專利名稱：：抗凝血化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及抗凝血?jiǎng)?即阻止血液凝固的物質(zhì))。特別是，本發(fā)明涉及可以口服的抗凝血的低聚糖。
背景技術(shù)：
：肝素是抗凝血?jiǎng)⑶沂菍儆谔前肪厶?glycosaminoglycan)族的天然硫酸化多糖(sulphatedpolysaccharide)。肝素作為調(diào)節(jié)劑預(yù)防血液大量凝聚，由此避免血塊形成。肝素的抗凝血活性(anticoagulantactivity)由它加速抑制凝血級聯(lián)系統(tǒng)(blood-coagulationcascade)中的幾種蛋白酶來反映，這些蛋白酶包括因子Xa和凝血酶。肝素和肝素衍生的藥物通過粘附在抗凝血酶(AT)的特定結(jié)合區(qū)域抑制因子Xa的活性。一旦肝素或肝素衍生的藥物粘附在抗凝血酶的特定結(jié)合區(qū)域，它們誘導(dǎo)抗凝血酶(AT)中的構(gòu)象變化。AT中的構(gòu)象變化抑制因子Xa的活性。硏究已經(jīng)顯示能顯著結(jié)合AT，并抑制因子Xa的最小結(jié)構(gòu)單元是五糖。歐洲專利0649854顯示能與AT結(jié)合的糖類，其中五糖鏈被認(rèn)為特別有利于抑制因子Xa。WO98/03554和WO99/36443中也公開了通過與AT結(jié)合能抑制凝血酶的低聚糖。另外，美國專利US4,841,041和US6,670,338公開了具有抗血栓活性(antithromboticactivity)和抗因子Xa活性的五糖。這些五糖被認(rèn)為不能通過抑制AT使凝血酶失活。然而，肝素的使用伴隨著問題，該問題可以通過使用低分子量肝素(LMWH)克服，相比于未經(jīng)分餾的肝素，低分子量肝素具有改進(jìn)的藥代動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetic)性質(zhì)(例如，更長的半衰期)。盡管使用LMWH有藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢，但是當(dāng)口服給藥時(shí)不能吸收，所以它們只能胃腸外(parentemlly)給藥。因此，盡管其有良好的抗凝血(antithrombic)性質(zhì)，但是肝素和LMWH面臨口服給藥后下降的生物利用度。因此，仍然需要制備能口服給藥的肝素衍生物。理想地，這類抗凝血?jiǎng)┰谒嵝詶l件下應(yīng)該穩(wěn)定，例如在存在于胃中的抗凝血?jiǎng)?。相比于天然產(chǎn)物，制備通過化學(xué)合成得到的化合物特別有優(yōu)勢。本發(fā)明目的在于制備低聚糖衍生物，其用作抗凝血?jiǎng)┣揖哂懈纳频男再|(zhì)，因低聚糖衍生物，因?yàn)樗鼈兡芸朔嗡?、肝素類似物和LMWH伴隨的口服生物利用度問題。本發(fā)明的另一個(gè)目的是制備低聚糖衍生物，該低聚糖衍生物由于它們親油性高而特別適合在蓋倫制劑(galenicformulation)中使用。附圖顯示直接十二指腸內(nèi)注射后，示例化合物在血漿(plasma)中的吸收動(dòng)力學(xué)活性，方法將在下面詳細(xì)描述。附圖中使用的化合物編號對應(yīng)說明書中所述的實(shí)施例號。圖1顯示本發(fā)明示例化合物的吸收動(dòng)力學(xué)活性。該圖還顯示合成的肝素類似物，磺達(dá)肝癸(fondaparinux)的吸收動(dòng)力學(xué)活性。圖2至4顯示本發(fā)明示例化合物的吸收動(dòng)力學(xué)活性的數(shù)據(jù)。圖2顯示O-垸基/族(0-alkyl/family)的吸收動(dòng)力學(xué)活性，其中R3，R14和Ri5選自相同的官能團(tuán)，且所述化合物衍生自5S模板。圖3顯示0-烷基/NHR族的吸收動(dòng)力學(xué)活性，其中R!4禾nR,5為0-烷基/0-芳基垸基且R13為NHR"且所述化合物衍生自4S模板。圖4顯示0-烷基/NHR族的吸收動(dòng)力學(xué)活性，其中Rm禾[]R15為0-烷基/0-芳基烷基且R13為NHR"且所述化合物衍生自5S模板。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明一方面提供了包含五糖的化合物、鹽、溶劑化物或前藥，所述五糖能作為抗凝血?jiǎng)┎⒁种埔蜃覺a。五糖肝素族中的抗凝血?jiǎng)?，例如LMWH，帶負(fù)電荷且為親水性，這些使得它們在臨床使用上受限制?？鼓?jiǎng)鏛MWH，通常口服生物利用度低，這使它們不適合經(jīng)口服給藥。本發(fā)明化合物包含少量硫酸基(sulfategroups),但保留藥理學(xué)作用(即抗凝血活性)。當(dāng)使用肝素族中的抗凝血?jiǎng)r(shí)面臨的親水問題己經(jīng)通過用疏水基團(tuán)取代羥基得到克服。這些取代降低分子的親水性，使分子更適于口服給藥。本發(fā)明的低聚糖如通式(I)所示，或?yàn)槠潲}、溶劑化物或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>R2、R7、Rs和Ri6獨(dú)立地選自O(shè)S。3H或NHS03H;R6和Rl2各自為COOH;R卜R3、R4、R5、R9、Rw、Rn、Rl3、R,4和R15獨(dú)立地選自O(shè)H、OS03H、NH2、NR'R"、N3、O-烷基、O-?；-烯基、O-炔基、O-芳基、0-雜芳基、O-雜環(huán)基(O-heterocyclyl)、O-氨基垸基、O-烷基芳基、O-芳基烷基、O-烷基雜芳基、O-烷基雜環(huán)基；條件是R3、R4、R9、Rio、Rn、Ri4禾BRis中至少一個(gè)獨(dú)立地選自NH2、NR，R"、N3、0-(C4—3Q-烷基)、0-(C4-3Q-酰基)、O-烯基、O-炔基、O-芳基、O-雜芳基、O-雜環(huán)基、O-氨基垸基、O-烷基芳基、O-芳基垸基、O-烷基雜芳基、O-垸基雜環(huán)基；Ri2，選自H或烷基；X選自CHJCH2CH2;其中R，獨(dú)立地選自H或垸基；其中R"is獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷氧基、C(O)烷基、C(O)垸氧基、C(O)芳基、C(O)烷基芳基、C(O)芳基烷基或親脂性遞送部分(lipophilicdeliverymoiety);且其中R'、R"、R3、R4、R9、R1()、R13、R14和R15各自任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)，優(yōu)選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)取代烷基、烷氧基垸基、垸氧基芳基、炔基、雜芳基、芳基、芳基垸基、烷芳基、COOH、COO烷基、SH、S-垸基、S02H、S02垸基、S02芳基、S02烷芳基、P(OH)(0)2、鹵素、鹵垸基、全鹵垸基、OH、O-烷基、=0、NH2、=NH、NH烷基、N(烷基)2、=N烷基、NHC(O)烷基、C(0)NH2、C(O)NH烷基、C(0)N(烷基)2、C(O)NH芳基、N02、ON02、CN、S02、S02NH2、C(O)H、C(O)垸基，且其中上述基團(tuán)各自任選被合適的保護(hù)基保護(hù)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面，R3、R4、R9、RlO、Rl3、Rl4禾BRl5獨(dú)立地選自O(shè)H、OS03H、NH2、NR，R"、N3、0-(C4-3Q-烷基)、0-(C4-3Q-?；?、O-烯基、O-炔基、O-芳基、O-雜芳基、O-雜環(huán)基、O-氨基烷基、O-垸基芳基、O-烷基雜芳基、O-烷基雜環(huán)基；其中R3、R4、R9、R1()、R13、1114和R^各自任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)取代烷基、垸氧基烷基、垸氧基芳基、炔基、雜芳基、芳基、芳基垸基、烷芳基、COOH、COO烷基、SH、S-烷基、S02H、S02垸基、S02芳基、S02烷芳基、P(OH)(0)2、鹵素、鹵垸基、全鹵垸基、OH、O-烷基、=0、NH2、=NH、NH烷基、N(烷基)2、=N烷基、NHC(O)烷基、C(0)NH2、C(O)NH烷基、C(0)N(烷基)2、N02、ON02、CN、S02、S02NH2、C(O)H、C(O)烷基或C(O)NH芳基，且上述含胺基團(tuán)各自任選被合適的保護(hù)基，例如芐氧羰基基團(tuán)保護(hù)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面，R3、R4、R9、RlO、Rl3、Rl4禾口Rl5選自O(shè)H、N3、NH2、NR'R"、OS03H、O-烷基、O-烷基芳基、O-芳基烷基或O-?；?；其中R3、R4、R9、R1Q、R13、Rw和Ri5各自任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)取代OH、烷基、鹵素、鹵烷基、全鹵烷基、NH2、N02、ON02，且上述含胺基團(tuán)各自任選被芐氧羰基基團(tuán)保護(hù)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面，R4、R9、R13、R14禾BR15選自O(shè)H、N3、OS03H、O-烷基、O-烷基芳基、O-芳基垸基、NH2、NR'R"或O-?；?。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面，親脂遞送部分選自膽汁酸、甾醇、非甾族抗炎齊U、SNAD或SNAC。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面，R'基團(tuán)選自H或甲基中的任一種。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面，R"基團(tuán)選自H、烷基、烯基、烷氧基、C(O)烷基、C(O)垸氧基、C(O)垸基芳基、C(O)芳基烷基、尼氟滅酸(niflumicacid,)、鹽皮質(zhì)激素(mineralcorticoid)，優(yōu)選脫氧膽酰基(deoxycholoyl)(DOCA)、膽固醇、N-[10-(2-羥基苯甲?；?氨基]癸酸鈉(SNAD)或N-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸鈉(SNAC);其中R"任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)，優(yōu)選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)取代烷基、鹵素、鹵垸基、全鹵烷基、N02、ON02，且其中上述基團(tuán)各自任選被合適的保護(hù)基保護(hù)，例如氮保護(hù)基，例如可以用芐氧羰基(Z)基團(tuán)保護(hù)NH2(例如Z-氨基)。在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的方面，R"基團(tuán)選自H、(芐氧羰基)氨基己?；?即Z-氨基己?；?、環(huán)戊丙?；?cyclopentylpr叩anoyl)、DOCA、SNAD、SNAC、己?；?、氫化肉桂?；?、3-環(huán)戊丙?；?,5-雙(三氟甲基)苯甲?；?、(4-硝氧(nitrooxy))丁?；?、十二垸?；⒍轷；?、氨基己?；?、尼氟滅酸。在本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，R"基團(tuán)選自DOCA、C(O)垸基、C(O)芳基垸基、H或C(O)垸基；其中上述基團(tuán)各自任選被一個(gè)或多個(gè)NH2基團(tuán)取代，所述NH2基團(tuán)任選被芐氧羰基基團(tuán)保護(hù)。在本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，R'和R"都是烷基，優(yōu)選甲基。優(yōu)選，本發(fā)明的低聚糖如下所示，或?yàn)槠潲}、溶劑化物或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中R2,R7,R8和RI6獨(dú)立地選自O(shè)S03H或NHS03H;Rs和Ru各自為COOH;Ri、R3、R4、R5、R9、Rio、Ru、Ri3、R14和R15獨(dú)立地選自O(shè)H、OS03H、NH2、O-烷基、O-?；?、O-烯基、O-炔基、O-芳基、O-雜芳基、O-雜環(huán)基、O-氨基垸基、O-烷基芳基、O-烷基雜芳基、O-烷基雜環(huán)基；條件是R3、R4、R9、R10、Rl3、Rm禾QRi5中至少一個(gè)獨(dú)立地選自NH2、O-(C4.30-烷基)、0-(C4-3q-?；?、O-烯基、O-炔基、O-芳基、O-雜芳基、O-雜環(huán)基、O-氨基烷基、O-垸基芳基、O-烷基雜芳基、O-烷基雜環(huán)基；Ru，選自H或烷基；X選自CH2或CH2CH2;且其中R3、FU、R9、Rk)、R13、R,4禾nR,5各自任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)，優(yōu)選被-一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)取代烷基、烷氧基烷基、垸氧基芳基、炔基、雜芳基、芳基、芳基烷基、垸芳基、C00H、C00烷基、SH、S-烷基、S02H、S02垸基、S02芳基、S02烷芳基、P(OH)(0)2、鹵素、鹵烷基、全鹵垸基、0H、0-垸基、=0、NH2、=NH、NH烷基、N(烷基)2、二N烷基、NHC(O)烷基、C(0)NH2、C(O)NH烷基、C(0)N(烷基)2、C(O)NH芳基、N02、CN、S02、S02NH2、C(0)H、C(O)烷基；更優(yōu)選，本發(fā)明的低聚糖如通式(n)所示在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面，在本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，在本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，些O-垸基基團(tuán)是OMe。在本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，在本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，基團(tuán)113為0S03H?；鶊F(tuán)Rj、Rs和Rn各自為O-垸基?；鶊F(tuán)R,、R5、Rn)和Ru各自為O-烷基。優(yōu)選，這基團(tuán)R2、R7和Rs各自為OS03H。基團(tuán)R3選自O(shè)S03H或O-垸基。優(yōu)選O-垸基基團(tuán)是OMe。在本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，基團(tuán)Ru，為CH2CH3。在本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，基團(tuán)X為CH2。在本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，基團(tuán)1114和1115選自O(shè)H、O-烷基或O-芳基烷基。優(yōu)選，R,4禾卩Ri5選自O(shè)H、O-甲基、O-丁基、O-己基和O-節(jié)基。在本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，基團(tuán)R,3選自O(shè)-烷基、O-芳基烷基、N3、NH2或NR，R"，其中R'選自H，且R"選自C(O)烷基或C(O)烷基芳基，且上述基團(tuán)各自任選被一個(gè)或多個(gè)NH2基團(tuán)取代，所述NH2基團(tuán)可任選被合適的保護(hù)基，例如節(jié)氧羰基保護(hù)。優(yōu)選，R!3選自O(shè)-甲基、O-己基、O-芐基、N3、NH2、'NH(Z-氨基己?；?、NH(3-環(huán)戊丙?；?或NH氫化肉桂?；Ｔ诒景l(fā)明的另一優(yōu)選方面，基團(tuán)R9選自O(shè)H、OS03H、N3、O-烷基或NR'R"，其中R'為氫且R"選自DOCA。優(yōu)選，R9選自O(shè)H、OS03H、N3、0-己基或NDOCA.在本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，基團(tuán)R4選自O(shè)H、OS03H、N3、O-垸基或NR，R"，其中R'為氫且R"為C(O)烷基芳基。優(yōu)選，R4選自O(shè)H、OS03H、N3、O-己基或NH氫化肉桂?；Ｔ诒景l(fā)明的另一優(yōu)選方面，基團(tuán)R,o為OCH3。在本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，基團(tuán)Ri3為NH2。在本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，基團(tuán)R4、R9、R,4和Ri5各自為OH。在本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，基團(tuán)R3、R4、R9、Rio、Ri3、RM和Ri5獨(dú)立地選自:OH、OS03H、NH2、0-(C4-3Q-烷基)、0-((:4-30-?；?、O-烯基、O-炔基、O-芳基、O-雜芳基、O-雜環(huán)基、O-氨基垸基、O-烷基芳基、O-烷基雜芳基、O-烷基雜環(huán)基；其中R3、R4、R9、R1()、R13、R,4和Ri5各自任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)，優(yōu)選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)取代烷基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、炔基、雜芳基、芳基、芳基垸基、烷芳基、COOH、COO烷基、SH、S-垸基、S02H、S02垸基、S02芳基、S02烷芳基、P(OH)(0)2、鹵素、鹵垸基、全鹵垸基、OH、O-烷基、=0、NH2、=NH、NH烷基、N(烷基)2、=N烷基、NHC(O)烷基、C(0)NH2、C(O)NH烷基、C(0)N(烷基)2、N02、CN、S02、S02NH2、C(O)H、C(O)烷基或C(O)NH芳基。優(yōu)選，基團(tuán)R3、R4、R9、Rio、R13、R14和R15獨(dú)立地選自O(shè)H、OS03H、NH2、0-(C4-3Q-垸基)、O-(C4-30-?；?、O-雜環(huán)基、O-芳基、O-烷基芳基；其中R3、R4、R9、Ru)、R13、R,4和R,5各自任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)，優(yōu)選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)取代鹵素、鹵烷基、全卣烷基、OH、O-垸基、=0、烷基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、炔基、芳基垸基、垸芳基、雜芳基或芳基。更優(yōu)選，基團(tuán)R3、R4、R9、RlQ、Rl3、&4和Rl5獨(dú)立地選自O(shè)-丁基、壬酰基、(4-叔丁基)芐氧基、3-環(huán)戊丙?；⒓乎；?、2,2-二甲基丙氧基、4-氯芐氧基、OH或脫氧膽?；?。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面，基團(tuán)R3、R4、R9、Rio、R13、RM和Ri5各自為0-在本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，基團(tuán)R3、R4、R9、Rio、R13、Ri4和Ri5各自為壬在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面，基團(tuán)R3、Ru)、R13、Rm禾卩R5各自為(4-叔丁基)丁基在本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，在本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，在本發(fā)明的另一優(yōu)選方面、在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面，在本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面，在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面，基團(tuán)R3、基團(tuán)R3、基團(tuán)R3、R10、R13、R,4和R5各自為己酉先基。R10、R13、Rm和Ri5各自為4-氯芐氧基)。R10、R13、1114禾卩1115各自為OH?；鶊F(tuán)R4和R9各自為3-環(huán)戊丙?；；鶊F(tuán)R4和R9各自為2,2-二甲基丙氧基?；鶊F(tuán)R4和R9各自為OH?；鶊F(tuán)R4和R9各自為脫氧膽?；Ｔ诒菊f明書中，基團(tuán)-COOH、-OS03H和-NHS03H以其酸的形式表示。應(yīng)該理解以其酸的形式的表示還延及其鹽的形式。在優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，這些基團(tuán)為其鹽的形式，更優(yōu)選其鈉鹽的形式。應(yīng)當(dāng)理解五糖可以多種立體化學(xué)形式存在，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。可變化的立體化學(xué)的位置包括用波形線表示的位置。除了有特別說明，本發(fā)明延及所有這些立體化學(xué)形式。有利地，低聚糖的G單糖單元具有下列構(gòu)像(conformation):優(yōu)選，低聚糖的D、E、F和H單糖單元具有D-葡萄糖的立體化學(xué):另外，優(yōu)選低聚糖的G單糖單元具有下列立體化學(xué)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面，基團(tuán)Ri、Rs和Rn各自為OMe。在本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，基團(tuán)R2、R7、R8禾卩Rw各自為OS03H。在本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，基團(tuán)X為CH2。在本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，基團(tuán)Ru，為CH2CH3。為了避免疑義，本發(fā)明延及上述方面的任意組合。在本發(fā)明的再一方面提供了一種藥物組合物，其包含如本發(fā)明所述的五糖以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。本發(fā)明還提供了制備藥物組合物的方法，該方法包括將本發(fā)明的五糖與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體混合。在本發(fā)明的再一方面提供了如本發(fā)明所述的五糖在治療中的用途。在本發(fā)明的另一方面提供了如本發(fā)明所述的五糖在制備治療血凝固障礙的藥物中的用途。本發(fā)明還提供了治療人類或動(dòng)物受試者血凝固障礙的方法，該方法包括給予人類或動(dòng)物受試者治療有效量的如本發(fā)明所述的五糖。在本發(fā)明另一方面，如上所述的藥物可以口服給藥。優(yōu)選，治療方法還涉及口服給藥。優(yōu)選，血凝固障礙選自包括深部靜脈血栓形成(deepveinthrombosis)的深部靜脈血栓栓塞和肺栓塞、手術(shù)后預(yù)防深部靜脈血栓形成、冠狀動(dòng)脈綜合征、心機(jī)梗塞或中風(fēng)。定義藥物組合物本發(fā)明化合物也可以藥學(xué)上可接受的形式存在。為了在藥物中使用，本發(fā)明化合物的鹽指無毒的"藥學(xué)上可接受的鹽"。FDA承認(rèn)的藥學(xué)上可接受鹽的形式(Gould,RL.InternationalJ.Pharm.,1986,33,201-217;Berge，S.M.等人J.Pharm.Sd.,1977,66(1),l-19)包括藥學(xué)上可接受的酸性/陰離子或堿性/陽離子鹽。當(dāng)然，本發(fā)明的酸性或堿性化合物的藥學(xué)上可接受的鹽可以通過常規(guī)方法來制備，例如通過將游離堿或酸與至少化學(xué)計(jì)算量的所需的形成鹽的(desiredsalt-forming)酸或堿反應(yīng)。本發(fā)明的酸性化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括與無機(jī)陽離子如鈉、鉀、辛丐、鎂、鋅和銨形成的鹽，和與有機(jī)堿形成的鹽。合適的有機(jī)堿包括N-甲基-D-葡萄糖胺、精氨酸、芐星青霉素、二醇胺(diolamine)、醇胺(olamine)、普魯卡因和氨丁三酉享(加methamine)。本發(fā)明的堿性化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括衍生自有機(jī)或無機(jī)酸的鹽。合適的陰離子包括乙酸鹽、己二酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、溴化物、樟腦磺酸鹽(camsylate)、氯化物、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽(edisylate)、丙酸酯月桂硫酸鹽(estolate)、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸酯、馬尿酸鹽、乙內(nèi)酰脲、氫溴化物、鹽酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽(mesylate)、甲基溴化物、甲基硫酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、對苯二酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物(triethiodide)。特別優(yōu)選鹽酸鹽。本發(fā)明還包括衍生化合物("前藥")，其在體內(nèi)降解得到通式(I)類化合物。對目標(biāo)受體，前藥通常(但不總是)比它們降解得到的那類化合物效力低。當(dāng)所需種類的化合物具有使其難于或無法有效給藥的化學(xué)或物理活性時(shí)，特別適于使用前藥。例如，所需種類的化合物可能溶解性很差，它可能很難通過黏膜上皮，或者它具有不理想的短血槳半衰期。前藥的進(jìn)一步討論可以參見Stella,V.J.等人"Prodrugs",DrugDeliverySystems,1985,112-176,Drugs,1985,29,455-473和"DesignofProdrugs",ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985。權(quán)利要求書中所述的具有氨基的化合物可以用酮或醛(例如甲醛)衍生以形成曼尼希堿。它可以在水溶液中通過一級動(dòng)力學(xué)水解。另外，權(quán)利要求書中所述的具有一個(gè)或多個(gè)游離羥基的化合物可以被酯化成藥學(xué)上可接受的酯。酯化是可逆的，在生理?xiàng)l件下通過溶劑分解成本發(fā)明的具有游離羥基的化合物。因此，在本發(fā)明治療方法中，術(shù)語"給藥"包括用具體公開的化合物或用沒有具體公開的化合物治療所述的各種疾病，但是沒有具體公開的化合物給藥至受試者后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成具體的化合物。應(yīng)該預(yù)期本發(fā)明化合物可以通過口服或胃腸外途徑給藥，胃腸外途徑包括靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、透皮、直腸和局部給藥，和吸入給藥。特別優(yōu)選本發(fā)明的化合物經(jīng)口服給藥。為了口服給藥，本發(fā)明的化合物通常以片劑或膠囊或水溶液或懸浮液形式提供。用于口服的片劑可以包括活性成分，其與藥學(xué)上可接受的賦形劑，例如惰性稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑混合。合適的惰性稀釋劑包括碳酸鈉和碳酸鈣，磷酸鈉和磷酸鈣，和乳糖。玉米淀粉和海藻酸是合適的崩解劑。粘合劑可以包括淀粉和明膠。如果存在潤滑劑，那么它通常是硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。如果需要，可以使用如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等材料對片劑進(jìn)行包衣，以延遲胃腸道的吸收。用于口服的膠囊包括硬明膠膠囊(其中活性成分和固體稀釋劑混合)和軟明膠膠囊(其中活性成分和水或油，例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合)。為了肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi)使用，本發(fā)明的化合物通常以無菌水溶液或懸浮液提供，緩沖至合適的pH和等滲性。合適的含水載體包括林格氏溶液和等滲氯化鈉。本發(fā)明的水懸浮液可以包括懸浮劑，例如纖維素衍生物、藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮和西黃蓍膠(gumtragacemth)，以及濕潤劑如卵磷脂。合適的用于水懸浮液的防腐劑包括對羥基苯甲酸乙酯和對羥基苯甲酸正丙酯。尤其是，本發(fā)明的藥物組合物可以包含多于一個(gè)本發(fā)明的化合物(多個(gè))，例如兩個(gè)或多個(gè)化合物。本發(fā)明還提供藥物制劑或體系，其包含(a)第一化合物，該化合物為本發(fā)明的化合物；和(b)第二藥物化合物。所述本發(fā)明的多個(gè)化合物或所述第一和第二化合物可以在摻加物(admixture)中配制或作為分開組分配制，例如同時(shí)卻分開給藥，或相繼給藥(參見下述內(nèi)容)。給藥方式可以將本發(fā)明的化合物直接遞送或以含有本領(lǐng)域公知的賦形劑(參見上述內(nèi)容)的藥物組合物的形式遞送。本發(fā)明的治療方法涉及給予受試者治療有效量的本發(fā)明化合物。本文所用的術(shù)語"治療有效量"或"治療有效劑量"指為達(dá)到下述目的所需要的本發(fā)明的化合物量治療；改善；預(yù)防目標(biāo)病情；顯示可測的治療或預(yù)防效果；延長患者的存活?？梢酝ㄟ^細(xì)胞培養(yǎng)或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物的標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)方法測定這些分子的毒性和治療效果，例如通過測定LD50(50%種群的致死量)和ED50(50%種群的有效治療量)。毒性效果對治療效果的劑量比是治療指數(shù)，其可以表達(dá)為比率LD50/ED50。優(yōu)選表現(xiàn)高治療指數(shù)的試劑。治療有效量或治療有效劑量是能引發(fā)組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人類的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的化合物或藥物組合物的量，該組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人類正被研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生(medicaldoctor)或其他臨床醫(yī)生研究。例如，抗凝血活性和治療血凝固障礙，例如包括深部靜脈血栓形成的深部靜脈血栓栓塞和肺栓塞、手術(shù)后深部靜脈血栓形成、冠狀動(dòng)脈綜合征、心機(jī)梗塞、中風(fēng)等等。劑量優(yōu)選落入循環(huán)濃度的范圍，其包括低毒或無毒的ED50。劑量可以在此范圍變化，取決于應(yīng)用的劑型和/或使用的給藥途徑。依據(jù)本領(lǐng)域已知的方法，考慮患者病癥的特性，可以選擇確切的制劑、給藥途徑、劑量和給藥間隔(dosageinterval)?？梢詡€(gè)別地調(diào)節(jié)劑量和間隔以提供足以達(dá)到所需的作用的活性部分的血漿水平，即最低有效濃度(MEC)。各個(gè)化合物的MEC有變化，但是可以通過如體外數(shù)據(jù)或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行評價(jià)。達(dá)到MEC所需的劑量取決于個(gè)體的性質(zhì)和給藥途徑。在局部給藥或選擇性吸收的情況，藥物的有效局部濃度可以不涉及血漿濃度。通常，使用本領(lǐng)域己知的常規(guī)方法和技術(shù)可以評價(jià)治療有效劑量/量。動(dòng)物研究(例如非人類靈長類、小鼠(mice)、兔子、狗或豬)中使用的初始劑量可以基于細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)中建立的有效濃度。動(dòng)物模型也可以用于測定合適的濃度范圍和給藥途徑。然后，這些信息可用于測定人類患者的有用劑量和給藥途徑。任何特定患者所需的具體劑量水平取決于多種因素，包括治療病癥的嚴(yán)重程度、給藥途徑、患者的一般健康(即年齡、體重和飲食)，患者的性別、給藥的時(shí)間和頻率、處方醫(yī)生的判斷和對治療的耐受性/反應(yīng)。然而，一般而言，每日劑量(無論單次劑量給藥或分次劑量給藥)的范圍在每日0.01至500mg，更通常在每日0.1至50mg，最通常在每日1至10mg?；蛘撸梢园疵繂挝惑w重給藥，這種情況，典型劑量為0.001mg/kg至3mg/kg，特別為0.01mg/kg至0.2mg/kg，0.02mg/kg至0.1mg/kg。還可以容易地通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)決定給藥的有效、便利的途徑和本發(fā)明化合物在藥物組合物(參見上述內(nèi)容)中的合適制劑。本領(lǐng)域的各種制劑和藥物遞送系統(tǒng)都可用(參見，例如GennaroAR(ed.).Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy.LippincottWilliams&Wilkins.第21版.July3,2005禾卩HardmanJG,LimbirdLE，AlfredG.GilmanAG.Goodman&Gilman，sThePharmacologicalBasisofTherapeutics.McGraw-Hill;第10版.August13,2001)。如上所述，合適的給藥途徑包括，例如陰道、直腸、腸、口服、鼻(鼻內(nèi))、肺或其它黏膜、局部、透皮、眼睛、耳和胃腸外給藥。本發(fā)明化合物的優(yōu)點(diǎn)在于它們特別適于口服給藥。胃腸外給藥的主要途徑包括靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)和皮下給藥。給藥的次要途徑包括腹膜內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、心內(nèi)、腦池內(nèi)(intracisternal)、真皮內(nèi)、病損內(nèi)、眼內(nèi)、胸膜內(nèi)、鞘內(nèi)、子宮內(nèi)和心室內(nèi)給藥。要治療的病癥以及藥物的物理、化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)決定使用的制劑的類型和給藥途徑，且無論局部或系統(tǒng)遞送都是優(yōu)選。如果需要，本發(fā)明的組合物可以存在于包裝或分配設(shè)備中，包含一種或多種單位劑型，該單位劑型包含活性成分。這類包裝或設(shè)備可以包含金屬或塑料箔，如泡罩包(blisterpack),或在小瓶中的玻璃和橡膠塞。包裝或分配設(shè)備可以帶有給藥的說明。還可以制備包含配制在可配伍的藥物載體中的本發(fā)明的試劑的組合物，置于合適的容器中，并貼上標(biāo)簽用于治療指明的病癥。除了上面所述，本發(fā)明的化合物由于其親脂性，特別適于在蓋倫制劑(galenicformulation)中使用。在它們最基本的形式中，蓋倫制劑通常涉及混合兩種化合物以形成制劑，兩種化合物之一口服性差。所得化合物的混合物具有提高的口服利用度，因?yàn)槠湓黾拥挠H脂性，所以化合物能更有效的通過腸黏膜。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知蓋倫制劑，并且這類制劑和口腔遞送本身的區(qū)別描述在，例如Motlekar,N,A.和al.JournalofControlledRelease2006，113,91-101中。另外，技術(shù)人員還知道蓋倫制劑可與肝素和LMWH—起使用，例如參見Goldberg,M.和al.,Naturereviews2003，2,289-295,Bernkop-Schniirch,A.禾卩al.ExpertOpin.DrugDeliv.2004,1,87-98,Bernkop-Schniirch,A.禾口al.JournalofPharmaceuticalScience2005,94(5),966-972和Arbit,E.禾口al.ThrombosisJournal2006，4(6),1-25(Emispheretechnology)。雖然這些文件討論了蓋倫制劑與肝素和LMWH—起使用，但是先前并不知道如果蓋倫組合物與類似本發(fā)明的化合物(即合成親脂低聚糖)的化合物一起使用，會特別有優(yōu)勢?；瘜W(xué)定義官能團(tuán)的表觀定位的公式化代表不必然代表實(shí)際的定位。因此，例如，表示為C(O)NH的二價(jià)酰胺基也涵蓋NHC(O)。為了簡單起見，通常用于指單價(jià)基團(tuán)的術(shù)語(例如"烷基"或"烯基")，在本文使用時(shí)還指二價(jià)、三價(jià)或四價(jià)橋連基，其通過相應(yīng)單價(jià)基閉失去一個(gè)或多個(gè)氫原子而形成。從上下文看，無論該術(shù)語指單價(jià)基團(tuán)或多價(jià)基團(tuán)都是清楚的。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化合價(jià)規(guī)則，從環(huán)部分形成多價(jià)橋連基時(shí)，連接鍵可以在任何合適的環(huán)原子上。任何特定部分被取代時(shí)，例如在雜芳基環(huán)上含有取代基的咪唑基，除非另有說明，術(shù)語"取代的"包括所有可能的異構(gòu)形式。例如，取代的咪唑包括下列所有變換如本文所用，術(shù)語"取代的"被認(rèn)為包括有機(jī)化合物的所有允許的取代基。在寬泛的方面，允許的取代基包括有機(jī)化合物的非環(huán)狀和環(huán)狀，支化和非支化，碳環(huán)和雜環(huán)，芳香和非芳香的取代基。允許的取代基對合適的有機(jī)化合物可以是一個(gè)或多個(gè)且相同或不同。為了本發(fā)明的目的，雜原子如氮可以有氫取代基和/或本文所述有機(jī)化合物的任何允許的取代基，這些取代基滿足雜原子的原子價(jià)。并不以任何方式通過有機(jī)化合物的允許取代基來限制本發(fā)明。術(shù)語"包含，，("comprising","comprises")指"包括"("including")及"由......組成"("consisting"),例如"包含"X的組合物可以排他性的由X組成，或者包括其它的東西例如X+Y。術(shù)語"基本上"并不排除"完全地"，例如組合物"基本上不含"Y可以是完全不含Y。必要時(shí)，術(shù)語"基本上"可以從本發(fā)明的定義中省略。"任選的"或"任選地"指接下來描述的情況事件可能發(fā)生或者不發(fā)生，且說明書包括所述事件或情況發(fā)生的實(shí)例和不發(fā)生的實(shí)例。"可以"指接下來描述的情況事件可能發(fā)生或者不發(fā)生，且說明書包括所述事件或情況發(fā)生的實(shí)例和不發(fā)生的實(shí)例。本發(fā)明化合物具有至少一個(gè)手性中心時(shí)，相應(yīng)地它們可以以對映體存在。化合物具有兩個(gè)或多個(gè)手性中心時(shí)，它們還可以以非對映體存在。制備本發(fā)明化合物的方法產(chǎn)生立體異構(gòu)體的混合物時(shí)，這些異構(gòu)體可以通過常規(guī)技術(shù)分離，例如制備色譜(preparativechromatography)?？梢砸酝庀问街苽浠衔?，或者個(gè)別對映體可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備，例如通過對映選擇性(enantiospecific)合成或拆分，通過與具旋光性的酸反應(yīng)形成鹽以形成非對映異構(gòu)對，接著分歩結(jié)品并再生游離堿?；衔镞€可以通過形成非對映異構(gòu)酯或酰胺拆分(resolved),接著色譜分離并除去手性助劑?；蛘?，使用手性HPLC柱拆分化合物。應(yīng)該理解所有這些異構(gòu)體及其混合物均涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。當(dāng)基團(tuán)包含兩個(gè)或多個(gè)部分(該部分由單一碳原子數(shù)限定)，例如C2-加-垸氧基垸基，碳原子數(shù)指基團(tuán)中碳原子的總數(shù)。如本文所用，術(shù)語"親脂遞送部分(lipophilicdeliverymoiety)"指對應(yīng)親脂遞送試劑的基團(tuán)。優(yōu)選，親脂遞送試劑選自膽汁酸、甾醇、非甾族抗炎劑或化合物如N-[10-(2-羥基苯甲酰基)氨萄癸酸鈉(SNAD)和N-[8-(2-羥基苯甲?；?氨基]辛酸鈉(SNAC)。如本文所用，術(shù)語"親脂"指具有辛醇/水分配系數(shù)的部分，其辛醇/水分配系數(shù)大于或等于正丁烷的辛醇/水分配系數(shù)。如本文所用，術(shù)語"膽汁酸"包括在肝臟中通過氧化(用氨基酸牛磺酸或甘氨酸，或硫酸鹽，或葡萄糖醛酸甙)結(jié)合的膽固醇生成的部分，并貯藏在膽囊中。典型的膽汁酸的例子包括膽酸、?；悄懰帷⒏拾蹦懰?、脫氧膽酸和鵝脫氧膽酸。在本發(fā)明中，脫氧膽酸是特別優(yōu)選的膽汁酸。如本文所用，術(shù)語"甾醇"優(yōu)選指落入類固醇亞族的化合物，且是由乙酰基輔酶A合成的兩親脂類。本發(fā)明使用的甾醇可以是植物的甾醇(即植物甾醇，例如菜籽甾醇、谷甾醇和豆甾醇)，或它們可以是動(dòng)物的甾醇(即動(dòng)物甾醇，例如膽固醇和一些類固醇激素)。本發(fā)明使用的優(yōu)選甾醇是膽固醇。如本文所用，術(shù)語"非甾族抗炎劑"優(yōu)選指鈣激活的氯通道(calcium-activatedchloridecurrent)的非競爭性抑制劑。例如，合適的非紹族抗炎劑是尼氟滅酸(niflumicacid)。如本文所用，術(shù)語"保護(hù)基"指技術(shù)人員已知的官能團(tuán)，并描述在"ProtectingGroupsinOrganicSynthesis"第3版T.W.Greene禾口P.G.Wuts,Wiley-Interscience,1999中。例如，節(jié)氧羰基是常見的胺保護(hù)基，其可以通過使用強(qiáng)酸酸解除去，或者通過催化氫化作用生成二氧化碳和甲苯作為副產(chǎn)物除去。一個(gè)可選擇的胺保護(hù)基是叔丁氧羰基(BOC)，其可以通過酸，例如三氟乙酸或氯化氫在有機(jī)溶劑如二氯甲垸中處理除去。技術(shù)人員應(yīng)該理解除了如上所述的保護(hù)胺的氮原子，可以用合適的保護(hù)基保護(hù)，和脫保護(hù)其它官能團(tuán)，例如羥基。任何特定保護(hù)基的脫保護(hù)方法取決于使用的保護(hù)基和要保護(hù)的官能團(tuán)。保護(hù)/脫保護(hù)的方法學(xué)例子參見"ProtectivegroupsinOrganicsynthesis",T.W.Greene禾口P.G.M.如本文所用，術(shù)語"雜原子"包括N、O、S、P、Si和鹵素(包括F、Cl、Br和I)。在被一個(gè)或多個(gè)雜原子中斷的烴鏈中，術(shù)語"雜原子"包括N、O和S。本文所用術(shù)語"鹵素"或"鹵"指任何的氟、氯、溴和碘。然而，最常見，本發(fā)明的化合物的鹵素取代是氯、溴和氟取代。基團(tuán)如鹵(烷基)包括單-、二-、三-和全卣取代的烷基基團(tuán)。而且，鹵取代可以在烷基鏈的任何位置。"全卣"指完全卣化，例如三鹵甲基和五氯乙基。如本文所用，術(shù)語"烷基"指具有所示碳原子數(shù)的環(huán)狀，直鏈或支化的(branched)飽和單價(jià)烴基。例如，術(shù)語"Cwo-烷基"包括C,、C2、C3、C4、C4、C5、C6、C7、C《、C9、Cio、Cii、C)2、Ci3、C14、C15、Ci6、Cn、Ci8、C19、C20、C21、C22、C23、C24、C25、C26、C27、C28、&9和C3o垸基基團(tuán)。經(jīng)由非限制性的實(shí)施例，合適的垸基基團(tuán)包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基、壬基、十二垸基、二十垸基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲基環(huán)己基、二甲基環(huán)己基、三甲基環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)十二烷基、螺十一烷基、二環(huán)辛基和金剛烷基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基、環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)戊基丙基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)己基丙基、環(huán)己基丁基、甲基環(huán)己基甲基、二甲基環(huán)己基甲基、三甲基環(huán)己基甲基、環(huán)庚基甲基、環(huán)庚基乙基、環(huán)庚基丙基、環(huán)庚基丁基和金剛烷基甲基。本發(fā)明烷基基團(tuán)的優(yōu)選范圍是Cwo-烷基、C2.28-烷基、C3-26-烷基、C4—24-烷基、C4—22墨烷基、C5.20-烷基、C5-l8-夂芫基、C6-16-》芫基、C7扁i4陽烷基禾口Cs墨12-烷基。環(huán)烷基基團(tuán)的優(yōu)選范圍是C"o、C4-2o、G^5和Cw3。如本文所用，術(shù)語"烯基"指具有所示碳原子數(shù)和具有碳-碳雙鍵的區(qū)別特征的環(huán)狀，直鏈或支化的不飽和單價(jià)烴基。例如，術(shù)語"C2—,烯基"包括C2、C3、C4、C4、C5、C6、C7、C8、C9、Cio、Cii、Ci2、Ci3、Ci4、Ci5、Ci6、Cn、C8、Ci9、C20、C2I、C22、C23、C24、C25、C26、C27、C28、C29和C30烯基。經(jīng)由非限制性的實(shí)施例，合適的烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基(penentyl)、己烯基、辛烯基、壬烯基、十二烯基、二十烯基，其中雙鍵可以位于碳鏈的任何位置。本發(fā)明烯基的優(yōu)選范圍是C2—,烯基、C2.28-烯基、(33.26-烯基、(:4.24-烯基、C5.22i基、C5.2Q-烯基、C6-,8-烯基、C^6-烯基、Cw4-烯基和(38-12-烯基。環(huán)烯基的優(yōu)選范圍是C4扁30、C4-20、C5-15禾卩C6-i3。如本文所用，術(shù)語"炔基"指具有所示碳原子數(shù)和具有碳-碳叁鍵的區(qū)別特征的環(huán)狀，直鏈或支化的不飽和單價(jià)烴基。例如，術(shù)語"C2.3o炔基"包括C2、C3、C4、C4、C5、C6、C7、C8、C9、Cio、Ci|、Ci2、Cu、Ci4、Ci5、Cj6、Cn、Ci8、C9、C20、C21、C22、C23、C24、C25、C26、C27、C28、C29和C30炔基基團(tuán)。經(jīng)由非限制性的實(shí)施例，合適的炔基包括乙塊基、丙炔基、丁炔基、戊炔基(penynyl)、己炔基、辛炔基、壬炔基、十二炔基、二十炔基，其中叁鍵可以位于碳鏈的任何位置。本發(fā)明炔基基團(tuán)的優(yōu)選范圍是C2-3Q-炔基、C2-28-炔基、C3-26-炔基、C4-24-炔基、C4-22-炔基、C5.2Q-炔基、C5-,r炔基、Csi炔基、Cw4-炔基和Q.!2-炔基。環(huán)炔基的優(yōu)選范圍是C8-3o、C9-2o、Cw5和dw3。烷氧基指基團(tuán)"垸基-O-"，其中烷基如上所定義。經(jīng)由非限制性的實(shí)施例，合適的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基(hexoxy)。如本文所用，術(shù)語"烷氧基烷基"指具有烷氧基取代基的垸基。通過烷基基團(tuán)結(jié)合。垸基部分可以是環(huán)狀，直鏈或支化的。關(guān)于烷基的定義，這類基團(tuán)的烷和垸基部分(alkandalkylmoieties)可以如上所述地被取代。經(jīng)由非限制性的實(shí)施例，合適的烷氧基垸基包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基丙基和乙氧基丙基。如本文所用，術(shù)語"垸氧基芳基"指具有垸氧基取代基的芳基。通過芳基基團(tuán)結(jié)合。關(guān)于烷氧基和芳基的定義，這類基團(tuán)的烷氧基和芳基部分可以如本文所述地被取代。垸基部分可以是環(huán)狀，直鏈或支化的。經(jīng)由非限制性的實(shí)施例，合適的烷氧基芳基基團(tuán)包括甲氧基苯基，乙氧基苯基，二甲氧基苯基和三甲氧基苯基。如本文所用，術(shù)語"芳基"指具有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)或六個(gè)環(huán)的單價(jià)芳香碳環(huán)基團(tuán)，優(yōu)選一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)環(huán)，其可為稠合或雙環(huán)的。優(yōu)選，術(shù)語"芳基"指含有6個(gè)碳原子的芳香單環(huán)，其可以在環(huán)上被l、2、3、4或5個(gè)本文定義的取代基取代；含有7、8、9或10個(gè)碳原子的芳香雙環(huán)或稠環(huán)體系，其可以在環(huán)上被l、2、3、4、5、6、7、8或9個(gè)本文定義的取代基取代；或含有10、11、12、13或14個(gè)碳原子的芳香三環(huán)體系，其可以在環(huán)上被l、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個(gè)本文定義的取代基取代。經(jīng)由非限制性的實(shí)施例，合適的芳基基團(tuán)包括苯基、聯(lián)苯基、聯(lián)萘基、茚滿基、菲基、芴基(fluoryl)、芴基(flourenyl)、芪基(stilbyl)、節(jié)基菲基、苊基(acenaphthyl)、奠基(azulenyl)、苯基萘基、節(jié)基芴基、四氫萘基、茈基(perylenyl)、茴基(picenyl)、遘基(chrysyl)、芘基、甲苯基、氯苯基、二氯苯基、三氯苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、三甲氧基苯基、氟苯基、二氟苯基、三氟苯基、硝基苯基、二硝基苯基、三硝基苯基、氨基苯基、二氨基苯基、三氨基苯基、氰基苯基、氯甲基苯基、甲苯基苯基、二甲苯基苯基、氯乙基苯基、三氯甲基苯基、二氫茚基、苯并環(huán)庚基和三氟甲基苯基。本發(fā)明的芳基基團(tuán)的優(yōu)選范圍是C6—25-芳基、Cw芳基、C6,芳基、Cw8-芳基、C6-15-芳基、C6-12墨芳基、C6-10墨芳基、C6—9-芳基、C6—8-芳基禾口。6-7-芳基。術(shù)語"雜芳基"指具有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)或六個(gè)環(huán)(優(yōu)選一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)環(huán)，其可以為稠合或雙環(huán)的)的單價(jià)不飽和芳香雜環(huán)基團(tuán)。優(yōu)選，"雜芳基"指五元芳香單環(huán)體系，其五元中至少一元是N、O或S原子，且其任選包含一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)另外的N原子；六元芳香單環(huán)，其六元中一、二或三元是N原子；九元芳香雙環(huán)或稠環(huán)，其九元中至少一元是N、O或S原子，且其任選包含一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)另外的N原子；或十元芳香雙環(huán)，其十元中一、二或三元是N原子。經(jīng)由非限制性的實(shí)施例，合適的雜芳基基團(tuán)包括呋喃基、普林基(pryingly)、吡啶基、鄰苯二甲酰亞氨基、苯硫基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑、異噻唑、B惡唑基、噁二挫基、吡喃酮基(pyronyl)、吡嗪基、四唑基、硫萘基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、吲哚基、氧化吲哚基(oxyindolyl)、異吲哚基、n引唑基、二氫n引哚基、氮雜吲哚基、異吲唑基、苯并吡喃基、香豆素基(coumarinyl)、異香豆素基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、吡啶并吡啶基(pyridopyridyl)、苯并噁嗪基、喹喔啉基(quinoxadinyl)、苯并吡喃基(chromenyl)、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基、咔啉基(carbolinyl)、噻唑基、異噁唑基、異噁唑酮基(isoxazolonyl)、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)、苯并二噁庚因基(benzodioxepinyl)和噠嗪基(pyridazyl)。本發(fā)明芳雜基的優(yōu)選范圍是C2-30-雜芳基、C2.25-雜芳基、C2-2Q-雜芳基、(:2.，8-雜芳基、Cw雜芳基、(32.,2-雜芳基、CwQ-雜芳基、C2-9-雜芳基、C2-8-雜芳基和C2.r雜芳基。術(shù)語"雜環(huán)基"指三元飽和或部分不飽和的環(huán)，其三元中至少一元是N、O或S原子，且其任選包含一個(gè)另外的O原子或另外的N原子；四元飽和或部分不飽和的環(huán)，其四元中至少一元是N、O或S原子，且其任選包含一個(gè)另外的O原子或一個(gè)或兩個(gè)另外的N原子；五元飽和或部分不飽和的環(huán)，其五元中至少一元是N、O或S原子，且其任選包含一個(gè)另外的O原子或一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)另外的N原子；六元飽和或部分不飽和的環(huán)，其六元中一、二或三元是N、O或S原子，且其任選包含一個(gè)另外的O原子或一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)另外的N原子；七元飽和或部分不飽和的環(huán)，其七元中一、二或三元是N、O或S原子，且其任選包含一個(gè)另外的O原子或一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)另外的N原子；八元飽和或部分不飽和的環(huán)，其八元中一、二或三元是N、O或S原子，且其任選包含一個(gè)另外的O原子或一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)另外的N原子；九元飽和或部分不飽和的雙環(huán)，其九元中至少一元是N、O或S原子，且其任選包含一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)另外的N原子；或十元飽和或部分不飽和的雙環(huán)，其十元中一、二或三元是N、O或S原子，且其任選包含一個(gè)另外的O原子或一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)另外的N原子；優(yōu)選，包含過氧化物基團(tuán)的雜環(huán)被排除在雜環(huán)基的定義外。經(jīng)由非限制性的實(shí)施例，合適的雜環(huán)基基團(tuán)包括吡咯啉基、吡咯垸基、二氧戊環(huán)基、四氫呋喃基、嗎啉基、咪唑啉基、咪唑垸基(imidazolidinyl)、馬來酰亞氨基、吡唑烷基、哌啶基、二氫吡喃基、琥珀酰亞胺基、四氫吡喃基、硫代吡喃基、四氫硫代吡喃基和哌嗪基。本發(fā)明的雜環(huán)基基團(tuán)的優(yōu)選范圍是C2.3Q-雜環(huán)基、C2.25-雜環(huán)基、C2,雜環(huán)基、(32-18-雜環(huán)基、(32-15-雜環(huán)基、Cm-雜環(huán)基、C2,-雜環(huán)基、C2.9-雜環(huán)基、C2-8-雜環(huán)基和C2-r雜環(huán)基。如本文所用，術(shù)語"垸芳基"和"垸基芳基"指具有烷基取代基的芳基基團(tuán)。通過芳基基團(tuán)結(jié)合。這類基團(tuán)具有所述的碳原子數(shù)目。關(guān)于烷基和芳基的定義，這類基團(tuán)的烷基和芳基部分可以如本文定義地被取代。垸基部分可以是直鏈或支化的。垸芳基特別優(yōu)選的例子包括甲苯基、二甲苯基、丁基苯基、均三甲基苯基(mesityl)、乙基甲苯基、甲基茚滿基、甲基萘基、甲基四氫萘基、乙基萘基、二甲基萘基、丙基萘基、丁基萘基、甲基芴基和甲基i基。此外，本發(fā)明垸芳基和烷基芳基的碳原子的優(yōu)選范圍是C7.3o、C7.25、C7-2o、C7.18、C7.15、C7.12、Cwo和C7.9。如本文所用，術(shù)語"芳基烷基"指具有芳基取代基的垸基基團(tuán)。通過烷基基團(tuán)結(jié)合。這類基團(tuán)具有所示的碳原子數(shù)目。關(guān)于芳基和烷基的定義，這類基團(tuán)的芳基和垸基部分可以如本文定義地被取代。烷基部分可以是直鏈或支化的。芳基垸基的特別優(yōu)選的例子包括芐基、甲基芐基、乙基芐基、二甲基芐基、二乙基芐基、甲基乙基芐基、甲氧基芐基、氯芐基、二氯芐基、三氯節(jié)基、苯乙基、苯基丙基、二苯基丙基、苯基丁基、聯(lián)苯基甲基(biphenylmethyl)、氟芐基、二氟芐基、三氟芐基、苯基甲苯基甲基、三氟甲基芐基、雙(三氟甲基)芐基、丙基芐基、甲苯基甲基、氟苯乙基、芴基甲基、甲氧基苯乙基、二甲氧基芐基、二氯苯乙基、苯基乙基芐基、異丙基芐基、二苯基甲基、丙基芐基、丁基芐基、二甲基乙基芐基、苯基戊基、四甲基芐基、苯基己基、二丙基芐基、三乙基芐基、環(huán)己基芐基、萘基甲基、二苯基乙基、三苯基甲基和六甲基芐基。類似地，本發(fā)明的芳基垸基基團(tuán)的碳原子的優(yōu)選范圍是C7-3o、C7-25、C7.2o、C7-18、C7-15、C7.12、C7-H)和C7.9。術(shù)語"氨基烷基"指具有胺取代基的垸基基團(tuán)。通過垸基基團(tuán)結(jié)合。這類基團(tuán)具有如上對"烷基"基團(tuán)所述的碳原子數(shù)目。關(guān)于烷基的定義，這類基團(tuán)的垸基部分可以如本文定義地被取代。經(jīng)由非限制性的實(shí)施例，合適的氨基烷基基團(tuán)包括氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基、氨基戊基和氨基己基。術(shù)語"氨基芳基"至具有芳基取代基的胺基基團(tuán)。通過垸基基團(tuán)結(jié)合。這類基團(tuán)具有如上對"芳基"基團(tuán)所述的碳原子數(shù)目。關(guān)于芳基的定義，這類基團(tuán)的芳基部分可以如本文定義地被取代。如本文所用，術(shù)語"?；?指通式-C(O)-R的基團(tuán)，其中R選自任一下列基團(tuán)垸基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、垸基芳基或芳基垸基。關(guān)于一個(gè)或多個(gè)取代基，其指該取代基在化合物定義中任選地被取代，例如"烷芳基"，該取代基可以在組成部分的一端或兩端上，例如在烷基和/或芳基部分上。若指環(huán)體系，例如芳基、雜芳基等等，涵蓋單環(huán)和多環(huán)體系。這類體系包括稠合、非稠合和螺環(huán)構(gòu)象，例如二環(huán)辛基、金剛烷基、二苯基和苯并呋喃。術(shù)語"單糖"指具有3-10個(gè)碳原子的鏈的糖分子，是醛(醛糖)或酮(酮糖)的形式。本發(fā)明使用的合適的單糖包括天然生成和合成的單糖。這類單糖包括戊糖，例如木糖、阿拉伯糖、核糖、來蘇糖；甲基戊糖(6-脫氧己糖)，例如鼠李糖和果糖；己糖，例如阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、古洛糖、艾杜糖、甘露糖、半乳糖和塔羅糖。優(yōu)選的單糖是己糖。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>所述單糖可以與另一單糖基團(tuán)在d、C2、C3、C4、Cs和C6位(如上所示)連接以形成糖基鍵(glycosylbond)和低聚糖。通常，單糖通過與另一個(gè)單糖的d碳連接的氧原子連接在C3、C4、Cs和C6位，形成糖苷鍵和低聚糖?？捎糜诒景l(fā)明的低聚糖包括二糖、三糖、四糖和五糖。然而，為了與AT結(jié)合，本發(fā)明的低聚糖是五糖。應(yīng)當(dāng)理解可離子化基團(tuán)(ionisablegroup)可以以本文通式中所示的中性形式存在，或者以帶電荷的形式存在，例如取決于pH。因此，羧基可以顯示為-COOH，該通式僅代表中性羧基，且其它帶電荷的形式也涵蓋在本發(fā)明內(nèi)(即COCT)。類似地，本文所指陽離子和陰離子基團(tuán)應(yīng)當(dāng)認(rèn)為指在生理?xiàng)l件下存在于基團(tuán)的電荷，例如硫酸基-OS03H去質(zhì)子化得到陰離子-OS03-基團(tuán)，該去質(zhì)子化可以在生理pH發(fā)生。另外，羧基-COOH去質(zhì)子化得到陰離子-COCT基團(tuán)，該去質(zhì)子化可以在生理pH發(fā)生。而且，本發(fā)明的分子的帶電荷的鹽也涵蓋在內(nèi)。糖環(huán)可以以開環(huán)和閉環(huán)的形式存在，閉環(huán)形式如本文所示，且丌環(huán)形式也涵蓋在本發(fā)明內(nèi)。本發(fā)明某些化合物以各種區(qū)域異構(gòu)、對映異構(gòu)、互變異構(gòu)和非對映異構(gòu)形式存在。應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明包含不同的區(qū)域異構(gòu)體、對映體、互變異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，以各自分開的形式和混合物的形式。反離子(counter-ions)補(bǔ)償本發(fā)明化合物的帶電荷形式，該反離子是藥學(xué)上可接受的反離子如氫，或者更優(yōu)選堿金屬或堿土金屬離子，其包括鈉、鈣、鎂和鉀。基于先前的定義和常規(guī)命名法，技術(shù)人員容易理解其它'化合物'基團(tuán)的定義。應(yīng)當(dāng)理解上面關(guān)于本發(fā)明任何一方面所述的任何任選的特征也適用于本發(fā)明任何其它方面。一般程序經(jīng)由下列非限制性的方法，現(xiàn)在將以更詳細(xì)的形式描述本發(fā)明，這些非限制性的方法可用于合成本發(fā)明的化合物。然而，技術(shù)人員能理解這些方法僅是說明本發(fā)明，并不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。常規(guī)制備合成方案A方案l:受體H4的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>方案2:E和G供體12的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>方案3:受體F17的制備方案4:供體D21的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>方案5:二糖G-H27的制備1)MeONa(CH3)2C(OCH3)2方案6:二糖E-F31的制備1)MeONa2)(CH3)2C(OCH3)2APTS31方案7:三糖DEF33的制備33方案8:五糖DEFGH36、37、38的制備34"TFA2)KOH3)Py"SO:DEFGH36:R，=H，R2=Bn，R3=(CH-CH)37:Fh=TBDPS，R2=H,R3=Et38:F^sRpH，R3=Et方法A:脫甲硅基作用將氟化銨(40摩爾當(dāng)量)加至五糖(1摩爾當(dāng)量)的甲醇溶液中(70L/mo1)。室溫?cái)嚢?2小時(shí)后，在CH2Cl2/甲醇/水(50:50:1)平衡的交聯(lián)葡聚糖凝膠(Sephadex)LH-20柱(20L/mmol)上進(jìn)行色譜法得到脫甲硅基的產(chǎn)物。方法B:氫解在氫與Pd/C催化劑(10。/。，2重量當(dāng)量)存在下，將五糖(l摩爾當(dāng)量)的13:20叔丁醇/水(250L/mo1)溶液攪拌24小時(shí)，并通過Celite45過濾。方法C:烷基化在0。C將NaH60%/油(18摩爾當(dāng)量)加至五糖(1摩爾當(dāng)量)的DMF溶液(70L/mol)中，并攪拌15分鐘。之后，加入垸基化試劑(18摩爾當(dāng)量)，并在室溫?cái)嚢枞芤?小時(shí)。然后所得溶液用乙醇中和，并直接倒至用CH2Cl2/甲醇/水(50:50:1)平衡的交聯(lián)葡聚糖凝膠LH-20柱(20L/mmol)上，得到烷基化產(chǎn)物。方法D:?；?TC將酰氯(10摩爾當(dāng)量)加至五糖(1摩爾當(dāng)量)的吡啶(70L/mol)和DMF(70L/mol)溶液中。在室溫?cái)嚢杌旌衔?6小時(shí)，并將其直接倒至用CH2Cl2/甲醇/水(50:50:1)平衡的交聯(lián)葡聚糖凝膠LH-20柱(20L/mmo1)，得到?；a(chǎn)物。中間產(chǎn)物依據(jù)本領(lǐng)域巳知的方法制備單糖4和21。另外，依據(jù)US6,670,338和Chem.Eur.J.,2001,7(22),4821所述的方法制備單糖供體12。二糖GH22的制備在室溫?cái)嚢?(92.1mg,0.143mmol)，12(84.1mg,0.172mmol)和4A分子篩(220mg)在甲苯(2mL)中的混合物30分鐘。將懸浮液冷卻至-40。C，并加入0.14M的TMSOTf的甲苯溶液(0.2ml,0.17eq/亞氨酯(imidate))。然后攪拌反應(yīng)混合物90分鐘，并將溫度逐漸升至-2(TC。之后，用三乙胺中和反應(yīng)混合物，用CH2C12稀釋，通過061^@過濾并濃縮。在硅膠上進(jìn)行制備TLC(甲苯/AcOEt:80/20+1%Et3N)得到化合物22(133.6mg,96%)，該化合物具有下列性質(zhì)TLC:RfH).22;硅膠，甲苯/AcOEt:90/10v/v;端基質(zhì)子(anomericproton)的化學(xué)位移5.14和4.70ppm;禾卩MS(ESI+):m/z993.4[M+Na]+。然后，依據(jù)Chem.Eur.J.,2001,7(22),4821所述的方法將二糖22轉(zhuǎn)化成二糖27。二糖EF28的制備在室溫?cái)嚢?7(1.025g,1.467mmol)，12(864mg,1,76mmol)和4A分子篩(2.2g)在甲苯(20mL)中的混合物30分鐘。將懸浮液冷卻至-40。C，并加入0.29M的TMSOTf的甲苯溶液(lml,0.17eq/亞氨酯)。然后攪拌反應(yīng)混合物90分鐘，并將溫度逐漸升至-20。C。之后，用三乙胺中和反應(yīng)混合物，用CH2Cl2稀釋，通過Celit^過濾并濃縮。在硅膠上進(jìn)行快柱色譜(CH2Cl2/AcOEt:93/7)得到化合物28(1.36g,75%)，該化合物具有下列性質(zhì)TLC:Rf=0.36,硅膠，甲苯/AcOEt:80/20v/v;端基質(zhì)子的化學(xué)位移5.15和4.90ppm;禾口MS(ESI+):m/z1049.4[M+Na]+。然后，依據(jù)Chem.Eur.J.,2001,7(22),4821所述的方法將二糖28轉(zhuǎn)化成二糖31。三糖DEF32的制備在室溫?cái)嚢?1(402mg，0.367mmol)，21(281mg,0.441mmol)和4A分子篩(1.0g)在甲苯(8mL)中的混合物30分鐘。將懸浮液冷卻至-4(TC，并加入0.29M的TMSOTf的甲苯溶液(250pi,0.17eq/亞氨酯)。然后攪拌反應(yīng)混合物90分鐘，并將溫度逐漸升至-2(TC。之后，用三乙胺中和反應(yīng)混合物，用CH2Cl2稀釋，通過Celite過濾并濃縮。在硅膠上進(jìn)行快柱色譜(CH2Cl2/AcOEt:95/5)得到化合物32(436mg，71%)，該化合物具有下列性質(zhì)TLC:Rf=0.26,硅膠，甲苯/AcOEt:80/20v/v;端基質(zhì)子的化學(xué)位移5.16，5.08和4.88ppm;禾卩MS(ESI+):m/z1592.7[M+Na]+。然后，依據(jù)Chem.Eur.J.,2001，7(22)，4821所述的方法將三糖32轉(zhuǎn)化成三糖33。被保護(hù)的五糖DEFGH34的制備在室溫?cái)嚢?3(189mg,0.113mmol)，27(88mg,0,094mmol)禾口4A分子篩(500mg)在甲苯(4mL)中的混合物30分鐘。將懸浮液冷卻至-4(TC，并加入0.29M的TMSOTf的甲苯溶液(64(40.17eq/亞氨酯)。然后攪拌反應(yīng)混合物90分鐘，并將溫度逐漸升至-20°C。之后，用三乙胺中和反應(yīng)混合物，用CH2Cl2稀釋，通過061^6@過濾并濃縮。在硅膠上進(jìn)行快柱色譜(CH2CVAcOEt:95/5)得到化合物34(168mg,73%)，該化合物具有下列性質(zhì)TLC:Rf=0.33,硅膠，甲苯/AcOEt:90/10v/v;端基質(zhì)子的化學(xué)位移5.50,5.28,5.16,4.98和4.72ppm;和MS(ESI+):m/z1592.7[M+Na〗+。五糖DEFGH35的制備在0'C將五糖34(115mg,50jamol)溶解在18.4mlCH2C12/TFA(99/1)的混合物中。在室溫?cái)嚢柙撊芤?2小時(shí)并用CH2Cl2稀釋。用NaHC03飽和水溶液洗滌后，在MgS04上干燥有機(jī)層，濃縮并用在硅膠上進(jìn)行色譜(CH2Cl2/MeOH:95/5)純化得到76mg中間體五糖，并將其溶解在5.4mlTHF/MeOH(2/l)混合物中。然后，在(TC滴加入1.7ml2M的KOH水溶液，并將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。攪拌后，用離子交換樹脂Dowex50WX8-200酸化反應(yīng)混合物，過濾并濃縮至干燥。將所得五糖溶解在7.6ml干燥吡啶中，并加入三氧化硫吡啶配合物(181mg,1mmol)。在55。C加熱混合物且光防護(hù)18小時(shí)。冷卻至0"C后，用MeOH和飽和NaHC03水溶液中和溶液。將反應(yīng)混合物直接倒至交聯(lián)葡聚糖凝膠LH20(二氯甲垸/甲醇1/1+水1%)上，得到O-磺化五糖35(60mg,53%)，該化合物具有下列性質(zhì)端基質(zhì)子的化學(xué)位移5.47,5.31,5.16,4.71和4.67ppm;MS(ESr):化學(xué)質(zhì)量=2316.37;實(shí)驗(yàn)質(zhì)量=2318.3。五糖DEFGH36的制備依據(jù)'方法A:脫甲硅基作用'對五糖35(53mg,21.6pmol)進(jìn)行脫甲硅基得到五糖36(37mg，86%)，該化合物具有下列性質(zhì)端基質(zhì)子的化學(xué)位移5.39,5.29,5.17,4.68禾卩4.66ppm;和MS(ESr):化學(xué)質(zhì)量=1838.25;實(shí)驗(yàn)質(zhì)量=1839.5。五糖DEFGH37的制備依據(jù)'方法B:氫解'對五糖35(42mg,17.1)imol)進(jìn)行氫解得到五糖37(35.7mg,85%)，該化合物具有下列性質(zhì)端基質(zhì)子的化學(xué)位移5.41,5.29,5.16,4.67和4.65ppm;禾PMS(ESr):化學(xué)質(zhì)量=1728.33;實(shí)驗(yàn)質(zhì)量=1729.4。五糖DEFGH38的制備依據(jù)'方法B:氫解，對五糖36(37mg,18.6(rniol)進(jìn)行氫解得到五糖38(21.5mg，83%)，該化合物具有下列性質(zhì)端基質(zhì)子的化學(xué)位移5.31,5.22,5.03,4.69和4,61ppm;禾PMS(ESr):化學(xué)質(zhì)量=1252.09;實(shí)驗(yàn)質(zhì)量=1253.1。常規(guī)制備合成方案B方法E:O-烷基化的常規(guī)方法將在無水DMF中的1,6-P-脫水吡喃葡萄糖(0.3M)加至干燥圓底燒瓶中，接著加入NaH(7eq.)。在0。C攪拌該溶液30分鐘，然后滴加入RX(X=Cl或Br,8eq.)。在0。C攪拌反應(yīng)過夜，并加入MeOH以消除過量的NaH。然后攪拌反應(yīng)30分鐘，接著用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)層依次用NaCl飽和溶液、水和飽和NaHC03水溶液洗滌。用MgS04干燥有機(jī)層，過濾并在減壓下濃縮。如果需要，使用硅膠柱色譜進(jìn)行純化以得到0-烷基化的-l，6-p-脫水吡喃葡萄糖。方法F:醋解的常規(guī)方法在干燥圓底燒瓶中，將0-烷基化的-l,6-p-脫水吡喃葡萄糖溶解在乙酸酐(0.1M)和TFA(lleq.)的混合物中。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物1.5小時(shí)，在減壓下除去溶劑，接著用甲苯共蒸。方法G:選擇性脫乙酰化的方法在干燥圓底燒瓶中，將要脫乙酰化的糖加至THF/MeOH(7/3,0.03M)混合物中，并將該溶液冷卻至0"C。攪拌15分鐘后，用輕微流動(dòng)的氨氣對溶液進(jìn)行吹泡2小時(shí)(TLC顯示原料的消失)。然后用氮吹掃混合物20分鐘，并在減壓下濃縮至干燥。粗產(chǎn)物不經(jīng)任何進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。方法H:三氯乙酰亞氨酯(trichloroacetimidate)生成的常規(guī)方法在干燥圓底燒瓶中，將糖溶解在干燥二氯甲烷(0.1M)中，接著加入CC13CN(9eq.)和先前在40(TC活化過夜的K2C03(2.7eq.)。室溫?cái)嚢柽^夜后，用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，通過061^@墊層過濾，洗滌并將濾液濃縮至干燥。在硅膠上用色譜純化所得殘余物以得到所需的三氯乙酰亞氨酯。方法I:偶合的常規(guī)方法在干燥圓底燒瓶中，氮?dú)庀聦⑹荏w和供體加至含4A分子篩(1重量叫./受體)的二氯甲烷/二乙醚(1/1或l:2,0.1eq./受體)的混合物中。攪拌1小時(shí)后，溫度冷卻至-20。C，并加入三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯或叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.2eq./供體)。另一個(gè)3小時(shí)后，TLC分析顯示反應(yīng)已經(jīng)完全。用三乙胺中和過量的試劑直至pH7，溶液通過0^化@墊層過濾。然后在減壓下蒸發(fā)濾液至干燥，并用交聯(lián)葡聚糖凝膠LH-20凝膠柱(二氯甲烷/乙醇1/1)純化或用二氧化硅色譜純化以得到所需的產(chǎn)物。方法J:皂化的常規(guī)方法最初，將要皂化的五糖溶解在THF/MeOH混合物中(2/l,0,01M)。將溶液冷卻至0。C，并加入2M的KOH(90eq.)。持續(xù)攪拌直至反應(yīng)完全，期間將反應(yīng)溫度升至室溫。然后加入0(^6乂@50WX8-200酸化反應(yīng)直至pH4-5。使用交聯(lián)葡聚糖凝膠LH-20(CH2Cl2/EtOH:1/1)純化得到皂化產(chǎn)物。方法K:硫酸化的常規(guī)方法最初，將要硫酸化的五糖溶解在干燥吡啶(0,015M)中。加入三氧化硫吡啶配合物(5eq./要硫酸化的OH)。避光保護(hù)混合物，在8CTC加熱3小時(shí)，然后冷卻至0'C。滴加入甲醇(10eq./三氧化硫吡啶配合物eq.)，接著加入飽和NaHC03水溶液(至pH9)。室溫?cái)嚢柽^夜后，過濾混合物，并將濾液直接加在交聯(lián)葡聚糖凝膠LH-20柱的頂部，用二甲基甲酰胺洗脫。將含有產(chǎn)物的部分匯集在一起，并在真空下濃縮溶劑得到硫酸化的五糖。方法L:脫甲硅基作用的常規(guī)方法最初，將要脫甲硅基的五糖溶解在干燥甲醇(0,02M)中，并加入氟化銨(20eq.)。在50。C攪拌混合物過夜，然后冷卻至O'C。加入飽和NaHC03水溶液至pH9。過濾混合物后，將濾液直接加在交聯(lián)葡聚糖凝膠LH-20柱的頂部，用二甲基甲酰胺洗脫。將含有產(chǎn)物的部分匯集在一起，并在真空下濃縮溶劑得到所需的五糖。方法M:氫解在干燥圓底燒瓶中，將要還原的低聚糖與Pd/C或Pd(OH)2(10mg,1重量eq.)和叔BuOH/H20(l:l，10mg/mL)混合。將反應(yīng)混合物冷卻至0°C，用氫氣吹掃，并在氫氣氛下攪拌。過濾反應(yīng)混合物，并低壓升華干燥(lyophylised)以得到白色無定形固體。單糖的制備制備例l:單糖51、52、53和54的合成1,6-脫水葡萄糖R=Me,39R=Me,43=Bu,40=Bu，44=Hex,41=Hex,45=Bn,42=Bn,46R=Me,47R=Me,51=Bu,48=Bu,52=Hex,49=Hex,53=Bn,50=Bn,542，3，4-三-0-甲基-6—0-乙?；狣-批喃葡萄糖基-三氯乙酰亞氨酯51的合成,'錄".fl,2,3，4-三-0-伊基-入6-應(yīng)^^-膽喊箭#凝"游#成如方法E所述進(jìn)行1,6-脫水-P-D-吡喃葡萄糖(4g,25mmol)的O-烷基化，得到粗制的化合物39(6g)，該化合物不經(jīng)任何進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。!HNMR(400MHz,CDC13,ppm)，3=5.49(s,1H,H-1),4.64(d，1H,/5,6=5.8Hz,H-5);3.93(d，1H,^a,6b=7.2Hz;H-6);3.74(dd,1H,J^,6b=7.2Hz，J5.6=5.8Hz，H-6);3.49,3.48和3.46(3s,9H,OMe);3.34(sl,1H,H-3);3.15(sl,1H,H-2);3.11(sl,1H,H-4),覆/.6,2'^-三-0匿伊基-,6-二-0-Z廣基-"，^D-膽贈(zèng)一薪裔瀞43游#成如方法F所述進(jìn)行1,6-脫水-2,3,4-三-0-甲基-(3-D-吡喃葡萄糖39(5g,24.7mmol)的醋解，得到粗制的化合物43(5.82g,定量的產(chǎn)率，a/(3:83/17)，該化合物不經(jīng)任何進(jìn)一步純化直接用于下一歩驟。工HNMR(400MHz,CDC13,ppm)，3=6.30(s,0,83H,H-la)，5.49(d,0,17H,/i,2=8.6Hz,H-l(3);3.66,3.55禾n3.48(3s,9H,Oikfe);2,16和2.10(s,6H,C/frAc)。-麥,c..2，3，^三-<9-伊基層6-O-Z廣基-a，"-i)-膽敏薪萄籍47游#成如方法G所述進(jìn)行1,6-二-0-乙酰基-2,3,4-三-0-甲基-(3-D-吡喃葡萄糖43(1.6g，5.26mmol)的選擇性水解，得到粗制的化合物47(1.01g,74%,a/p:63/37)，該化合物不經(jīng)任何進(jìn)一歩純化直接用于下一歩驟。HNMR(400MHz,CDC13,ppm),3=5.34(sl，0.63H,H-la),4.61(d，0'37H,/=7.5Hz,H-l灼,4.41至4.13(m,2H,H-6);3,65,3.54,3.53(s,9H,O臉);2.11和2.12(s,3H，OAc)。,嚴(yán)7t/:2，3,4-三-0-伊基-6-0-Z廣基-a，y5-D-膽顧曹麥籍基三贏Z激f賓靨57游合成如方法H所述進(jìn)行6-0-乙?；?2,3,4-三-0-甲基-a,(3-D-吡喃葡萄糖47(0.719g,2.3mmol)的三氯乙酰亞氨酯形成，純化后得到化合物51(a/p:19/81，0.935g)。丄HNMR(400MHz,CDC13,ppm),3=8.60(s,1H,N機(jī)6.48(d,1H，■/=3.5Hz'H-la,19%),5.66(dd,1H,J=2.2,5.5Hz，H-l》，81%),3.70(s,3H,OMe),3.60(s,3H,OMe),3.50(s,3H，OMe)，2.10(s，3H,OAc)。單糖52,53和54采用下面相同的方法制備，該方法已在上面2,3,4-三-0-甲基,6-0-乙酰基-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亞氨酯51的合成中概述。2，3，4-三-0-丁基-6-0-乙酰基-a,!3-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亞氨酯52的合成如方法H所述進(jìn)行6-0-乙?；?2,3，4-三-0-丁基-a,P-D-吡喃葡萄糖48(1.15g,2.9mmol)的三氯乙酰亞氨酯形成，純化后得到化合物52(1.36g，87%,a/(3:2/1)。HNMR(400MHz,CDC13,ppm),<5=8.62(s，0.1H，NH》)，8.56(s,0.19H,Nia),6.45(d,1H,/=3.5Hz,H-la,19%),5.64(dd,1H,/=2.0Hz,8.0Hz,H-lyS,8i%),2.07(s,3H,OAc)。2,3,4-三-0-己基-6-0-乙?；?a，(3-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亞氨酯53的合成如方法H所述進(jìn)行6-0-乙?；?2,3,4-三-0-己基-a,p-D-吡喃葡萄糖49(1.15g,2.34mmol)的三氯乙酰亞氨酯形成，純化后得到化合物53(a/|3:24/76,1.34g,92%)。〗H顧R(400MHz,CDC13,ppm),3=8.65(s,0.24H,朋a)，8.57(s,0.76H,卿，6.47(d,0.24H,/u=3.6Hz,H-la),5,67(dd，0.76H,=5.9Hz和/。=2.1HzH-l/);4.37-4.2(m,2H);4.2-4.1(m，1.5H);2.08和2.07(s,3H,C坊-OAc);1.68-1.45(m，6H,0-CH2-C//2-CH2-CH2-CH2-CH3);1.43-1.21(m，18H,0-CH2-CH2-CH2-CH2-C玩-CH3);0.97-0.84(m，9H,O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-C玩)。2,3,4-三-0-芐基-6-0-乙?；?a,!3-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亞氨酯54的合成如方法H所述進(jìn)行2,3,4-三-0-芐基-6-0-乙?；?a,(3-D-吡喃葡萄糖50(0.71g,1.44mmol)的三氯乙酰亞氨酯形成，純化后得到化合物54(214mg異構(gòu)體a，646mg異構(gòu)體卩，a/(3=3/7,94%)。異構(gòu)體a:'HNMR(400MHz,CDC13，ppm),(5=8.63(s,1H,N-?。?.4-7.27(m,15H,芳?xì)?；6.49(d，1H,A,3.4Hz,H-la)，5.01(d,1H,J=10.7Hz,C群li);4.91和4.86(qAB,2H,/=10,9Hz,CH-Ph);4.77禾Q4.71(qAB,2H,/=11,75Hz,Cff-Ph);4.61(d,1H,J=10.7Hz,C//-Ph);4.24(m,2H,H-6);4.14-4.03(m,2H,H-4和H-5);3.77(dd,1H,八2=3.4Hz禾卩J2,3=9.6Hz);3.62(t,1H,力,4=J2,3=9.6Hz);2.04(s,3H,CH3-OAc)。異構(gòu)體B:!HNMR(400MHz,CDC13,ppm)，<5=8.7(s,1H,N-??；7.4-7.25(m，15H，芳?xì)?；5.84(d,1H，/i,2=7.62Hz,H-lyQ),4.97(d，1H,J=10.9Hz,C/Z-Ph);4.95(d,IH,J=10.9Hz,CH-Ph);4.87和4,78(qAB，2H,J=10.9Hz,Cff-Ph);4.83(d,1H,J=10.9Hz,CW-Ph);4.61(d，1H,J=10.9Hz,CffiPh);3.38-4.24(m,2H,H-6);3.85-3.63(m,4H,H-2,H-3,H-4禾nH-5);2.03(s,3H,C玩-OAc)。制備例2:單糖75、76、77、78和79的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>1，6-0-乙酰基-2-疊氮基-2-脫氧-3,4-二-0-甲基-a，!3-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亞氨酯71的合成,麥2.a,7,(5-嚴(yán)^-#賓基-2-厲奢-3,4-二-0-伊^^-Z)-膽裙曹錄箭56游會成如方法E所述進(jìn)行1,6-脫水-2-疊氮基-2-脫氧-(3-D-吡喃葡萄糖55(3g,16.03mmol)的O-垸基化，得到粗制的化合物56(4g)，該化合物不經(jīng)任何進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。,潔7,6-二-0-Z糜基匿2-疊i基-H禽層3,4層二-0-伊基^^-D-膽〃威慮萄箭67游#成如方法F所述進(jìn)行1,6-脫水-2-疊氮基-2-脫氧-3,4-二-0-甲基-卩-D-吡喃葡萄糖56(3.45g,16.03mmol)的醋解，得到粗制的化合物61(a/p=89/11,4.3g)，該化合物不經(jīng)任何進(jìn)一歩純化直接用于下一步驟。&NMR(400MHz,CDC13,ppm),<5=6.17(d,0.89H,力,2=3.5Hz,H-la),5.43(d,0.11H,八2=8.7Hz,H-l灼，4.29-4.25(m，2H,H-6);3.S1(m,1H,H-5);3.72(s,3H,OMe),3.57(s,3H,O,，3.46(m，1H，H-2);3.24(m,1H,H-3);2.17(s,3H,OAc),2.11(s,3H,QAc)。,凝".c,6-0-Z膽基層2-違^r基-2-厲賓-3，^二-(9-伊基-a,y9-i)-膽/^箭麥籍66游如方法G所述進(jìn)行1,6-二-0-乙?；?2-疊氮基-2-脫氧-3,4-二-0-甲基-a，p-D-吡喃葡萄糖61(5.09g,16.03mmol)的選擇性端基異構(gòu)乙酸酯水解，得到粗制的化合物66(5.65g)，該化合物不經(jīng)任何進(jìn)一步純化直接用于下一歩驟。,凝216-0-Z激基:2-i嚴(yán)基-2-Jf奢-3,^—二-(9-伊基-fl'^D-膽喊蕭臠凝三;irZ廣I賓潔77船成如方法H所述進(jìn)行6-0-乙?；?2-疊氮基-2-脫氧-3,4-二-0-甲基-a,p-D-吡喃葡萄糖66(4.41g,16.03mmol)的三氯乙酰亞氨酯形成，純化后得到化合物71(a/卩32/68,5.47g，81%4步以上)。)HNMR(400MHz,CDC13,ppm)，3=8.79(s,1H,N用，6.34(d,0.32H,力,2=3.5Hz,H-la),5.58(d,0.68H,^,2=8'7Hz,H-l灼,4.39-4.22(m，2H,H-6);3.70(s,3H，O她),3.56(s，3H,O幽，3.33-3.16(m,1H，H-2);2.10(s，3H'OAc)。單糖72,73,74和75采用下面相同的方法制備，該方法已在上面6-0-乙?；?2-疊氮基-2-脫氧-3,4-二-0-甲基-a,(3-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亞氨酯71的合成中使用。6-0-乙酰基-2-疊氮基-2-脫氧-3,4-二-0-丁基-a,[3-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亞氨酯72的合成如方法H所述進(jìn)行6-0-乙?；?2-疊氮基-2-脫氧-3,4-二-0-丁基-a,卩-D-吡喃葡萄糖67(1.8g，5.01mmol)的三氯乙酰亞氨酯形成，純化后得到化合物72(cx/(3:43/57,2.52g,84%4步以上)。NMR(400MHz,CDC13,ppm)，(3=8.71(s,1H，N印'6.35(d,0.43H,力,2=3.4Hz,H-1"),5.54(d，0.57H,八2=S.4Hz，H-l灼，2.08(s，3H,CMc)。6-0-乙?；?2-疊氮基-2-脫氧-3,4-二-0-己基-cx,3-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亞氨酯73的合成如方法H所述進(jìn)行6-0-乙酰基-2-疊氮基-2-脫氧-3，4-二-O-己基-a,P-D-吡喃葡萄糖68(2.34g,5.63mmol)的三氯乙酰亞氨酯形成，純化后得到化合物73(a/卩37/63,2.29g,73%4步以上)。^NMR(400MHz,CDC13,ppm)，5=8.70(s，1H,N印，6.34(d,0.37H,Ji,2=3.4Hz,H-la),5.56(d,0.63H,^,2=8.5Hz,H-l(3),2.08(s，3H,(X4c)。6-0-乙?；?2-疊氮基-2-脫氧-3,4-二-0-芐基-a，(3-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亞氨酯74的合成如方法H所述進(jìn)行6-0-乙?；?2-疊氮基-2-脫氧-3,4-二-O-芐基-a，P-D-吡喃葡萄糖69(1.16g,2.72mmol)的三氯乙酰亞氨酯形成，純化后得到化合物74(a/卩=7/3,1.31g,84%4歩以上)。異構(gòu)體a'HNMR(400MHz,CDC13，ppm)，S=8.77(s,1H,N//)，6.43(d，1H,入2=3.6Hz,H-la)，2.04(s，3H,CUc)。異構(gòu)體P&NMR(400MHz,CDC13,ppm)，5=8.75(s,1H,N//)，5.64(d,0.63H,^，2=8.0Hz,H-lp),2.04(s，3H,CMc)。6-0-乙?；?2-疊氮基-2-脫氧-3,4-二-0-(3-苯基丙基)-a，B-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亞氨酯75的合成如方法H所述進(jìn)行6-0-乙酰基-2-疊氮基-2-脫氧-3,4-二-0-(3-苯基丙基)-a,卩-D-吡喃葡萄糖70(1.18g,2.45mmol)的三氯乙酰亞氨酯形成，純化后得到化合物75(a/p:27/73,1.02g,66%4步以上)。'HNMR(400MHz,CDC13，ppm),S=8.74(s,1H,NiZ),6.38(d,0.27H,>/=3.4Hz,H-la,0.27),5.59(d,0.73H,/=8.5Hz,H-l卩，0.73),2.07(s,3H,OJc)。制備例3:單糖79和80的合成,潔3.伊基《6-f，基-2'3-二0-，基-a層D-膽贈(zèng)蕭麥潛,77游會成在1L圓底燒瓶中，Ar氣氛下，在O'C，將在干燥DMF(100mL)中的化合物76(50g,172mmol)加至NaH(60%，在油中)(20.64g,516mmol,3eq.)在干燥DMF(400mL)中的懸浮液中。在0。C攪拌1小時(shí)后，加入DMF(200mL)(沉淀混合物)。將溫度保持在0°C，并滴加入溴化芐(62mL,516mmol,3eq.)。將混合物攪拌過夜，期間溫度緩慢升至室溫。在0。C用i-Pi'OH仔細(xì)除去剩余的NaH。使混合物在Et20(800mL)和水(800mL)中分配。用Et20(800mL)萃取水層2次。合并有機(jī)層，用MgS04干燥，過濾并濃縮以得到黃色晶體狀的化合物77。在乙醇中重結(jié)晶得到白色晶體狀的化合物77(58g,73%)。i^多f3A'伊基2,3,6-三-0-，基-ct-Z)-膽顧薪萄瀞,79游會成在2L三口圓底燒瓶中，在室溫?cái)嚢韪稍顲H2C12(1.2L)中的化合物77(55g,119mmol)和分子篩4A(55g)1小時(shí)。將溫度降至(TC，加入Et3SiH(210mL,1.3mol,10.9eq.)，接著加入三氟乙酸(TFA)(10mL,130mmol，1.1eq.)。然后攪拌所得混合物，并將溫度升至室溫。再次將溫度降至0。C，并加入TFA(10mL,130mmo1,l.leq.)。攪拌所得混合物，并再次將溫度升至室溫。加入TFA的過程重復(fù)三次以上直至得到原料77的最佳轉(zhuǎn)化。用Cdit^過濾后，用CH2Cb稀釋所得混合物，并依次用水和飽和NaHC03水溶液洗滌。用MgS04干燥有機(jī)層，過濾并濃縮。色譜柱(乙酸乙酯/庚垸1/5至1/4)得到化合物79(43.1g,79%)。,潔3.fo':伊基2,3-二0-，基-a-D-膽嫁蕭裔蘑,7S游#成在1L圓底燒瓶中，將化合物77(15.6g,33.71mmol)溶解在四氫呋喃(45mL)中。依次加入水(64mL)和乙酸(97mL)，并在80。C加熱混合物過夜。用三次甲苯共蒸除去溶劑，通過二氧化硅墊層過濾粗制的化合物(CH2CL2/MeOH:90/10)以得到化合物78(12.2g，97%)。#潔3.c,伊基2'3-二層O層f基-6層0-,皮r基二苯基伊經(jīng)諒基i"-膽膝薪醫(yī)蘑穿朋游#威在圓底燒瓶中，將化合物78(12.2g,32.6mmol)溶解在干燥二氯甲烷中。依次加入三乙胺(5.5mL,1.2eq.)，二甲基氨基吡啶(398.1mg,0.1eq.)和叔丁基二苯基氯硅烷(11.9mL，1.4eq.)，并在室溫?cái)嚢杷没旌衔镞^夜。應(yīng)用公知的處理?xiàng)l件，接著用硅膠純化(庚垸/乙酸乙酯90/10至80/20)得到化合物80(18.13g,91%)。'H顧R(400MHz,CDC13，ppm),S=7.75-7.24(m,20H,芳?xì)?；5.12(d,1H,J=11.3Hz,C//-Ph);4.81和4.78(qAB,2H,J=10Hz,Cf/2-Ph);4.70(d,1H,J=11.3Hz,C/Z-Ph);4.65(d,1H，力,2=3,4Hz，H-l),3.95-3.79(m,3H,H-6和H-5);3.71-3.57(m,2H,H-3和H-4);3,52(dd,1H,力'3=9.6Hz和/',2=3.5Hz,H-2);3.39(s,3H,O她);1.07(s,9H,C場墨tBu)。[a]D=+33.8(c=0.5，CH2C12)制備例4:單糖84和85的合成Ph''々。0^^。、76BnOoMe81BnOOMe82c或c，BnOowe84:R=Bn83^OTBDPSn丄.一BnOoWle貼,潔4.",伊基，募2-0匿，基-oc-D層膽朥薪萄瀞,S7游#成在1L圓底燒瓶中，將化合物76(35g,124mmol)溶解在干燥二甲基甲酰胺(350mL)中，并冷卻至0°C。分步加入氫化鈉(60%，在油中，5.95g,147mmol，1.2eq.)，在(TC攪拌懸浮液1小時(shí)。然后，緩慢加入溴化芐(17.7mL,149mmol,1.2eq.)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入甲醇(20mL)除去剩余的NaH。用二氯甲烷(1.5mL)稀釋混合物，依次用水(700mL)，飽和NaHC03水溶液(700mL)和水(700mL)洗滌。用MgS04干燥有機(jī)層，過濾并在真空下濃縮。用二氧化硅色譜(庚烷/乙酸乙酯85/15至50/50)純化粗制的化合物得到化合物81(28.6g,62%)。'HNMR(400MHz,CDC13，ppm),5=7.55-7.29(m,10H,芳?xì)?；5.53(s，1H,C界Ph);4.80和4.72(qAB,2H,/=11.9Hz,C//2-Ph);4.63(d，1H，J"=3.4Hz,H-l),4.26(dd，1H,4.6b=9.4Hz和Jj'6a=5.2Hz，H-6a);4,17(dd,1H，Jga,6b=9.4Hz和J5,6b=2.0Hz，H-6b);3.83(m,1H,H-5);3.72(t,1H,J3，4=^,5=9.7Hz,H-4);3.51(t,1H,J3,4=9.7Hz,H-3);3.49(dd,1H,=9.7Hz和=3.3Hz,H-2);3.39(s,3H,OMe)。,潔",伊基仏f徵2畫6-徵3-0層伊基會"-歸辦"游合成在500mL圓底燒瓶中，Ar氣氛下，將化合物81(28.6g，76.8mmol)溶解在干燥DMF(180mL)中。在O"C冷卻該溶液，然后緩慢加入NaH(60%，在油中，3.84g,96mmol,1.25eq.)。滴加入甲基溴(12.77mL,115,2mmol,1.5eq.)，將所得混合物攪拌過夜，并將反應(yīng)溫度升至室溫。然后在O'C用甲醇(30mL)小心除去剩余的NaH，接著加入Na2S203飽和水溶液(IOOmL)除去剩余I2。用乙酸乙酯(800mL)稀釋混合物，并依次用飽和NaCl水溶液(3x700mL)和水(1x700mL)洗滌有機(jī)層。用MgS04干燥有機(jī)層，過濾并濃縮以得到粗制的化合物82(31.0g)，該化合物不經(jīng)任何進(jìn)一步純化直接用于下一歩驟。&NMR(400MHz,CDC13,ppm),S=7.57-7.27(m,10H,芳?xì)?；5.54(s，1H,C/Z-Ph);4.89和4.70(qAB,2H，■/=12.1Hz,C場-Ph);4.60(d，1H,^=3.7Hz,H-l),4.27(dd,1H,Jsa,6b=9.9Hz和J5,6a=4.6Hz,H陽6a);3.88-3.70(m,3H,H-4,H-5,H-6b);3.52(t,1H,=々3=9.3Hz,H-3);3.49(dd,1H,J2,3=9.7Hz和入2=3.7Hz,H-2);3.41(s,3H,O她)。D=+47.6(c=0.5,CH2C12)多-差f4c,伊基伊基會"-敏'裙薪裔蘑,W游會成使用與在上述單糖78的制備中使用的方法相同的方法制備該化合物。化合物83不經(jīng)任何進(jìn)一步純化直接用于下一歩驟。,麥"'..伊基2,6層二-O-，基層孓O-伊基-ct-D扁膽勝薪裔蘑穿W游合成使用與在上述單糖79的制備中使用的方法相同的方法制備該化合物。與f伊基.虹基二伊基伊縱基-"-D-備歸"游合成使用與在上述單糖80的制備中使用的方法相同的方法制備該化合物。'HNMR(400MHz,CDC13,ppm),S=7.74-7.26(m,15H,芳?xì)?；4.79和4.67(q膝2H,J=12.2Hz,C玩墨Ph);4.60(d,1H,^,2=3.4Hz,H-l),3.87(m,2H,H-6);3.71(s,3H,OMe);3.67(m,1H,H-5);3.56(m,2H,H-3etH-4);3.42(m,1H,H-2);3.36(s，3H,O她)；1.07(s,9H,C玩-tBu)。[a]D=+47(c=0.5,CH2C12)二糖的制備制備例5:二糖90的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>5."/伊基C^伊基K9-Z廣/^"膽基(7ev油'，/」-2，3-二-0-伊基-5-C層Z基扁^D-膽嫁薪麥^^基^^^"虔潔^/wcc^ra"o^^,ra"a,eJ」-(7—力-<9-2'J，6-三-(9層，基iD-禱歸籍,船成化合物86的合成如Das,S.K.等人Chem.Eur.J.2001,7，4821-4833中所述。將化合物86(150mg，0.21mmol)置于干燥圓底燒瓶中，并溶解在無水二氯甲垸(1.6mL)中。將乙酰丙酸(49mg,2eq.)加至溶液，接著加入EDAC(81mg,2eq.)，室溫下在氮?dú)庀聰嚢柙撊芤骸?分鐘后，加入DMAP(5.2mg,0.2eq.)，并在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過夜。用二氯甲烷(40mL)稀釋有機(jī)層，用飽和NH4C1和NaHC03的水溶液洗滌，用MgS04干燥，過濾并在減壓下濃縮。使用硅膠柱色譜進(jìn)行純化(庚烷/AcOEtl:l)以得到化合物87(101mg,59%)。!HNMR(400MHz,CDC13,ppm),S=4.62(d,1H,/=8.0Hz,H-l),4.61(s,1H，H-l，),2.75-2.62(m,4H,C//2-Lev),2.18(s,3H,C//3-Lev)。#覆5A'Z激基(9Y伊基-^0-Z廣/^魔基:^層二層0-伊基層5層C-Z基-;5-"匿膽嫁薪#"籍基磬歷凝磨>"—"-0-,3'6-三力-^糜基-2-0-，基-",,"-膽嫁薪麥箭,朋游合成將化合物87(101mg,0.125mmol)置于干燥圓底燒瓶中，并懸浮在乙酸酐(8mL)中，之后在冰浴中冷卻。15分鐘后，加入H2S04(100^L，在AcOH中為5。/。)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3小時(shí)，并濃縮至原體積的2/3。加入EtOAc(50mL)，并用飽和NaHC03水溶液洗滌有機(jī)層，用MgS04干燥，并在減壓下濃縮。用硅膠柱色譜純化(甲苯/AcOEt:7:3)以得到化合物88(61mg，66%)，a/p比例=3:1。NMR(400MHz,CDC13,卯m),5=6.32(d,0.75H,J=3.5Hz,H-lot)，5.65(d,0.25H,J=7.7Hz,H-l卩)，5.46(t,0.25H,/=9.7Hz,H-3|3),5.28(t,0.75H,J=8.8Hz,H-3a),4.45(d,1H,/=7.7Hz,H-l，)，2.16,2.10,2.09(3s,9H，C場)。伊募0<伊基-4-0-乙廣/^鷹基-2，3-二-0-伊基層5-C-Z基^層D層膽贈(zèng)箭麥嚴(yán)基箭歷麼#|^74"-6^,6層二-6>-乙廣基-2-0-，基-a，;5層"-膽〃唐曹醫(yī),,砂游合成在干燥圓底燒瓶中，將化合物88(350mg,0.405mmol)加至THF/MeOH(7/3,500pL)的混合物中，并冷卻至0'C。攪拌15分鐘后，用輕微流動(dòng)的氨氣對溶液進(jìn)行吹泡35分鐘(TLC顯示原料的消失)。然后用氮吹掃反應(yīng)混合物20分鐘，并在減壓下濃縮至干燥。使用硅膠柱色譜純化粗制的產(chǎn)物(甲苯/AcOEt:5/7)以得到化合物89(229mg,81%)。^多m伊基-(9Y伊基4-0-Z激/^贗基-2J層二-O-伊基-5-C-Z募P-D-膽粉薪蘿靜基籍歷麼潔>"—O-,基-3,6層二-0-"，,D-膽嫁箭齊蘑三意Z廣f賓潔卯游會成在干燥圓底燒瓶中，將化合物89(229mg,0.328mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中，接著加入Cs2C03(149mg，8eq.)和CC13CN(265^L,8eq.)。室溫?cái)嚢?0分鐘后，原料耗盡但仍將溶液攪拌另一個(gè)40分鐘直至a/p比例保持穩(wěn)定。在二氯甲烷中稀釋反應(yīng)混合物，用Celite墊層過濾，洗滌，并將濾液濃縮至原體積的2/3。加入水，并用二氯甲垸萃取水層，用MgS04干燥，并在減壓下濃縮得到淺黃色固體狀的化合物90(205mg,74%)，a/卩比例=25:75。'HNMR(400MHz,CDC13，ppm),5=8.55(s,0.75H,N邵)，8.7(s,0.25H,麗a),6.6(d，0.75H，《/=3.30Hz,H-ip),5.85(d,0.25H,/=7.80Hz,H-la)。制備例6:二糖94的合成946.".'伊基OY伊基-4-0-Z廣汚激基-^層二-0-伊基陽5-C-Z基-裔靜基籍歷麼働-P—"-0-7,二0-Z廣基-2層0-，基-ct層D-膽嫁蕭錄凝,W游合成在250mL圓底燒瓶中，將化合物88(5g，6.75mmol)溶解在THF/MeOH(1/1)混合物(72mL)中，接著加入[叔丁基SnOH(Cl)]2(190.7mg，0.34mmol,0.05eq.)。在3(TC加熱混合物過夜后，在真空下濃縮至干燥。用硅膠色譜純化所得殘余物(甲苯/乙酸乙酯5/5)以得到無定形白色粉末狀的化合物91(3.26g，69%)。'HNMR(400MHz,CDC13，ppm),S=7.38-7,14(m,5H,芳?xì)?，6.29(d,1H,力,2=3.4Hz,H-l)，5.47(t,1H,J2,3=Js,4=9.5Hz,H-3),5.14(d,1H,Ja',4'=8.5Hz,H-4，)；4.64和4.55(qAB,2H,./=12Hz,C場Ph);4.61(d,1H,=7.4Hz,H-l，);4.03-3.77(m,4H);3.68(s,3H，C02Afe);3.60(dd,1H,力=9.5hz,J2=3.5Hz);3.52和3.13(s,6H，OM0;3.36(t,1H,J=8.2Hz);3.13(t,1H,J=8.0Hz);2.61(m,2H,C//2-CH2COCH3);2.61(m,2H，CH2-Cf/2COCH3);2.20(s，3H,CH2-CH2COC//3);2.17和2,11(2s,6H,C//3Ac);1.97(m，1H,C//-CH3);1.11(m,1H,C//-CH3);0.92(t,3H,J=7.8Hz,CH-C//3)。,覆61伊基C^伊基匿4-0-Z;廣/^廣基-2J-二-(9-伊基-5-C-Z基層p層D-膽贈(zèng)一^裔蘑基凝歷凝竭-"—力匿O-U-二-O-Z廣募2-0層-貫^^-0層,皮廠基二苯基伊鞋炎基^-Z)-欲顧曹麥靜^"游#成在100mL圓底燒瓶中，將化合物91(2.96g,4.24mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中。依次加入叔丁基二苯基氯硅烷(5.5mL,21.2mmo1,5eq.)，三乙胺(3mL，21.2mmol,5eq.)和4-二甲基氨基吡啶(258.4mg，2.1mmol,0.5eq.),并在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過夜。用二氯甲垸稀釋，接著用公知的處理方法以得到粗制的殘余物(8.9g)。用二氧化硅色譜純化(甲苯/乙酸乙酯8/2至5/5)得到白色無定形固體狀的化合物92(3.53g,89%)。'HNMR(400MHz,CDC13,ppm),S=7.80-7.67(m,4H，芳?xì)?；7.48-7.13(m，IIH，芳?xì)?，6.40(d,1H,力,2=3.6Hz,H墨l),5.48(t,1H,_/2，3=J3'4=9.7Hz,H-3),5.12(d,1H，J3'，4，=9.2Hz,H-4，);4.70和4.55(qAB,2H,J=12Hz，C股h);4.64(d,1H，Jr,2'=8.1Hz,H-l');4.46(dd,IH,力=1.5Hz禾口J^1.8Hz);4.02(t，IH,J:10Hz);3.86(m,2H);3.65(s,3H,C02M;);3.60(m，1H);3.55和3.47(2s,6H,O她);3.31(t，1H,,/=9,2Hz);3.13(t,1H,J=8.4Hz);2.73(m,2H,C//2-CH2COCH3);2.54(m,2H,CH2-C//2COCH3);2.18(s,3H,CH2-CH2COC//3);2.13禾口2.05(2s,6H，C坊Ac);2.03(m,1H,Cf/-CH3);1.65(m,1H，C//-CH3);1.07(s,9H,CH3-tBu);0.87(t,3H,J=7.6Hz，CH-C//3)。#覆d.c..伊基C^伊基-4-0-Z激^廣基-2，3-二0-伊基-5-C-Z基^-Z)-膽喊箭箭籍基瀞歷浚蘑"7—3-(9-乙糜基-2-0-，基-6-0-*r基二苯基伊經(jīng)諒基-aW-Z)-膽敏箭麥凝,W游會成依據(jù)常規(guī)方法G制備化合物93。化合物93(3.36g)不經(jīng)進(jìn)一歩純化直接用于下一合成步驟。ESI-MS，陽離子模式918,35[M+Na+];933,38[M+K+]。,多f伊基OY伊基-^0層Z魔/^激基層2J-二力匿伊基0層-C-Z基層A-Z)-膽喊^^靜基激歷凝衝H7—命C^-0-，基-6-0-/歡r基二苯基伊菇諒基-a，/-D-膽嫁蕭發(fā)籍三富乙廣f賓潔何游合成依據(jù)常規(guī)方法H制備化合物94。用硅膠色譜(甲苯/乙酸乙酯8/2+1%的三乙胺)純化得到白色無定形粉末狀的化合物94(a/p:6/4,3.59g,92%)。異構(gòu)體ot:NMR(400MHz,CDC13,ppm),S=8.57(s,1H,Ni/);7.81-7.69(m,4H,芳?xì)?;7.50-7.12(m,11H,芳?xì)?，6.59(d,1H，入2=3.6Hz，H-1),5.62(t,1H,=73,4=9.7Hz,H-3),5.13(d，1H,=8.9Hz,H-4，);4.74和4.62(q旭,2H,/=12.5Hz,C坊Ph);4.62(d,1H，=8.5Hz,H-l，);4.34(d,1H，/=10.7Hz);4.09-3.89(m,3H);3.71(dd,m,J,=10.4Hz和/2=3.2Hz);3.66(s,3H,CO2M0;3.55和3.44(2s,6H,O她);3.30(t,1H,/=8.9Hz);3.16(t,1H,J=8.6Hz);2.73(m,2H,C//2-CH2COCH3);2.55(m,2H,CH2-C//2COCH3);2.19(s,3H,CH2-CH2COC//3);2.19(s,3H,C場Ac);2.04(m,1H,C//-CH3);1.64(m,1H,C/-CH3);1.08(s,9H,CH3-tBu);0.87(t,3H,J^7.8Hz,CH-C玩)。異構(gòu)體13'HNMR(400MHz,CDC13,ppm),5=8.71(s，1H,NH);7.81-7.69(m,4H,芳?xì)?;7.49-7.14(m,11H,芳?xì)?，5.89(d,1H,^,2=7.8Hz,H-l),5.35(t,1H,,/2,3=J3,4=9.5Hz，H-3),5.13(d,1H,A',=9Hz,H-4，);3.66(s,3H,CO2M0;3.57和3.47(2s,6H,OMe);2.20(s,3H,CH2-CH2COC//3);2.01(s,3H,C場Ac);1.07(s,9H,CH3-tBu);0.87(t,3H,J=7.8Hz，CH-C場)。四糖的制備制備例7:四糖97、98和100的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>化合物95,96和97的合成如Das,S.K.和al.Chem.Eur.J.2001,7,4821-4833中所述。甲基0-(甲基-4-0-乙酰丙?；?2，3-二-0-甲基-5-C-乙基-(3-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1—4)-0-(3,6-二-0-乙?；?2-0-芐基-oc-D-吡喃葡萄糖基)-(1—4VO-(甲基-2,6-脫水-3-0-甲基-B-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯(mannopvmnosvluronate))-n—4)-0-2,3,6-三-O-芐基-a-D-吡喃葡萄糖苷98的合成如方法I所述進(jìn)行二糖90(246mg,1.1eq.)與二糖95(181mg,0.266mmol)的偶合，純化后得化合物98(202mg,56%)。'HNMR(400MHz,CDC13,ppm),5=5.13(s,1H,H陽lManUA11),4.93(s,1H,H-1Glcm),4.54(d,IH,J=8.7Hz,H-1GlcUAlv),4.49(IH,d，J=3.4Hz,H-1Glc1)。甲基0-(甲基-4-0-乙酰丙?；?2,3-二-0-甲基-5-C-乙基-B-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1—4VCK3，6-二-O-乙?；?2-0-芐基-a-D-吡喃葡萄糖基-(l—4)-0-(甲基-2,6-脫水-3-0-甲基-[3-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯Ml44VO-2，3-二-0-芐基-6-0-叔丁基二苯基甲硅烷基-a-D-吡喃葡萄糖苷99的合成如方法I所述進(jìn)行二糖90(250mg,0.297mmol,1eq.)與二糖96(368.7mg，0.445mmol,1.5eq.)的偶合，純化后得化合物99(354.6mg,68%)。'HNMR(400MHz，CDC13,ppm),S=7,74-7.12(m，25H,芳?xì)?；5.38(t,1H，^，3=J3,4=9.7Hz,H-3Glcm);5.23(si,IH,H-1ManUA1'),5.10(d,IH,力,2=8.9Hz,H-4GlcUA'v);5.04-4.88(m，3H,C//2-Ph，H-1Glc"');4.8和4.69(qAB，2H,/=12Hz,C//2-Ph);4.64-4.50(m,4H,C//2-Ph,H-1GlcUA'v禾口H-1GlcT);3.67(s,6H，CO2M0;3.49,3.47和3.36(3s，9H,O她);2.76(m,2H,Cif2-CH2-COCH3);2.60(m,2H,CH2-C玩墨COCH3);2.20(s,3H,CH2-CH2-COCi/3);2.11和2.09(s,6H,C場-OAc);1.73(m,IH,C7/-CH3);1.03(s,9H，C//3-tBu);0.93(t，3H,./=8.1Hz,C//3-CH)。MALDI-MS,m/z:1554.08[M+Na]+,1547.98[M+K]+甲基O-(甲基-4-O-乙酰丙酰基-2，3-二-0-甲基-5-C-乙基-!3-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1—4)-0-(3,6-二-0-乙?；?2-0-芐基-a-D-吡喃葡萄糖基)-n—4)-O-(甲基-2,6-脫水-3-0-甲基-!3-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酉旨V(1—4)-0-2-0-芐基-3-0-甲基-6-0-叔丁基二苯基甲硅烷基-a-D-吡喃葡萄糖苷100的合成如方法I所述進(jìn)行二糖卯(2g,2.37mmol，1eq.)與二糖97(2.3g,3.08mmol,1.3eq.)的偶合，純化后得化合物100(2.55g,75%)。'HNMR(400MHz，CDC13,ppm),5=7.73-7.11(m,20H,芳?xì)?；5.35(t,1H,^,3=J3,4=9.6Hz,H-3Glc1");5.11(d,IH,J"=7.6Hz,H-4GlcUAlv);5.10(si,IH,H-1ManUA");5.04(d,IH,力,2=3.4Hz,H-1Glc"');4.85和4.71(qAB,2H,/=12.4Hz,C玩-Ph);4.68-4.51(m,4H,C玩-Ph,H-1GlcUA'v和H-1Glc1);3.81和3.70(2s,6H,C02Me);3.67,3.54，3.35和3.10(5s,15H，OMe);2.75(m,2H,C//2-CH2-COCH3);2.60(m，2H,CH2-C/f2-COCH3);2.20(s,3H,CH2-CH2-COCf/3);2.10(s,6H，Ci/3-OAc);1.73(m,IH,C//-CH3);1.03(s,9H,C坊-tBu);0.93(t，3H,J^8.1Hz,C//3-CH)。制備例8:四糖103和104的合成■J01:R!-TBDPS,R2-Bn化2:R(=TBDPS-R2-WIe103:R,-TBDPS,Rjj-Bn104:-TBDPS,R2-Me甲基CM甲基-4-0-乙酰丙酰基-2,3-二-0-甲基-5-C-乙基-3-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-n—4)-CK3-0-乙?；?2-0-芐基-6-0-叔丁基二苯基甲硅烷基-a-D-吡喃葡萄糖基)-(1—4VO-(甲基-2,6-脫水-3-0-甲基-(3-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-〖1_>4)-0-2,3-二-0-芐基-6-0-叔丁基二苯基甲硅烷基-a-D-吡喃葡萄糖苷103的合成如方法I所述進(jìn)行二糖94(0.5g,0.48mmol,1eq.)與二糖101(0,598g,0.72mmo],1.5eq.)的偶合，純化后得化合物103(1.15g,70%)。NMR(400MHz,CDC13,ppm),S=7.82-7.15(m,35H,芳?xì)?；5.42(t,1H,J2,3=^3,4=9.7Hz,H-3Glc川)；5.19(si,1H,H-lManUA"),5.11(d，1H,J"=9.2Hz,H-4GlcUA'v);4.99和4.91(qAB,2H，/=10.1Hz,Ci/2-Ph);4.99(si,1H,H-lGlc111);4.8和4.69(qAB,2H,J=12Hz,C歷墨Ph);4.66-4.50(m,4H,C玩墨Ph,H-lGlcUA'v和H-1Glc1);3.67(s,3H,CO2M0;3.55(s,3H,C027kfe);3.47,3.45,3.34禾口3.02(4s，12H,O她);2.73(m,2H,Ci/2-CH2-COCH3);2.55(m,2H,CH2-C//2-COCH3);2.18(s,3H,CH2-CH2-COC//3);2.04(s,3H,C場-OAc);1.60(m,1H，CH-CH3);1.08禾口1.03(s,■C場-tBu);0.85(t,3H,■/=8.1Hz,C玩-CH)。甲基0-(甲基-4-0-乙酰丙酰基-2,3-二-0-甲基-5-C-乙基-!3-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1—4)-0-(3-0-乙?；?2-0-芐基:6-0-叔丁基二苯基甲硅垸基-(x-D-吡喃葡萄糖基)-(l—4)-0-(甲基-2,6-脫水-3-0-甲基-3-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-0—4)-0-2-0-芐基-3-0-甲基-6-0-叔丁基二苯基甲硅烷基-a-D-吡喃葡萄糖苷104的合成如方法I所述進(jìn)行二糖94(1.13g,1.09mmol，1eq.)與二糖102(1.23g,1.63mmol,1.3eq.)的偶合，純化后得化合物104(2.55g,93%)。'HNMR(400MHz，CDC13,ppm),S=7.81-7.25(m,25H,芳?xì)?；5.34(t,1H,/2,3=J3,4=10Hz,H-3Glc111);5.12(d,1H,J卩=9.8Hz,H-4GlcUAw);5.06(si,1H,H-lManUA11),5.03(d,1H,^,2=3.3Hz,H-lGlc"1);4.88-4.53(6H,2承C玩陽Ph,H-lGlcUA'v和H-lGlc1);3.66(2s,6H,C02Me);3.59,3.56,3.50,3.34禾口3.12(5s,15H，OMe);2.73(m,2H，Cif2-CH2-COCH3);2.55(m,2H,CH2-C7/2-COCH3);2.19(s,3H,CH2-CH2-COC//3);2.01(s,3H,C玩-OAc);1.62(m,1H,C//-CH3);1.08禾口1.01(s,18H:C場-tBu);0.85(t,3H,/=7.7Hz,C//3-CH)。制備例9:四糖107的合成107,凝9.a,伊基<9<伊基-4-0-Z廣/^膽基-么3-二-(9-伊基-5-C-Z基:A-"-膽贈(zèng)'薪萄游基麼潔>〃—"-0-f3,6-二-0-Z魔基-a-D-^裙/^發(fā)箭基,「7—力-O乂伊基-2'6-腐^層0-伊基-^層Z)-膽嫁#嚴(yán)游基瀞歷,#|)-(7—勺-O-cc-D-膽顧曹裔凝,游合成在干燥圓底燒瓶中，將化合物98(256mg,0.147mmol)溶解在無水THF和純EtOH的1/1混合物(總體積，26mL)中，并加入Pd(OH)2(256mg,1重量eq.)。在0°C攪拌10分鐘后，用氫氣吹掃反應(yīng)混合物三次，并在氫氣氛下于室溫放置過夜。過濾反應(yīng)混合物，并在減壓下濃縮以得到化合物105(310mg)，該化合物直接用于下一歩驟。,多f9.6:教劍游伊基0<伊基-4-0-乙廣/^糜基-2'3-:-0-伊基-15《-^基^-/)-/e^箭奉^基^歷凝潔j-"—三-O-Z激基會D-敏贈(zèng)i裔凝基>"—力力Y伊基-2,6-厲水-3-0-伊基膽贈(zèng)',靂^基^,,凝-(7—i)-0-二3，6-三-(9匿Z廣基-ct-D-膽顧曹麥潛,706游合成將化合物105(456mg,0.456mmol)置于干燥圓底燒瓶中，在無水二氯甲垸(2.5mL)中，接著在室溫加入DMAP(110mg，2eq.)，三乙胺(1.4mL,22eq.)和乙酸酐(86120eq.)。攪拌2小時(shí)后，用二氯甲垸(500mL)稀釋反應(yīng)混合物。有機(jī)層依次用50/。H2S04溶液，水和飽和NaHC03水溶液洗滌，用MgS04干燥，并在減壓下濃縮得到粗制的化合物106(544mg)，該化合物不經(jīng)任何進(jìn)一歩純化直接用于下一歩驟。^NMR(400MHz,CDC13,ppm)，S=5.33(t,1H,/=10.1Hz,H-3Glc1),5.22(d,1H,J=3.6Hz,H-1Glc1"),4.86-4,87(bs,2H,H-1ManUA"，H-1Glc1),4.73(dd，1H,J=3.6,10.1Hz,H-2Glc川)，4.81(dd,1H,/=3.0,10.1Hz,H-2Glc1),4.35(d,1H,/=7.8Hz,H-1GlcUAIV)。伊基OY伊基-2，3-二-0.伊基-5層C-Z基-^D-^櫞臠藜瀞基,腔激潔)陽(7—力-(9-(2,3，6層三-<9-Z廣基-ot層D-膽贈(zèng)薪豪蘑基」-(7—力-(9Y伊基層2,6-i^M(9-伊基-A-"-膽嫁伊^W基潛歷廢麟-"—"-0-2,3，6-三-O-乙凝基-ct-Z)-膽顧'薪麥凝,707臘成在干燥圓底燒瓶中，將化合物106(221mg,0.189mmol)溶解在無水甲醇和二氯甲烷的混合物(2A,3.6mL)中。在室溫將乙酸肼(35mg,2eq.)加至反應(yīng)混合物中。攪拌反應(yīng)4小時(shí)，并用二氯甲烷(30mL)稀釋。有機(jī)層依次用5。/。H2S04溶液和飽和NaHC03水溶液洗滌，用MgS04干燥，過濾并在減壓下濃縮。硅膠柱色譜(甲苯/丙酮，7/3)得到化合物107(122mg,55%三步以上)。丄HNMR(400MHz,CDC13,ppm),S=5.33(t,1H,J=10.1Hz,H陽3GlcT),5.22(d,1H,■/=3.6Hz,H陽lGlc111),4.86-4.87(bs,2H,H-1ManUA1',H-1Glc1),4.81(dd,1H,J=3.0,10.1Hz,H-2Glc1),4.73(dd,1H,/=3.6,10.1Hz,H-2Glc1"),4.35(d,1H,/=7.8Hz,H-1GlcUA'v),2.85(bs,1H,0//GlcUA'v)。制備例IO:四糖112禾n113的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>使用與在四糖107的制備中使用的方法相同的方法制備四糖112和113。甲基O-(甲基-2,3-二—O-甲基-5-C-乙基-B-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯V(1—4)-0-a3-二-0-乙酰基-6-0-叔丁基二苯基甲硅垸基-a-D-卩比喃葡萄糖基—044KH甲基-2,6-脫水-3-0-甲基-[3-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-d44)-0-2,3-二-0-乙?；?6-0-叔丁基二苯基甲硅烷基-01-0-吡喃葡萄糖苷112!H畫R(400MHz,CDC13，ppm),5=7.81-7.32(m,20H,芳?xì)?;5.57(t,1H,/2>3=/3,4=9.0Hz,H-3Glc1);5.36(t,1H，^,3=/3,4=9.5Hz,H-3Glc11');5.32(si,1H，H-iGlc111);4.95(si,1H,H-1ManUA");4,92(d,IH,八2=3.8Hz,H-1Glc1);4.84(dd,1H，八2=3,5Hz禾D/2,3=9.0Hz,H-2Glc1);4.77(dd,1H,力,2=3,5Hz禾卩723=9-5Hz,H-2Glcm);4.60(d,IH,J！,2=7.7他，H-1GlcUA");3.76禾。3.67(2s,6H，CO^Me);3.58，3.47,3.35禾Q3.29(4s，12H,OAfe);3.12(si,IH,OH-GlcUAIV);2.10,2.09,2,04禾n2.03(s，12H,C玩-OAc);1.62(m,IH,C/f-CH3);L086和1.06(s,18H,Cff3-tBu);0.86(t,3H,J^7.3Hz,C玩-CH)。MALDI-MS,m/z:1486.71[M+Na]+,1501.71[M+K]+甲基O-(甲基-2,3-二-O-甲基-5-C-乙基-(3-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-O—4)-0-(2，3-二-0-乙酰基-6-0-叔丁基二苯基甲硅烷基-a-D-吡喃葡萄糖基-(1—4)-0-(甲基-2,6-脫水-3-0-甲基-|3-0-吡喃甘露糖基糖醛酸酯-(144)-0-2-0-乙?；?3-O-甲基-6-0-叔丁基二苯基甲硅烷基-oc-D-吡喃葡萄糖苷113'HNMR(400MHz,CDC13,ppm),<5=7.81-7.13(m,20H,芳?xì)?;5.38(t,1H'厶,3=^,4=9.5Hz'H-3GlcIU);5.35(d,1H,力，2=3.7Hz,H-1Glcm);5.15(si,1H，H-lManUA11)，4.90(d'1H,八2=3.6Hz,H-lGlc1);4.80(dd,1H，八2=3.6Hz和/2,3=9.5Hz,H-2Glcr);4.76(dd,1H,=3.9Hz和^=9.5Hz,H-2GIcni);4.60(1H,H-lGlcUA,;3.76和3.67(2s,6H,C。2Me);3.64,3.59,3.48，3.33和3.28(5s,15H,O臉);2.82(sl，lH,OH-GkUAW);2.17，2.05和2.02(s,9H,CH3-OAc);1.62(m，1H,Cif-C恥1.08和1.06(s,18H'CH3-tBu);0.86(t,3H,/=7.7Hz，C玩-CH)。制備例11:四糖120和121的合成120:R，-Wle121:-Ac使用與在四糖107的制備中使用的方法相同的方法制備四糖114和115。,5fW.",伊基<9<伊基-4-0-乙鷹^"激基-^-二扁0-伊基-5-C-Z基-,D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯」-P—力-O-p，3，6-三-0-Z激募cc-Z)-膽顧曹萄凝萄-f74"-C^伊基-2'6-腐U-o-伊基-,/)-/^賴'凝基潛,麼潔>(7—"-o層2-o-z:激基-伊基匿《-￡-歸薪,齡成在20mL圓底燒瓶中，將化合物114(0.5g，0.374mmol)溶解在干燥吡啶(7.5mL)中，并將該溶液冷卻至0°C。然后，滴加入氟化氫吡啶(HF.吡啶)(330)iL,50eq.)，并持續(xù)攪拌28小時(shí)，將反應(yīng)溫度升至室溫。在(TC，加入甲氧基三甲基硅烷(3.2mL,1.2eq/HF.吡啶eq.)除去過量的HF.吡啶配合物，并在室溫?cái)嚢杷萌芤?小時(shí)。真空下濃縮反應(yīng)混合物至干燥，并用二氧化硅色譜純化所得殘余物(乙酸乙酯/庚烷:6/1)以得到白色無定形粉末狀的化合物116(334mg,81%)。^NMR(400MHz'CDC13，ppm),5=5.39(t,1H,J2,3=^=9.6Hz'H-3Glc")；5.29(d，1H，力,2=3.5Hz,H-1Glcra);5.23(si，1H,H-1ManUA");5.10(d,1H,/3,4=7.6Hz,H-4GIcUAIV);4.88(d,1H,/1>2=3.5Hz,H-lGlc!);4.75(m,2H,H-2GIc1禾卩H-2Glcm);4.40(d，1H'/〗,2=8.6Hz,H-lGlcUAlv);3.80禾卩3.66(2s,6H,C02Me);3.61,3.52，3.49,3.43和3.37(5s,15H,OMe);2.75(m,2H，C^2-CH2-COCH3);2.60(in,2H，CH2-CH2-COCH3);2.19(s，3H,CH2-CH2-COCH3);2.16,2.11,2.09和2.07(4s,12H,C坊-OAc);1.74(m,1H,C//-CH3);0.92(t,3H,J=7,6Hz,C73-CH)。,麥"A'伊基C^伊募-^0-Z教/^廣基-U-二匿0-伊基-5-C-Z基^-D-膽牆薪麥潛基薪,磨#萄-「/—"層O-d6-三-O-Z魔基-"-"-膽耮'薪麥靜基」匿"—4」-0<伊基-2,6-伊基-"-D-膽贈(zèng)'伊,教基,發(fā)麼菊-"—49-0-2-0-Z廣基層3力-伊基層6層i潔基-6-,窩普D-膽敏蕭菊統(tǒng),〃S游會成在50mL圓底燒瓶中，將化合物116(711mg,0.65mmol)溶解在干燥吡啶中(8mL)。然后，在室溫，滴加入甲磺酰氯(75pL,0.95mmo1,L5eq.)。2小時(shí)后，真空下濃縮反應(yīng)混合物，并將所得殘余物溶解在二氯甲烷中。公知處理?xiàng)l件得到粗制的甲磺?；幕衔?738mg)，該化合物不經(jīng)任何進(jìn)一步純化直接用于下一歩驟。在50mL圓底燒瓶中，將中間體甲磺?；幕衔?0.65mmol)溶解在二甲基甲酰胺(16mL)中。加入疊氮化鈉(420mg,6.5mmo1,lOeq.)，并在55。C加熱混合物過夜。然后，過濾反應(yīng)混合物，并在真空下濃縮濾液至干燥。在二氯甲垸中稀釋，接著經(jīng)典處理，并用硅膠柱色譜純化得到白色無定形粉末狀的化合物118(555mg,82%2歩以上)。'HNMR(400MHz,CDC13,ppm),》=5.40(t,1H,=/3,4=9.6Hz，H-3Glc111);5.30(d,1H,/',2=3.5Hz,H-lGlcm);5.19(si,1H,H-lManUA11);5.11(d，1H,^,4=8.9Hz,H-4GicUAlv);4.90(d,1H，/,,2=3.4Hz,H-1GIc1);4.77(m,2H,H-2Glc1禾BH-2Glcm);4.40(d,1H,力,2=8.0Hz,H-lGlcUAIV);3.79禾B3.66(2s,6H,C02Afc);3.63,3.52,3.49,3.44和3.41(5s，15H,OMe);2.75(m,2H,C//rCH2-COCH3);2.59(m,2H'CH2-O/2-C0CH3);2.19(s'3H，CH2-CH2-COCH3);2.17'2.11,2.10和2.08(s，12H，C樂-OAc);1.74(m,1H，CH-CH3);0.93(t,3H,/=7.6Hz，C/73-CH)。步多f從c:伊基OY伊基-2>二力-伊基-5-C-Z;基-,D-膽嫁^萄瀞基蘑發(fā)麼,萄-(7—力-(9層p'3'6-三-<9-乙鷹基--D-膽敏薪蘿瀞基」匿〃—勺-<9層「伊基-2，6-厲U-0.伊基}D-膽嫁伊露凝基發(fā),變淘-"4力—乙激基-3-0-伊基-6-i肅基--"-/)-.歸凝^"6*船成在25mL圓底燒瓶中，于室溫，將化合物118(0.595mg,0.53mmol)溶解在二氯甲烷/甲醇(1/2)混合物(5.3mL)中，并加入乙酸肼(100mg,1mmol，2eq.)。在室溫?cái)嚢杷没旌衔?小時(shí)。使用公知的處理?xiàng)l件，接著在硅膠上純化(二氯甲烷/乙酸乙酯6/4+1%乙醇)得到白色無定形固體狀的化合物120(363mg,67%)。畫R(400MHz，CDC13,ppm),《=5.39(t,1H,力's==9.7Hz,H-3Gkm);5.30(d，1H,力,2=3.9Hz,H-1Glcm);5.18(si,1H,H-1ManUAJ)；4.90(d，1H,八2=3.9Hz,H-1Glc1);4.78(m,2H,H-2Gic1和H-2Glcm);4.40(d，IH,^,2=7.8Hz,H-1GlcUAIV);3.79和3.78(2s,6H,C02Me);3.62,3.61,3.53,3.44禾n3.41(5s,15H,OM);2.15,2.11禾Q2.08(4s,12H,Ci3-OAc);1.73(m，IH,Gff-CH3);0.96(t,3H,J=7.4Hz,C玩-CH)。使用與在四糖120的制備中使用的方法相同的方法制備四糖121。甲基0-(甲基-2,3-二-O-甲基-5-C-乙基-B-D-/€嫁薪^艨基凝發(fā)激^)-(1—4)-0-(2,3,6-三-0-乙?；?01-0-吡喃葡萄糖基)-(1一4)-0-(甲基-2,6-脫水-3-0-甲基-P-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯V(1—4)-0-2,3-二-O-乙酰基-6-疊氮基-6-脫氧-a-D-吡喃葡萄糖苷21NMR(400MHz,CDCI3,ppm),3=5.55(t,1H,/2,3=/3,4=9.8Hz,H-3Glc1);5.34(t，IH,>/2,3=J3,4=9.8Hz，H-3Glcm);5.30(d，1H,/,'2=3.5Hz'H-1Glc111);5.01(si,IH,H-lManUA11);4.92(d,1H,/!,2=3.5Hz,H-1Glc1);4.86(dd,IH,Ju=3.5Hz和^4=9,8Hz,H-2GlcJ);4.79(dd，1H,J,2=3.5Hz禾n/3>4=9.8Hz,H-2Glc111);4.39(d,IH,Ji，2=8.1Hz,H-1GlcUA");3.77和3.74(2s,6H,C02Me);3.61,3.52,3.43(3s,12H,OMe);2.10,2.09'2.08和2.07(4s,15H,C玩-OAc);1.73(m,IH,Cff-CH3);0.97(t，3H,/=7.5Hz'C坊-CH)。制備例12:四糖126和127的合成126:R產(chǎn)Wte127:R(sAca..伊基(9-r伊基-^0-Z:廣/^廣基-2,3-二-0-伊基-5-C層Z基^-Z)匿膽嫁薪齊凝基籍歷凝潔X7—力-0-f2，3-二-O-Z廣基-ct-D-^朥憲-裔蘑基」-"—勺扁OY伊基伊基-j5-D-卩比喃甘露糖基糖醛酸酉^-"—力-0-2-<9-乙鷹基-1<9-伊基/皮r基二苯基伊疆諒募a-D-膽顧'曹錄觀,7"游會成在25mL圓底燒瓶中，將化合物114(0.9mg,0.67mmol)溶解在四氫呋喃/甲醇(1/1)混合物(6.8mL)中。加入[叔丁基SnOH(Cl)]2(152mg,0.27mmol,0.4eq.)，并在45'C加熱所得混合物5小時(shí)。濃縮溶劑，接著用硅膠色譜純化(二氯甲垸/乙酸乙酯8/2+1%乙醇)得到白色無定形粉末狀的化合物122(388mg,45%))HNMR(400MHz,CDC13,ppm),3=7.73-7.34(m,10H,芳?xì)?；5.35(m,2H,H-3Glc111禾nH-lGlcm);5.17(si,1H，H-1ManUAH);5.12(d,1H,/3,4=8.8Hz,H-4GlcUAW);4.90(d,1H,力,2=3.5Hz,H-lGlc1);4.80(dd,1H,力>2=3.5Hz禾tl^,4=9.7Hz,H-2Glc1);4.79(dd,1H,力,2=3.8Hz禾a/3,4=9.5Hz,H-2GIcm);4.57(d,1H,力，2=7.9Hz，H-lGlcUA,;3.8和3.66(3s,6H，C02Me);3.61,3.51,3.49，3.33禾口3.24(5s,15H,OMs);2.76(m,2H,Ci2-CH2-COCH3);2.60(m,2H,CH2-C坊-COCH3);2.19(s，3H,CH2-CH2-COCF3);2.18,2.09禾B2.01(s,9H,CH3-OAc);1.78(m，1H,CH-CH3);1.08(s,9H,C坊-tBu);0.90(t，3H,8.0Hz,C私-CH)。甲基O-(甲基-2,3-二-0-甲基-5-C-乙基-(3-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯Wl—4KH2,3-二-0-乙?；?6-疊氮基-6-脫氧-a-D-吡喃葡萄糖基)-n—4)-CK甲基-2,6-脫水-3-0-甲基-B-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯V(1—4)-0-2-0-乙?；?3-0-甲基-6-0-叔丁基二苯基甲硅烷基-oc-D-吡喃葡萄糖苷126，H麗R(400MHz,CDC13,ppm),4=7,74-7.33(m,10H,芳?xì)?;5.35(t,1H,&=/2,3=10.2Hz，H-3Glc1);5.30(d,1H,/|>2=3.6Hz,H-lGlc1);5.16(s，1H,H-lManUA11);4.90(d，1H，=3.6Hz,H-1Glc1);4.79(m,2H,H-2Gic1禾卩H-2Glcm);4.41(d,1H,42=7.9Hz,H-lGlcUAw);3.8禾口3.78(3s,6H，C02Me);3.62，3.61,3.52,3.34和3.27(5s,15H,O臉);2.18,2,08和2.03(s,9H,Cff3-OAc);1.79(m,1H,Cff-CH3);L07(s,9H,CH3-tBu);0,98(t，3H,/=8.0Hz,C//3-CH)。使用與在四糖126的制備中使用的方法相同的方法制備四糖127。甲基O-(甲基-2,3-二-0-甲基-5-C-乙基-P-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-n—4VCH2,3-二-0-乙?；?6-疊氮基-6-脫氧-a-D-吡喃葡萄糖基-(1—4)-0-(甲基-2，6-脫水-3-0-甲基-(3-0-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-0—4)-0-2,3-二-0-乙?；?6-O-叔丁基二苯基甲硅垸基-a-D-吡喃葡萄糖苷126!HNMR(400MHz，CDC13，ppm),<5=7.73-7.34(m,10H，芳?xì)?；5.58(t,1H,=/2,3=9.5Hz,H-3Glc1);5.33(t,1H,/u=力,3=9.5Hz,H-3Glc111);5.27(d,1H，/u=3,7Hz，H-lGlc1);5.00(sl，1H,H-lManUA11);4.93(d,1H，八2=3.6Hz,H-lGlc1);4.86(dd'1H,/i>2=3.5Hz和J3,4=9.5Hz，H-2Glc1);4.77(dd,1H,力,2=3.5Hz禾UJ3,4=9.5Hz，H-2Glcm);4.40(d，1H，《7!,2=8.5Hz,H-lGicUA,;3.77禾卩3.75(2s,6H，C02Me);3.62,3.52,3.35禾B3.25(4s,12H,OMe);2.12,2.10，2.07和2.03(s，12H,C玩-OAc);]..78(m,1H,CH-CH3);1.09(s，9H,Cf/3-tBu);0.97(t,3H,J=8.0Hz,C玩-CH)。五糖的制備制備例13:被保護(hù)的五糖的合成下面是合成的被保護(hù)的五糖的通式。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>甲基CK6-乙?；?2-疊氮基-2-脫氧-3,4-二-0-芐基-ct-D-吡喃葡萄糖基4)-0-(甲基-2,3-二—O-甲基-5-C-乙基-B-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1—4)-(K2,3,6-三-0-乙酰基-a-D-吡喃葡萄糖基)-a44)-0-(甲基-2,6-脫水-3-0-甲基-N>吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-^44)-2，3,6-三-O-乙酰基-ot-D-吡喃葡萄糖苷128的合成如方法I所述進(jìn)行化合物107(20mg,18.7pmol.)與化合物49(17mg,1.6eq.)的偶合，通過制備TLC(甲苯/EtOAc,2/3)純化后得化合物128(17mg,62%)。NMR(400MHz,CDC13,ppm),S=5.32(bs,1H,H-lGlcv),5.20(d,1H,■/=3.6Hz,H-lGlcm),4.85(bs，2H,H-1H,H-lManUA1'),4.29(d,1H,J=12.0Hz,H-2GlcUAIV)。ESI-MS,陽離子模式，m/z:1502.8[M+Na]+,1518.7[M+K]+使用與在戊糖128的制備中使用的方法相同的方法制備其余的五糖。甲基CK6-乙酰基-2，3,4-三-0-芐基-cc-D-吡喃葡萄糖基-n—4)-CK甲基-2,3-二—0-甲基-5-C-乙基-(3-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酉旨)-n44HH2，3-二-0-乙酰基-6-0-叔丁基二苯基甲硅垸基-a-D-吡喃葡萄糖基-a—4VO-(甲基-2,6-脫水-3-0-甲基-P-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-0—4)-2,3-二-O-乙?；?6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-(x-D-吡喃葡萄糖苷129NMR(400MHz,CDC13,ppm),5=5.23(d,1H,/=3.3Hz,H-l),4.91(d,IH,J=3.4Hz,H-lGlc1),4.53(d,IH,/=8.3Hz,H-lGlcIV)。甲基CK6-乙酰基-2,3,4-三-0-芐基-(x-D-吡喃葡萄糖基)-n—4)-0-(甲基-2，3-二-0-甲基-5-0乙基_(3-0-吡喃葡萄糖基糖醛酸酉旨)-(144)-(2，3-二-0-乙?；?6-0-叔丁基二苯基甲硅烷基-a-D-吡喃葡萄糖基)-〖l—4)-CK甲基-2,6-脫水-3-0-甲基-(3-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-a—4)-2-0-乙酰基-3-0-甲基-6-0-叔丁基二苯基甲硅烷基-a-D-吡喃葡萄糖苷130'HNMR(400MHz,CDC13,ppm):S=5.33(s,IH,H-lGlc,，5.20(d,IH,J=3.6Hz,H-lGlcv),5.13(s,IH,H-lManUA")，4.53(d,1H，■/=8.7Hz,H-lGlclv)。甲基0-(6-乙酰基-2,3，4-三-0-甲基-a-D-吡喃葡萄糖基)-(l—4)-0-(甲基-2,3-二—0-甲基-5-C-乙基—(3-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酉旨)-d—4VO-(2,3-二-0-乙?；?6-0—叔丁基二苯基甲硅烷基-a-D-吡喃葡萄糖基)-a—4KH甲基-2，6-脫水-3-0-甲基-B-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-(1~>4)-2-0-乙酰基-3-0-甲基-6-0-叔丁基二苯基甲硅烷基-a-D-吡喃葡萄糖苷131NMR(400MHz,CDC13,ppm),5=5.32(s,H-l，H-lGlcm),5.19(d,IH,/=3.8Hz，H-lGlcv),5.11(s,IH,H-lManUA11),4.86(d,IH,■/=3.3Hz,H-lGlc1),4.49(d,IH,J=8.3Hz,H-lGlc'v)。MALDI,m/z:1704.11[M+Na]+,1719.03[M+K]+[a]D=57.95(c=0.0055,CHC13)甲基CK6-乙?；?2,3,4-三-0-丁基-a-D-吡喃葡萄糖基-(1—4)-0-(甲基-2,3-二-0-甲基-5-。乙基-(3-1>吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(144)-0-(2,3-二_0-乙酰基-6-0-叔丁基二苯基甲硅烷基-a-D-吡喃葡萄糖基)-a—4)-0-(甲基-2，6-脫水-3-0-甲基-(3-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酉旨)-044)-2-0-乙?；?3-0-甲基-6-0-叔丁基二苯基甲硅垸基-a-D-吡喃葡萄糖苷132iH顧R(400MHz,CDC13,ppm),5=5.40-5.30(m，2H,H陽lGlcm,Glcv)5.12(d,IH,H-lManUA"),4.89(d,IH,J=3.4Hz,H扁lGlc1),4.51(d,IH,J=8.3Hz,H-lGlclv)。MALDI,m/z:1829.96[M+Na]+,1845.92[M+K]+[a]D=66.4(c=0,0041,CHC13)甲基0-(6-乙?；?2,3,4-三-0-己基-cc-D-吡喃葡萄糖基)-(1—4)-CK甲基-2,3-二—0-甲基-5-C-乙基-l3-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-d—4)-0-(2,3-二-0-乙?；?6-0-叔丁基二苯基甲硅烷基-a-D-吡喃葡萄糖基M1—4)-0-(甲基-2，6-脫水-3-0-甲基-[3-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酉旨)-^—4)-2-0-乙?；?3-0-甲基-6-0-叔丁基二苯基甲硅烷基-a-D-吡喃葡萄糖苷133'HNMR(400MHz,CDC13,ppm),S=5.34(d,1H,/=3,2Hz,H-lGlcm),5.20(d,IH,J=3.4Hz,H-lGlcv),5.13(s,IH,H-lManUA11),4.89(d,IH,/=3.5Hz,H-lGlc1),4.53(d，1H,/=8.0Hz,H-lGlclv)[a]D=69(c=0.0046,CHC13)甲基Q(6-乙?；?2-疊氮基-2-脫氧-3，4-二-O-芐基-a-D-吡喃葡萄糖基4VO-(甲基-2,3-二-O-甲基-5-C-乙基-(3-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)—(1—4)-CH2,3-二-O-乙?；?6-0-叔丁基二苯基甲硅烷基-a-D-吡喃葡萄糖基H1—4)-O-(甲基-2，6-脫水-3-0-甲基-(3-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-n—4)-2-0-乙酰基-3-0-甲基-6-0-叔丁基二苯基甲硅垸基-a-D—卩比喃葡萄糖苷134'HNMR(400MHz，CDC13，ppm),<5=5.34(d'IH,/=3.6Hz，H-lGlcv),5.32(d，IH,J=3.4Hz,H-1Glcm)，5J1(s，IH,H-1ManUA11),4.86(d，IH,■/=3.6Hz,H-lGlc1),4.50(d,1H，/=8.0Hz,H-lGlcIV)。MALDI,"*1883.87[M+Naf,1867.94[M+KfMD-68(c=0.003,CHC13)甲基0-(6-乙酰基-2-疊氮基-2-脫氧-3,4-二-O-甲基-a-D-吡喃葡萄糖基4)—0-(甲基-2，3-二-O-甲基-5-C-乙基-B-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯Vn—4VCK2,3-二-O-乙?；?6-0-叔丁基二苯基甲硅烷基-a-D-吡喃葡萄糖基Hl—4)-0-(甲基-2,6-脫水-3-0-甲基-[3-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯Vn—4)-2-0-乙?；?3-0—甲基-[3-0-叔丁基二苯基甲硅烷基-a-D-卩比喃葡萄糖苷135NMR(400MHz,CDC13，ppm),<5=5.39-5.32(m,2H,H-l,H-3Glc111)'5.30(d,IH,/=3.6Hz,H-1Glcv),5.12(s，IH,H-lManUA"),4.88(cl，IH,/=3.6Hz，H-lGlc1),4.51(d,IH,J=8.4Hz，H-1Glc,甲基0-(6-乙?；?2-疊氮基-2-脫氧-3,4-二-O-丁基-a-D-吡喃葡萄糖基HI—4)-0-(甲基-2，3-二-O-甲基-5-C-乙基-(3-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(l—4)-0-(2,3-二-O-乙酰基-6-0-叔丁基二苯基甲硅烷基-cx-D-吡喃葡萄糖基Vn—4)-CK甲基-2，6-脫水-3-0-甲基-B-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酉旨VO—4)-2-0-乙?；?3-0-甲基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-a-D-吡喃葡萄糖苷136'HNMR(400MHz,CDC13,ppm),5=5.33-5.25(m,H-l,H-3Glc11]),5.23(d,IH,=3.8Hz,H-1Glcv),5.05(s,IH,H-lManUA11),4.80(d,1H，J=3.4Hz,H-lGlc1),4.51(d,1H,^8.3Hz,H-lGlcIV)。甲基0-〖6-乙?；?2-疊氮基-2-脫氧-3,4-二-O-己基-a-D-吡喃葡萄糖基)-n—4)-0-(甲基-2，3-二-O-甲基-5-C-乙基-(3-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1—4VO-(Z3-二-O-乙?；?6-0-叔丁基二苯基甲硅烷基-a-D-吡喃葡萄糖基-044)-0-(甲基-2,6-脫水-3-0-甲基-(3-0-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-044)-2-0-乙?；?3-0-甲基-6-0-叔丁基二苯基甲硅垸基—a-IX吡喃葡萄糖苷137]HNMR(400MHz,CDC13，ppm),5=5.33(d1H，=2.8Hz，H-lGlc1!1),5.30(d,IH,J=3.8Hz,H-lGlcv)，5.12(s,1H,H-lMauUA11),4.88(d'IH,/=3.3Hz,H-lGlc1),4.53(d,IH,/=8.4Hz,H-lGlc,。甲基0-(6-乙?；?2-疊氮基-2,3,4-三-0-甲基-a-D-吡喃葡萄糖基)-n—4)-0-(甲基-2,3-二-0-甲基-5-C-乙基-(3-0-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1—4)-0-(2,3,6-三-0-乙酰基-a-D-吡喃葡萄糖基)-n—4)-0-(甲基-2,6-脫水-3-O-甲基-B-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-n—4)-2,3-二-0-乙?；?6-疊氮基-6-脫氧-a-D-吡喃葡萄糖苷138HNMR(400MHz,CDC13,ppm),3=5.19(d1H,/=3.4Hz,H-1Glcffl),5.14(d,1H，/=3.6Hz'H-iGlcv),4.92(s>1H,H-1ManUA11),4.84(d,IH,/=3:5Hz,H-lGk1),4.44(d,lH,J-7.9Hz,H-1GlcIV)''MALDI,m/z:1322.43[M+Na廣，1338.31[M+K]++D=90.7(c=0.76'CHC3)甲基0-(6-乙?；?2,3,4-三-0-甲基-(x-D-吡喃葡萄糖基)-n—4VO-(甲基-2,3-二-0-甲基-5-C-乙基-(3-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酉旨V(1—4)-0-(2,3-二-0-乙?；?6-疊氮基-6-脫氧-a-D-吡喃葡萄糖基)-(1—4)-0-(甲基-2,6-脫水-3-0-甲基-[3-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-a—4)-2,3-二-0-乙酰基-6-疊氮基-6-脫氧-(x-D-卩比喃葡萄糖苷140'HNMR(400MHz,CDCI3,ppm),<5=5.38-5.28(m,2H,H習(xí)l,H-3Gk111),5.17(d,1H,/=3.4Hz,H-lGlcv),5.01(s,1H,H-lManUA11),492(d，1H,=3.0Hz,H-1Glc1),4.43(d,IH,J=8.0Hz,H-1Glc")MALDI,m/z:1305.71[M+Na]+,1321.61[M+K〗+〖o(jì)(]D=108(c=1.318,CHC13)甲基0-(6-乙酰基-2,3,4-三-0-甲基-a-D-吡喃葡萄糖基)-(l—4)-0-(甲基-2，3-二-0-甲基-5-(:-乙基-(3-0-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(144〗-0-(2,3,6-三-0-乙?；?(1-0-吡喃葡萄糖基)-(l—4)-0-(甲基-2,6-脫水-3-0-甲基-B-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯V(1—4)-2-0-乙?；?3-0-甲基-6-疊氮基-6-脫氧-ot-D-吡喃葡萄糖苷141NMR(400MHz,CDC3,ppm),<5=5.29(d,1H,■/=3.3Hz,H-lGk111),5.22(d,1H/=3.8Hz,H-1Glcv),5.18(s,1H,H-lManUA"),4.89(d,1H,/=3.8他,H-lGlc1)4.49(d,IH,/=8.0Hz,H-1Glc1^。MALDI,m/z:1294.61[M+Na]十，1310.52[M+K]+甲基CK6-乙?；?2,3，4-三-0-甲基-a-D-吡喃葡萄糖基)-(l—4)-0-(甲基-2,3-二—0-甲基-5-C-乙基-[3-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酉旨Vn—4)-0-(2,3-二-0-乙?；?6-疊氮基-6-脫氧-a-D-吡喃葡萄糖基V(1—4)-0-(甲基-2,6-脫水-3-0-甲基-!3-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-(1—4)-2-0-乙酰基-3-0-甲基-6-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-a-D-吡喃葡萄糖苷142NMR(400MHz,CDC13，ppm),d、=5.33-5.28(m,2H,H-lGlc111,H-lGlcv)，5.16(s,1H,H-lManUAu)，490(d,1H，J=3.5Hz'H-lGlcl),4.40(d,1H,J=7.4Hz,H-lGIcIV)o甲基CK6-乙?；?2-疊氮基-2-脫氧-3,4-二-O-甲基-a-D-吡喃葡萄糖基hi—4)-0-(甲基-2,3-二-o-甲基-5-c-乙基-b-d-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-a—4VO-(Z3,6-三-0-乙?；?a-D-吡喃葡萄糖基)-(1—4)-0-(甲基-2,6-脫水-3-0-甲基-(3-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-(1—4)-2-0-乙?；?3-0-甲基-6-疊氮基-6-脫氧-a-D-吡喃葡萄糖苷143HNMR(400MHz,CDC13,ppm),5=5.37(d1H,J=3.7Hz,H-lGlcnf)，5.34(d,1H，■/=3.7Hz,H-1GIcv)，5.22(s,1H,H-1ManUA"),4.94(d'1H,J=3.4Hz,H-lGlc1)，4.40(d,lH,>/=8.2Hz,H-1Gl。MALDI,"i/z:1597,27[M+Na]+，1614.07[M+K]+甲基0-(6-乙?；?2-疊氮基-2-脫氧-3,4-二-O-甲基-a-D-吡喃葡萄糖基H1^4)-0-(甲基-2,3-二-O-甲基-5-C-乙基-(3-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-n—4VO-a3-二-0-乙?；?6-疊氮基-6-脫氧-a-D-吡喃葡萄糖基)-n—4)-O-(甲基-2，6-脫水-3-0-甲基-B-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯Va—4)-2-0-乙?；?3-0-甲基-6-0-叔丁基二苯基甲硅烷基-a-D-吡喃葡萄糖苷144'HNMR(400MHz,CDC13ppm),=5.37-5.26(m,3H),5.15(s,1H,H-1ManUA11),4.90(d,1H,J=3.6Hz，H-lGlc1),4.39(d,1H,J=8.2Hz,H-lGlcIV)[cc]D=117(c=1,CHC13)。甲基0-(2-疊氮基-2-脫氧-3,4-二-0-(3-苯基丙基)-6-0-乙?；?(x-D-吡喃葡萄糖基)-0—4)-0-(甲基-2,3-二-o-甲基-5-c-乙基-b-d-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯Ml—4)-0-(2,3-二-0-乙?；?a-D-吡喃葡萄糖基-a—4kh甲基-2,6-脫水-3-0-甲基吝D-吡喃甘露糖基糖醛酸酉旨K1—4VO-2-0-乙酰基-3-0-甲基-a-D-吡喃葡萄糖苷145NMR(400MHz,CDC13,ppm),S:5.37-5.32(m，2H，H-1GlcHI,Glcv),5.14(s，1H,H-lMatiUA11),4.90(d,1H,■/=3.4Hz,H-lGlc1),4.53(d，1H,/=8.11Hz,H-lGlcIV).MALDI,m/z:1924,01[M+Na]+,1939.96[M+K]+。[a]D=137(c=1,CHCI3)。制備例14:硫酸化的五糖的合成147a,伊募0-卩,3,^三-0-伊基-a-D層膽粉薪麥凝萄-"4力—C^伊基二2,3-二-—0—伊基—乙基-y5-D-膽朥薪錄靜基教,糜潔」-〃—勺力，-O-,資T基二苯基伊趙荒基-a-D匿膽顧.箭萄-瀞基)-"-OY伊基-2HHO層伊基-yS-i)-膽嫁^,凝基凝澄虔凝-"4力-3-6>層伊基-6-0-*7"基二苯基伊趙諒基普"-膽喊薪蘿觀,7似游會成依據(jù)方法J處理五糖131。用交聯(lián)葡聚糖凝膠LH-20柱純化得到化合物164(85%)ESI-MS，負(fù)模式(negativemode),m/z:741.51[M-2H]2-#-5f".6:伊基<9-f2,3,4-三伊基-6-0-薪基-a-￡>-膽嫁薪^,勺-(9-(2,J-二O-伊基-5-C-乙基^-"-膽凝.薪麥蘑基籍歷麼潔"/4力匿0-(2'3-二-<9-*廠基二苯基伊鞋荒基-a-D-凇贈(zèng)盲萄激基>(7—力-0-(2，伊基}￡>層膽#蘑基瀞#1糜激>「7—"-0-2-0-線基；0-伊基-6層o-ifr基二苯基伊趙炎基-a-D-欲朥贏麥,化片激盆游#成依據(jù)方法K處理五糖164，用DMF洗脫在交聯(lián)葡聚糖凝膠LH-20柱上純化后得到化合物165(96%)。'H麗R(400MHz,MeODppm),S=5.43(d1H,J=3.4Hz,H-lGlc1"),5.33(d,1H,J=3.8Hz,H-lGlcv),4.96(d,1H,■/=3.6Hz,H-lGlc'),4.77(s,1H,H墨lManUA11),4.67(d,1H,J=8.5Hz,H-lGlcIV)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:1031.12[M+2DBA-4H]2-,966.53[M+DBA-3H]2-,901.95[M陽2H]2-,608,3[M-3H]3-。多差fMc.'伊基0-(2,3,4-三-0-伊基-6-0-錄基-a-D-贈(zèng)f^潛萄層^力，,^二o-伊基-5-C-Z基，匿疆歸發(fā)鎌,萄-"—力部，3層—二-0-薪基-oc-"-膽翰蕭裔凝基」-"—￥>0-(2,6-嚴(yán)/人-土0-伊基15-^/^顧官嚴(yán)靜基薪力-0-2-0-線募-3層(9匿伊基-"-D-膽顧-薪幕靜,，A激總W7游合成依據(jù)方法L處理五糖165，在交聯(lián)葡聚糖凝膠LH-20柱上純化后得到化合物147(86%)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>下面是合成的硫酸化的五糖的通式。使用與在戊糖147的制備中使用的方法類似的方法得到下面所述的其余五糖。族1:R3=OMe<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>甲基0-(Z3,4-三-0-芐基-6-0-磺基-a-D-吡喃葡萄糖基)-(l—4)-0-a3-二-0-甲基-5-C-乙基-B-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)(1—4)-0-a3-二-0-磺基-a-D-吡喃葡萄糖基VO—4)-CK2,6-脫水-3-0-甲基-l3-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯V(1—4VO-2-0-磺基-3-O-甲基-(X-D-吡喃葡萄糖苷，六鈉鹽146'HNMR(400MHz,MeOD,ppm),8=5.40(d1H,/=3.3Hz,H-1Glc川)，5,13(d，1H,/=3.0Hz,H-1Glcv),5.01(s,IH,H-1ManUA"),4.96-4.90(m,2H,H畫lGlc1,GlcIV)。ESI-MS，負(fù)模式，m/z:1835.96[M+2DBA-2H-Na廣，1729.75[M+2DBA-3H-S03]-1,1852.09[M+3DBA-4町1。甲基0-(Z3,4-三-0-丁基-6-0-磺基-a-D-吡喃葡萄糖基)-n—4)-0-(2,3-二-0-甲基-5-C-乙基-(3-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1—4)-0-(2,3-二-0-磺基-(x-D-吡喃葡萄糖基-a—4)-(2,6-脫水-3-0-甲基-B-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-(1—4)-0-2-0-磺基-3—0-甲基-01-0-吡喃葡萄糖苷，六鈉鹽148丄HNMR(400MHz,MeODppm),S=5.41(d1H,/=3.0Hz,H-1Glc111),5.35(br,IH,H-1Glcv),4.94(d,1H,7=3.3Hz,H-1Glc1),4.70-4.58(m,IH,H-1GlcIV)。ESI-MS，負(fù)模式，m/z:1136.35[M+2DBA-4H]2.，1071.73[M+DBA-3H產(chǎn)，671.04[M-3H]3-。甲基0-(Z3,4-三-0-己基-6-0-磺基-a-D-吡喃葡萄糖基)-n—4V0-(2,3-二-0-甲基-5-C-乙基-B-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-a—4)-0-(2,3-二-O-磺基-a-D-吡喃葡萄糖基Ml—4)-0-(2,6-脫水-3-0-甲基-!3-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-(1—4)-0-2-0-磺基-3-0-甲基-(x-D-吡喃葡萄糖苷，六鈉鹽149NMR(400MHz,MeoDppm),S=5.40(d1H,3.8Hz,H-1Glcm)，5.02-4.98(m,2H,H-1ManUA'1,Glcv),4.92-4.81(m,2H,H-1Glc',GlcIV)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:897.67[M+2DBA-4H]2—,833.07[M+DBA-3H]2.,768.443-,511.97[M-3H]3-。甲基0-(2-疊氮基-2-脫氧-3,4-二-O-芐基-6-0-磺基-a-D-吡喃葡萄糖基H1—4K)-(2，3-二-0-甲基-5-C-乙基-[3-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1—4)-0-(2,3-二-0-磺基-a-D-吡喃葡萄糖基)-(1—4)-0-(2,6-脫水-3-0-甲基-!3-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酉旨Kl—4)-0-2-0-磺基-3-0-甲基-a-D-吡喃葡萄糖苷，六鈉鹽150麗R(400MHz,MeODppm),3-5.42(d1H,3.7他，H-lGlc1)，5.32(d,1H,/=3.7Hz，H-lGlcv)，5.01(s，IH,H-1ManUA11),4.93(d,1H,3.7Hz,H-1Glc1),4.75(d,1H,H-lGl。。甲基0-(2-疊氮基-2-脫氧-3,4-二-O-甲基-6-0-磺基-a-D-吡喃葡萄糖基)—(1—4)-0-(2,3-二-0-甲基_5—C_乙基-(3-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯V(l44)-0-(2,3-二-0-磺基-a-D-吡喃葡萄糖基〗-a44VCK2,6-脫水-3-0-甲基-(3-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-(1—4)-0-2-0-磺基-3-0-甲基-ot-D-吡喃葡萄糖苷，六鈉鹽151]HNMR(400MHz，MeODppm),<5=5.39(d1H,J-3.7Hz,H-1Glc111),5.20(d,1H，J=3.7Hz,H-lGkv),4.99(s,1H,H-lManUA"),4.90(d,1H,J=3.3Hz,H-lGlc1),4.72(d,lH,>/=7.8Hz,H-lGlcIV)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:798.03[M+2DBA-5H]2—,733.42[M+DBA-3H]2-,668.81[M+2H廣，498.96[M-3H]J-。甲基0-(2-疊氮基-2-脫氧-3,4-二-0-丁基-6-0-磺基-a-D-吡喃葡萄糖基Vd44)-0-(2，3-二-0-甲基-5-C-乙基-B-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-n—4V(2,3-二-0-磺基-0[-0-吡喃葡萄糖基)-(1—4)-0-(2，6-脫水-3-0-甲基-!3-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-(l—4)-0-2-0-磺基-3-0-甲基-a-D-吡喃葡萄糖苷，六鈉鹽152!HNMR(400MHz,MeOD，ppm),S=5,40(d1H,J=3.4Hz,H-1Glc111),5.20(d,IH,/=2.9Hz，H-lGlcv),5.0(s，IH,H-1ManUAu),4.9](d,1H，/=3,8Hz,H-lGlc1),4.73(d，IH,H-1Glc,ESI-MS,負(fù)模式，m/z:840.08[M+2DBA-4H]2-,775.48[M+DBA-3H]2-,710.87[M+2H]2-,473.56[M-3H]3—。甲基0-(2-疊氮基-2-脫氧-3,4-二-O-己基-6-0-磺基-a-D-吡喃葡萄糖基)-(l—4)-0-(2，3-二-0-甲基-5-C-乙基-!3-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-^44)-0-(2,3-二-0-磺基-a-D-吡喃葡萄糖基-(1—4)-0-(2,6-脫水-3-0-甲基-B-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酉旨)-(1~>4)-0-2-0-磺基-3-0-甲基-a-D-吡喃葡萄糖苷，六鈉鹽153*HNMR(400MHz,MeOD,ppm)'<5=5.40(dIH,./=3.7Hz,H_lGlcm),5.20(d'IH,/=3.7Hz,H-lGlcv),5.0(s,1H，H-1ManUA11),4.91(d,IH,/=3.4Hz,H-lGlc1),4,71(d,1H'H-lGlcrv)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:868.2[M+2DBA畫4H]2.,803.6[M+DBA-3H]2-,738.9[M畫2H產(chǎn)。甲基0-(2丄4-三-0-甲基-6-0-磺基-a-D-吡喃葡萄糖基V(1—4VO-(2，3-二-0-甲基-5-C-乙基-(3-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酉旨)-n—4)-CK2，3,6-三-0-磺基-a-D-吡喃葡萄糖基—(1—4VO-(2，6-脫水-3-0-甲基吝D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯V(1—4VO-2-0-磺基-3—0-甲基-6-疊氮基-6-脫氧-ot-D-吡喃葡萄糖苷，七鈉鹽154力NMR(400MHz,D20,ppm),5=5.47(d1H，/=3.6Hz，H-lGlcni),5.41(d,1H,■/=3.6Hz,H-lGlcv),5.24(s,IH,H-lManUA11),5.07(d,IH,/=3.8Hz,H-lGk1),4.66(d,lH口7.9Hz，H-lGlcIV)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:845.1[M+2DBA-4H]2-,476.9[M-3H〗3.。甲基0-(2,3,4-三-0-甲基-6-0-磺基-a-D-吡喃葡萄糖基)-(l—4)-0-(2,3-二-0-甲基-5-C-乙基-(3-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯V(1—4)-0-(2,3-二-0-磺基-6-疊氮基-6-脫氧-a-D-吡喃葡萄糖基)-(1—4)-0-(2,6-脫水-3-O-甲基-[3-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酉旨V(l—4)-0-2,6-二-0-磺基-3-0-甲基-a-D-吡喃葡萄糖苷，七鈉鹽155tHNMR(400MHz，MeOD，ppm),3=5.46(d，1H,/=3.4Hz,H-1,GlcIII),5.14(s,IH,H-lManUA11),5.07(b1H,H-lGlcv),4.93(d,1H,J=3.3Hz,H-1Gk1),4.62(d,1H,J=7.6Hz,H-1GlcIV)。甲基0-(2-疊氮基-2-脫氧-3,4-二-O-丁基-6-0-磺基-(x-D-吡喃葡萄糖基)-(1—4)-0-(2,3-二--甲基-5-C-乙基-I3-D-卩比P南葡萄糖基糖醛酸酯)-0—4)-0-(2，3,6-三-0-磺基-a-D-吡喃葡萄糖基—4)-0-(2,6-脫水-3-0-甲基吡喃葡萄糖苷，七鈉鹽156!HNMR(400MHz,MeOD,ppm),3=5.48(d]H,/=3.5Hz,H-1Gic瓜)，5.10(d，1H,/=3.7Hz,H-1Glcv),5.24(s,1H:H-1ManUA11),5.08(d，IH,./=3.7Hz,H-1Glc1),4.67(d,lH,J-8.0Hz,H-lGlc")。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:957.3[M+3DBA-5H]2.,892.7[M+2DBA-4H]2;828.1[M+DBA-3H]2-,508.6[M-3H]3-。甲基0-(2-疊氮基-2-脫氧-3,4-二-O-丁基-6-0-磺基-a-D-吡喃葡萄糖基>(144〗-0-(2,3-二-0-甲基-5-0乙基-[3-0-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(144)-0-(2,3-二-0-磺基-6-疊氮基-6-脫氧-a-D-吡喃葡萄糖基)-(1—4)-0-(2，6-脫水-3-0-甲基-B-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酉旨V(1—4VO-2,6-二-0-磺基-3-0-甲基-(x-D-吡喃葡萄糖苷，七鈉鹽157!HNMR(400MHz,MeOD,ppm),S=5.46(d,IH,/=3.5Hz,H-l，Glc"1),5.11(d,IH,J=3.7Hz,H-lGlcv),5.14(s,IH,H-lManUA")，4.91(d,IH,J=3.4Hz,H-lGlc]),4.58(d,H,J=8.5Hz,H-lGlcIV)。甲基0-(2-疊氮基-2-脫氧-3,4-二-0-(3-苯基丙基)-6-0-磺基-(x-D-吡喃葡萄糖基>(1—4)—CK2,3-二-0-甲基-5-C—乙基-P—D—吡喃葡萄糖基糖醛酸酯Vd—4VCK2,3—二-0-磺基-a-D-吡喃葡萄糖基)-(l—4)-0-(2，6-脫水-3-0-甲基-(3-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酉旨Va—4)-0-2-0-磺基-3-0-甲基-(x-D-吡喃葡萄糖苷，六鈉鹽158'HNMR(400MHz,D20,ppm),S=5.41(d,1H，J=3.8Hz，H-l),5.05-4.99(m,2H,H誦1),4.92(d,IH,J=3.5Hz,H-1),4.80(d,IH,J=3.7Hz,H扁l)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:902.2[M+2DBA-4H]2.,837.6[M+DBA-3H]2773.0[M-2H]2.。族2:R3=OS03Na<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>甲基0-(Z3,4-三-0-芐基-6-0-磺基-a-D-吡喃葡萄糖基)-(1—4)-0-(2,3-二-0-甲基-5-C-乙基-B-D-吡喃葡萄糖基糖酸酸酯Vn—4)-0-(2，3-二-0-磺基-a-D-吡喃葡萄糖基)-a44)-0-(Z6-脫水-3-0-甲基-(3-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-n—4)-0-2,3-二-O-磺基-a-D-吡喃葡萄糖苷，七鈉鹽159'HNMR(400MHz,MeOD,ppm),S=5.43(d1H,J=3.07Hz,H-lGlc1),5.30(s,1H,H-lManUA11),5.15(d,1H,■/=3,07Hz，H-1Glcv)，4.99-4.90(m,2H,H-lGlc1，Glc'v)。ESI誦MS,負(fù)模式，m/z:1003.5[M+3DBA-5H]2-,625.8[M+2DBA-5H]2-,582.8[M+2DBA-5H]2、甲基CK2-疊氮基-2-脫氧-3,4-二-O-芐基-6-0-磺基-ct-D-吡喃葡萄糖基)-(1—4)-0-(2，3-二-O-甲基-5-C-乙基-B-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯—4)-0-(2,3,6-三-O-磺基-a-D-吡喃葡萄糖基)-(1—4)-0-(7,6-脫水-3-0-甲基-6-0-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-(1一4)-0-2,3,6-三-O-磺基-cx-D-吡喃葡萄糖苷，九鈉鹽160!HNMR(400MHz,D20,ppm),S=5.43(bs，2H,H-lGlc'11,H-1ManUA11),5.22(d,1H,/=3.6Hz，H-lGIcv),5.04(d,1H,/=3.6Hz,H-lGlc1),4.88(d,IH,/=7.5Hz,H-lGlcUAW),4.67(m,IH,H-3GIc111)'4.46(m,1H，H-3Glc1),4.25(m,2H，H-2Glc111,H-2Glc!)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:1051.4[M+3DBA-5H]2-，986.8[M+2DBA-4H]2-,946.8[M+lDBA-4H]2-。甲基0-(2,3,4-三-0-甲基-6-0-磺基-a-D-吡喃葡萄糖基V(1—4VO-(2,3-二-0-甲基-5-C-乙基-B-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-a—4VO-(2,3，6-三-0-磺基-a-D-吡喃葡萄糖基)-(1—4)-0-(2，6-脫水-3-0-甲基-[3-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-(1—4)-0-2，3-二-0-磺基-6-疊氮基-6-脫氧-01-0-吡喃葡萄糖苷，八鈉鹽161&畫R(400MHz,D20,ppm),<5=5.47-5.42(m,2H,H-l,Glc，ManUA11)5.38(d，IH,/=3.8Hz,H-lGlcv)，5.12(d，1H,/=3.6Hz,H-lGlc1),4.62(d，1H，/=8.7Hz,H-lGlcIV)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:942.66[M+3DBA-5H]2-,878.05[M+2DBA-4H]2.,946.8[M+1DBA-4H]2-。甲基0-(2，3,4-三-0-甲基-6-0-磺基-a-D-吡喃葡萄糖基)-a—4VO-(Z3-二-0-甲基-5-C-乙基-B-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-(1—4VCK2,3-二-0-磺基-6-疊氮基-6-脫氧-ot-D-吡喃葡萄糖基-(l—4)-0-(2，6-脫水-3-0-甲基-B-D-吡喃甘露糖基糖醛酸酯)-(l—4VO-2,3,6-三-0-磺基-a-D-吡喃葡萄糖苷，八鈉鹽162!HNMR(400MHz,D20,ppm),S=5.26(dIH,J=3.9Hz,H-lGlc"1),5.22(s,IH,H-lManUA11),5.10(d,IH,>/=3,9Hz,H-lGlcv),4.90(d,IH,J=3.7Hz,H畫lGlc1),4.42(d,IH,J=8.2Hz，H墨lGlclv)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:942.6[M+3DBA墨5H]2-，878.0[M+2DBA-4H]2-。甲基0-(Z3,4-三-0-甲基-6-0-磺基-a-D-吡喃葡萄糖基)-(1—4VO-(2,3-二-0-甲基-5-C-乙基-l3-D-吡喃葡萄糖基糖醛酸酯)-n44)-0-(2，3-二-0-磺基-6-疊氮基-6-脫氧-a-D-吡喃葡萄糖基)-(l—4)-CK2,6—脫水_3_0—甲基-B-D—吡喃甘露糖基糖醛酸酉旨)-(1—4)-0-2,3-二-0-磺基-6-疊氮基-6-脫氧-a-D-吡喃葡萄糖苷，八鈉鹽163&NMR(400MHz,MeOD,ppm),5=5.54(d1H,■/=3.7Hz,H-lGlcm),5.40(s,1H,H-lManUA11),5.16(d,1H,J=3.1Hz,H陽lGlcv),5.08(d,1H,J=3.5Hz,H-lGlc1),4.73(d,1H,/=7.4Hz,H-lGlclv)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:850.55[M+2DBA-4H]2—,785.94[M+2DBA-3H]2-,732,34[M-2H]2-,480.56[M-3H]3-。實(shí)施例常規(guī)方法方法O:用琥珀酰亞胺試劑?；某Ｒ?guī)方法將琥珀酰亞胺試劑(1.5摩爾當(dāng)量/NH2基團(tuán))和二異丙基乙胺0.2M/DMF(1.5摩爾當(dāng)量/NH2基團(tuán))溶液加至五糖(1摩爾當(dāng)量)無水DMF(100L/mol)溶液中。在室溫?cái)嚢杌旌衔?4小時(shí)。之后，將飽和NaHC03水溶液加至反應(yīng)混合物中(25L/五糖mol)。室溫?cái)嚢杷没旌衔?6小時(shí)后，過濾并倒至用DMF平衡的交聯(lián)葡聚糖凝膠LH-20柱(320mL)，或倒至交聯(lián)葡聚糖凝膠G25F柱(3L/mmo1,0.2NNaCl)。濃縮合并的級分(combinedfractions),并用交聯(lián)葡聚糖凝膠G25F柱(水)除去鹽分以得到?；奈逄恰７椒≒:用酐試劑?；某Ｒ?guī)方法將三乙胺(1.5摩爾當(dāng)量)和酐試劑(1.2摩爾當(dāng)量)加至五糖(l摩爾當(dāng)量)的無水DMF(100L/mol)溶液中，該溶液在0'C冷卻。室溫?cái)嚢杌旌衔?0小時(shí)，加入0.1MNaOH水溶液(66L/五糖mol)，并在室溫進(jìn)一步攪拌所得混合物16小時(shí)。然后過濾，并直接倒至用DMF平衡的交聯(lián)葡聚糖凝膠LH-20柱(320mL)，或倒至交聯(lián)葡聚糖凝膠G25F柱(3L/mmo1,0.2NNaCl)。濃縮合并的級分，并用交聯(lián)葡聚糖凝膠G25F柱(水)除去鹽分以得到?；奈逄?。相似的反應(yīng)可以在吡啶/酐混合物中進(jìn)行。方法Q:用酰氯試劑?；某Ｒ?guī)方法將三乙胺(10摩爾當(dāng)量)和酰氯試劑(5摩爾當(dāng)量)加至五糖(l摩爾當(dāng)量)的無水DMF(100L/mol)溶液中。室溫?cái)嚢杌旌衔?0小時(shí)，加入飽和NaHC03水溶液(30L/五糖mol)。然后在室溫進(jìn)一步攪拌所得混合物16小時(shí)。然后過濾，并直接將溶液倒至用DMF平衡的交聯(lián)葡聚糖凝膠LH-20柱(320mL)，或倒至交聯(lián)葡聚糖凝膠G25F柱(3L/mmo1,0.2NNaCl)。濃縮合并的級分，并用交聯(lián)葡聚糖凝膠G25F柱(水)除去鹽分以得到酰基化的五糖。方法R:烷基化和皂化的常規(guī)方法在0"將NaH60。/。/油(5摩爾當(dāng)量/OH)加至五糖(1摩爾當(dāng)量)的DMF(100L/mo1)溶液中。攪拌10分鐘后，加入垸基化試劑(15摩爾當(dāng)量)，并在室溫進(jìn)一歩攪拌溶液16小時(shí)。然后用甲醇中和溶液，攪拌2小時(shí)，并直接倒至用DMF平衡的交聯(lián)葡聚糖凝膠LH-20柱(320mL)以得到烷基化和酯化的產(chǎn)物。然后將所得化合物溶解在甲醇/THF混合物中(比例1:2,150L/五糖mol)，并滴加入2M的KOH水溶液(50L/五糖mol)。室溫?cái)嚢杌旌衔?8小時(shí)后，加入飽和NaHCO3水溶液(100L/五糖mol)。然后在室溫進(jìn)一歩攪拌溶液16小時(shí)。然后過濾，并將溶液直接倒至用DMF平衡的交聯(lián)葡聚糖凝膠LH-20柱(320mL)以得到烷基化和皂化的五糖。方法S:硫酸化的常規(guī)方法將三氧化硫吡啶配合物(5摩爾eq./OH)加至五糖(1摩爾當(dāng)量)的無水吡啶(77L/mol)溶液中。在8(TC加熱混合物并避光16小時(shí)。冷卻至0'C后，用甲醇(40摩爾eq./PyrS03)中和溶液并攪拌2小時(shí)。之后，加入飽和NaHC03水溶液(30L/五糖mol)。然后在室溫進(jìn)一歩攪拌溶液16小時(shí)。然后過濾，并將溶液直接倒至用DMF平衡的交聯(lián)葡聚糖凝膠LH-20柱(320mL)，或倒至交聯(lián)葡聚糖凝膠G25F柱(3L/mmol，0.2NNaCl)。濃縮合并的級分，并用交聯(lián)葡聚糖凝膠G25F柱(水)除去鹽分以得到硫酸化的五糖。方法T:氫解的常規(guī)方法在氫氣下于Pd(OH)2/C催化劑(20%,0.5重量當(dāng)量)存在下，攪拌五糖(l摩爾當(dāng)量)在l:1叔丁醇/水混合物中的溶液(0.1mL/mg)48小時(shí)，并通過Celite45和PTFE微孔濾膜過濾。濃縮溶液至干燥以得到氫解的產(chǎn)物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>實(shí)施例1依據(jù)方法T由實(shí)施例2制備該實(shí)施例(產(chǎn)率39%)。'HNMR(400MHz,CD3OD,ppm),S:5.46-5.38(寬s,IH,H-1),5.00-4.84(m,3H:H-l)。ESI陽MS,負(fù)模式，m/z:925.7[M+2DBA-4H]2.,861.1[M+DBA-3H]2.,796.5[M-2H]2.實(shí)施例2依據(jù)方法P制備該實(shí)施例(產(chǎn)率91%)。'HNMR(400MHz,CD3OD,ppm)，S:5.40(d,IH,/=3.6Hz,H-1Glcm)，5.18(d,IH:J=3.4Hz,H-1Glcv),4.96(s,IH,H-1ManUA11),4.92(d,IH,J=3.4Hz,H-1Glc'):4.77(IH,H墨lGlcIV)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:1061.2[M+2DBA-4H]2-,996.6[M+DBA-3H]2-。實(shí)施例3依據(jù)方法P制備該實(shí)施例(產(chǎn)率85%)。HNMR(400MHz,CD3OD,ppm),5:5.39-5.34(寬s,IH,H-1),5.15(d,IH,■/=3.2Hz,H-1),5.00Cs,IH,H-1),4.94-4.87(m,2H，H-1),4.72(IH,H-l)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:1061.2[M+2DBA-4H]2-,996.6[M+DBA-3H]2-。實(shí)施例4依據(jù)方法R制備該實(shí)施例(產(chǎn)率90%)。'HNMR(400MHz,CD3OD,ppm),S:5.42(d，1H，/=3.4Hz,H-1Glc1'1),5.18(d,IH,7=2.7Hz,H-1Glcv),4.99(s,IH,H-1ManUA11),4.93(d,IH,J=3.3Hz，H-1Glc1),4.77(d,1H，H-1Glclv)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:856.0[M+DBA-3H]2-,791.4[M-2H]2-,743.5[M+5DBA-8H〗3-。實(shí)施例5依據(jù)方法R制備該實(shí)施例(產(chǎn)率92%)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:1019.5[M+2DBA-4H]2-,954.4[M+DBA-3H]2-。實(shí)施例6依據(jù)制備例14制備該實(shí)施例(化合物145)。實(shí)施例7依據(jù)制備例14制備該實(shí)施例(化合物147)。實(shí)施例8依據(jù)方法S制備該實(shí)施例(產(chǎn)率80%)。'HNMR(400MHz，CD3OD,ppm),S:5.44(d，IH,/=3.6Hz,H-1Glcm),5.42(d,1H，J=3.3Hz,H-1Glcv)，5.07(s,IH,H-1ManUA11),4.89(d,1H，/=3.7Hz,H-1Glc1),4.71(d,IH,J=8.5Hz，H-1Glc'v)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:1051.1[M+3DBA-5H]2-,986.5[M+2DBA-4H]2-。實(shí)施例9依據(jù)制備例14制備該實(shí)施例(化合物154)。實(shí)施例10依據(jù)方法Q制備該實(shí)施例(產(chǎn)率58%)。'HNMR(400MHz,CD3OD,卯m),S:5.43(d,IH,J=3.7Hz,H-1),5.33(d,IH,/=3.7Hz,H陽l),4.94(s,IH,H-1),4.89(d,IH,J=3,4Hz,H-l)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:894.2[M+2DBA-4H]2-，829.6[M+3DBA-5H]2-。實(shí)施例11依據(jù)方法Q制備該實(shí)施例(產(chǎn)率86%)。&NMR(400MHz,D20,ppm)，5:5.43(d,IH,J=3.5Hz,H-1Glc111),4.69(d,IH,/=3.7Hz,H-1Glcv)，5.04(s,IH,H-1ManUA"),4.91(d,IH,/=3.4Hz,H-1Glc1),4.69(d,m,J=8.0Hz,H-1GlcIV)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:952.2[M+2DBA-4H]2.,887.6[M+DBA-3H]2、實(shí)施例12依據(jù)方法O制備該實(shí)施例(產(chǎn)率=93%)。'HNMR(400MHz,CD3OD,ppm),S:5.43(d,1H,/=3.5Hz,H-1Glcm)，5.33(d,IH,J=3.7Hz，H-1Glcv)，4.92(s,IH,H-1ManUA1'),4.89(d,IH,J=3.6Hz,H-1Glc'),4.69(d,IH,J=8.0Hz，H-1Glciv)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:673.8[M+DBA-4H]3—,630.8[M-3H]3-。實(shí)施例13依據(jù)方法O制備該實(shí)施例(產(chǎn)率=93%)。NMR(400MHz，CD3OD,ppm)，5:5.43(d,1H，3.2Hz，H-1Glc"1),5.33(d，IH,J"=3.6Hz,H-1Glcv)，4.94(s,IH,H-1ManUA11),4.89(d，IH,/=3.4Hz,H-1Glc1),4,77(d,IH,/=7.7Hz,H-1GlcIV)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:607.7[M+DBA-4H]3-,564.6[M-3H]3—。實(shí)施例14依據(jù)方法O制備該實(shí)施例(產(chǎn)率=68%)。'HNMR(400MHz,CD3OD,ppm),S:5.43(d,IH,J=3.8Hz,H-1),5.33(d,IH,J=3.8Hz,H-1),4.95(s,IH,H-1ManUA11),4.89(d,1H，/=3.6Hz,H-1),4.71(d,1H,H-l)。ESI-MS，負(fù)模式，m/z:955.6[M+3DBA-5H]2-,550.6[M-3H]3-。實(shí)施例15依據(jù)方法P制備該實(shí)施例(產(chǎn)率=88%)。'HNMR(400MHz,CD3OD,ppm),S:5.43(d,IH,/=3.3Hz,H-1Glc1"),5.33(d,IH,J=3.7Hz，H-1Glcv),4.94(s,IH,H-1ManUA11),4.89(d，IH,3.5Hz,H-1Glc1),4.70(IH,H-1Glclv)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:881.1[M+2DBA-4H產(chǎn)，816.5[M+DBA-3H]2-,500.9[M-3H]3-。實(shí)施例16依據(jù)方法Q制備該實(shí)施例(產(chǎn)率=90%)。'HNMR(400MHz,CD3OD,ppm)，5:5.43(d,IH,J=3.5Hz,H-1Glc川)，5.33(d,IH,J=3.7Hz,H-1Glcv),4.94(s,IH,H-1ManUA11),4.86(d,IH,/=3.8Hz,H-l)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:881.1[M+2DBA-4H]2、816.5[M+DBA-3H]2.，500.9[M-3Hf。實(shí)施例17依據(jù)制備例14制備該實(shí)施例(化合物157)。實(shí)施例18依據(jù)方法O制備該實(shí)施例(產(chǎn)率=94%)。NMR(400MHz,D20,ppm),5:5.52(d,1H,■/=3.4Hz,H-l)，5.32(d,IH,J=3.2Hz,H-1),5.23(s,1H，>7=1.0Hz,H-1ManUA11),5.09(d,IH,J"二3.5Hz,H-1),4.70(d,1H，J=7.6Hz,H-l)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:1140.9[M+3DBA-5H]2-,1075.8[M+2DBA-4H]2-。<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>實(shí)施例19依據(jù)方法P制備該實(shí)施例(產(chǎn)率76%)。!H麗R(400MHz,CD3OD,ppm),5:5.42(d,IH,/=3.4Hz,H-1),5.08(d,IH,J=7.6Hz，H-1),5.02(s,IH,H-l)，4.92(d,IH,/=2.9Hz,H-1),4.82(d,1H，/=3.2Hz,H-l)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:1045.7[M+3DBA-5H]2.。實(shí)施例20依據(jù)方法P制備該實(shí)施例(產(chǎn)率73%)。'HNMR(400MHz,CD3OD，ppm),S:5.36(d,IH,J=2.7Hz,H-l),5.32(s,1H，H-l)，5.16(d,IH,■/=2.5Hz,H-1),4.91(d,IH,/=2.7Hz,H-1),4.71(d，IH,H-l)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:1101.7[M+3DBA-5H]2-,691.4[M+2DBA-5H]3.。實(shí)施例21依據(jù)方法R制備該實(shí)施例(產(chǎn)率65%)。丄HNMR(400MHz,CD3OD，ppm),5:5.35(d,IH,/=3.4Hz,H-l)，5.27(s,IH,H-l)，5.18(d,IH,■/=3.0Hz,H-1),4.95(d,IH,/=3.7Hz,H-l)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:1030.1[M+2DBA-4H]2-,965.0[M+DBA墨3H]2-。實(shí)施例22依據(jù)方法R制備該實(shí)施例(產(chǎn)率63%)。'HNMR(400MHz,CD3OD,ppm),5:5.29(d,IH,J=7.6Hz,H-1),5.16(寬s,IH,H陽l)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:953.6[M+2DBA-4H]2-，889.0[M+DBA-3H]2—。實(shí)施例23依據(jù)方法R制備該實(shí)施例(產(chǎn)率53%)。'HNMR(400MHz,CD3OD,ppm)，S:5.38(寬s，1H，H-l)，5.25(s,IH,H-1ManUA"),5.18-5.11(m,IH,H-l)，4.92(d,IH,7=3.8Hz,H-1)，4.65(寬s，IH,H-l)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:967.5[M+2DBA-4H]2-,902.9[M+DBA-3H]2—。實(shí)施例24依據(jù)方法R制備該實(shí)施例(產(chǎn)率28%)。^NMR(400MHz,CD3OD,ppm)，S:5.38(bs,1H，H-l)，5.25(s，1H，H-1ManUA"),5.18-5.11(m,IH,H-1),4.92(d,IH,J=3.8Hz,H陽l),4.65(寬s,IH,H-l)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:995.6[M+2DBA-4H]2-,931.0[M+DBA-3H]2-。實(shí)施例25依據(jù)方法R制備該實(shí)施例(產(chǎn)率74%)。H雨R(400MHz,CD3OD，ppm),5:5.42(d,IH,J=3,6Hz,H-1Gkm),5.30(s,IH,H-1ManUA11),5.19(d,1H，J=3.0Hz,H-l)，4.94(d,IH,/=3.0Hz,H-1),4.71-4.65(m,IH,H匿l)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:1023.7[M+2DBA-4H]2—,959.0[M+DBA-3H]2-。實(shí)施例26依據(jù)方法R制備該實(shí)施例(產(chǎn)率38%)。'HNMR(400MHz,CD3OD,ppm),S:5.42(d,IH,J=3.7Hz，H-1),5.17(d，1H，J=2.9Hz，H-1),4.95(d,IH,3.7Hz，H-l)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:1057.8[M+2DBA-4H]2-,993.2[M+DBA-3H]2.。實(shí)施例27依據(jù)方法R制備該實(shí)施例(產(chǎn)率5%)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:1052.3[M+2DBA墨4H]2.,992.8[M+DBA-3H]2-,714,7[M-3H]3-。實(shí)施例28依據(jù)方法R制備該實(shí)施例(產(chǎn)率83%)。HNMR(400MHz,CD3OD,ppm),5:5.43(d，IH,/=3.6Hz，H-1Glc1"),5.15(d，IH,/=3.4Hz,H-1),4.98(s,IH,H-1ManUA11),4》0(d,IH,J=3.4Hz,H-1),4.66(d,IH,7=7.7Hz，H-1Glc[v)。ESI-MS，負(fù)模式，m/z:902.7[M+2DBA-4H]2-,838.1[M+DBA-3H產(chǎn)，773.5[M-2H]2-。實(shí)施例29依據(jù)制備例14制備該實(shí)施例(化合物158)。實(shí)施例30依據(jù)制備例14制備該實(shí)施例(化合物163)。實(shí)施例31依據(jù)方法T由實(shí)施例30制備該實(shí)施例(產(chǎn)率94%)。'HNMR(400MHz,D20,ppm),S:5.46-5,40(m,2H,H-1Glc111,H-1ManUA11),5.31(d1H，J=3.5Hz,H-1Gcv),5.12(d,1H，/=3.3Hz,H-1Glc1),4.62(d,IH,/=7.8Hz,H-lGlclv)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:695.3[M-2H]2-。實(shí)施例32依據(jù)方法O制備該實(shí)施例(產(chǎn)率=76%)。'HNMR(400MHz,D20,ppm),S:5.53-5.47(m,2H,H-l),5.38(bs,IH,H-l),5.12(s,IH,H-l),4.63-4.48(m,IH,H-l)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:831.7[M+DBA-4H]3-,788.6[M-3H]3、實(shí)施例33依據(jù)方法O制備該實(shí)施例(產(chǎn)率=93%)。!HNMR(400MHz,D20,ppm),S:5.49(s,IH,H-l)，5.41(d,IH,/=3.6Hz,H-l),5.36(d,IH,/=3.6Hz,H-l),5.11(d,IH,/=3.6Hz,H-l),4.60-4.55(m,IH,H誦lGlc'v)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:1114.3[M+2DBA-4H]2-,656.4[M-3H]3-。實(shí)施例34依據(jù)方法Q制備該實(shí)施例(產(chǎn)率=86%)。'HNMR(400MHz,D20,ppm),S:5.50(s,〗H,H-1),5.44(d,IH,J=3.4Hz,H-1),5.38(d,1H，J=3.6Hz,H-l),5.11(d,1H,J=3.6Hz,H-l)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:1064.7[M+2DBA-4H]2-,1000.1[M+DBA-3H]2—,623.3[M-3H]3、實(shí)施例35依據(jù)方法O制備該實(shí)施例(產(chǎn)率93%)。'HNMR(400MHz,D20,ppm),S:5.43(bs,IH,H-l)，5.36(d,IH,J=3.2Hz,H-l),3.09(d,lH,J二3,8Hz,H-l)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:955.7[M+2DBA-4H]2-,891.1[M+DBA-3H產(chǎn)。實(shí)施例36依據(jù)方法H制備該實(shí)施例(產(chǎn)率73%)。'HNMR(400MHz,D20，ppm),5:5.51(d,IH,J=3.8Hz,H-lGlc"')，5.49(s,IH,H-lManUA11),5.42(d,IH,J=3.5Hz，H-lGlcv)，5.20(d,1H，/=3.6Hz,H-lGlc1),4.87(d,1H，J=8.4Hz,H-lGlcIV)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:838.0[M+2DBA-4H]2.,773.4[M+DBA-3H]2-,708.8[M陽2H]2、515.3[M+DBA-4H]3-,472.3[M-3H]3-。實(shí)施例37依據(jù)制備例14制備該實(shí)施例(化合物161)。實(shí)施例38依據(jù)方法T制備該實(shí)施例(產(chǎn)率93%)。'HNMR(400MHz,D20,ppm)，S:5.44(s,1H，H-lManUA11),5.40(d,IH,■/=3,3Hz,H-l)，5.34(d，IH,J=3.6Hz,H-l)，5.11(d,IH,/=3.4Hz,H-l),4.60(d,IH,/=7.9Hz,H-1Glc'v)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:865.1[M+2DBA-4H]2-,800.5[M+DBA-3H]2-。實(shí)施例39依據(jù)方法P制備該實(shí)施例(產(chǎn)率73%)。'HNMR(400MHz,D20,ppm)，S:5.36-5.32(m,2H,H-1Glc川，H-1ManUA)，5.27(dIH,/=3.6Hz,H-1Glcv)，4.97(d,IH,J=3.7Hz，H-1Glc1),4.52(d，IH,/=8.2Hz,H-1GlcIV)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:978.6[M+3DBA-5H]2-,914.1[M+2DBA-4H]2-。實(shí)施例40依據(jù)方法O制備該實(shí)施例(產(chǎn)率84%)。'HNMR(400MHz,D20,ppm),S:5.53-5.47(m,2H,H-1Glc"1,H-1ManUA11),5.44(dIH,/=3.5Hz,H陽lGlcv),5.13(d,IH,■/=3.5Hz,H-1Glc1),4.69(d,IH,J=8.0Hz,H-1Glcv)。ESI-MS，負(fù)模式，m/z:1238.6[M+4DBA-6H]2-,1174.0[M+3DBA扁5H]2—。實(shí)施例41依據(jù)方法P制備該實(shí)施例(產(chǎn)率81%)。NMR(400MHz,D20,ppm)，S:5.55-5.47(m,2H,H-1Glcm,H-1ManUA11),5.44(d:IH,/=3.8Hz,H-1Glcv),5.14(d,IH,J=3.4Hz,H-1Glc1),4.70(d,IH,/=8.2Hz,H-1Glc'v)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:1020.8[M+3DBA-5H]2-,956.2[M+2DBA-4H]2.,551.0[M-3H]3-。實(shí)施例42依據(jù)方法Q制備該實(shí)施例(產(chǎn)率91%)。'H麗R(400MHz,D20,ppm),S:5.54(s,IH,H陽lManUA"),5.44(d,IH,/=3.6Hz,H-1Glcv),5.16(d,IH,J=3.4Hz,H-1Glc1),4.69(d,IH,/=7.9Hz,H-1Glcw),5.52-5.49(m,IH,H-IGlcm)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:1049.7[M+3DBA-5H]2-,985.1[M+2DBA-4H]2-。實(shí)施例43依據(jù)方法Q制備該實(shí)施例(產(chǎn)率73%)。雇R(400MHz,D20,ppm)，S:5.53-5.48(m,2H,H陽lManUA11,H-1Glcm),5.44(d1H,7=3.6Hz,H-1Glcv),5.13(d,1H,J二3.6Hz,H-1Glc'),4.69(d,1H,J二7.9Hz,H-1GlcIV)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:991.8[M+3DBA-5H]2-,927.1[M+2DBA-4H]2—。實(shí)施例44依據(jù)方法O制備該實(shí)施例(產(chǎn)率88%)。iHNMR(400MHz,D20,ppm),S:5.41-5.33(m,2H,H-1),5.31(d，IH,/=2.6Hz,H-1),4.99(d,IH,H-1),4.56(d，lH，^8.0Hz,H-l)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:1117.9[M+4DBA-6H]2-,1053.3[M+3DBA-5H]2-,988.7[M+2DBA-4H]2-。實(shí)施例45依據(jù)方法O制備該實(shí)施例(產(chǎn)率79%)。'HNMR(400MHz,D20,ppm),S:5.46(d,1H,/=3.5Hz，H-lGlc111),5.44(s,1H,H-lManUA"),5.39(d,1H,J=3.7Hz，H-lGlcv),5.09(d，1H,,/=3.6Hz,H-lGlc1),4.65(d,1H,J=8.4HZ,H-lGlcIV)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:1125.4[M+4DBA-6H]2-,1060.3[M+3DBA-5H]2-。實(shí)施例46依據(jù)方法P制備該實(shí)施例(產(chǎn)率88%)。JHNMR(400MHz,D20,ppm),S:5.48-5.41(m,3H,H-l)，5.39(d,1H,J=3.6Hz,H-l)，5.09(d,1H,/=3.6Hz,H-l)。ESI-MS，負(fù)模式，m/z:1126.9[M+4DBA-6H]2—,1061.8[M+3DBA-5H]2-,621.4[M+DBA-4H]3-,578.3[M-3H]3-。實(shí)施例47依據(jù)方法Q制備該實(shí)施例(產(chǎn)率99%)。'H麗R(400MHz,D20,ppm),5:5.46(d,1H,3.5Hz，H-lGlc111),5.40(d,1H,J=3.7Hz,H陽lGlcv),5.37(s,1H,H-lManUA11),5.02(d,1H,J=3.5Hz,H-lGlc1),4.65(d,m力7.9Hz，H-lGlc'v)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:995.8[M+3DBA-5H]2—,931.2[M+2DBA-4H]2-。實(shí)施例48將TBTU(l-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-lH-苯并三唑鐵四氟硼酸酯(benzotriazoliumtetrafluoroborate)3-氧化物，3.4mg，2eq./五糖)和二異丙胺(53pl,2eq./五糖)加至花生四烯酸(3.2mg，2eq./五糖)的無水DMF溶液(0.380ml)中。在室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)45分鐘(lh45)。然后向該溶液加入五糖(1摩爾當(dāng)量)的無水DMF(0.2ml)溶液。在室溫?cái)嚢杌旌衔?9小時(shí)。之后，加入10滴飽和NaHCCb水溶液。在室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。然后過濾，并將溶液直接倒至用DMF平衡的交聯(lián)葡聚糖凝膠LH-20柱(370mL)，以得到酰基化的五糖。'H麗R(400MHz,D20，ppm),S:5.40(d,1H,/=3.8Hz,H-l),5.08(d,1H,</=3.8Hz,H-l),4.65(d,1H,J=8.1Hz,H-lGlclv)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:1072.8[M+3DBA-5H]2-，1008.2[M+2DBA-4H產(chǎn)，585.6[M陽3H]3-。實(shí)施例49依據(jù)方法O制備該實(shí)施例(產(chǎn)率96%)。'HNMR(400MHz,D20,ppm),S:5.49(s,1H,H-l)，5.46(d,1H,/=3.8Hz,H-l),5.40(d,1H,J=3.7Hz,H-l)，5.08(d,1H,J=3.6Hz,H-l)，4.65(d,1H,H-l)。ESI-MS，負(fù)模式，m/z:1061.8[M+3DBA-5H]2-，621.4[M+DBA-4H]3-，578.3[M-3H廣。實(shí)施例50依據(jù)方法O制備該實(shí)施例(產(chǎn)率66%)。'HNMR(400MHz,D20，ppm)，S:5.53-5.45(m,2H,H-l)，5.43(d,1H,/=3.4Hz，H-1Glcv),5.16-5.10(m,1H,H-1),4.69(d，1H，/=8.0Hz,H-1Glclv)。ESI-MS，負(fù)模式，m/z:995.2[M+3DBA層5H]2-,930.6[M+2DBA-4H]2.。實(shí)施例51依據(jù)方法H制備該實(shí)施例(產(chǎn)率70%)。丄HNMR(400MHz,D20，ppm),S:5.24(d,1H,J=3.6Hz,H-1Glcm)，5.18(s,1H,H-1),5.11(d,1H,J^3.5Hz,H墨lGlcv),4.91(d,lH,J=3.5Hz,H-1Glc'),4.42(d,IH，J=7.9Hz,H-1GlcIV)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:838.0[M+2DBA-4H]2-，773.4[M+DBA-3H]2-。實(shí)施例52依據(jù)制備例14制備該實(shí)施例(化合物162)。實(shí)施例53依據(jù)方法O制備該實(shí)施例(產(chǎn)率78%)。'HNMR(400MHz,D20,ppm),S:5.53-5.47(m,2H,H畫lManUA11，H-1Glcm),5.38(d,1H,J=3.8Hz，H-1Glcv),5.18(d,1H,J=3.5Hz,H-1Glc1),4.59(d,1H,/=8.0Hz,H-1Glc'v)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:1174.0[M+3DBA-5H]2-,695.8[M+DBA-4H]3.。實(shí)施例54依據(jù)方法O制備該實(shí)施例(產(chǎn)率76%)。'HNMR(400MHz,D20,ppm),S:5.50-5.45(m,2H,H-1),5.38(d，1H,/=3.8Hz,H-1),5.16(d,1H,J=3.5Hz，H-l)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:1074.3[M+3DBA-5H]2-,1009.7[M+2DBA-4H產(chǎn)，629.7[M+DBA-4H]3-。實(shí)施例55依據(jù)方法Q制備該實(shí)施例(產(chǎn)率60%)。'HNMR(400MHz,D20,ppm),5:5.52-5.44(m,2H,H-1),5.40(d，1H,J=3.6Hz,H-1),5.16(d,1H，■/=3.4Hz,H-1Glc1),4.63(d,1H,/=7.6Hz,H-1Glciv)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:1049.7[M+3DBA-5H]2-,613.3[M+DBA-4H]3.。實(shí)施例56依據(jù)方法Q制備該實(shí)施例(產(chǎn)率80%)。NMR(400MHz,D20,ppm),S:5.48(s,1H,H-1ManUA"),5.43(d,1H,/=3.8Hz,H-1Glc1),5.40(d,1H，/=3.8Hz,H-1Glcv)，5.17(d,111,/=3.5Hz，H-1Glcm),4.50(d,IH,J=7.5Hz,H-1Glc'v)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:995.7[M+3DBA-5H]2-,931.1[M+2DBA-4H]2-。實(shí)施例57依據(jù)方法0制備該實(shí)施例(產(chǎn)率68%)。&NMR(400MHz,D20,ppm),S:5.41-5.37(m,2H,H-l),5.29(d,IH,J":3.7Hz,H-1),5.08(d,IH,J=3.2Hz,H-l),5.03(s,IH,H-l)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:1053.2[M+3DBA-5H]2-,988.6[M+2DBA-4H]2-,615.7[M+DBA-4H]3-。實(shí)施例58依據(jù)方法Q制備該實(shí)施例(產(chǎn)率67%)。'H固R(400MHz,D20,ppm),S:5.47-5.43(m,2H,H-1),5.37(d,IH,/=3.8Hz,H-l),5.13(d,IH,/=3.7Hz，H-l)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:991.7[M+3DBA-5H]2-,574.7[M+DBA畫4H]3.。實(shí)施例59依據(jù)方法P制備該實(shí)施例(產(chǎn)率45%)。NMR(400MHz,D20,ppm),S:5.47-5.43(m,2H,H-1),5.37(d,IH,/=3.5Hz,H陽l),5.13(d,IH,J=3.2Hz,H-l)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:978,7[M+3DBA-5H]2-,914.1[M+2DBA-4H]2-,849.5[M+DBA-3H]2、實(shí)施例60依據(jù)方法T制備該實(shí)施例(產(chǎn)率96%)。'HNMR(400MHz,D20,ppm),S:5.51(s,IH,H-lManUA11),5,49(d,IH,/=3.4Hz,H-lGlc"'),5.40(d,IH,/=3.4Hz，H-lGlcv),5.17(d,IH,/=3.4Hz,H-1Glc'),4.60(d,1H,8.1Hz,H-lGlcIV)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:921.6[M+2DBA-4H]2-。O-烷基/NHR族R14，R15=0-烷基/0-芳基烷基，R13:NHR，'衍生自4S模板的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>實(shí)施例61依據(jù)制備例14制備該實(shí)施例(化合物150)。實(shí)施例62依據(jù)制備例14制備該實(shí)施例(化合物151)。實(shí)施例63依據(jù)制備例14制備該實(shí)施例(化合物152)。實(shí)施例64依據(jù)制備例14制備該實(shí)施例(化合物153)。實(shí)施例65依據(jù)方法T制備該實(shí)施例(產(chǎn)率=84%)。&顧R(400MHz,D20,ppm),5:5.42(d,IH,/=3.7Hz,H-1Glc111),5.06(d,IH,J=7.6Hz,H-1GlcIV),5.02(s，IH,H-1ManUA11),4.92(d,IH,/=3.5Hz,H-1),4.84(d,1H力3.3Hz,H-l)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:697.9[M-2H產(chǎn)，464.9[M-3H]3-。實(shí)施例66依據(jù)方法O制備該實(shí)施例(產(chǎn)率=74%)。'HNMR(400MHz,CD3OD,ppm),S:5,51(d,1H,/=3.6Hz,H-1Glc川)，5.16(d,IH,J=8.1Hz,H-1Glc'v),5.10(s,1H，H陽lManUA"),5.01(d,IH,■/=3.6Hz,H-1Glc1),4.91(d,IH,J=3.6Hz,H墨lGlcv)ESI-MS,負(fù)模式，m/z:1071.4[M+2DBA-4H]2\1006.3[M+DBA-3H]2-實(shí)施例67依據(jù)方法O制備該實(shí)施例(產(chǎn)率=84%)。'H薩R(400MHz,CD3OD,ppm),S:5.42(d，IH,/=3.5Hz,H-1Glc"'),5.08(d,IH,J=7.6Hz，H-1GlcIV),5.02(s，1H，H-1ManUA1'),4.93(d,IH,/=3.0Hz,H-1),4.82(d，111,/=3.1Hz,H-l)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:950.8[M+2DBA扁4H]2.，886.2[M+DBA-3H]2-。實(shí)施例68依據(jù)方法O制備該實(shí)施例(產(chǎn)率=77%)。'HNMR(400MHz,CD3OD,ppm),S:5.42(d,IH,/=3.8Hz,H-1),5.06(d,IH,/=7.7Hz,H-1),5.02(s,IH,H-1),4.93(d,IH,J=3.3Hz，H-l)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:971,8[M+2DBA-4H]2-，907,2[M+DBA-3H]2-,561.4[M-3H〗3-。實(shí)施例69依據(jù)方法P制備該實(shí)施例(產(chǎn)率=95%)。'HNMR(400MHz,CD3OD,ppm),S:5.42(d,IH,■/=3.4Hz，H-l),5.06(d,IH,/=8.1Hz,H匿l),5.02(s,IH,H-1),4.94(d，1H，J=3.4Hz,H-1),4.83(d,IH,/=3.4Hz,H-l)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:959.4[M+2DBA-4H產(chǎn)，894.8[M+DBA-3H產(chǎn)，553.1[M-3H]3、實(shí)施例70依據(jù)方法Q制備該實(shí)施例(產(chǎn)率77%)。'H麗R(400MHz,D20,ppm),S:5.49(d，1H，《/=3.6Hz,H-l)，5.46(d,IH,J=3.8Hz,H-1),5.25(s,IH,H-1ManUA11),4.80(d,IH,J=7.8Hz,H-1Glciv),3.06(d,IH,/=3.5Hz,H-l)。ESI-MS，負(fù)模式，m/z:889.2[M+2DBA-4H]2-,824.6[M+DBA-3H]2-。實(shí)施例71依據(jù)方法Q制備該實(shí)施例(產(chǎn)率71%)。'HNMR(400MHz,D20,ppm),S:5.41(d,IH,/=3.8Hz,H-1),5.05-4.99(m,2H，H-1),4.92(d,IH,/=3.5Hz,H-1),4.80(d,IH,./=3.7Hz,H-l)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:829.6[M+DBA-3H]2-。實(shí)施例72依據(jù)制備例14制備該實(shí)施例(化合物158)。實(shí)施例73依據(jù)制備例14制備該實(shí)施例(化合物160)。實(shí)施例74依據(jù)方法O制備該實(shí)施例(產(chǎn)率77%)。'HNMR(400MHz,CD3OD,ppm),S:5.44(d,IH,/=3.3Hz,H-1),4.96-4.86(m,3H,H-l)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:859.8[M+DBA-4H]3-,816.7[M-3H]3—。實(shí)施例75依據(jù)方法Q制備該實(shí)施例(產(chǎn)率92%)。'HNMR(400MHz,CD3OD，ppm),S:5.47(d，IH,J=3.6Hz,H-1),5.08-5.03(m，2H,H-1),4.93(d，IH,/=3.7Hz,H-l)，4.87(d,IH,J=7.4Hz，H-l)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:694.4[M+DBA-4H]3-,651.4[M-3H]3-。實(shí)施例76依據(jù)方法Q制備該實(shí)施例(產(chǎn)率88%)'HNMR(400MHz,CD3OD,ppm),S:5.46(d，IH,J=3.5Hz,H-1),4.99-4.86(m,4H,H-l)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:1063.9[M+3DBA-5H]2-,998.8[M+2DBA-4H]2-。實(shí)施例77依據(jù)方法O制備該實(shí)施例(產(chǎn)率=87%)。&NMR(400MHz,CD3OD，ppm)，S:5.40(d,IH,J=3.4Hz,H-1),5.13(s，IH,H-1ManUA1),5.01(d,1H，J=8.0Hz，H-1GlcIV),4.93-4.88(m,2H,H-l)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:859.8[M+2DBA-5H]3-,816.7[M-3Hf。實(shí)施例78依據(jù)制備例14制備該實(shí)施例(化合物157)。實(shí)施例79依據(jù)方法O制備該實(shí)施例(產(chǎn)率86%)。NMR(400MHz,CD3OD，ppm),S:5.45(d,1H，/=3.4Hz,H-l)，5.11(s，1H,H-l)，4.91(d,IH,J=3.4Hz,H-l)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:1156.4[M+2DBA-4H]2-,727.2[M+DBA-4H]3—。實(shí)施例80依據(jù)方法Q制備該實(shí)施例(產(chǎn)率97%)。'HNMR(400MHz,CD3OD，ppm),S:5.37(d,1H，■/=3.1Hz，H-l)，5.11-5.04(m,2H，H-1),4.93-4.85(m,2H,H-l)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:1106.7[M+2DBA-4H]2-。實(shí)施例81依據(jù)方法O制備該實(shí)施例(產(chǎn)率88%)。5.50(d,IH,J=3.3Hz,H-1),5.26(s,IH,H-1),5.09-5.00(m,2H,H-1),4.97(d，IH,/=7.7Hz,H-l)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:1114.3[M+2DBA-4H]2-,699.4[M+DBA-4H]3-,656.0[M-3H]3、實(shí)施例82依據(jù)方法S制備該實(shí)施例(產(chǎn)率80%)。NMR(400MHz,D20,ppm),S:5.46-5.37(m,2H,H-l)，5.10(s,IH,H-1),4.91(d,IH,J=3.0Hz,H-1),4.68(IH，H-l)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:1083.3[M+4DBA-6H]2—,1018.7[M+3DBA-5H]2-,954.1[M+2DBA-4H]2-,592.6[M+DBA4H]3、實(shí)施例83依據(jù)方法S制備該實(shí)施例(產(chǎn)率94%)。'HNMR(400MHz,CD3OD,ppm),S:5.45(d，IH,/=3.3Hz,H-1Glcm),5.37(d,IH,■/=3.7Hz,H-1Glcv),5.10(s,IH,H-1ManUA11),4.92(d,IH,/=3.5Hz,H-1Glc1),4.70(d,IH,J=7.9Hz,H-1GlcIV)。ESI陽MS,負(fù)模式，m/z:984.7[M+3DBA-5H]2-,920.1[M+2DBA-4H]2-。實(shí)施例84依據(jù)方法S制備該實(shí)施例(產(chǎn)率95%)。'HNMR(400MHz,CD3OD,ppm),5:5.41(d,1H，■/=2.9Hz,H-1Glc1"),5.33(d,IH,■/=3.7Hz,H-1),5.07(s,IH,H-1ManUA,,4.89(d,IH,J=3.4Hz,H-1),4.67(d,IH,H-l)。ESI-MS，負(fù)模式，m/z:1077.3[M+4DBA-6H]2-,1012.8[M+3DBA-5H]2-,948.2[M+2DBA-4H]2-。實(shí)施例85依據(jù)方法S制備該實(shí)施例(產(chǎn)率97%)'HNMR(400MHz,CD3OD,ppm),S:5.43(d,IH,J=3.7Hz,H-1Glc'11),5.36(d,IH,/=3.5Hz,H-1Glcv),5.22(s,IH,H-1ManUA"),5.01(d,IH,J=3.6Hz,H-1Glc1),4.62(d,IH,J=8.0Hz,H-1GlcIV)。ESI-MS，負(fù)模式，m/z:943.1[M+3DBA-5H]2.,878.5[M+2DBA-4H]2541.9[M+DBA-4H]3-。實(shí)施例86在氫氣中于Pd10%/C催化齊U(3.7mg)和甲醛37%(48pi,150eq)存在下攪拌五糖(7.4mg,4.3mmol)的甲醇(0.74mL)溶液48小時(shí)，并通過PTFE微孔濾膜過濾。濃縮溶液以得到氫解的五糖(7.0mg,產(chǎn)率93%)。'HNMR(400MHz,CD3OD,ppm),5:5.45(d,IH,J=2.9Hz,H-1Glc111),3,43(d,IH,3.5Hz,H-1Glcv),3.09(s，IH,H-1ManUA11),4.卯(d,IH,J=3.6Hz,H-1Glc1),4.85(d，IH,7.5Hz,H-1GlcIV)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:921.1[M+2DBA-4H]2-。實(shí)施例87依據(jù)方法T制備該實(shí)施例(產(chǎn)率99%)。ESI-MS，負(fù)模式，m/z:935.2[M+2DBA-4H]2-,870.6[M+DBA-3H]2-。實(shí)施例88依據(jù)方法O制備該實(shí)施例(產(chǎn)率67%)。NMR(400MHz,CD3OD,ppm),S:5.44(d,IH,J=3.4Hz,H-1Glc1),5,09(s,1H:H-1ManUA")，4.95-4.88(m,3H,H-1Glc1'1,H-1Glc'v,H-1Glcv)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:786,0[M+2DBA-5H]3-,742.9[M+DBA-4H]3-。衍生自5S模板的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>實(shí)施例89依據(jù)方法S制備該實(shí)施例(產(chǎn)率78%)。丄HNMR(400MHz,D20,ppm),5:5.41(d,IH,J-3.2Hz,H誦lGlcm),5.38(s,IH,H-1ManUA11),5.33(d，1H，J=3.5Hz,H-1Glcv),5.04(d,IH,■/=3.2Hz,H-1Glc')。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:1063.7[M+4DBA-6H]2-,999.1[M+3DBA-5H]2-,934.4[M+2DBA-4H]2-。實(shí)施例卯依據(jù)方法P制備該實(shí)施例(產(chǎn)率59%)。'HNMR(400MHz,D20,ppm),S:5.50-5.38(m,2H,H-1),5.14-5.04(m,3H,H-l)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:1091.7[M+4DBA-6H]2-,1027.1[M+3DBA-5H]2-,962.5[M+2DBA-4H]2-。實(shí)施例91依據(jù)方法T制備該實(shí)施例(產(chǎn)率99%)。'H畫R(400MHz,D20,ppm),5:5.55-5.44(m，2H，H-1ManUA11,H-1Glc111),5.31(d1H，/=3.3Hz,H-1Glcv),5.17(d,IH,J=3.5Hz，H-1Glc1),4.92(d,IH,J=7.25Hz,H-1Glclv)。ESI-MS,負(fù)模式，m/z:949.0[M+3DBA-5H]2-,884.4[M+2DBA-4H]2—。實(shí)施例92依據(jù)方法P制備該實(shí)施例(產(chǎn)率57%)。HNMR(400MHz,D20,ppm),5:5.57-5.50(m,2H,H-1),5.21(d,1H,./=3.4Hz,H-1),5.18(d,1H，J=3.5Hz,H-1),5.03(d,1H,J=7.7Hz,H-1GlcIV)。ESI扁MS,負(fù)模式，m/z:1063.7[M+4DBA-6H]2-,999.1[M+3DBA-5H]2-,934.4[M+2DBA-4H]2-。實(shí)施例93甲基0-(2,3,4-三-0-丁基-6-0-磺基-a-D-妣喃葡萄糖基)-(1—4)-0-(2-0-丁基-5-C-乙基-3-0-甲基-l3-D-吡喃葡萄糖醛酸Hl44)-0-(6-0-丁基-2,3-二-O-磺基-a-D-吡喃葡萄糖基)-(1一4)-0-(2，6-脫水-5-C-羧基-3-0-甲基-(3-D-吡喃甘露糖基)-(1—4)-3,6-二-0-丁基-2-O-磺基-a-D-吡喃葡萄糖苷，六鈉鹽161的合成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>依據(jù)'方法C:烷基化'，使用1-溴丁垸對五糖38(10mg,7.2pmol)進(jìn)行烷基化得到五糖161(10.4mg,81%)，該化合物具有下列性質(zhì)端基質(zhì)子的化學(xué)位移5.42,5.38,5.15,4.74和4.68ppm;和MS(ESI)化學(xué)質(zhì)量=1782.47;實(shí)驗(yàn)質(zhì)量=1783.4。實(shí)施例94甲基0-(2,3,4-三-0-壬酰基-6-0-磺基-a-D-吡喃葡萄糖基)-(1—4)-0-(5-C-乙基-3-0-甲基-2-0-壬?；?(3-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(l44)-0-(6-0-壬?；?2,3-二-0-磺基-a-D-吡喃葡萄糖基)-(1—4)-0-(2,6-脫水-5-C-羧基-3-0-甲基-卩-D-吡喃甘露糖基)-(1—4)-3,6-二-0-壬?；?2-0-磺基-a-D-吡喃葡萄糖苷，六鈉鹽162的合成。依據(jù)'方法D:?；?，使用2-壬酰氯對五糖38(10mg,7.2pmol)進(jìn)行?；缘玫轿逄?62(13.4mg,78%)，該化合物具有下列性質(zhì)端基質(zhì)子的化學(xué)位移5.54,5.52,5.21,4.86和4.72ppm;和MS(ESI—):化學(xué)質(zhì)量=2370.87;實(shí)驗(yàn)質(zhì)量=2372.1。實(shí)施例95甲基0-(6-0-磺基-2,3,4-三-0-(4-叔丁基芐基)-a-D-吡喃葡萄糖基)—(1—4)-0-(5-C-乙基-3-0-甲基-2-0-(4-叔丁基芐基)-卩-D-吡喃葡萄糖醛酸)—(l—4)-0-(6-0-環(huán)戊垸丙?；?cyclopentanepropionyl)-2,3-二-0-磺基-a-D-P比喃葡萄糖基)-(l—4)-0-(2,6-脫水-5-C-羧基-3-0-甲基-(3-D-吡喃甘露糖基Hl44)-6-0-環(huán)戊烷丙?；?2-0-磺基-3-0-(4-叔丁基芐基)-a-D-吡喃葡萄糖苷，六鈉鹽163的合成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>依據(jù)'方法C:烷基化'，使用4-叔丁基芐基氯對五糖37(19mg,10.1pmol)進(jìn)行烷基化。所得的化合物以'方法A:脫甲硅基作用'所述的方式脫甲硅基，并依據(jù)'方法D:酰基化'使用環(huán)戊垸丙?；冗M(jìn)行?；玫轿逄?63(12.7mg,81%)，該化合物具有下列性質(zhì)端基質(zhì)子的化學(xué)位移5.52,5.48,5.26,4.89和4.68ppm;和MS(ESI—):化學(xué)質(zhì)量=2230.82;實(shí)驗(yàn)質(zhì)量=2231.9。實(shí)施例96甲基0-(2,3,4-三-0-己?；?6-0-磺基-a-D-吡喃葡萄糖基)-(1—4)-0-(5-C-乙基-2-0-己?；?3-O-甲基-卩-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1—4)-0-(6-0-(2,2-二甲基丙基)-2,3-二-O-磺基-a-D-吡喃葡萄糖基)-(1—4)-0-(2,6-脫水-5-C-羧基-3-0-甲基-P-D-吡喃甘露糖基)-(1—4)-6-0-(2,2-二甲基丙基)-3-0-己酰基-2-0-磺基-a-D-吡喃葡萄糖苷，六鈉鹽164的合成。依據(jù)'方法C:烷基化'，使用l-溴-2,2-二甲基丙垸對五糖36(18mg,9.1pmol)進(jìn)行垸基化。所得化合物以'方法B:氫解'所述的方式氫解，且依據(jù)'方法D:?；?使用己酰氯進(jìn)行?；缘玫轿逄?64(12.3mg,67%)，該化合物具有下列性質(zhì)端基質(zhì)子的化學(xué)位移5.56,5.49,5.26,4.89和4.71ppm;和MS(ESr):化學(xué)質(zhì)量=1882.61;實(shí)驗(yàn)質(zhì)量=1883.7。實(shí)施例97甲基0-(2，3，4-三-0-(4-氯芐基)-6-0-磺基-a-D-吡喃葡萄糖基)-(l—4)-0-(2-0-(4-氯芐基)-5-C-乙基-3-0-甲基-p-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1—4)-0-(2,3-二-0-磺基-a-D-吡喃葡萄糖基)-(1—4)-0-(2,6-脫水-5-C-羧基-3-0-甲基-p-D-吡喃甘露糖基)-(l44)-3-0-(4-氯芐基)-2-0-磺基-a-D-吡喃葡萄糖苷，六鈉鹽165的合成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>依據(jù)'方法C:烷基化'，使用4-氯芐基氯對五糖37(16mg，8.6pmol)進(jìn)行烷基化。所得化合物以'方法A:脫甲硅基作用'所述的方式脫甲硅基以得到五糖165(12.4mg,72%)，該化合物具有下列性質(zhì)端基質(zhì)子的化學(xué)位移5.67,5.62,5.22,4.89和4.64ppm;和MS(ESr):化學(xué)質(zhì)量=2010.07;實(shí)驗(yàn)質(zhì)量=1911.3。實(shí)施例98甲基0-(6-0-磺基-a-D-吡喃葡萄糖基)-(1—4)-0-(5-C-乙基-3-0-甲基-p-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1—4)-0-(6-O-(脫氧膽?；?-2,3-二-0-磺基-a-D-吡喃葡萄糖基)-(1—4)-0-(2,6-脫水-5-C-羧基-3-0-甲基-p-D-吡喃甘露糖基Hl—4)-6-0-(脫氧膽?；?-2-0-磺基-a-D-吡喃葡萄糖苷，二鈉和四-三丙基銨鹽166的合成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>依據(jù)'方法D:?；?，使用脫氧膽?；葘ξ逄?6(18mg，9.1卩anol)進(jìn)行?；Ｋ没衔镆?方法B:氫解'所述的方式氫解。將所得五糖鈉鹽溶解在水中，并加入三丙基氯化銨水溶液(4當(dāng)量)。在室溫?cái)嚢杌旌衔?6小時(shí)。然后將溶液加載至用水平衡的交聯(lián)葡聚糖凝膠G25F柱(50mL)的頂部。收集含化合物的級分并濃縮以得到五糖-三丙基鉸離子配合物166(10.7mg,45%)，該化合物具有下列性質(zhì)端基質(zhì)子的化學(xué)位移5.68,5.62,5.22,4.89禾卩4.64ppm;和MS(ESI—):化學(xué)質(zhì)量=2000.66;實(shí)驗(yàn)質(zhì)量=2001.7。生物學(xué)試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)理解為了測試本發(fā)明化合物的生物活性，各種試驗(yàn)都是合適的。然而，下面列出了測試本發(fā)明化合物生物活性的合適方法?；衔锟挂蜃覺a活性的測定使用StachromHP試劑盒(DiagnosticaStago)，由它們的抗因子Xa活性測定化合物的ICso值。使用STACompact(DiagnosticaStago)進(jìn)行該試驗(yàn)。通過用于磺達(dá)肝癸的相同方式測定抗因子Xa活性，磺達(dá)肝癸作為標(biāo)準(zhǔn)品使用(參見下面內(nèi)容)。1.磺達(dá)肝癸+AT(過量)—[磺達(dá)肝癸'AT]2.[磺達(dá)肝癸AT]+DCa(過量)—[磺達(dá)肝癸.ATfXa]+漢a(剩余)3.顯色基質(zhì)—肽+pNA磺達(dá)肝癸作為與樣品中存在的抗凝血酶(AT)的配合物被分析。該配合物的濃度取決于AT的利用度。為了得到AT更穩(wěn)定的濃度，將純化的AT加至測試血漿中，因子Xa(過量)被部分中和成一定量的磺達(dá)肝癸，該量以[磺達(dá)肝癸AT]配合物的量測定。剩余量的DCa水解顯色基質(zhì)，因此釋放發(fā)色團(tuán)，pNA。然后在405nm光度測定地讀取顏色。血漿中化合物的定量使用上面所述的StachromHP試劑盒(DiagnosticaStago),使用因子Xa活性，由它們的抗因子Xa活性測定化合物的大鼠血漿濃度(嗎化合物/mL血漿)。使用STACompact(DiagnosticaStago)進(jìn)行該試驗(yàn)。用各個(gè)在大鼠血漿中定量的化合物完成具體的標(biāo)準(zhǔn)曲線。實(shí)施例-大鼠血槳中化合物的定量以及口服和靜脈內(nèi)給藥的藥代動(dòng)力學(xué)分布的測定由前面所述的抗因子Xa活性測定本發(fā)明化合物的大鼠血漿濃度。將化合物制備于準(zhǔn)備好的溶液中，用于口服和靜脈內(nèi)給藥，且劑量是變化的。對于人類，口服給藥是優(yōu)選的給藥途徑。在雌性WistarHan大鼠中研究本發(fā)明化合物的藥代動(dòng)力學(xué)。將大鼠血液(9體積)與檸檬酸鈉(l體積)混合，且優(yōu)選在冰上迅速冷卻以使肝素拮抗劑從血細(xì)胞的釋放降到最低。收集后，盡快將樣品于低溫在3000xg離心10分鐘(通常在8'C以下的溫度血漿能穩(wěn)定24小時(shí))并在-20。C冷凍貯藏。使用上面所述的因子Xa活性，由它們的抗因子Xa活性測定化合物的大鼠血漿濃度(pg化合物/mL血漿)。直接十二指腸內(nèi)注射的化合物的藥代動(dòng)力學(xué)研究對WistarHan大鼠使用直接十二指腸內(nèi)注射(DIDI)以評價(jià)化合物穿過腸黏膜的能力。對麻醉的大鼠進(jìn)行剖腹術(shù)(laparatomy)，大鼠的十二指腸暴露以便將化合物直接注射進(jìn)腸的內(nèi)腔。該非存活手術(shù)方法使得化合物繞過胃部。將大鼠置于尾側(cè)且它們的腹部是暴露的，它們的頭向下至面罩。體溫保持在38'C。除去皮毛，該面積大約比切口面積大150%，且應(yīng)當(dāng)小心除去松弛的皮毛從而預(yù)防切口的易位。使用#20刀片通過中線剖腹術(shù)使腸暴露，分離上端小腸(即十二指腸)。使用高溫灼燒細(xì)尖單元在十二指腸起始位置l-2cm處打小孔，將軟導(dǎo)管孔內(nèi)傳送至十二指腸腔內(nèi)。裝上軟導(dǎo)管后，用鑷子夾住來封閉十二指腸。將包含藥物溶液(2mg/kgBW)的注射器置于軟管上，緩慢擠壓注射器內(nèi)芯釋放物質(zhì)至十二指腸。在這一步，需要兩層閉合，其中使用縫合絲線#4.0使體壁分別從皮膚閉合。為了收集進(jìn)入尾血管的血液，將針扎入血管插入一次性使用導(dǎo)管。將血收集入檸檬酸鹽管(l體積檸檬酸鹽/9體積血液)。下列常規(guī)血液采樣方案通常用于DIDI中O，，5'，15，，30，，60，，卯，和120，)。在3500rpm，4'C離心收集血漿，且在-20。C冷凍貯藏。使用上面所述的因子Xa活性，由它們的抗因子Xa活性測定化合物的大鼠血漿濃度Oig化合物/mL血漿)。胃腸穩(wěn)定性在模擬液體中進(jìn)行胃腸穩(wěn)定性試驗(yàn)，并用上述的抗因子Xa試驗(yàn)完成定量。再造液體的組分與在哺乳動(dòng)物胃和腸發(fā)現(xiàn)的液體相當(dāng)—模擬胃液(SGF):NaC10,2。/。、HC10.7%、水中胃蛋白酶0.32%、pH1.2?！M腸液(SIF):KH2P040.68%、NaOH0.2M、水中胰酶制劑1%、pH7.5。在37"進(jìn)行研究，樣品為時(shí)間的函數(shù)，3小時(shí)期間每30分鐘取樣。對SGF加入1M碳酸氫鈉至pH為7.2終止反應(yīng)，對SIF在-20'C快速冷凍終止反應(yīng)。結(jié)果O-烷基/族R13=R14/R15衍生自4S模板的化合物由抗因子Xa試驗(yàn)測定的化合物的IC50實(shí)施例R13/Ri4/R15R9R4抗僅a活性IC50(nM)9OMeOS03NaN340.60衍生自5S模板的化合物由抗因子Xa試驗(yàn)測定的化合物的IC50實(shí)施例Rl3/Ri4/Ri5R9R4抗fXa活性IC50(nM)25OBn0己基O己基474.0051OMeN3OH160.1053OMeNHDOCAOS03Na157.000-烷基/NHR族R14，R1S=0-烷基/0-芳基烷基，R13:NHR"衍生自4S模板的化合物88由抗因子Xa試驗(yàn)測定的化合物的IC50實(shí)施例R14/R15Rl3R9R4抗僅a活性IC50(nM)61OBnN3OHOH76.8067OBuNH(Z-氨基)己酰基OHOH181.6070OBuNH(3-環(huán)戊丙?；?OHOH219.2078OBuN3N3OS03Na136.2087OHexNH2OS03NaOS03Na74.80衍生自5S模板的化合物由抗因子Xa試驗(yàn)測定的化合物的IC50實(shí)施例R14/R15R13R9R4抗?jié)ha活性IC50(nM)89OBnN3OS03NaOS03Na28.0089權(quán)利要求1、一種包含通式(I)的低聚糖的化合物，或其鹽、溶劑化物或前藥其中R2、R7、R8和R16獨(dú)立地選自O(shè)SO3H或NHSO3H；R6和R12各自為COOH；R1、R3、R4、R5、R9、R10、R11、R13、R14和R15獨(dú)立地選自O(shè)H、OSO3H、NH2、NR’R”、N3、O-烷基、O-?；?、O-烯基、O-炔基、O-芳基、O-雜芳基、O-雜環(huán)基、O-氨基烷基、O-烷基芳基、O-烷基雜芳基、O-烷基雜環(huán)基；條件是R3、R4、R9、R10、R13、R14和R15中至少一個(gè)獨(dú)立地選自NH2、NR’R”、N3、O-(C4-30-烷基)、O-(C4-30-?；?、O-烯基、O-炔基、O-芳基、O-雜芳基、O-雜環(huán)基、O-氨基烷基、O-烷基芳基、O-烷基雜芳基、O-烷基雜環(huán)基；R12’選自H或烷基；X選自CH2或CH2CH2；且其中R’獨(dú)立地選自H或烷基；其中R”獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷氧基、C(O)烷基、C(O)烷氧基、C(O)芳基、C(O)烷基芳基、C(O)芳基烷基或親脂性遞送部分；且其中R’、R”、R3、R4、R9、R10、R13、R14和R15各自任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)取代烷基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、炔基、雜芳基、芳基、芳基烷基、烷芳基、COOH、COO烷基、SH、S-烷基、SO2H、SO2烷基、SO2芳基、SO2烷芳基、P(OH)(O)2、鹵素、鹵烷基、全鹵烷基、OH、O-烷基、＝O、NH2、＝NH、NH烷基、N(烷基)2、＝N烷基、NHC(O)烷基、C(O)NH2、C(O)NH烷基、C(O)N(烷基)2、C(O)NH芳基、NO2、ONO2、CN、SO2、SO2NH2、C(O)H、C(O)烷基，且其中上述基團(tuán)各自任選被合適的保護(hù)基保護(hù)。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、鹽、溶劑化物或前藥，其中R3、R4、R9、Rio、R13、R14和R15獨(dú)立地選自O(shè)H、OS03H、NH2、NR，R"、N3、0-(C4-3Q-垸基)、0-(C4-3Q-?；?、O-烯基、O-炔基、O-芳基、O-雜芳基、O-雜環(huán)基、O-氨基烷基、O-烷基芳基、O-烷基雜芳基、O-垸基雜環(huán)基；其中R3、R4、R9、R1Q、Ri3、Rm和R15各自任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)取代垸基、垸氧基垸基、垸氧基芳基、炔基、雜芳基、芳基、芳基垸基、烷芳基、COOH、COO垸基、SH、S-烷基、S02H、S02烷基、S02芳基、S02烷芳基、P(OH)(0)2、鹵素、鹵烷基、全鹵烷基、OH、O-垸基、=0、NH2、=NH、NH烷基、N(烷基)2、=N烷基、NHC(O)烷基、C(0)NH2、C(O)NH烷基、C(0)N(烷基)2、N02、ON02、CN、S02、S02NH2、C(O)H、C(O)烷基或C(O)NH芳基，且上述含胺基團(tuán)各自任選被芐氧羰基基團(tuán)保護(hù)。3、根據(jù)權(quán)利要求1和2任一項(xiàng)所述的化合物、鹽、溶劑化物或前藥，其中R3、R4、R9、R|0、Ri3、R14禾BR15選自O(shè)H,N3,NH2,NR，R"，OS03H,O-烷基，O-垸基芳基,O-芳基烷基或O-酰基；其中R3、R4、R9、R，G、R13、R!4和R!5各自任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)取代OH、烷基、鹵素、鹵烷基、全鹵烷基、NH2、N02、ON02，且上述含胺基團(tuán)各自任選被芐氧羰基基團(tuán)保護(hù)。4、根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的化合物、鹽、溶劑化物或前藥，其中R'為H，且R"選自H、垸基、烯基、烷氧基、C(O)烷基、C(O)垸氧基、C(O)垸基芳基、C(O)芳基烷基、尼氟滅酸、鹽皮質(zhì)激素、膽固醇、N-[10-(2-羥基苯甲酰基)氨基]癸酸鈉(SNAD)或N-[8-(2-羥基苯甲?；?氨基]辛酸鈉(SNAC);其中R"基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)取代垸基、鹵素、鹵烷基、全鹵烷基、NH2、N02、ON02，且上述含胺基團(tuán)各自任選被芐氧羰基基團(tuán)保護(hù)。5、根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的化合物、鹽、溶劑化物或前藥，其中R'為H，且R"選自H、(芐氧羰基)氨基己酰基、環(huán)戊丙?；⒚撗跄戸；?DOCA)、SNAD、SNAC、膽固醇、己?；浠夤瘐；?、3-環(huán)戊丙?；?、3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；?、(4-硝氧)丁?；?、十二垸?；⒍轷；被乎；⒛岱鷾缢?。6、根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的化合物、鹽、溶劑化物或前藥，其中R'和R"都為垸基。7、根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)所述的化合物、鹽、溶劑化物或前藥，其中RhRs和Rn各自為O-垸基。8、根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述的化合物、鹽、溶劑化物或前藥，其中Ri和Rn為O-垸基;R2、R7、118和R!6為OS03H;R3選自下列基團(tuán)OH、OS03H、O-垸基、O-芳基烷基或O-?；?，其中上述基團(tuán)中的任一個(gè)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)取代OH、烷基、鹵素或全鹵烷基；R6和Rl2各自為COOH;且IUCH2CH3;且X為CH2。9、根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)所述的化合物、鹽、溶劑化物或前藥，其中R!、R5、R,。禾QRn為0-烷基；R2、R7、118和1116為OS03H;R3選自O(shè)S03H或0-烷基；Rs和Ru各自為COOH;且IUCH2CH3;且X為CH2。10、根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)所述的化合物、鹽、溶劑化物或前藥，其中RM和Ri5選自下列任一基團(tuán)OH、O-芳基垸基或O-垸基芳基；其中RM和R,5各自任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)取代烷基、卣素、鹵垸基、全鹵烷基、N02、ON02，且上述含胺基團(tuán)各自任選被芐氧羰基基團(tuán)保護(hù)。11、根據(jù)權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)所述的化合物、鹽、溶劑化物或前藥，其中Ri3選自下列任一基團(tuán)OH、O-芳基垸基、O-垸基、N3、NH2、NR'R";其中R"、R'和R!3各自任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)取代烷基、鹵素、鹵烷基、全鹵垸基、N02、ON02，且上述含胺基團(tuán)各自任選被芐氧羰基基團(tuán)保護(hù)。12、根據(jù)權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)所述的化合物、鹽、溶劑化物或前藥，其中R9選自下列任一基團(tuán)OH、O-垸基、O-?；?、NH2、N3、NR'R"、OS03H、O-芳基烷基或O-烷基芳基；其中R"、R，和R9各自任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)取代烷基、鹵素、鹵垸基、全鹵烷基、N02、ON02，且上述含胺基團(tuán)各自任選被芐氧羰基基團(tuán)保護(hù)。13、根據(jù)權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)所述的化合物、鹽、溶劑化物或前藥，其中R4選自下列任一基團(tuán)OH、O-烷基、O-酰基、NH2、N3、NR，R"、OS03H、O-芳基烷基或O-烷基芳基；其中R"、R，和R4各自任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)取代烷基、鹵素、鹵垸基、全鹵烷基、N02、ON02，且上述含胺基團(tuán)各自任選被芐氧羰基基團(tuán)保護(hù)。14、根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)所述的化合物、鹽、溶劑化物或前藥，其中Rs為OS03H;R,o為OCH3;R13》NH2;R4、R9、1114禾卩1115各自為OH。15、根據(jù)權(quán)利要求1至14任一項(xiàng)所述的化合物、鹽、溶劑化物或前藥，其中所述低聚糖的單糖單元G具有下列構(gòu)象16、根據(jù)權(quán)利要求1至15任一項(xiàng)所述的化合物、鹽、溶劑化物或前藥，其中所述低聚糖的單糖單元D、E、F和H具有如下的D-葡萄糖立體化學(xué)17、根據(jù)權(quán)利要求1至16任一項(xiàng)所述的化合物、鹽、溶劑化物或前藥，其中所述低聚糖的單糖單元G具有如下的立體化學(xué)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>18、根據(jù)權(quán)利要求1至17任一項(xiàng)所述的化合物、鹽、溶劑化物或前藥，其中R4、Rs和Rn各自為OMe。19、根據(jù)權(quán)利要求1至18任一項(xiàng)所述的化合物、鹽、溶劑化物或前藥，其中R2、R7、R8禾nR)6各自為OS03H。20、根據(jù)權(quán)利要求1至19任一項(xiàng)所述的化合物、鹽、溶劑化物或前藥，其中X為CH2。21、根據(jù)權(quán)利要求1至20任一項(xiàng)所述的化合物、鹽、溶劑化物或前藥，其中Ri2'為CH2CH3。22、根據(jù)權(quán)利要求1至21任一項(xiàng)所述的化合物、鹽、溶劑化物或前藥，其中R3、R4、R9、R1Q、R13、1114和1115各自獨(dú)立地選自0-丁基、壬酰基、(4-叔丁基)芐氧基、3-環(huán)戊丙?；?、己?；?、2,2-二甲基丙氧基、4-氯芐氧基、OH或脫氧膽?；?3、根據(jù)權(quán)利要求1至22任一項(xiàng)所述的化合物、鹽、溶劑化物或前藥，其中所述低聚糖為通式(II)所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>24、根據(jù)權(quán)利要求1至23任一項(xiàng)所述的化合物、鹽、溶劑化物或前藥，其中R,o為OCH3。25、根據(jù)權(quán)利要求1至24任一項(xiàng)所述的化合物、鹽、溶劑化物或前藥，其中R3選自O(shè)S03H或OMe。26、根據(jù)權(quán)利要求23至25任一項(xiàng)所述的化合物、鹽、溶劑化物或前藥，其中R,4和Ri5選自下列任一基團(tuán)OH、O-烷基或O-芳基烷基。27、根據(jù)權(quán)利要求23至26任一項(xiàng)所述的化合物、鹽、溶劑化物或前藥，其中Rn選自下列任一基團(tuán)O-芳基垸基、O-垸基、N3或NR，R";其中R，選自H;且R"選自下列任一基團(tuán)C(O)垸基、C(O)芳基垸基或H，其中上述基團(tuán)各自任選被一個(gè)或多個(gè)NH2基團(tuán)取代，所述NH2基團(tuán)任選被芐氧羰基基團(tuán)保護(hù)。28、根據(jù)權(quán)利要求23至27任一項(xiàng)所述的化合物、鹽、溶劑化物或前藥，其中R9選自下列任一基團(tuán)OH、O-烷基、N3、NR'R"、OS03H或O-芳基烷基；且其中R，為H且R"選自DOCA。29、根據(jù)權(quán)利要求23至28任一項(xiàng)所述的化合物、鹽、溶劑化物或前藥，其中R4選自下列任一基團(tuán)OH、O-烷基、N3、NR'R"或OSCbH;其中R'選自H;且R"選自C(O)芳基烷基。30、根據(jù)任何上述權(quán)利要求所述的鹽，其中所述反離子選自鈉或鉀。31、一種藥物組合物，該組合物包含如任何上述權(quán)利要求所述的化合物、鹽、溶劑化物或前藥以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。32、一種制備如權(quán)利要求31所述的藥物組合物的方法，該方法包括將所述的化合物、鹽、溶劑化物或前藥與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體混合。33、一種如權(quán)利要求1至30任意項(xiàng)所述的化合物、鹽、溶劑化物或前藥在治療中的用途。34、如權(quán)利要求1至30任一項(xiàng)所述的化合物、鹽、溶劑化物或前藥在制備治療血凝固障礙的藥物中的用途。35、一種治療人類或動(dòng)物受試者血凝固障礙的方法，該方法包括給予人類或動(dòng)物受試者治療有效量的如權(quán)利要求1至30任一項(xiàng)所述的化合物、鹽、溶劑化物或前藥。36、根據(jù)權(quán)利要求34和35任一項(xiàng)所述的用途或方法，其中所述藥物為口服給藥。37、根據(jù)權(quán)利要求34至36任一項(xiàng)所述的用途或方法，其中所述血凝固障礙選自包括深部靜脈血栓形成的深部靜脈血栓栓塞和肺栓塞、手術(shù)后預(yù)防深部靜脈血栓形成、冠狀動(dòng)脈綜合征、心機(jī)梗塞或中風(fēng)。全文摘要本發(fā)明涉及抗凝血?jiǎng)?即阻止血液凝固的物質(zhì))。特別是，本發(fā)明涉及可以口服的抗凝血的低聚糖。文檔編號C07H11/00GK101535327SQ200780041823公開日2009年9月16日申請日期2007年10月5日優(yōu)先權(quán)日2006年10月5日發(fā)明者G·迪布勒克,M·佩蒂圖,O·凱羅勒,S·扎梅爾申請人:恩多提斯藥業(yè)公司