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      一類四氫噻吩核苷類似物及其制備方法和應用的制作方法

      文檔序號:760123閱讀:200來源:國知局
      專利名稱:一類四氫噻吩核苷類似物及其制備方法和應用的制作方法
      技術領域
      本發(fā)明涉及一種藥用化合物及其制備方法和應用,具體的涉及一類新的四氫噻吩 核苷類似物及其制備方法和應用。
      背景技術
      惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的一種常見疾病,盡管迄今尚未發(fā)現(xiàn)根治腫瘤的藥 物,但幾十年來抗癌化療已經取得了相當大的進展,抗腫瘤藥物層出不窮。核苷類化合物就 是其中一類重要的抗腫瘤化療藥物。核苷類抗腫瘤藥物包括各種嘌呤和嘧啶核苷的衍生物。這類化合物作為抗代謝 物,從三方面產生細胞毒作用1)核苷類化合物在生化反應中作為偽底物,抑制核苷酸從 頭合成的相關酶,干擾三磷酸脫氧核糖核苷核酸(dNTPs)庫,從而抑制DNA的復制;2)核苷 類化合物摻入DNA和RNA。中斷DNA和RNA鏈的延伸;3)抑制核酸合成的相關酶,如DNA聚 合酶和核酸還原酶等,從而抑制核酸大分子的合成和修復。目前,已經上市的抗腫瘤核苷類藥物有克拉曲濱、卡培他濱等,它們都是呋喃糖基 的嘌呤或嘧啶核苷類化合物,而硫原子作為氧原子的電子等排體,由此而衍生的四氫噻吩 基的嘌呤或嘧啶核苷類化合物及其在抗腫瘤藥物方面的研究,文獻報道較少。

      發(fā)明內容
      因此,本發(fā)明要解決的技術問題就是針對現(xiàn)在的抗腫瘤藥物不能有效抗腫瘤的不 足,提供一種新的四氫噻吩核苷類化合物及其制備方法和應用,該化合物對抗腫瘤有效。本發(fā)明解決上述技術問題所采用的技術方案之一是一類如通式A、A’、B及B’ 所示的四氫噻吩核苷類化合物或其在藥學上可接受的鹽、溶劑化物、光學異構體或多晶型 物; 其中,R代表H、鹵素或甲基氓代表C1 C3的鏈狀脂肪烷基,C3 C6的環(huán)狀脂肪 烷基,芐基或取代芐基;r2代表羥基或氨基。本發(fā)明中,C1 C3的烷基作為一種基團或基團的部分,意指含有至多3個碳原子 的直鏈烷基,包括甲基、乙基和丙基。C3 C6的環(huán)狀脂肪烷基,意指含有至多6個碳原子的 環(huán)狀烷基,包括環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基,優(yōu)選環(huán)戊基或環(huán)己基。本發(fā)明中,“取代芐基”意指 (R) - α -甲基芐基、2-氟芐基或4-氟芐基,優(yōu)選2-氟芐基或4-氟芐基。本發(fā)明中,術語“鹵素”指F、Cl、Br或I。所述鹵素優(yōu)選F或Cl。本發(fā)明中,所述的四氫噻吩核苷類化合物較佳的為
      2-氯-6-氨基-9-[(21 ,31 ,45,55)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌 呤;2-氯-6-氨基-9-[(25,31 ,45,55)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌 呤;2-氯-6-甲胺基-9-[(2札31 ,45,55)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基] 嘌呤;
      2-氯-6-甲胺基-9-[(25,3札45,55)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基] 嘌呤;2-氯-6-乙胺基-9-[(2札31 ,45,55)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基] 嘌呤;2-氯-6-乙胺基-9-[(25,3札45,55)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基] 嘌呤;2-氯-6-丙胺基-9-[(2札31 ,45,55)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基] 嘌呤;2-氯-6-丙胺基-9-[(25,3札45,55)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基] 嘌呤;2-氯-6-環(huán)丙胺基-9- [ (2R,3R,4S,5S) -3,4- 二羥基-5-甲基-四氫噻吩_2_基] 嘌呤;2-氯-6-環(huán)丙胺基-9- [ (2S,3R,4S,5S) -3,4- 二羥基-5-甲基-四氫噻吩_2_基] 嘌呤;2-氯-6-環(huán)戊胺基-9- [ (2R,3R,4S,5S) -3,4- 二羥基_5_甲基-四氫噻吩_2_基] 嘌呤;2-氯-6-環(huán)戊胺基-9- [ (2S,3R,4S,5S) -3,4- 二羥基_5_甲基-四氫噻吩_2_基] 嘌呤;2-氯-6-環(huán)己胺基-9- [ (2R,3R,4S,5S) -3,4- 二羥基_5_甲基-四氫噻吩_2_基] 嘌呤;2-氯-6-環(huán)己胺基-9- [ (2S,3R,4S,5S) -3,4- 二羥基-5-甲基-四氫噻吩_2_基] 嘌呤;2-氯-6-芐胺基-9-[(2札31 ,45,55)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基] 嘌呤;2-氯-6-芐胺基-9-[(25,3札45,55)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩_2_基] 嘌呤;2-氯-6-α-甲基芐胺基 _9_ [ (2R,3R,4S,5S) _3,4_ 二羥基 _5_ 甲基-四氫噻 吩-2-基]嘌呤;2-氯-6-α -甲基芐胺基 _9_ [ (2S,3R,4S,5S) _3,4_ 二羥基 _5_ 甲基-四氫噻 吩-2-基]嘌呤;2-氯-6-鄰氟芐胺基-9-[(2札31 ,45,55)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻 吩-2-基]嘌呤;2-氯-6-鄰氟芐胺基-9-[(25,3札45,55)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤; 2-氯-6-對氟芐胺基-9-[ (2R,3R,4S,5S) -3,4- 二羥基-5-甲基-四氫噻 吩-2-基]嘌呤;2-氯-6-對氟芐胺基-9-[(25,3札45,55)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻 吩-2-基]嘌呤;6-環(huán)戊胺基-9-[(2札31 ,45,55)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤;6-環(huán)戊胺基-9-[(25,3札45,55)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤;6-環(huán)己胺基-9-[(2札31 ,45,55)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤;6-環(huán)己胺基-9-[(25,3札45,55)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤;6-芐胺基-9-[(2札31 ,45,55)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤;6-芐胺基-9-[(25,3札45,55)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤;l-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩 _2_ 基]_5_ 氟尿嘧啶;1-[(2S,3R,4S,5S)_3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩 _2_ 基]_5_ 氟尿嘧啶;1-[(2R,3R,4S,5S)_3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]尿嘧啶;1-[(2S,3R,4S,5S)_3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]尿嘧啶;1-[ (2R,3R,4S,5S) -3,4- 二羥基_5_甲基-四氫噻吩_2_基]胸腺嘧啶;1-[(2S,3R,4S,5S)_3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩_2_基]胸腺嘧啶;1-[(2R,3R,4S,5S)_3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]胞嘧啶;1-[(2S,3R,4S,5S)_3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]胞嘧啶;1-[(2R,3R,4S,5S)_3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩 _2_ 基]_5_ 氟胞嘧啶;或者1-[ (2S,3R,4S,5S) -3,4- 二羥基_5_甲基-四氫噻吩_2_基]_5_氟胞嘧啶。本發(fā)明中,所述的藥學上可接受的鹽較佳的為與酸形成的鹽。所述的酸較佳的為 鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等無機酸,甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、 馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸或甲磺酸等有機酸,或天冬氨酸或谷氨酸等 酸性氨基酸。本發(fā)明中,所述的藥學上可接受的溶劑化物較佳的為水合物或有機溶媒的溶 劑化物,所述有機溶媒優(yōu)選C1 C4的醇。本發(fā)明還提供一類藥物組合物,該藥物組合物包含治療有效量的上述四氫噻吩核 苷類化合物或其在藥學上可接受的鹽、溶劑化物、光學異構體或多晶型物和藥學上可接受 的載體。本發(fā)明中,所述的藥學上可接受的載體是指藥學領域常規(guī)的藥物載體,如稀釋劑, 賦形劑(如水等),粘合劑(如纖維素衍生物、明膠、聚乙烯吡咯烷酮等),填充劑(如淀粉 等),崩裂劑(如碳酸鈣、碳酸氫鈉)。另外,還可以在組合物中加入其他輔助劑,如香味劑 和甜味劑等。本發(fā)明的藥物組合物,可以通過靜脈注射、皮下注射或口服的形式施加于需要治 療的患者。用于口服時,可將其制備成常規(guī)的固體制劑如片劑、粉劑或膠囊等;用于注射時, 可將其制備成注射液。本發(fā)明的藥物組合物的各種劑型可以采用醫(yī)學領域常規(guī)的方法進行 制備,其中活性成分的含量為0.1% 99. 5% (重量比)。制劑中,本發(fā)明的化合物的重量 含量為0. 1 99. 9%,優(yōu)選的含量為0.5 90%。上述藥物組合物施加于需要治療的患者的一般劑量為活性成分100 IOOOmg/公 斤體重/天,具體可根據(jù)患者的年齡和病情等變化。
      本發(fā)明還提供上述四氫噻吩核苷類化合物的制備方法。其中,所述的通式A及A’所示的四氫噻吩核苷類化合物的制備方法,包括如下步 驟(1)非質子性有機溶劑中,催化劑的作用下,通式1的化合物與通式2的化合物進 行縮合反應,制得通式3的化合物;(2)非質子性有機溶劑中,通式3的化合物,經通式為NH2R1的取代胺胺化后制得 通式4的化合物;(3)極性溶劑中,通式4的化合物,用酸脫保護得通式A及A’所示的四氫噻吩核苷
      類化合物; 上述結構中,R代表H或鹵素氓代表C1 C3的鏈狀脂肪烷基,C3 C6的環(huán)狀脂 肪烷基,芐基或取代芐基。其中,步驟(1)所述的通式1的化合物與通式2的化合物的摩爾比較佳的為 1 1 1 2. 5;所述的催化劑可選自路易斯酸,較佳的為選自二氯化乙基鋁、三甲硅基三 氟甲磺酸酯和四氯化錫中的一種或多種,更佳的為二氯化乙基鋁;所述的縮合反應的溫度 較佳的為20 90°C,更佳的為20 40°C;所述的縮合反應的時間較佳的為3h,可過夜;所 述的非質子性有機溶劑較佳的為選自乙腈和1,2_ 二氯乙烷的一種或多種,更佳的為乙腈。步驟⑵所述的通式中,R1較佳的代表C1-C3的鏈狀脂肪烷基,C3 C6的環(huán)狀脂 肪烷基,芐基或取代芐基。當R1代表C1 C3的鏈狀脂肪烷基時,取代胺為C1 C3的鏈狀脂 肪胺,包括甲胺、乙胺和丙胺;當R1代表C3 C6的環(huán)狀脂肪烷基時,取代胺為C3 C6的環(huán) 狀脂肪胺,包括環(huán)丙胺、環(huán)戊胺和環(huán)己胺,優(yōu)選環(huán)戊胺和環(huán)己胺;當R1代表芐基或取代芐基 時,取代胺為芐胺或取代芐胺,包括α -甲基芐胺、2-氟芐胺或4-氟芐胺,優(yōu)選2-氟芐胺或 4_氟芐胺。所述的非質子性有機溶劑較佳的為選自四氫呋喃、氯仿和乙酸乙酯中的一種或 多種,更佳的為四氫呋喃。取代胺與通式3的化合物的摩爾比例較佳的為1 1 4 1, 更佳的為1.2 1。反應的溫度較佳的為20 60°C,更佳的為30°C;反應的時間較佳的為 1 3h。步驟(3)所述的酸較佳的為85%甲酸、5%鹽酸水溶液或80%三氟乙酸中的一種, 所述的酸更佳的為選自85%的甲酸水溶液。所述的極性溶劑較佳的為水;反應的溫度較佳 的為0 60°C,更佳的為30°C ;反應的時間較佳的為1 3h。
      本發(fā)明中,所述的通式B及B’所示的四氫噻吩核苷類化合物的制備方法,包括如 下步驟(1)通式5的化合物在六甲基二硅胺烷(HMDS)的作用下硅烷化;(2)非質子性有機溶劑中,催化劑的作用下,通式1的化合物與通式5硅烷化的產 物進行縮合反應,制得通式6的化合物;(3)極性溶劑中,通式6的化合物,用酸脫保護得通式為B及B’的四氫噻吩核苷類
      似物; 上述結構中,R代表H、鹵素或甲基;R2代表羥基或氨基。其中,步驟(1)中通式5的化合物在HMDS作用下硅烷化,所得產物與通式1的化 合物進行縮合反應,通式1的化合物與通式5的化合物的摩爾比為1 1-1 2. 5;所述的 催化劑可選自一些路易斯酸,較佳的為選自二氯化乙基鋁、三甲硅基三氟甲磺酸酯和四氯 化錫中的一種或多種,更佳的為三甲硅基三氟甲磺酸酯;所述的縮合反應的溫度較佳的為 20 90°C,更佳的為20 40°C ;所述的縮合反應的時間較佳的為3h,可過夜;所述的非質 子性有機溶劑較佳的為選自四氫呋喃、乙腈和1,2_ 二氯乙烷中的一種或多種,更佳的為乙 腈。步驟(2)為極性溶劑中,通式6的化合物,用酸脫保護得通式B及B’所示的四氫 噻吩核苷類化合物。其中,所述的酸較佳的為85%甲酸、5%鹽酸水溶液或80%三氟乙酸中 的一種,所述的酸更佳的為選自85%的甲酸水溶液。所述的極性溶劑較佳的為水;反應的 溫度較佳的為O 60°C,更佳的為30°C ;反應的時間較佳的為1 3h。本發(fā)明中,通式2及5的化合物均市售可得,通式1的化合物為本發(fā)明新合成的化 合物,是用于合成如通式A、A’、B及B’所示的四氫噻吩核苷類化合物的中間體化合物。因此,本發(fā)明提供如通式1所示的用于合成四氫噻吩核苷類化合物的中間體化合 物, 本發(fā)明還提供所述的通式1所示的中間體化合物的制備方法,包括如下步驟將 通式16所示的中間體化合物在甲苯中,與三丁基錫氫在偶氮二異丁腈催化下反應,形成通 式1所示的中間體化合物, 上述通式中,Ac代表乙?;?。該反應中,投料摩爾比為化合物16 三正丁基錫 氫偶氮二異丁腈=1 1 0.05-1 1.5 0.05 ;反應溫度為110°C ;所述的通式16所示的中間體化合物的制備方法包括如下步驟將通式15所示的 化合物在甲苯中,用三苯基膦做催化劑與碘反應,以在5-位引入碘,形成通式16所示的中 間體化合物, 上述通式中,Ac代表乙?;?。該反應中,反應溫度110°C ;投料摩爾比為化合物 15 碘三苯基膦咪唑=1 2 2. 5 3。所述的通式15所示的中間體化合物的制備方法包括如下步驟將通式14所示的 中間體化合物在四氫呋喃中,與四丁基氟化銨反應,可將叔丁基二甲基硅基脫除,使5位羥
      基游離。 上述通式中,Ac代表乙?;?;TBDMS代表叔丁基二甲基硅基。該反應中,反應溫度 25°C ;投料摩爾比為化合物14 叔丁基氟化氨=1 1-1 1.2。所述的通式14所示的中間體化合物的制備方法包括如下步驟將通式13所示的中間體化合物在醋酐中進行加熱,可以形成通式14所示的中間體化合物, 上述通式中,Ac代表乙?;籘BDMS代表叔丁基二甲基硅基。該反應的反應溫度為 100°C。所述的通式13所示的中間體化合物的制備方法包括如下步驟將通式12所示的 中間體化合物在二氯甲烷中,用間氯過氧苯甲酸氧化成化合物13。 上述通式中,TBDMS代表叔丁基二甲基硅基。反應溫度為-78 _10°C,優(yōu)選的溫 度為-78 -50°C ;投料摩爾比為化合物12 間氯過氧苯甲酸=1 1.所述的通式12所示的中間體化合物的制備方法包括如下步驟將通式11所示的 化合物在N,N- 二甲基甲酰胺中,與水合硫化鈉反應,形成通式12所示的中間體化合物。 上述通式中,TBDMS代表叔丁基二甲基硅基;Ms代表甲磺?;?。反應溫度為80 120°C,優(yōu)選的溫度為100°C ;投料摩爾比為化合物11 水合硫化鈉=1 1-1 1.2。通式11的化合物是已知化合物,通式12 16和1的化合物是本發(fā)明新發(fā)明的新 化合物。其他未作特別說明的原料化合物或試劑,均市售可得。本發(fā)明中,未作特別說明的反應原料或溶劑的用量為本領域常規(guī)用量。本發(fā)明中,所述的四氫噻吩核苷類化合物在藥學上可接受的鹽、溶劑化物、光學異 構體或多晶型物的制備方法均為本領域常規(guī)的方法。本發(fā)明還提供所述的四氫噻吩核苷類化合物或其在藥學上可接受的鹽、溶劑化 物、光學異構體或多晶型物在制備抗腫瘤藥物中的應用。相比于現(xiàn)有技術,本發(fā)明的有益效果如下本發(fā)明的通式A、A’或B、B’所示的四 氫噻吩核苷類化合物或其在藥學上可接受的鹽、溶劑化物、光學異構體或多晶型物具有良好的抗腫瘤作用。
      具體實施例方式下面用實施例來進一步說明本發(fā)明,但本發(fā)明并不受其限制。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法,通常按照常規(guī)條件,或按照制造廠商 所建議的條件。本發(fā)明中所稱 “室溫”是指溫度為15 35°C。實施例中,化合物的熔點用毛細管熔點測定儀測定,溫度計未校正;1HNMR由 Varian AM-400型核磁共振儀測定,以TMS為內標,化學位移以δ (ppm)表示;質譜用Q-TOF 型質譜儀測定;比旋光度由Perkin Elmer P-341旋光儀測定。柱層析所用硅膠為青島海洋化工廠生產(薄層層析H型),薄層層析板為煙臺芝罘 實驗化工廠生產的HSGF 254型。實施例1 :(25,35,4幻-2-叔丁基二甲硅氧甲基-3,4-0-亞異丙基-四氫噻吩(化 合物12)將化合物11(32. Ig, 0. 07mol)溶于700mL的二甲基亞砜中,在室溫下加入水合硫 化鈉(20g,0.08mol),機械攪拌。升溫至100°C,TLC監(jiān)測至原料消失。降至室溫后,反應 液倒入冰水中攪拌5分鐘后,乙醚提取5次(200mL/次)。合并有機層,用水洗有機層3次 (200mL/次),將有機層用無水硫酸鎂干燥后濃縮,得黃色油狀物粗品。將該粗品進行柱層 析純化(石油醚/乙酸乙酯20/1),得黃色油狀物13. Sg收率65%。[a]D2°=l94° C = 1. 0,甲醇。MS m/z :305(M++1). 1HNMr(CDCI3) δ (ppm) :0.89(s,9H) ;0.08(s,6H) ;1. 29(s, 3H) ;1. 41(s,3H) ;2. 86 (t J = 2. 0 ;J = 1. 6,2H) ;3. 32 3· 37 (m, 1H) ;3. 78(dd, J = 7. 2 ;J =10. 0,1H) ;4. 03 (dd, J = 7· 6 ; J = 10. 4,1Η) ;4. 69 4. 72 (m, 1H) ;4. 84 4. 87 (m, 1H)。實施例2 (2S,3S,4R) 氧代_2_叔丁基二甲硅氧甲基_3,4_0_亞異丙基-四氫 噻吩(化合物13)化合物12(7. 4g,24. 3mmol)溶于150mL 二氯甲烷中。在_78°C下向反應體系中滴 加0. 49mol/L的間氯過氧苯甲酸的二氯甲烷溶液(50mL,24. 5mmol),反應1小時后,升至室 溫,向反應體系中加入飽和碳酸氫鈉水溶液,攪拌5分鐘。靜止分層,水層用二氯甲烷萃取 三次(30mL/次),合并有機層,用飽和食鹽水洗有機層。無水硫酸鎂干燥有機層,濃縮后得 白色固體。柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯3/1),得3. 97g白色固體,收率51 %。[a]D2CI=l53° C = 1. 0,甲醇。MS m/z 343 (M++23). 1HNMr(CDCI3) δ (ppm) :0.93(s,9H) ;0.12(S,6H) ;1. 30(S, 3H) ;1. 49(S,3H) ;2. 85 (dd, J = 6. 0 ;J = 13. 6 ; 1H) ;3. 12 3. 17 (m, 1H) ;3. 64 (dd, J = 1. 6 J = 13. 6 ; 1H)實施例3 (2S,3S,4R) -1-氧代_2_叔丁基二甲硅氧甲基_3,4_0_亞異丙基-四氫 噻吩(化合物13)化合物12(7. 4g,24. 3mmol)溶于150mL 二氯甲烷中。在-10°C下向反應體系中滴 加0. 49mol/L加間氯過氧苯甲酸的二氯甲烷溶液(50mL,24. 5mmol),反應1小時后升至室 溫,向反應體系中加入飽和碳酸氫鈉水溶液,攪拌5分鐘。靜止分層,用二氯甲烷萃取水層 三次(30mL/次),合并有機層后用飽和食鹽水洗有機層。有機層用無水硫酸鎂干燥,濃縮后得白色固體。柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯3/1),得白色固體,收率48%。[a]D2CI=l53° C= 1.0,甲醇。MS m/z :343(M++23). 'HNMR^DC^) 8 (ppm) :0.93(s,9H) ;0.12(S,6H) ;1. 30(S, 3H) ;1. 49(S,3H) ;2. 85 (dd, J = 6. 0 ;J = 13. 6 ; 1H) ;3. 12 3. 17 (m, 1H) ;3. 64 (dd, J = 1. 6 ;J = 13. 6 ; 1H)實施例4 :(3R,4S,5S)-2-乙酰氧基_3,4_0_亞異丙基_5_叔丁基二甲硅氧甲 基-四氫噻吩(化合物14)將化合物13(2. 89g,9mmol)溶于10mL的醋酐中,在100°C下加熱攪拌。反應進行 3小時。將醋酐減壓蒸干,用10ml乙酸乙酯溶解殘留物,分別用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽 和食鹽水洗有機層。將有機層用無水硫酸鎂干燥、濃縮后得油狀物3. 10g(化合物14的粗 品)。粗品直接投下一步反應。實施例5:(3札45,55)-2-乙酰氧基-3,4-0-亞異丙基-5-羥甲基-四氫噻吩(化 合物15)化合物14的粗品(10g,27. 6mmol)在室溫下溶解于lOOmL的四氫呋喃中,加入四 丁基氟化銨,10°c下攪拌3小時。減壓蒸除溶劑,30mL乙酸乙酯溶解殘留物,水洗有機層。 無水硫酸鎂干燥有機層,過濾濃縮后得化合物15的粗品5g。該粗品直接投下一步反應。實施例6:(3札45,55)-2-乙酰氧基-3,4-0-亞異丙基-5-羥甲基-四氫噻吩(化 合物15)化合物14的粗品(10g,27. 6mmol)在室溫下溶解于lOOmL的四氫呋喃中,加入四 丁基氟化銨,60°C下攪拌1小時。減壓蒸除溶劑,用30mL乙酸乙酯溶解殘留物,水洗有機層。 無水硫酸鎂干燥有機層,過濾、濃縮后得化合物15的粗品4. 8g。該粗品直接投下一步反應。實施例7:(3札45,51 )-2-乙酰氧基-3,4-0-亞異丙基-5-碘甲基-四氫噻吩(化 合物16)化合物15的粗品(5g)溶于100mL甲苯中,在室溫下分別加入三苯基膦(13. 2g, 50. 5mmol)、咪唑(4. 12g,60. 6mmol)和碘(10g,40. 4mmol)。攪拌均勻后升溫至 60°C,60 分 鐘后TLC顯示化合物15消失。加入飽和碳酸氫鈉水溶液攪拌5分鐘,靜止分層,水層用乙 酸乙酯萃取三次(30mL/次),合并有機層,用10%的硫代硫酸鈉水溶液洗有機層,有機層用 無水硫酸鎂干燥,過濾后濃縮,殘留物經柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯15/1)得黃色油狀 物3. 82g (化合物16),三步收率38 %。[a ]D15 = -179. 2° C = 1. 0,甲醇。MS m/z 381 (M++23). 'HNMR^DC^) 8 (ppm) :1.33(S,3H) ;1.50(S,3H) ;2.05 (S, 3H) ;3. 29 3. 33 (m, 1H) ;3. 46 (t, J = 10. 0 ;J = 9. 6 ; 1H) ;3. 95 3. 97 (m, 1H) ;4. 84 4. 89(m,2H) ;6. 00 (S, 1H)。實施例8:(3札45,51 )-2-乙酰氧基-3,4-0-亞異丙基-5-碘甲基-四氫噻吩(化 合物16)化合物15的粗品(5g)溶于100mL甲苯中,在室溫條件下分別加入三苯基膦 (13. 2g,50. 5mmol)、咪唑(4. 12g,60. 6mmol)和碘(10g,40. 4mmol)。攪拌均勻后升溫至回 流,20分鐘后,加入飽和碳酸氫鈉水溶液攪拌5分鐘,靜止分層,水層用乙酸乙酯萃取三次 (30mL/次),合并有機層,用10%的硫代硫酸鈉水溶液洗有機層,有機層用無水硫酸鎂干燥,過濾后濃縮,殘留物經柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯15/1)得黃色油狀物4. 05g (化 合物16),三步收率41%。[a ]D15 = -179. 2° C = 1. 0,甲醇。MS m/z 381 (M++23). 'HNMR^DC^) 8 (ppm) :1.33(S,3H) ;1.50(S,3H) ;2.05 (S, 3H) ;3. 29 3. 33 (m, 1H) ;3. 46 (t, J = 10. 0 ;J = 9. 6 ; 1H) ;3. 95 3. 97 (m, 1H) ;4. 84
      4.89(m,2H) ;6. 00 (S, 1H)。實施例9:(3札45,55)-2-乙酰氧基-3,4-0-亞異丙基-5-甲基-四氫噻吩(化合 物1)化合物16(6. 2g;17. 3mmol)溶于甲苯中,分別加入三正丁基錫氫(0. 72mL ; 26. Ommol)和偶氮二異丁腈(1. 42g ;8. 65mmol)。110°C攪拌20分鐘后,減壓蒸除溶劑,乙酸 乙酯溶解殘留物,水洗有機層,有機層用無水硫酸鎂干燥,過濾,濃縮后得黃色油狀物,柱層 析(石油醚/乙酸乙酯10/1)純化得2. 67g淡黃色固體化合物1,收率為67%[a ]D13 = -212. 6° C = 1. 0,甲醇,mp :44 46°C。MS m/z :255(M++23). iHNMlUCDCl》8 (ppm) :1.32(S,3H) ; 1. 50 (S,3H) ;1. 38 (d, J =6. 8 ;3H) ;2. 05 (S, 3H) ;3. 69 3. 72 (m, 1H) ;4. 70 4. 73 (m, 1H) ;4. 77 4. 78 (m, 1H);
      5.94 (S, 1H)。實施例10:(3札45,55)-2-乙酰氧基-3,4-0-亞異丙基-5-甲基-四氫噻吩(化 合物1)將化合物16(6. 2g;17. 3mmol)溶于甲苯中,分別加入三正丁基錫氫(0. 72mL ; 26. Ommol)和偶氮二異丁腈(1. 42g ;8. 65mmol)。60°C攪拌1小時,減壓蒸除溶劑,乙酸乙酯 溶解殘留物,水洗有機層,用無水硫酸鎂干燥有機層,過濾,濃縮后得黃色油狀物,柱層析純 化得2. 67g淡黃色固體化合物1,收率為58%[a ]D13 = -212. 6° C = 1. 0,甲醇,mp :44 46°C。MS m/z :255 (M++23) ^NMlUCDCl》8 (ppm) :1.32(S,3H) ; 1. 50 (S,3H) ;1. 38 (d, J =6. 8 ;3H) ;2. 05 (S, 3H) ;3. 69 3. 72 (m, 1H) ;4. 70 4. 73 (m, 1H) ;4. 77 4. 78 (m, 1H); 5. 94 (S, 1H)。實施例11 :2,6-二氯-9-[(3札45,55)-3,4-0-亞異丙基-5-甲基-四氫噻 吩-2-基]嘌呤(化合物3a)化合物1 (3g,12. 9mmol)和化合物2,6_ 二氯嘌呤(6. llg,32. 3mmol)以及干燥的 乙腈(30ml)置于100ml三頸瓶中,氮氣保護,于0°C滴加0. 9mol/L 二氯化乙基鋁的甲苯溶 液(17. 7ml, 15. 9mmol),20°C攪拌過夜。在冰浴條件下將反應液傾入二氯甲烷和飽和NaHC03 水溶液的混合液中,攪拌5min,靜止分層,水層用二氯甲烷提取三次(20mL/次),合并有機 層,水洗有機層,無水硫酸鎂干燥,過濾,濃縮,得粗品4. 55g,未經純化直接投入下一步反 應。實施例12 :6-氯-9-[(31 ,45,55)-3,4-0-亞異丙基-5-甲基-四氫噻吩-2-基] 嘌呤(化合物3b)化合物1 (3g,12. 9mmol)和化合物6_氯嘌呤(2g,12. 9mmol)以及干燥的1,2_ 二 氯乙烷(30ml)置于100ml三頸瓶中,氮氣保護,于0°C滴加三甲硅基三氟甲磺酸酯(3. 44g, 15. 5mmol),84°C攪拌3小時。在冰浴下將反應液傾入二氯甲烷和飽和NaHC03水溶液的混合液中,攪拌5min,靜止分層,水層用二氯甲烷提取三次(20mL/次),合并有機層,水洗,無 水硫酸鎂干燥,過濾,濃縮,得粗品4g,未純化直接投入下一步反應。實施例13 :2,6-二氯-9-[(3札45,55)-3,4-0-亞異丙基-5-甲基-四氫噻 吩-2-基]嘌呤(化合物3a)化合物l(3g,12. 9mmol)和 2,6-二氯嘌呤(6. llg,32. 3mmol)以及干燥的乙 腈(30ml)置于100ml三頸瓶中,氮氣保護,于0°C滴加lmol/L四氯化錫的二氯甲烷溶液 (15. 5ml, 15. 5mmol),室溫攪拌過夜。在冰浴下將反應液傾入二氯甲烷和飽和NaHC03水溶液 的混合液中,攪拌5min后分出有機層,水層用二氯甲烷提取三次(20mL/次),合并有機層, 水洗,無水硫酸鎂干燥,過濾,濃縮,得粗品4. llg。未純化直接投入下一步反應。實施例14 :2-氯-6-氨基-9-[(31 ,45,55)-3,4-0-亞異丙基-5-甲基-四氫噻 吩-2-基]嘌呤(化合物4 )將化合物3a粗品(455mg,1. 26mmol)溶于15mL乙醇中,在20°C下通氨氣,6小時 后TLC顯示化合物3完全消失。減壓蒸除溶劑,殘留物470mg未純化直接投下一步反應。實施例15 :6-環(huán)戊胺基-9-[(3札45,55)-3,4-0-亞異丙基-5-甲基-四氫噻 吩-2-基]嘌呤(化合物4bi)將化合物3b粗品(410mg,1. 26mmol)溶于10mL四氫呋喃中,在40°C下滴加環(huán)戊胺 (129mg, 1. 50mmol),6小時后TLC顯示化合物3完全消失。減壓蒸除溶劑,殘留物430mg未
      純化直接投下一步反應。實施例16 :2-氯-6-氨基-9-[(31 ,45,55)-3,4-0-亞異丙基-5-甲基-四氫噻 吩-2-基]嘌呤(化合物4 )將化合物3a粗品(455mg,1. 26mmol)溶于乙醇(15mL)中,在60°C下通氨氣,3小 時后TLC顯示化合物3完全消失。減壓蒸除溶劑,殘留物460mg未純化直接投下一步反應。實施例17 :2_氯-6-甲胺基-9-[(3札45,55)-3,4-0-亞異丙基-5-甲基-四氫噻 吩-2-基]嘌呤(化合物4a2) ;2-氯-6-乙胺基-9-[(3R, 4S,5S) -3,4-0-亞異丙基_5_甲 基-四氫噻吩-2-基]嘌呤(化合物4a3) ;2-氯-6-丙胺基-9-[(31 ,45,55)-3,4-0-亞 異丙基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤(化合物4a4) ;2-氯-6-環(huán)丙胺基-9-[(3R,4S, 5S)-3,4-0-亞異丙基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤(化合物4a5) ;2-氯-6-環(huán)戊胺 基-9-[(3R,4S,5S)-3,4-0-亞異丙基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤(化合物4a6); 2-氯-6-環(huán)己胺基-9-[(31 ,45,55)-3,4-0-亞異丙基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌 呤(化合物4a7) ;2-氯-6-芐胺基-9-[(3R,4S,5S)-3,4-0-亞異丙基-5-甲基-四氫噻 吩-2-基]嘌呤(化合物4a8) ;2-氯-6-[1-甲基芐胺基-9-[(31 ,45,55)-3,4-0-亞異丙 基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤(化合物4a9) ;2-氯-6-鄰氟芐胺基-9-[(3R,4S, 5S) -3,4-0-亞異丙基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤(化合物4a1Q) ;2-氯-6-對氟芐 胺基-9-[(3札45,5幻-3,4-0-亞異丙基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤(化合物4an); 6-環(huán)己胺基-9-[(3札45,55)-3,4-0-亞異丙基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤(化合物 4b2) ;6-芐基-9-[(3札45,5幻-3,4-0-亞異丙基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤(化合 物 4b3);化合物4 4133的合成同實施例14和實施例15以及實施例16的方法,其中,不 同之處在于,化合物3制備化合物4的步驟中,所用的胺類化合物改變,該胺類化合物即通式為NH2Ri的取代胺,所用的該化合物的R1分別見表1中所示。實施例18 :2-氯-6-氨基-9-[(21 ,31 ,45,55)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻 吩-2-基]嘌呤(化合物A1) ;2-氯-6-氨基-9-[(25,31 ,45,55)-3,4-二羥基-5-甲基-四 氫噻吩-2-基]嘌呤(化合物A’ 1)將粗品化合物4ai(470mg)以及85%的甲酸水溶液5mL置于反應瓶中,30°C下攪 拌,TLC監(jiān)測反應,至原料消失。減壓蒸除溶劑,將殘留物柱層析(二氯甲烷/甲醇4/1)純 化,可分別得到白色固體化合物Al(180mg,三步收率47% )和白色固體化合物A’ 1 (58mg, 三步收率15%)。物理數(shù)據(jù)見表1,核磁數(shù)據(jù)見表3。實施例19 :2-氯-6-氨基-9-[(21 ,31 ,45,55)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻 吩-2-基]嘌呤(化合物A1) ;2-氯-6-氨基-9-[(25,31 ,45,55)-3,4-二羥基-5-甲基-四 氫噻吩-2-基]嘌呤(化合物A’ 1)將粗品化合物4a以及5%的鹽酸水溶液5mL置于10mL反應瓶中,0°C下攪拌, TLC監(jiān)測反應至原料消失。減壓蒸除溶劑,殘留物柱層析純化,可分別得到白色固體化合物 Al(169mg,兩步收率40% )和白色固體化合物A,1 (47mg,兩步收率12% )。物理數(shù)據(jù)見表 1,核磁數(shù)據(jù)見表3。實施例20 :2-氯-6-氨基-9-[(21 ,31 ,45,55)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻 吩-2-基]嘌呤(化合物A1) ;2-氯-6-氨基-9-[(25,31 ,45,55)-3,4-二羥基-5-甲基-四 氫噻吩-2-基]嘌呤(化合物A’ 1)將粗品化合物4a,與80%的三氟乙酸水溶液5mL至于10mL反應瓶中,60°C下攪 拌,TLC監(jiān)測反應至原料消失。減壓蒸除溶劑,將殘留物柱層析純化,可分別得到白色固體 化合物Al(179mg,兩步收率47% )和白色固體化合物A’ 1 (57mg,兩步收率15% )。物理數(shù) 據(jù)見表1,核磁數(shù)據(jù)見表3。實施例21 化合物A2 All以及A,2 A,11化合物A2 All &&A,2 A,11的合成同實施例18、實施例19及實施例20的 方法,反應所得的化合物的收率和理化常數(shù)見表1,核磁數(shù)據(jù)見表3。實施例22 :l-[(3R,4S,5S)-3,4-0-亞異丙基-5-甲基-四氫噻吩_2_基]尿嘧啶 (化合物6a)將尿嘧啶(291mg,2.6mmol)和(NH4) 2S04 (15mg, 0. 12mmol)以及六甲基二硅胺烷 (2ml)置于10ml三頸瓶中,氮氣保護下回流攪拌過夜。減壓蒸除溶劑,得無色油狀物。將上述無色油狀物和化合物l(464mg,2mmol)及干燥的1,2-二氯乙烷(20ml) 置于50ml三頸瓶中,氮氣保護,于0°C滴加三甲硅基三氟甲磺酸酯(TMS0Tf,0. 74ml, 2. 6mmol),84°C攪拌1小時,TLC顯示化合物1消失。加入飽和碳酸氫鈉水溶液,用二氯甲 烷提取水層三次(15ml/次),合并有機層,水洗有機層,無水硫酸鎂干燥,過濾,濃縮,得淺 黃色固體化合物6a的粗品600mg。未純化直接投下一步反應。實施例23 :l-[(3R,4S,5S)-3,4-0-亞異丙基-5-甲基-四氫噻吩_2_基]尿嘧啶 (化合物6a)尿嘧啶(291mg,2.6mmol),(NH4)2S04(15mg, 0. 12mmol),六甲基二硅胺烷(2ml)置 于10ml三頸瓶中,氮氣保護下回流攪拌過夜。減壓蒸干,得無色油狀物。將上述無色油狀物和化合物1 ( ,2mmol)以及干燥的乙腈(20ml)置于50ml三頸瓶中,氮氣保護下,于0°C滴加0. 9mol/L 二氯化乙基鋁的甲苯溶液(2. 9ml, 2. 6mmol), 室溫攪拌1小時,TLC顯示化合物1消失。加入飽和碳酸氫鈉水溶液,二氯甲烷萃取水層三 次(15ml/次),合并有機層,水洗有機層,無水硫酸鎂干燥,過濾,濃縮,得淺黃色固體化合 物6a的粗品610mg。未純化直接投下一步反應。實施例24 :l-[(3R,4S,5S)-3,4-0-亞異丙基-5-甲基-四氫噻吩_2_基]尿嘧啶 (化合物6a)尿嘧啶(291mg,2.6mmol),(NH4)2S04(15mg, 0. 12mmol),六甲基二硅胺烷(2ml)置 于10ml三頸瓶中,氮氣保護下回流攪拌過夜。減壓蒸干,得無色油狀物。將上述無色油狀物和化合物l(464mg,2mmol)以及干燥的乙腈(20ml)置于50ml 三頸瓶中,氮氣保護下,于0°C滴加lmol/L的四氯化錫的二氯甲烷溶液(2. 6ml, 2. 6mmol), 室溫攪拌1小時,加入飽和碳酸氫鈉水溶液。用二氯甲烷萃取水層三次(15ml/次),合并有 機層,水洗,無水硫酸鎂干燥,過濾,濃縮,得淺黃色固體化合物6a的粗品603mg。未純化直 接投下一步反應。實施例25 化合物6b,6c,6d以及6e化合物6b,6c,6d以及6e的合成同實施例23的方法。不同之處僅在于所用的嘧 啶分別是胸腺嘧啶、5-尿嘧啶、胞嘧啶和5-胞嘧啶。實施例26 :l-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]尿嘧啶 (化合物81),1-[(25,3札45,55)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]尿嘧啶(化合 物 B,1)將化合物6a的粗品與85%的甲酸水溶液5mL置于反應瓶中,0°C下攪拌,至TLC顯 示原料消失。減壓蒸除溶劑,殘留物經柱層析純化后可分別得到白色固體化合物B1 (兩步 收率47% )和B’ 1(兩步收率16% )。物理數(shù)據(jù)見表2,核磁數(shù)據(jù)見表4。實施例27 :l-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]尿嘧啶 (化合物81),1-[(25,3札45,55)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]尿嘧啶(化合 物 B,1)將化合物6a的粗品,與5%的鹽酸水溶液5mL置于反應瓶中,30°C下攪拌,至TLC 顯示原料消失。減壓蒸除溶劑,殘留物經柱層析純化可分別得到白色固體化合物B1 (兩步 收率38% )和B’ 1(兩步收率10% )。物理數(shù)據(jù)見表2,核磁數(shù)據(jù)見表4。實施例28 :l-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]尿嘧啶 (化合物81),1-[(25,3札45,55)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]尿嘧啶(化合 物 B,1)將化合物6a的粗品,與80 %的三氟乙酸水溶液5mL置于反應瓶中,60°C下攪拌,至 TLC顯示原料消失。減壓蒸除溶劑,殘留物經柱層析純化可分別得到白色固體化合物B1 (兩 步收率46% )和B’ 1(兩步收率14% )。物理數(shù)據(jù)見表2,核磁數(shù)據(jù)見表4。實施例29 化合物B2 B5及B,2 B,5化合物B2 B5及B,2 B,5的合成方法同實施例26。物理數(shù)據(jù)見表2,核磁數(shù) 據(jù)見表4。實施例30 化合物A3的鹽酸鹽將化合物A3(lg,3mmol)溶于10ml甲醇中,滴加1. 86mol/L氯化氫的甲醇溶液
      18(2mL),室溫攪拌12小時,減壓蒸干,用2mL 二氯甲烷、0. 3mL甲醇以及0. 5mL石油醚重結晶, 可得白色固體700mg(化合物A3的鹽酸鹽)。熔點145°C(dec) ;[a]D15 =-92° ;C = 0. 25,溶劑甲醇。元素分析CI (found/cacld) 19. 21/19. 16。實施例31片劑(重量份)將化合物Al 1份,聚乙烯吡咯烷酮1份,淀粉5份,碳酸鈣0. 5份,按照本領域常 規(guī)的方法制備成為片劑。實施例32注射劑(重量份)將化合物Al 1份,注射用水10份,按照本領域常規(guī)的方法制備成為注射劑。
      下面通過效果實施例來進一步說明本發(fā)明的有益效果。效果實施例1本發(fā)明部分化合物的體外抗腫瘤活性試驗結果如下1.試驗方法采用MTT法測定28個目標化合物(分別是實施例中所得的化合物 Al All,A’ 1 A’ 11,Bl B3,B’ 1 B’ 3)在濃度為100 μ g/ml時對受試腫瘤細胞的抑制率及半數(shù)抑制濃度(IC5tl),進行測定。MTT法96孔板每孔加入濃度為4 5X IO4個/ml的細胞懸液100 μ 1,置37°C, 5% CO2培養(yǎng)箱內。24h后,加入樣品液,10μ 1/孔,設雙復孔,37°C,5% CO2作用72h。每孔 加入5mg/ml的MTT溶液20 μ 1,作用4h后加入溶解液,100 μ 1/孔,置培養(yǎng)箱內,溶解后用 ΜΚ-2全自動酶標儀測570nm OD值。2.受試腫瘤細胞人乳腺癌細胞MDA-MB-435、人結腸癌細胞LOVO和人白血病細胞 CEM。3.陽性對照藥為5-氟尿嘧啶和克拉屈濱。部分化合物對三種腫瘤細胞在濃度為100 μ g/ml時對受試腫瘤細胞的抑制率及 IC50值列于表5中。由表5可見,本發(fā)明的化合物對人白血病細胞CEM具有好的活性。表5 30個樣品對人體腫瘤細胞的體外增殖抑制作用
      權利要求
      一類如A、A’、B及B’式所示的四氫噻吩核苷類似物或其在藥學上可接受的鹽、溶劑化物、光學異構體或多晶型物;其中,R代表H、鹵素或甲基;R1代表C1~C3的鏈狀脂肪烷基,C3~C6的環(huán)狀脂肪烷基,芐基或取代芐基;R2代表羥基或氨基。F2009100505664C0000011.tif
      2.如權利要求1所述的四氫噻吩核苷類似物或其在藥學上可接受的鹽、溶劑化物、光 學異構體或多晶型物,其特征在于所述的鹵素為F或Cl。
      3.如權利要求1所述的四氫噻吩核苷類似物或其在藥學上可接受的鹽、溶劑化物、光 學異構體或多晶型物,其特征在于所述的四氫噻吩核苷類似物為2-氯_6-氨基-9-[(21 ,31 ,45,55)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤; 2-氯_6-氨基-9-[(25,31 ,45,55)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤; 2-氯-6-甲胺基-9-[(2札31 ,45,55)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤; 2-氯-6-甲胺基-9-[(25,3札45,55)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤; 2-氯-6-乙胺基-9-[(2札31 ,45,55)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩_2_基]嘌呤; 2-氯-6-乙胺基-9-[(25,3札45,55)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩_2_基]嘌呤; 2-氯-6-丙胺基-9-[(2札31 ,45,55)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤; 2-氯-6-丙胺基-9-[(25,3札45,55)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤; 2-氯-6-環(huán)丙胺基-9-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤;2-氯-6-環(huán)丙胺基-9-[(2S,3R,4S,5S)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤;2-氯-6-環(huán)戊胺基-9-[(2札31 ,45,55)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤;2-氯-6-環(huán)戊胺基-9-[(25,3札45,55)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤;2-氯-6-環(huán)己胺基-9-[(21 ,31 ,45,55)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤;2-氯-6-環(huán)己胺基-9-[(25,31 ,45,55)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤;2-氯-6-芐胺基-9-[(2札31 ,45,55)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤; 2-氯-6-芐胺基-9-[(25,3札45,55)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤; 2-氯-6- α -甲基芐胺基-9-[ (2R,3R,4S,5S) -3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩_2_基] 嘌呤;2-氯-6- α -甲基芐胺基-9-[ (2S,3R,4S,5S) -3,4- 二羥基-5-甲基-四氫噻吩_2_基] 嘌呤;2-氯-6-鄰氟芐胺基-9-[(2R, 3R,4S,5S) -3,4- 二羥基-5-甲基-四氫噻吩_2_基] 嘌呤;2-氯-6-鄰氟芐胺基-9- [ (2S,3R,4S,5S) -3,4- 二羥基-5-甲基-四氫噻吩_2_基] 嘌呤;2-氯-6-對氟芐胺基-9-[(2R, 3R,4S,5S) -3,4- 二羥基-5-甲基-四氫噻吩_2_基] 嘌呤;2-氯-6-對氟芐胺基-9-[(2S, 3R,4S,5S) -3,4- 二羥基-5-甲基-四氫噻吩_2_基] 嘌呤;6-環(huán)戊胺基-9-_[(2R,3R,4S,5S)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤6-環(huán)戊胺基-9-_[(2S,3R,4S,5S)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤6-環(huán)己胺基-9-_[(2R,3R,4S,5S)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤6-環(huán)己胺基-9-_[(2S,3R,4S,5S)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤6-芐胺基-9- [ (2R, 3R, 4S, 5S) -3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤;6-芐胺基-9- [ (2S, 3R, 4S, 5S) -3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]嘌呤;1-[(2R,3R,4S,5S) -3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]-5-氟尿嘧啶;1-[(2S,3R,4S,5S)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]-5-氟尿嘧啶;1-[(2R,3R,4S,5S) -3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]尿嘧啶;1-[(2S,3R,4S,5S)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]尿嘧啶;1-[(2R,3R,4S,5S) -3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]胸腺嘧啶;1-[(2S,3R,4S,5S)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]胸腺嘧啶;1-[(2R,3R,4S,5S) -3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]胞嘧啶;1-[(2S,3R,4S,5S)-3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]胞嘧啶;1-[(2R,3R,4S,5S) -3,4-二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]-5-氟胞嘧啶;或者 1-[(2S,3R,4S,5S)-3,4- 二羥基-5-甲基-四氫噻吩-2-基]-5-氟胞嘧啶。
      4.如權利要求1所述的四氫噻吩核苷類似物或其在藥學上可接受的鹽、溶劑化物、光 學異構體或多晶型物,其特征在于所述的藥學上可接受的鹽為與酸形成的鹽;所述的藥 學上可接受的溶劑化物為水合物、C1 C4的醇或其它有機溶媒的溶劑化物。
      5.如權利要求1所述的四氫噻吩核苷類似物或其在藥學上可接受的鹽、溶劑化物、光 學異構體或多晶型物,所述的藥學上可接受的鹽為與酸形成的鹽,其特征在于所述的酸為 鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳 酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、甲磺酸、天冬氨酸或谷氨酸。
      6.含有治療有效量的如權利要求1 5中任一項所述的四氫噻吩核苷類似物或其在藥 學上可接受的鹽、溶劑化物、光學異構體或多晶型物的藥用組合物。
      7.如權利要求1所述的四氫噻吩核苷類似物A及A’的制備方法,其特征在于包括如下 步驟(1)非質子性有機溶劑中,催化劑的作用下,通式1的化合物與通式2的化合物進行縮 合反應,制得通式3的化合物;(2)非質子性有機溶劑中,通式3的化合物,經取代胺胺化后制得通式4的化合物;(3)極性溶劑中,通式4的化合物,用酸脫保護后,得通式為A及A’的四氫噻吩核苷類似物; 上述結構中,R代表H或鹵素氓代表C1 C3的鏈狀脂肪烷基,C3 C6的環(huán)狀脂肪烷 基,芐基或取代芐基。
      8.如權利要求7所述的制備方法,其特征在于步驟(1)中,所述的通式1的化合物與通式2的化合物的摩爾比為1 1-1 2.5。
      9.如權利要求7所述的制備方法,其特征在于步驟(1)中,所述的催化劑為二氯化乙 基鋁、三甲硅基三氟甲磺酸酯和四氯化錫中的一種。
      10.如權利要求7所述的制備方法,其特征在于步驟(1)中,所述的縮合反應的溫度 為 20 90°C。
      11.如權利要求7所述的制備方法,其特征在于步驟(1)中,所述的非質子性有機溶 劑為乙腈和1,2_ 二氯乙烷中的一種。
      12.如權利要求7所述的制備方法,其特征在于步驟(2)中,所述的取代胺為代表 C1 C3的鏈狀脂肪胺,C3 C6的環(huán)狀脂肪胺,芐胺或取代芐胺。
      13.如權利要求7所述的制備方法,其特征在于步驟(2)中,所述的非質子性有機溶 劑為四氫呋喃。
      14.如權利要求7所述的制備方法,其特征在于步驟(2)中,所述的胺化反應溫度為 20 60 。
      15.如權利要求7所述的制備方法,其特征在于步驟(3)中,所述的酸為85%甲酸水 溶液、5%的鹽酸水溶液或80%三氟乙酸中的一種。
      16.如權利要求7所述的制備方法,其特征在于步驟(3)中,所述的極性溶劑為水。
      17.如權利要求7所述的制備方法,其特征在于步驟(3)中,所述的脫保護反應溫度 為0 60°C。
      18.如權利要求1所述的四氫噻吩核苷類似物B及B’的制備方法,其特征在于包括如 下步驟(1)通式5的化合物在六甲基二硅胺烷的作用下硅烷化;(2)非質子性有機溶劑中,催化劑的作用下,通式1的化合物與通式5硅烷化的產物進 行縮合反應,制得通式6的化合物;(3)極性溶劑中,通式6的化合物,用酸脫保護得通式為B及B’的四氫噻吩核苷類似物; 上述結構中,R代表H、鹵素或甲基;R2代表羥基或氨基。
      19.如權利要求18所述的制備方法,其特征在于步驟(1)中,通式5的化合物在HMDS 作用下硅烷化,所得產物與通式1的化合物進行縮合反應,通式1的化合物與通式5的化合 物的摩爾比為1 1-1 2.5。
      20.如權利要求18所述的制備方法,其特征在于步驟(1)中,所述的催化劑為二氯化 乙基鋁、三甲硅基三氟甲磺酸酯和四氯化錫中的一種。
      21.如權利要求18所述的制備方法,其特征在于步驟(1)中,所述的縮合反應的溫度 為 20 90°C。
      22.如權利要求18所述的制備方法,其特征在于步驟(1)中,所述的非質子性有機溶 劑為乙腈和1,2_ 二氯乙烷中的一種。
      23.如權利要求18所述的制備方法,其特征在于步驟(2)中,所述的酸為85%甲酸、 5%鹽酸水溶液或80%三氟乙酸中的一種。
      24.如權利要求18所述的制備方法,其特征在于步驟(2)中,所述的極性溶劑為水。
      25.如權利要求18所述的制備方法,其特征在于步驟(2)中,所述的脫保護反應溫度 為0 60°C。
      26.如權利要求1 5中任一項所述的四氫噻吩核苷類似物或其在藥學上可接受的鹽、 溶劑化物、光學異構體或多晶型物在制備抗腫瘤藥物中的應用。
      全文摘要
      本發(fā)明公開了一類如A、A’、B及B’式所示的四氫噻吩核苷類似物,或其在藥學上可接受的鹽、溶劑化物、光學異構體或多晶型物和藥用組合物;其中,R代表H、鹵素或甲基;R1代表C1~C3的鏈狀脂肪烷基,C3~C6的環(huán)狀脂肪烷基,芐基或取代芐基;R2代表羥基或氨基。本發(fā)明還公開了其制備方法,以及其在制備治療惡性腫瘤藥物中的應用。本發(fā)明的化合物具有一定的抗惡性腫瘤作用,在醫(yī)藥領域有其應用價值。
      文檔編號A61K31/513GK101880281SQ20091005056
      公開日2010年11月10日 申請日期2009年5月5日 優(yōu)先權日2009年5月5日
      發(fā)明者叢立慶, 周偉澄, 潘競, 金東哲 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
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