專利名稱：一種多烯磷脂酰膽堿靜脈制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以多烯磷脂酰膽堿為主要原料的靜脈制劑(輸液和凍干)，尤其是一
種多烯磷脂酰膽堿木糖醇注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
多烯磷脂酰膽堿為大豆提取物_大豆磷脂的進(jìn)一步提取物，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與重要 的內(nèi)源性磷脂一致。 現(xiàn)代藥理研究表明，多烯磷脂酰膽堿夠降低肝細(xì)胞的脂肪浸潤；降低炎癥反應(yīng)； 通過增加RNA和蛋白質(zhì)的合成和糖原含量而促進(jìn)肝細(xì)胞再生；通過抑制膠原生成、降低膠 原/DNA比率和肝臟羥脯氨酸生成而降低結(jié)締組織形成；多烯磷脂酰膽堿可保護(hù)肝竇內(nèi)皮 細(xì)胞和肝細(xì)胞生物膜免受損傷、修復(fù)膜損傷、促進(jìn)膜再生。本品可使肝細(xì)胞膜組織再生，協(xié) 調(diào)磷脂與細(xì)胞膜組織之間的功能，因而可有效地使肝臟的脂肪代謝、合成蛋白質(zhì)及解毒功 能等恢復(fù)正常。本品具有良好的親脂性，其有效成分結(jié)構(gòu)與細(xì)胞膜磷脂基本相同，并含有大 量不飽和脂肪酸，能保護(hù)肝臟細(xì)胞結(jié)構(gòu)及對(duì)磷脂有依賴性的酶系統(tǒng)，防止肝細(xì)胞壞死及新 結(jié)締組織增生，促進(jìn)肝病康復(fù)。適用于各種類型的肝病，如肝炎、慢性肝炎、肝壞死、肝硬 化、肝昏迷(包括前驅(qū)肝昏迷)、脂肪肝(也見于糖尿病人)、膽汁阻塞、中毒、預(yù)防膽結(jié)石復(fù) 發(fā)、手術(shù)前后的治療(尤其是肝膽手術(shù))、妊娠中毒(包括嘔吐)、銀屑病、神經(jīng)性皮炎和放 射綜合癥。 由于多烯磷脂酰膽堿本身為一種兩性分子，常溫下為半固體狀態(tài)，多烯磷脂酰膽 堿純品為白色臘狀固體，低溫下可結(jié)晶，不溶于丙酮、乙酸乙酯?？扇苡诩状?、乙醇、乙醚和 氯仿。多烯磷脂酰膽堿暴露在空氣中易氧化，色澤變?yōu)樯詈?，其高溫、酸性、光照條件下易氧 化斷鍵，因此均相澄明溶液的制成是靜脈注射劑制備的研究重點(diǎn)，這里選擇與多烯磷脂酰 膽堿相容性好且安全性好的相關(guān)輔料是處方組成的關(guān)鍵，是恰當(dāng)?shù)墓に嚰夹g(shù)成型制劑的關(guān) 鍵。 目前，市售相關(guān)注射劑只有水針，其制備處方一般以不同的增溶劑、輔助增溶劑、 表面活性劑等輔料以及一定量的溶劑組成，通過采用"膠體體系制備技術(shù)"的應(yīng)用來制成澄 清液，之后制成相應(yīng)劑型。其中增溶劑一般有膽酸鹽類等，表面活性劑為磷脂類本身等，輔 助增溶劑和止疼劑有苯甲醇，溶劑有注射用水等。 這里，苯甲醇用量較大時(shí)可能會(huì)產(chǎn)生溶血現(xiàn)象，并對(duì)肌肉有剌激性，且有皮膚硬結(jié) 疤痕、一定的毒性和致死性的文獻(xiàn)報(bào)道。因此，原處方存在安全性問題輔料的應(yīng)用，且禁用 于兒童肝病患者。 除此之外，市售相關(guān)水針劑，雖成品本身具有良好的溶解性和穩(wěn)定性，但在其使用 過程中，存在以下問題 —是水針需臨用前稀釋方可靜脈注射的繁瑣操作環(huán)節(jié)，由此易產(chǎn)生的藥液污染。
二是水針是用葡萄糖溶液作稀釋劑時(shí)，因其代謝利用需要胰島素的參與，雖一方 面可為肝病患者提供熱量，但另一方面可帶來的高血糖的副作用。
綜上所述，找到一種更安全的多烯磷脂酰膽堿處方組成和更好更適合的注射劑制
備技術(shù)和方法，對(duì)保證臨床安全用藥是十分必要的。 針對(duì)多烯磷脂酰膽堿水溶性難點(diǎn)的解決，國內(nèi)有數(shù)篇不同方法的相關(guān)專利申 請(qǐng)。目前有關(guān)專利情況檢索諸見于，申請(qǐng)?zhí)?00710050223. 9，發(fā)明組合物含有多烯磷脂 酰膽堿、苯甲醇、甘氨膽酸或膽酸或吐溫-80、乙醇或丙二醇或甘油、氫氧化鈉或碳酸鈉、 2，6-二叔丁基對(duì)甲酚、叔丁基-4-羥基茴香醚、維生素E組成；申請(qǐng)?zhí)?00610009780. 1， 組合物由多烯磷脂酰膽堿、藥理允許的堿性物質(zhì)、助溶劑、賦形劑組成；申請(qǐng)?zhí)?200510124422. 0，其特征是由多烯磷脂酰膽減、增溶劑、注射用水、防腐劑及抗氧化劑組 成；申請(qǐng)?zhí)?00510030631. 9，組合物包括多烯磷脂酰膽堿、膽酸鹽及支架劑組成；申請(qǐng)?zhí)?200610088099. 0，組合物由多烯磷脂酰膽堿、磷脂、膽園醇、維生素、穩(wěn)定劑、甘露醇或葡萄 糖組成；申請(qǐng)?zhí)?00510021089. 0，組合物多烯磷脂酰膽堿與藥學(xué)上可接受的增溶劑、支 架劑及其他附加成分組成；申請(qǐng)?zhí)?00610003436. l，組合物由助溶劑、pH調(diào)節(jié)劑、多烯磷 脂酰膽堿、抗氧劑、適量賦形劑；申請(qǐng)?zhí)?00510105183. 4，組合物由助溶劑、pH調(diào)節(jié)劑、多 烯磷脂酰膽堿、抗氧劑、配方量的營養(yǎng)劑溶液、助溶劑、等滲劑、幾種維生素組成；申請(qǐng)?zhí)?200510094998. 7，組合物由多烯磷脂酰膽堿和增溶劑組成；申請(qǐng)?zhí)?00510037429. 9，組合 物由多烯磷脂酰膽堿和藥物上可接受的載體(助溶劑)組成；申請(qǐng)?zhí)?00510021636. 5，組 合物由多烯磷脂酰膽堿、增溶劑和凍干保護(hù)劑在內(nèi)組成；申請(qǐng)?zhí)?00510057457. 7，組合物 由多烯磷脂酰膽堿、藥用輔料組成；申請(qǐng)?zhí)?00410056865. 6，組合物由多烯磷脂酰膽堿、 增溶劑、注射用水組成。 總之，經(jīng)相關(guān)專利和現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)檢索結(jié)果顯示，均未見本發(fā)明相同的內(nèi)容報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于克服多烯磷脂酰膽堿注射劑現(xiàn)有組方的不足，為臨床上本 類藥物的使用提供一種療效好且更安全、更可靠的注射劑組方；之二在于提供臨床使用更 方便、更穩(wěn)定的多烯磷脂酰膽堿輸液和凍干劑型及其制備方法。 本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的多烯磷脂酰膽堿輸液處方由主藥多烯磷脂酰 膽堿、助溶劑、等滲調(diào)節(jié)劑組成，按照常規(guī)制備輸液或經(jīng)過冷凍干燥制成凍干制劑。
多烯磷脂酰膽堿難溶于水，考慮加入助溶劑，助溶劑的選擇經(jīng)過多方試驗(yàn)考察選 擇為膽酸鈉，膽酸鈉與多烯磷脂酰膽堿形成膠體分散體系。膽酸鈉的用量選擇與主藥的質(zhì) 量比為O. 1 2. 5 : l，優(yōu)選為O. 5 2 : 1。 等滲調(diào)節(jié)劑或凍干支撐劑選擇木糖醇，木糖醇熱穩(wěn)定性較好，pH范圍比葡萄糖注 射液的pH范圍寬(4. 5 7. 0)，化學(xué)性質(zhì)也比葡萄糖穩(wěn)定。 本發(fā)明的制備方法為多烯磷脂酰膽堿、膽酸鈉置于高速組織搗碎機(jī)內(nèi)，加3/5注
射用水，在氮?dú)饬飨聰嚢柚敝脸删鶆虻陌胪该髂z體狀分散體系。加活性炭吸附15min，在氮
氣流下用3號(hào)垂熔濾器粗濾。加入木糖醇和適量注射用水，循環(huán)勻化數(shù)次，補(bǔ)加水至足量，
循環(huán)勻化均勻。用0.45ym的微孔濾膜濾過(取樣檢查)合格后，灌裝，充氮，熔封，12rC，
15分鐘滅菌，檢驗(yàn)、包裝，制成輸液；或灌裝，常規(guī)凍干，檢驗(yàn)，包裝，制成凍干。 本發(fā)明具有下列優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明組分采用木糖醇作等滲調(diào)節(jié)劑，使得處方組成更加
合理、臨床應(yīng)用更安全。所得成品制劑所含木糖醇在血液中轉(zhuǎn)化為肝糖原較葡萄糖迅速，故
4在體內(nèi)較葡萄糖易吸收利用；且其代謝利用不需要胰島素的參與， 一方面可為肝病患者提 供熱量，另一方面避免了采用葡萄糖溶液稀釋劑帶來的高血糖的副作用；用木糖醇代替原 市售水針的苯甲醇，避免了因苯甲醇帶來的許多副作用；同時(shí)輸液劑解決了水針需臨用前 稀釋方可靜脈注射的繁瑣操作環(huán)節(jié)，從而杜絕了由此產(chǎn)生的藥液污染；所得輸液劑成品臨 床使用方便，且于低溫貯藏或在臨床使用時(shí)的穩(wěn)定性較好，不會(huì)出現(xiàn)渾濁或乳化現(xiàn)象，產(chǎn)品 安全性能更好；凍干劑運(yùn)輸方便，穩(wěn)定性好，臨用使用時(shí)只需加入注射用水稀釋即可。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1 (規(guī)格100ml: 232. 5mg) 多烯磷脂酰膽堿250g、膽酸鈉500g置于高速組織搗碎機(jī)內(nèi)，加60000ml注射用水， 在氮?dú)饬飨聰嚢柚敝脸删鶆虻陌胪该髂z體狀分散體系。加活性炭吸附15min，在氮?dú)饬飨掠?3號(hào)垂熔濾器粗濾。加入木糖醇5000g和20000ml注射用水，循環(huán)勻化數(shù)次，補(bǔ)加水至足量 100000ml，循環(huán)勻化均勻。用0.22ym的微孔濾膜濾過(取樣檢查)合格后，灌裝，充氮，熔 封，12rC，15分鐘滅菌。檢驗(yàn)、包裝。
實(shí)施例2 (規(guī)格250ml: 465. Omg) 多烯磷脂酰膽堿250g、膽酸鈉350g置于高速組織搗碎機(jī)內(nèi)，加150000ml注射用 水，在氮?dú)饬飨聰嚢柚敝脸删鶆虻陌胪该髂z體狀分散體系。加活性炭吸附15min，在氮?dú)饬?下用3號(hào)垂熔濾器粗濾。加入木糖醇12500g和50000ml注射用水，循環(huán)勻化數(shù)次，補(bǔ)加水 至足量250000ml，循環(huán)勻化均勻。用0. 22 ii m的微孔濾膜濾過(取樣檢查)合格后，灌裝， 充氮，熔封，12rC，15分鐘滅菌。檢驗(yàn)、包裝。
實(shí)施例3 (規(guī)格500ml: 1162. 5mg) 多烯磷脂酰膽堿250g、膽酸鈉250g置于高速組織搗碎機(jī)內(nèi)，加300000ml注射用 水，在氮?dú)饬飨聰嚢柚敝脸删鶆虻陌胪该髂z體狀分散體系。加活性炭吸附15min，在氮?dú)饬?下用3號(hào)垂熔濾器粗濾。加入木糖醇25000g和125000ml注射用水，循環(huán)勻化數(shù)次，補(bǔ)加水 至足量500000ml，循環(huán)勻化均勻。用0. 22 ii m的微孔濾膜濾過(取樣檢查)合格后，灌裝， 充氮，熔封，12rC，15分鐘滅菌。檢驗(yàn)、包裝。
實(shí)施例4 (規(guī)格100ml: 232. 5mg) 多烯磷脂酰膽堿250g、膽酸鈉400g置于高速組織搗碎機(jī)內(nèi)，加60000ml注射用水， 在氮?dú)饬飨聰嚢柚敝脸删鶆虻陌胪该髂z體狀分散體系。加活性炭吸附15min，在氮?dú)饬飨掠?3號(hào)垂熔濾器粗濾。加入木糖醇5000g和20000ml注射用水，循環(huán)勻化數(shù)次，補(bǔ)加水至足量 100000ml，循環(huán)勻化均勻。用0.22ym的微孔濾膜濾過(取樣檢查)合格后，灌裝，充氮，熔 封，12rC，15分鐘滅菌。檢驗(yàn)、包裝。 實(shí)施例5 (規(guī)格232. 5mg/瓶(以多烯磷脂酰膽堿計(jì))) 多烯磷脂酰膽堿250g、膽酸鈉400g置于高速組織搗碎機(jī)內(nèi)，加60000ml注射用水， 在氮?dú)饬飨聰嚢柚敝脸删鶆虻陌胪该髂z體狀分散體系。加活性炭吸附15min，在氮?dú)饬飨?用3號(hào)垂熔濾器粗濾。加入木糖醇5000g和20000ml注射用水，循環(huán)勻化數(shù)次，補(bǔ)加水至足 量100000ml，循環(huán)勻化均勻。用O. 22ym的微孔濾膜濾過(取樣檢查)合格后，灌裝，充氮， 放置凍干機(jī)中，-3(TC預(yù)凍6小時(shí)，20小時(shí)內(nèi)升溫至3(TC，干燥4小時(shí)。加塞、壓蓋，檢驗(yàn)，包 裝。
5
根據(jù)實(shí)施例1和5得到的連續(xù)三批樣品檢測(cè)數(shù)據(jù)如下。 1、成品主要指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果 含量測(cè)定主要為多烯磷脂酰膽堿PC，有關(guān)物質(zhì)為溶血性磷脂LPC，檢測(cè)結(jié)果見表 1。 表1成品主要指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果
指標(biāo)名稱標(biāo)準(zhǔn)要求輸液檢測(cè)結(jié)果凍干檢測(cè)結(jié)果
S080104S080105S080106D080107D080109D080110
輸液無色或
淡黃色澄明淡黃色淡黃色淡黃色淡黃色淡黃色淡黃色
性狀液體，凍干澄明液澄明液澄明液疏松塊疏松塊疏松塊
淡黃色疏松體體體狀物狀物狀物
塊狀物
pH值5. 5 7. 55. 916. 026.016. 035.896.12
澄明度符合規(guī)定符合規(guī) 定符合規(guī) 定符合規(guī) 定符合規(guī) 定符合規(guī) 定符合規(guī) 定
PC (%)90% 1腦99. 2599.1298. 3699.31101. 299.67
LPC (%)〈2.0%0. 360. 290. 790.870. 920. 46 結(jié)論相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果均符合規(guī)定。
2、凍干成品加入稀釋劑(注射用水)中各項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果方法取連續(xù)三批凍干樣品，加入稀釋劑后放置12個(gè)小時(shí)后觀察檢測(cè)，含量結(jié)果 以0小時(shí)為100%計(jì)算，結(jié)果見表2。 表2凍干成品加入稀釋劑(注射用水)中各項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果
稀釋劑時(shí)間澄明度PC (%)LPC (%)
Oh澄清液體100.00. 65
2h澄清液體99.350. 52
D0801076h澄清液體99.410. 92
8h澄清液體98. 391. 36
12h澄清液體98.541. 54
D080109Oh澄清液體100.00. 45
62h 澄清液體 99.12 0.95
^ 澄清液體 99.35
^ 澄清液體 98.16
澄清液體 98.23
澄清液體 100.0 ^ 澄清液體 ^
D080110 ^ 澄清液體 99.25 5777
^ "~澄清液體 98.05 57^
澄清液體 ^1 結(jié)論凍干成品加入注射用水后，在12小時(shí)內(nèi)溶液保持澄清，含量有所降低，有關(guān) 物質(zhì)有所增加，但都在合格范圍內(nèi)。 3、不同材質(zhì)靜脈輸液器滴加過程中結(jié)晶現(xiàn)象觀察結(jié)果 方法取連續(xù)三批樣品，用不同材質(zhì)靜脈輸液器滴加后觀察。結(jié)果見表3。
表3不同材質(zhì)靜脈輸液器滴加過程中現(xiàn)象觀察結(jié)果
"\，液器材質(zhì) 滴加時(shí)間^t^聚氯乙烯(PVC)輸液器聚乙烯(PE)輸液器S08010'S08010fso謝o(S08010'S08010fS08010(
30無乳化無乳化無乳化無乳化無乳化無乳化
60無乳化無乳化無乳化無乳化無乳化無乳化
90無乳化無乳化無乳化無乳化無乳化無乳化
120無乳化無乳化無乳化無乳化無乳化無乳化 結(jié)論不同材質(zhì)靜脈輸液器滴加過程中無混濁或乳化情況。
權(quán)利要求
一種多烯磷脂酰膽堿靜脈制劑(輸液和凍干)及其制備，其特征在于以多烯磷脂酰膽堿為主藥，包括助溶劑膽酸鈉和木糖醇等輔料組成。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的所述的一種多烯磷脂酰膽堿靜脈制劑(輸液和凍干)，其特征在 于，助溶劑膽酸鈉與多烯磷脂酰膽堿質(zhì)量比為O. 1 2.5 : 1，優(yōu)選為0.5 2 : 1。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的所述的一種多烯磷脂酰膽堿靜脈制劑(輸液和凍干)，其特征在 于，輸液等滲調(diào)節(jié)劑選擇木糖醇，木糖醇又可作為凍干劑的支撐劑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的所述的一種多烯磷脂酰膽堿輸液制劑，其特征在于制備方法為 將多烯磷脂酰膽堿、膽酸鈉置于高速組織搗碎機(jī)內(nèi)，加3/5注射用水，在氮?dú)饬飨聰嚢柚敝?成均勻的半透明膠體狀分散體系。加活性炭吸附15min，在氮?dú)饬飨掠?號(hào)垂熔濾器粗濾。 加入木糖醇和適量注射用水，循環(huán)勻化數(shù)次，補(bǔ)加水至足量，循環(huán)勻化均勻。用0. 22iim的 微孔濾膜濾過(取樣檢查)合格后，灌裝，充氮，熔封，12rC，15分鐘滅菌。檢驗(yàn)、包裝。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l的所述的一種多烯磷脂酰膽堿凍干制劑，其特征在于制備方法為 將多烯磷脂酰膽堿、膽酸鈉置于高速組織搗碎機(jī)內(nèi)，加3/5注射用水，在氮?dú)饬飨聰嚢柚敝?成均勻的半透明膠體狀分散體系。加活性炭吸附15min，在氮?dú)饬飨掠?號(hào)垂熔濾器粗濾。 加入木糖醇和適量注射用水，循環(huán)勻化數(shù)次，補(bǔ)加水至足量，循環(huán)勻化均勻。用0. 22ym的 微孔濾膜濾過(取樣檢查)合格后，灌裝，充氮，常規(guī)凍干，檢驗(yàn)、包裝。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種多烯磷脂酰膽堿靜脈制劑(包括輸液、凍干)及其制備方法。其原料是由多烯磷脂酰膽堿、膽酸鈉和藥劑學(xué)上可接受調(diào)節(jié)滲透壓的木糖醇組成。工藝為將處方量的多烯磷脂酰膽堿、膽酸鈉，先在工藝要求的條件下形成膠體狀分散體系，然后通氮?dú)庀禄钚蕴棵撋蟠譃V，再加入處方量的木糖醇溶液中，制備成濃溶液備用。加注射用水定容，再經(jīng)過濾、灌裝、加塞、壓蓋、滅菌、檢漏等工序加工，即得輸液；或加注射用水定容，再經(jīng)過濾，灌裝，凍干，加塞，壓蓋，滅菌，即得凍干制劑。所得輸液劑成品臨床使用方便，且于低溫貯藏或在臨床使用時(shí)的穩(wěn)定性較好，不會(huì)出現(xiàn)渾濁或乳化現(xiàn)象，產(chǎn)品安全性能更好。
文檔編號(hào)A61K47/28GK101756895SQ20091007985
公開日2010年6月30日 申請(qǐng)日期2009年3月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月13日
發(fā)明者安英, 張慧英, 張玲玲 申請(qǐng)人:北京瑞伊人科技發(fā)展有限公司;安英