專利名稱：對醫(yī)用高分子材料抗凝血處理的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物醫(yī)用材料類。它具體涉及對醫(yī)用高分子材料抗凝血處 理的方法。
背景技術(shù)：
與血液接觸的醫(yī)用材料和裝置，如人工血管、人工心臟、人工肺、導(dǎo)引 線、支架導(dǎo)管、插管、分流管等，己廣泛應(yīng)用于現(xiàn)代醫(yī)療中。這些材料和裝置通常是用高分子 材料制成，其本身不具有抗凝血的特性或抗凝血性能較差。當(dāng)血液與之接觸后，會產(chǎn)生一系 列的生理反應(yīng)，例如血小板的吸附與激活、補(bǔ)體的激活、內(nèi)外源凝固系統(tǒng)的激活等，最終導(dǎo) 致血栓的形成。因此在使用 時必須使患者全身肝素化，使全身血液不能凝固，這樣就造成了 術(shù)間及術(shù)后出血、滲血的潛在危險，在某些情況下(如外傷、本已流血需要止血的病人)根 本無法使用。因此對醫(yī)用高分子材料抗凝血功能的研究，不論是從短期或長期使用的要求 來說都是極迫切的，具有相當(dāng)重要的意義。自1963年Gott等人開創(chuàng)表面肝素化方法以來， 國內(nèi)外對此研究都取得了較大進(jìn)展。如專利03116747. O就介紹了一種改進(jìn)生物醫(yī)用裝置 表面抗凝血性能的涂層液及涂層法。這類肝素化材料在接觸血液時，肝素在材料表面逐漸 釋放而造成的肝素微環(huán)境，一定的肝素釋放速率可使高分子材料具備良好抗凝血性質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于滿足醫(yī)療操作中迫切要求解決對高分子醫(yī)用材料抗 凝血的功能特提出本方案——對醫(yī)用高分子材料抗凝血處理的方法，它采用了新方法解決 了肝素絡(luò)合物的合成，選擇適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑溶解它并涂布在醫(yī)用高分子材料表面，能很好 地解決高分子材料表面抗凝血的問題。按如上構(gòu)思，本方案所提出的對醫(yī)用高分子材料抗凝血處理的方法，其特征是它 的工藝過程如下一 .制備抗凝血的肝素絡(luò)合物1)將肝素鈉溶于純化水或蒸餾水中，配成濃度為-10% (g/ml)溶液；2)將季銨鹽逐步滴入上述溶液中，直到出現(xiàn)白色沉淀懸浮物，繼續(xù)反應(yīng)5-30分 鐘，使之充分反應(yīng)且白色沉淀與季銨鹽分層明顯，用G2漏斗過濾，得到白色沉淀；3)白色沉淀用純化水或蒸餾水充分碾洗浸泡，反復(fù)洗至白色沉淀開始抱團(tuán)且無殘 留季銨鹽，得到形似口香糖狀白色或淺黃色肝素絡(luò)合物；4)放于真空干燥器里自然或減壓干燥至恒重。二 .配制涂布液選擇能溶解肝素絡(luò)合物的有機(jī)溶劑三氯甲烷，制備肝素絡(luò)合物 涂布液，濃度為0. 1% -10% (g/ml)；三.涂布在100級凈化環(huán)境中將配好的涂布液采用流過式與浸泡式相結(jié)合的方 法涂布于醫(yī)用高分子材料表面，10分鐘-180分鐘后取出，自然晾干或吹干，1-5小時以后再 用同樣的方法涂布一次；四.固化1)選擇雙功能基團(tuán)試劑為固化劑，且濃度為0. 1% -20% (ml/ml)；2)將上述處理好的醫(yī)用高分子材料浸泡于雙功能基團(tuán)試劑中，并在30°C -60°C下 固化，固化時間為5-50分鐘，形成交聯(lián)肝素聚合物涂層；3)用純化水或蒸餾水清洗涂布表面以除去未反應(yīng)雙功能基團(tuán)試劑，自然晾干或吹干，得到肝素化的醫(yī)用高分子材料。在本方案中，溶解肝素絡(luò)合物所用的有機(jī)溶劑也可使用三氯乙烷、二氯乙烷、二氯 甲烷、甲醇、乙醇或以上溶劑中的兩種或多種。采用本方案能體現(xiàn)如下的優(yōu)越性①肝素是一種水溶性的硫酸氨基聚糖，其分子 量為2000左右，其鏈節(jié)單位由葡萄糖胺磺酸、葡萄糖醛酸及艾社糖磺醛酸等所組成，它通 過與抗凝血酶III (AT-III)結(jié)合，抑制血液凝固旁路途徑中絲氨酸蛋白酶的活性來阻止 凝血過程，在生物 體內(nèi)具有強(qiáng)烈抑制凝血激活的作用，臨床上主要應(yīng)用于抗凝血治療等方 面，涂布于器械和高分子醫(yī)用材料表面能表現(xiàn)其穩(wěn)定的抗凝血的功能，肝素?zé)o論在體內(nèi)還 是體外，均具有抗凝血作用；②為了避免全身注射肝素帶來的危害，同時增加材料的生物相 容性，通過一定的方法將肝素固定在高分子材料表面，可以得到抗凝血的功能，這就是肝素 化。此肝素化的表面可降低體外循環(huán)后血液中補(bǔ)體C3、C4的水平，同時能夠防止血小板、纖 維蛋白原、脂蛋白及其它大分子蛋白質(zhì)在材料表面的粘附，從而有效提高人工材料的血液 相容性，因此將肝素固定在高分子材料表面上以提高其抗凝血性，是改善材料的抗凝血性 的重要途徑；③本工藝方法的優(yōu)點是工藝技術(shù)操作容易、環(huán)保、安全、成本較低，宜于規(guī)模 化生產(chǎn)，體外直接接觸血液能抗凝6小時以上，而且適用于常用的多種高分子材料，用本發(fā) 明工藝涂布后不影響被涂材料的理化性能，所得到的制品抗凝血性能優(yōu)良且能保持穩(wěn)定； ④本方案的生物學(xué)性能符合國(GB/T16886-2003/IS010993 2002)要求；⑤它對被加工的 醫(yī)用高分子材料適應(yīng)性廣，包括聚氯乙烯、聚乙烯、聚氧乙烯、聚碳酸酯、聚丙烯、聚氨酯、聚 苯乙烯、聚四氟乙烯、纖維素衍生物、聚砜、聚醚砜、硅橡膠等。
具體實施例方式實施例1 肝素-苯扎溴銨絡(luò)合物的制備(1)將肝素鈉Ig溶于IOml純化水或蒸餾水中；(2)將苯扎溴銨用純化水配成5% (g/ml)的濃度；(3)將5%苯扎溴銨溶液逐步滴加入上述肝素鈉溶液中，直到出現(xiàn)白色沉淀懸浮 物為止。繼續(xù)反應(yīng)5-10分鐘，使之充分反應(yīng)且白色沉淀與溶液分層明顯。(4)再用G2漏斗過濾，得到白色沉淀。白色沉淀用純化水或蒸餾水充分碾洗浸泡， 反復(fù)洗至白色沉淀開始抱團(tuán)且無殘留季銨鹽為止，得到形似口香糖狀白色或淺黃色肝素絡(luò) 合物。最后放于真空干燥器里自然或減壓干燥至恒重。實施例2 肝素_苯扎氯銨絡(luò)合物的制備(1)將肝素鈉Ig溶于IOml純化水或蒸餾水中；(2)將苯扎氯銨用純化水配成5% (g/ml)的濃度；(3)將5%苯扎氯銨溶液逐步滴加入上述肝素鈉溶液中，直到出現(xiàn)白色沉淀懸浮 物為止。繼續(xù)反應(yīng)5-10分鐘，使之充分反應(yīng)且白色沉淀與溶液分層明顯。(4)再用G2漏斗過濾，得到白色沉淀。白色沉淀用純化水或蒸餾水充分碾洗浸泡， 反復(fù)洗至白色沉淀開始抱團(tuán)且無殘留季銨鹽為止，得到形似口香糖狀白色或淺黃色肝素絡(luò) 合物。最后放于真空干燥器里自然或減壓干燥至恒重。實施例3 涂布及固化醫(yī)用聚氯乙烯(PVC)管(1)將應(yīng)用實例1所述的肝素季銨鹽絡(luò)合物0. 3g溶解于IOOml三氯甲烷溶液里，充分溶解后得到無色透明的涂層液。 (2)在100級凈化環(huán)境中將配好的涂布液采用流過式與浸泡式相結(jié)合的方法涂布 于醫(yī)用PVC管表面，10-60秒后取出，自然晾干或吹干，5小時以后反向再用同樣的方法涂布 一次，醫(yī)用PVC管表面形成穩(wěn)定的肝素涂層，自然晾干或吹干。(3)將固化劑雙功能基團(tuán)試劑戊二醛，用純化水配成0. -1% (ml/ml)的濃度。(4)將上述所涂布好的醫(yī)用PVC管浸泡于雙功能基團(tuán)試劑中，并在30-60°C下固 化，固化時間為10-50分鐘，形成交聯(lián)肝素聚合物涂層。最后用純化水清洗干凈未反應(yīng)雙功 能基團(tuán)試劑，自然晾干或吹干后，得到肝素化的醫(yī)用PVC管。實施例4 涂布及固化醫(yī)用聚碳酸酯(PC)管(1)將應(yīng)用實例1所述的肝素季銨鹽絡(luò)合物0. 5g，溶解于40ml甲醇和60ml 二氯 乙烷溶液里，充分溶解后得到無色透明的涂層液。(2)在100級環(huán)境將配好的涂層液灌入醫(yī)用PC管中，浸泡1-3小時，使之表面形成 穩(wěn)定的肝素涂層，取出，自然晾干或吹干。(3)將固化劑雙功能基團(tuán)試劑戊二醛，用純化水配成0. -1% (ml/ml)的濃度。(4)將上述所涂布好的醫(yī)用PC管浸泡于雙功能基團(tuán)試劑中，并在30_60°C固化，固 化時間為10-50分鐘，形成交聯(lián)肝素聚合物涂層。最后用純化水清洗干凈未反應(yīng)雙功能基 團(tuán)試劑，自然晾干或吹干后，得到肝素化的醫(yī)用PC管。實施例5 涂布及固化醫(yī)用硅橡膠(SR)管(1)將應(yīng)用實例1所述的肝素季銨鹽絡(luò)合物0. 3g溶解于IOOml三氯甲烷溶液里， 充分溶解后得到無色透明的涂層液。(2)在100級凈化環(huán)境中將配好的涂布液采用流過式與浸泡式相結(jié)合的方法涂布 于醫(yī)用SR管表面，1分鐘后取出，自然晾干或吹干，5小時以后反向再用同樣的方法涂布一 次，醫(yī)用SR管表面形成穩(wěn)定的肝素涂層，自然晾干或吹干。(3)將固化劑雙功能基團(tuán)試劑戊二醛，用純化水配成0. -1% (ml/ml)的濃度。(4)將上述所涂布好的醫(yī)用SR管浸泡于雙功能基團(tuán)試劑中，并在30-60°C下固化， 固化時間為10-50分鐘，形成交聯(lián)肝素聚合物涂層。最后用純化水清洗干凈未反應(yīng)雙功能 基團(tuán)試劑，自然晾干或吹干后，得到肝素化的醫(yī)用SR管。實施例6 靜態(tài)抗凝血性能的測試目前評價醫(yī)用高分子材料抗凝血性能的主要方法可以分為體外的、體內(nèi)的及半體 內(nèi)的等三大類。我國GB/T16886. 1-2001和GB/T16886. 4-2003對醫(yī)療器械生物學(xué)評價給出 了 一些概述性的描述。在此我們研究和選用體外血液直接接觸法來檢測肝素化處理后的醫(yī) 用高分子材料的抗凝血性能。所謂體外血液直接接觸法是指把血液從實驗動物的心血管系統(tǒng)中抽出，將其與待 觀察材料以某種方式接觸一定時間后，然后在體外觀察待測材料對血液凝固的影響。具體 操作步驟是(1)家兔的選擇成年、健康、2. 5-4. OKg ；(2)采血針頭鈍化處理；(3)將鈍化處理后的針頭準(zhǔn)確插入兔子心室，取得新鮮兔血注入實施例3、實施例 4和實施例5所述處理過的醫(yī)用高分子材料管，放入37士 1°C水浴(或培養(yǎng)箱)中，立即開始記時，靜置15分鐘，各取一小段放入盛有生理鹽水的干凈燒杯里看是否有血點、血塊、血 栓出現(xiàn)，且要有空白對照。此后每30分鐘(或1小時)觀察 一次，直到血液出現(xiàn)小血點為 止。記錄此時最終抗凝血時間。
權(quán)利要求
一種對醫(yī)用高分子材料抗凝血處理的方法，其特征是它的工藝過程如下一.制備抗凝血的肝素絡(luò)合物1)將肝素鈉溶于純化水或蒸餾水中，配成濃度為1％ 10％(g/ml)溶液；2)將季銨鹽逐步滴入上述溶液中，直到出現(xiàn)白色沉淀懸浮物，繼續(xù)反應(yīng)5 30分鐘，使之充分反應(yīng)且白色沉淀與季銨鹽分層明顯，用G2漏斗過濾，得到白色沉淀；3)白色沉淀用純化水或蒸餾水充分碾洗浸泡，反復(fù)洗至白色沉淀開始抱團(tuán)且無殘留季銨鹽，得到形似口香糖狀白色或淺黃色肝素絡(luò)合物；4)放于真空干燥器里自然或減壓干燥至恒重。二.配制涂布液選擇能溶解肝素絡(luò)合物的有機(jī)溶劑三氯甲烷，制備肝素絡(luò)合物涂布液，濃度為0.1％ 10％(g/ml)；三.涂布在100級凈化環(huán)境中將配好的涂布液采用流過式與浸泡式相結(jié)合的方法涂布于醫(yī)用高分子材料表面，10分鐘 180分鐘后取出，自然晾干或吹干，1 5小時以后再用同樣的方法涂布一次；四.固化1)選擇雙功能基團(tuán)試劑為固化劑，且濃度為0.1％ 20％(ml/ml)；2)將上述處理好的醫(yī)用高分子材料浸泡于雙功能基團(tuán)試劑中，并在30℃ 60℃下固化，固化時間為5 50分鐘，形成交聯(lián)肝素聚合物涂層；3)用純化水或蒸餾水清洗涂布表面以除去未反應(yīng)雙功能基團(tuán)試劑，自然晾干或吹干，得到肝素化的醫(yī)用高分子材料。
2.按照權(quán)利要求所述的對醫(yī)用高分子材料抗凝血處理的方法，其特征是前述的溶解肝 素絡(luò)合物所用的有機(jī)溶劑也可使用三氯乙烷、二氯乙烷、二氯甲烷、甲醇、乙醇或以上溶劑 中的兩種或多種。
全文摘要
本發(fā)明屬于生物醫(yī)用材料類。為解決存在的對醫(yī)用高分子材料的抗凝血處理的問題特提出本方案——對醫(yī)用高分子材料抗凝血處理的方法。該抗凝血處理的工藝是先制備抗凝血的肝素絡(luò)合物，將肝素鈉制成溶液并滴入季銨鹽，反應(yīng)后得肝素絡(luò)合物；將絡(luò)合物溶解在有機(jī)溶劑中制成涂布液；在100級凈化環(huán)境中將配好的涂布液涂布于醫(yī)用高分子材料表面，涂布兩次；固化，選用雙功能基團(tuán)試劑為固化劑，浸泡被加工的材料，形成交聯(lián)肝素聚合物涂層，干燥后得到肝素化的醫(yī)用高分子材料。本方案的優(yōu)點是操作容易、環(huán)保、安全、成本較低、宜于規(guī)?；a(chǎn)，體外直接接觸血液能抗凝6小時以上，生物學(xué)性能符合國標(biāo)(GB/T16886-2003/ISO109932002)要求，而且適用于常用的多種高分子材料。
文檔編號A61L33/10GK101966350SQ20091006988
公開日2011年2月9日 申請日期2009年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月27日
發(fā)明者馮杰, 劉國慶, 姚麗靜, 宋秀芬, 張鴻輝, 徐開云, 曾靜, 李鳳娟, 李燊, 楊成民, 梁偉光, 王紅, 王翔, 童衍傳, 解瑞寶, 郭旭光 申請人:天津協(xié)和生物科技發(fā)展有限公司