制腫瘤的生長。
這些HIV蛋白酶抑制劑作為HAART療法的藥物，具有類藥性質(zhì)和毒性小等 特點。但是，HIV蛋白酶抑制劑的抗腫瘤活性較低。。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一類fflV蛋白酶抑制劑衍生物及其制備方法和在制 備抗肺瘤藥中的應用；該類化合物對人腫瘤細胞的生長具有抑制作用，可以作 為活性成分用于抗腫瘤藥物中。
為實現(xiàn)上述目的，采用如下技術(shù)方案
本發(fā)明的一類HIV蛋白抑制劑衍生物(C39H51N505— (l(lS,2R)，5(S))-2，3，5-三脫氧-N-(2，3-二氫-2,3-丙酮叉氧基-lH-茚-l-基)-5-[2-[[(l，l-二甲基乙基)氨基]羰 基]-4-(3-吡啶曱基)-l-派溱基]-2-(苯曱基)-D-赤式-戊酰胺)具有如通式X所示的 結(jié)構(gòu)
其包括所有可能的立體異構(gòu)體及藥學上可接受的鹽； 其中，
W選自H、 Cw。的直鏈或支鏈烷基、帶有一個或多個輕基、氨基或面原子的 d.3的烷基和千基中的4壬一種；
R2選自H、 OCH3、 CF3、卣素或五元雜環(huán)；
113和114選自CM的直鏈或支鏈烷基或相連的與醛酮生成的縮醛或縮酮。 優(yōu)選的，當所述Ri和所述I^選自H時，所述R 和所述RA為丙酮叉基。
本發(fā)明的一種藥物組合物，其特征在于，包含有效量的至少一種上述化合物。
上述的具有通式X結(jié)構(gòu)的化合物的制備方法，其制備過程的反應式如下<formula>formula see original document page 7</formula>
其中式I化合物CH05-SM1從上海達瑞精細化學品公司購得和式VI化合物 CH05 - 06從浙江華海藥業(yè)股份有限公司購得。
所述制備過程進一步包括在充分條件下經(jīng)過下列步驟將式I化合物
轉(zhuǎn)變?yōu)槭絍化合物 鳴
(1) 將式I化合物通過與曱酸和雙氧水及氫氧化鈉反應，進行雙羥基化；
(2) 將步驟(1)所得的化合物通過與濃硫酸和丙酮反應，保護羥基；
(3) 將步驟(2)得到的化合物通過與三氧化鎘、二氯曱烷和過氧叔丁醇 反應，在節(jié)位氧化引入羰基；
(4) 將步驟(3)得到的化合物通過與鹽酸羥胺反應，以及與氯化鎳和曱
7醇反應，將羰基轉(zhuǎn)化成氨基，得到式V化合物。
所述制備過程進一步包括在充分條件下經(jīng)過下列步驟將式VI化合物
(1) 將式VI化合物通過與乙醇和氫氧化鉀進行水解反應；
(2) 將步驟(1)得到的化合物與咪唑、無水N,N-二甲基甲酰胺(DMF) 和叔丁基二曱基氯硅烷(TBSC1)反應，保護羥基；
(3) 將步驟(2)得到的化合物與l-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 (EDCI)、 l-羥基-苯并-三氮唑(HOBT)、三乙胺(Et3N)、無水N,N-二曱基曱酰胺(DMF)和式V化合物進行酸胺縮合反應；
(4) 將步驟(3)得到的化合物與二氯曱烷和三氟乙酸反應，去保護得到 式X化合物。
上述的一類HIV蛋白酶抑制劑衍生物在制備抗腫瘤藥中的應用。 本發(fā)明的該類HIV蛋白酶抑制劑衍生物的制備方法采用價廉易得的茚為起 始原料，經(jīng)雙羥基化，保護后，節(jié)位氧化引入羰基，再將羰基轉(zhuǎn)化成氨基，得 到需要的式V的化合物CH05-05， CH05-05位該反應的中間體。另外一個分子砌 塊由式VI的化合物茚地那韋(CH05-06)制備，先進行水解反應，再將羥基保 護，再和CH05-05進行一個酸胺的縮合，去保護，得到了目標產(chǎn)物。
轉(zhuǎn)變?yōu)槭絏化合物
鄰200910037600.4
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果本發(fā)明的HIV蛋白酶抑制劑衍 生物在微摩爾級具有抑制腫瘤細胞活性、抑制多種腫瘤細胞抹的生長，能用于 開發(fā)廣譜抗腫瘤藥物，應用前景廣闊。
具體實施例方式
為使本發(fā)明更加容易理解，下面結(jié)合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應 理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。 本發(fā)明的HIV蛋白抑制劑衍生物的合成反應式如下
i 丄i m iv v
化 x
為便于實施例的描述，將式i、 n、 m、 iv、 v、 vi、 vn、 vdi、 ix、 x的
化合物分別稱之為CH05-SM1 、 CH05-01 、 CH05-02 、 CH05-03 、 CH05-05 、 CH05-06 、 CH05-07、 CH05-08、 CH05-09、 CH05-10,因此，本發(fā)明的HIV蛋白抑制劑衍生 物的合成反應過禾呈可以如下表示
9<formula>formula see original document page 10</formula>
實施例1:化合物CH05-05的合成 化合物CH05-01的合成(C9HW02)
在500 ml的三口圓底燒瓶中加入180 ml88。/。的曱酸溶液，攪拌下，將H202 (30%) 42ml滴入，滴畢，在35。C攪拌15min。然后，34.8g茚(CH05 — SM1 ) 被緩慢加入，控制滴加速度，保持溫度在35-40°C。滴完，40。C攪拌lh后，反 應過夜。減壓濃縮，去掉曱酸和水，加入50mlNaOH水溶液(10mol/L)，攪拌 10min后，用乙酸乙酯趁熱萃取6次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥。去掉溶劑， 重結(jié)晶，得白色粉末狀固體22.6g，產(chǎn)率為50%。 CH05-01: ESI-MS: 151 (M+H)+;^ NMR (400 MHz, CDC13) d: 2.26 (brs， 2H), 2.93-2.99 (m, 1H), 3.10-3.16 (m， 1H), 4.49-4.54 (m, 1H), 5.02 (d, 1H, 5.2 Hz), 7.26-7.29 (m, 3H), 7.43 (m, 1H)。
化合物CH05-02的合成(C12H1402)
在500 ml圓底燒瓶中，加入15 g化合物CH05-01, 300 ml丙酮和15ml濃 硫酸，加熱至回流，反應5min,冷至室溫，加入10 g NaHC03攪拌20分鐘，旋 蒸去除丙酮，殘留物溶于1L乙醚中，水洗滌兩次，有機相干燥后，濃縮，得到 淡黃色固體17.5g,產(chǎn)率為92%。 CH05-02: ESI-MS: 191 (M+H)+;
!H NMR (400 MHz, CDCl^) 5: 1.13 (s， 3H)， 1.34 (s, 3H)， 3.06 (d, 2H, 4.4 Hz), 4.86-4.90 (m， 1H), 5.45 (d, 1H, /= 5.6 Hz), 7.12-7.21 (m， 3H), 7.34 (d， 1H, J= 7.2 Hz)。
化合物CH05-03的合成(C12H1203)
500 ml的圓底燒瓶中分別加入274 mg Cr03, 350 ml 二氯曱烷，22.1 g 65 % 過氧一又丁醇，水浴攪拌下緩慢滴加5 g CH05-02，溶于40 mL 二氯甲烷制成的溶 液，滴加完后撤去冰浴，繼續(xù)攪拌24小時。TLC(薄層層析，石油醚乙酸乙 酯=10: 2, v/v)顯示原^H肖失，混合溶液用# 和食鹽水洗滌，直至有才M目變?yōu)?無色，有機相用無水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸去二氯甲烷，得到淺黃色固體，經(jīng)過 硅膠柱色譜(石油醚乙酸乙酯=10: 2， v/v)分離提純得到白色固體2.85g, 產(chǎn)率為53%。 CH05陽03: ESI-MS: 205 (M+H)+;
'H NMR (400 MHz, CDCla) S: 1.20 (s， 3H)， 1.49 (s, 3H), 4.82 (d， 1H， /= 5.6 Hz)， 4.70 (d, 1H， 《/ = 6.0 Hz), 7.53-7.58 (m, IH)， 7.68-7.74 (m， 2H), 7.76 (d， 1H, / = 1.2Hz)。
化合物CH05-04的合成(C12H13N03)在25 ml的圓底燒瓶中加入1 g鹽酸羥胺和2ml水，再加入3ml 20% NaOH，最后加入2.5gCH05-03，所得混合物在0-5。C下攪拌2小時。TLC(石油醚乙酸乙酯=10: 4， v/v)跟蹤顯示原料消失，過濾收集白色固體，烘干，得白色固體2.2 g,產(chǎn)率為82 % 。 CH05-4:ESI-MS:210(M+H)+;
麗R (400 MHz， CDCU) 5: 1.29 (s, 3H)， 1.52 (s, 3H)， 5.60(s, 2H), 7.42-7.69(m，4H)， 8.03(s, 1H)。
化合物CH05-05的合成(C12H15 N02)
在50 ml圓底燒瓶中，加入1.5 g化合物CH05-04,35mg NiCl2.6H20和20 mL甲醇，水浴下分批加入2.6g NaBH4,室溫反應2天。旋干溶劑，柱色譜純化，得白色固體0.85g,產(chǎn)率為60%。 CHO5-05:ESI-MS: 206 (M+H)+;
& NMR (400 MHz, CDCla) S: 1.07 (s, 3H), 1.38 (s， 3H)， 3.54-3.60 (m, 2H), 4.20(d,lH, /= 4.8 Hz)， 4.78 (m， IH)， 5.39 (d， 1H， 5.2 Hz), 7.22-7.39 (m, 4H)。
實施例2:化合物CH05-08的合成化合物的CH05-07的合成(C27H38N404)
在100 ml圓底燒瓶中加入2.4g茚地那韋(CH05-06)， 30 ml乙醇，2gKOH,加熱回流3h, TLC(二氯曱烷曱醇=10: 1， v/v)顯示原料消失。濃縮，加入水和乙酸乙酯，分液，水層乙酸乙酯萃取3次，合并的溶液經(jīng)無水硫酸鈉干燥后濃縮，再經(jīng)過硅膠柱色譜(二氯甲烷甲醇=10: 1， v/v)分離提純得到1.2g白色固體(化合物CH05-07 )，產(chǎn)率為75 % 。 CH05-07:ESI-MS: 505(M+H)+;
& NMR (400 MHz， MeOD) d: 1.09 (s, 9H), 1.63 (m, 1H,), 2.01-2.30 (m， 5H)，2.31-2.51 (m， 3H)， 2.52-2.62 (m, 2H), 2.63-2.74 (m, 1H)， 2.75-2.88 (m， 3H),2.89-2.94 (m, 2H), 3.29 (s， 2H)， 3.65 (d， 1H, J = 8.0 Hz), 6.83-6.92 (m， 1H),
126.95-7.10 (m, 4H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.57 (d, 1H, /= 7,6 Hz), 8.19-8.29 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, MeOD) S: 27.67， 35.98， 38.91, 40.57， 50.55, 51.77， 56.97， 57.84, 59.09, 61.95, 66.45, 68.46， 71.79, 124.60, 125.06, 126.82, 128.38, 128.81， 133.88， 137.89， 147.68, 149.46, 172.00， 182.87。
化合物CH05-08的合成(C33H52N404Si)
在干燥的50 ml三口圓底燒瓶中加入l.Og化合物CH05-07, 1.4g咪唑，10 ml 無水DMF,瓶口密封并插上氮氣球進行氮氣保護，在水浴攪拌下，加入TBSCl L25g溶于2mlDMF的溶液，室溫反應5h， TLC ( 二氯甲烷甲醇=10: 1， v/v) 顯示原料消失。反應體系中加入10ml無水曱醇反應2h,旋轉(zhuǎn)蒸去溶劑，加入 40 ml乙酸乙酯，20mll0。/。檸檬酸水溶液，分離有機相，水相用20ml乙酸乙酯 萃取三次，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸去溶劑，所得的固體經(jīng)硅 膠柱色譜(二氯甲烷甲醇=20: 1， v/v)提純得到0.87 g泡沫狀灰白色固體(化 合物CH05-08),產(chǎn)率為70%。 CH05匿08: ESI-MS: 597 (M+H)+;
H NMR (400 MHz, CDC13) d: 0.06 (s， 3H)， 0.08 (s, 3H)， 0.82 (s， 9H)， 1.31 (s, 9H),2.11-2.39 (m， 6H)， 2,46-2.50 (m， IH)， 2.71-3.06 (m, 6H), 3.14-3.18 (m， 1H), 3.36-3.39 (d, IH)， 3.56-3.59 (d, IH)， 3.80-3.91 (m, 1H), 6.73 (s， IH)， 7.18-7.31 (m， 6H)， 7.70 (d， 1H), 8.49(s, 2H)。
實施例3:化合物CH05-10的合成 化合物CH05-09的合成(C45H65N505Si)
在25 ml的圓底燒瓶中分別加入200 mg化合物CH05-08, 77mg化合物 CH05-05， 84mgEDCI， 59 mg HOBT, lOlmg Et3N, 2mL無水DMF,室溫下 攪拌3小時，TLC (石油醚THF= 1.5:1, v/v)跟蹤顯示原料消失。旋轉(zhuǎn)蒸去 溶劑，加入40mL二氯甲烷，20mL飽和NaHCO3洗滌，飽和食鹽水洗滌，無水 硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸去溶劑，所得固體經(jīng)過硅膠柱色譜(石油醚乙酸乙酯=1:1, v/v)提純得到泡沫狀灰白色固體(化合物CH05-09) 160mg，產(chǎn)率61%。 CH05-09:
ESI-MS: 784(M+H)+;
'H NMR (400 MHz， CDC13) d: 0.07 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.88 (s， 9H)，1.01 (s, 3H)， 1.26 (s, 3H),1.32 (s， 9H)， 2.18-3.02 (m， 14H), 3.47 (d, 2H), 3.82- 3.96 (m, 4H), 4.80-4.86 (m, 1H), 5.41 (d， 1H)， 6.62 (d， 1H)， 6.77 (s， 1H), 7.12-7.41 (m, 10H), 7.61 (d， lH,/=7.6Hz), 8.51 (s, 2H)。
化合物CH05-10(C39H51N505 — (l(lS，2R)，5(S))-2，3，5-三脫氧-N-(2，3-二氬 -2， 3-丙酮叉氧基-lH-茚-l-基)-5- [2- [ [ (1,1-二甲基乙基)氨基]羰基]-4- (3-吡啶甲基)-l-派溱基]-2-(苯甲基)-D-赤式-戊酖胺)的合成
在50 ml圓底燒瓶中加入100 mg化合物CH05-09和20 ml二氯甲烷，冰浴下， 滴力olml三氟乙酸，所得混合物在水浴下反應過夜，加入40ml二氯曱烷，用飽和 NaHC03洗滌，干燥，濃縮，經(jīng)過硅膠薄層色譜(二氯曱烷甲醇=20: 1， v/v) 提純得到白色固體(化合物CH05-10) 30mg,產(chǎn)率為35%。 CH05-10: ESI-MS: 670 (M+H)+;
)H NMR(400 MHz, CDC13) d: 1.01 (s， 3H), 1.28 (s, 3H)， 1.33 (s， 9H), 2.21-3.05 (m: 14H),3.31 (d， 2H), 3.81-4.11 (m，4H),4.66 (m， 1H), 5.11-5.15 (m， 1H), 7.12-7.45 (m: 卿，7.61 (d, 1H)， 8.53 (d, 2H)。
實施例4: MTT還原法檢測化合物CH05-10A和CH05-10B的抗胂瘤活性實驗 1、材料
(1) 細胞培養(yǎng)基(1640完全培養(yǎng)基)RPMI 1640培養(yǎng)基(HyClone) 、 10 %小牛血清(HyClone) 、 100IU/ml青霉素、100昭/ml鏈霉素。
(2) 細胞抹人乳腺癌細胞系MCF-7、人腦膠質(zhì)母細胞瘤細胞系U251,人結(jié) 腸癌細胞系HT-29,人肺癌細胞系A549、 NCI-H460，慢性粒細胞白血病細胞系 K562，人急性淋巴細胞白血病Molt-4，人黑色素瘤細胞系A375, 人卵巢癌細胞系OVCAR-3,人前列腺癌細胞系DU-145、 PC-3,人腎癌OS-RC-2，人宮頸 癌細胞系Hela,上述細胞均購自美國典型培養(yǎng)物中心ATCC。 (3)其他0.250/。胰蛋白酶-EDTA消化液(北京索萊寶科技有限公司)；MTT (四 脞鹽)溶液用0.01mol/L的磷酸鹽緩沖液(PBS)溶解MTT3-(4， 5-二曱基噢 喳-2)-2, 5-二苯基四氮唑溴鹽，濃度為2.5mg/ml，過濾除菌，分裝后4。C避光保 存。
2、 方法
(1) 細胞貼壁取對數(shù)生長期的MCF-7、 U251、 HT-29、 A549、 NCI-H460、 K562、 Molt-4、 A375、 OVCAR-3、 DU-145、 PC-3、 OS-RC-2、 Hela細胞，胰 蛋白酶消化后，用1640完全培養(yǎng)基稀釋至2xl()Scell/ml;以10(Hil/wdl接種至 96孔細胞培養(yǎng)板，至于細胞培養(yǎng)箱，37°C (5%C02)培養(yǎng)24小時。
(2) 待測化合物的配制用DMSO (二甲基亞砜)溶解化合物CH05-10A和 CH05-10B,濃度為20mM;用1640培養(yǎng)基完全培養(yǎng)基稀釋至200jiM;用1640完 全培養(yǎng)基以l: 3進行梯度稀釋。
(3) 去除培養(yǎng)液，以100nl/we11加入配好的待測化合物，每個濃度設三個復孔； 對照組，以lOOjLil/well加入1640完全培養(yǎng)基；至于細胞培養(yǎng)箱，37°C (5%C02) 培^48小時。
(4) MTT檢測以10jLil/we11將MTT溶液加至上述細胞，37°C (5%C02)培 養(yǎng)4小時，去除培養(yǎng)液；每孔加入l(KHilDMSO,充分振蕩3-5分鐘，溶解；采用 酶聯(lián)免疫檢測儀(Bio-Tek Synergy HT)檢測每孔的吸光度(OD值)，設定波 長570nm、參比波長630nm。
(5) 計算抑制率腫瘤細胞抑制率％ =[(對照組00570值-加藥組OD570值) /對照組OD570值]x100。/0 。
(6) 計算IC50:以抑制率對藥物濃度的對數(shù)作圖(Sigmaplot軟件)，求得IC50值。
3、 結(jié)果
試驗結(jié)果顯示化合物CH05-10對13林人癌細胞系均有抑制，IC50為3.99 40.58|i M。癌癥類型細胞系 -IC50 (jLiM)
CH05-10
人乳腺癌MCF-718.31±2.88
人腦膠質(zhì)母細胞瘤U25122.77±0.65
人結(jié)腸癌HT-2916.93±1.16
人肺癌NCI-H46016.54±0.7
人肺癌A54922.36士0,21
人慢性粒細胞白血病K56227.10±4.33
人急性淋巴細胞白血病Molt-43.99±0.69
人黑色素瘤A37515.70±0.66
人卵巢癌OVCAR-315.43±0.65
人前列腺癌DU-14519.04±3.42
人前列腺癌PC-318.41±1.65
人腎癌OS-RC-240.58±2.62
人宮頸癌Hela20.21士0.35
最后應當說明的是，以上實施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非對本發(fā) 明保護范圍的限制，盡管參照較佳實施例對本發(fā)明作了詳細說明，本領(lǐng)域的普 通技術(shù)人員應當理解，可以對本發(fā)明的技術(shù)方案進行修改或者等同替換，而不 脫離本發(fā)明技術(shù)方案的實質(zhì)和范圍。
權(quán)利要求
1、一類HIV蛋白酶抑制劑衍生物，其特征在于，具有如通式X所示的結(jié)構(gòu)其包括所有可能的立體異構(gòu)體及藥學上可接受的鹽；其中，R1選自H、C1-10的直鏈或支鏈烷基、帶有一個或多個羥基、氨基或鹵原子的C1-3的烷基和芐基中的任一種；R2選自H、OCH3、CF3、鹵素或五元雜環(huán)；R3和R4選自C1-4的直鏈或支鏈烷基或相連的與醛酮生成的縮醛或縮酮。
2、 如權(quán)利要求1所述的一類HIV蛋白酶抑制劑衍生物，其特征在于，當所述 Ri和所述I^選自H時，所述113和所述114為丙酮叉基。
3、 一種藥物組合物，其特征在于，包含有效量的至少一種權(quán)利要求l中任 一的化合物。
4、 一種如權(quán)利要求1所述的具有通式X結(jié)構(gòu)的化合物的制備方法，其特征 在于，制備過程的反應式如下
5、如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述制備過程進一步包括在充分條件下經(jīng)過下列步驟將式I化合物(1) 將式I化合物通過與甲酸和雙氧水及氫氧化鈉反應，進行雙羥基化；(2) 將步驟(1)所得的化合物通過與濃硫S1和丙酮反應，保護羥基；(3) 將步驟(2)得到的化合物通過與三氧化鎘、二氯曱烷和過氧叔丁醇 反應，在節(jié)位氧化引入羰基；(4) 將步驟(3)得到的化合物通過與鹽酸羥胺反應，以及與氯化鎳和曱醇反應，將羰基轉(zhuǎn)化成氨基，得到式v化合物。
6、如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述制備過程進一步包括 在充分條件下經(jīng)過下列步驟將式VI化合物(1) 將式VI化合物通過與乙醇和氫氧化鉀進行水解反應；(2) 將步驟(1)得到的化合物與咪唑、無水N,N-二曱基曱酰胺和叔丁基 二曱基氯硅烷反應，保護羥基；(3) 將步驟(2)得到的化合物與l-乙基-3-(3-二曱胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、 1-羥基-苯并-三氮唑、三乙胺、無水N,N-二甲基曱酰胺和式V化合物 進行酸胺縮合反應；(4) 將步驟(3)得到的化合物與二氯甲烷和三氟乙酸反應，去保護得到 式X化合物。
7、如權(quán)利要求1或2所述的一類HIV蛋白酶抑制劑衍生物在制備抗腫瘤藥 中的應用。轉(zhuǎn)變?yōu)槭絏化合物
全文摘要
本發(fā)明公開了一類HIV蛋白酶抑制劑衍生物及其制備方法和在制備抗腫瘤藥中的應用；該類HIV蛋白抑制劑衍生物具有如通式X所示的結(jié)構(gòu)，制備本發(fā)明的該類HIV蛋白酶抑制劑衍生物采用價廉易得的茚為起始原料，經(jīng)雙羥基化，保護后，芐位氧化引入羰基，再將羰基轉(zhuǎn)化成氨基，得到需要的反應中間體CH05-05。另外一個分子砌塊由茚地那韋(CH05-06)制備，先進行水解反應，再將羥基保護，再和CH05-05進行一個酸胺的縮合，去保護，得到了目標產(chǎn)物。本發(fā)明的HIV蛋白酶抑制劑衍生物在微摩爾級具有抑制腫瘤細胞活性、抑制多種腫瘤細胞株的生長，能用于開發(fā)廣譜抗腫瘤藥物，應用前景廣闊。
文檔編號A61P35/02GK101497608SQ200910037600
公開日2009年8月5日 申請日期2009年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月5日
發(fā)明者何正祥, 薇 劉, 游劍嵐, 剛 鄧, 邱發(fā)洋, 陳小平 申請人:中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院