專利名稱：熊去氧膽酸納米混懸劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及熊去氧膽酸的納米混懸劑及其干燥粉末，本發(fā)明還 公開(kāi)了其制備方法。
背景技術(shù)：
熊去氧膽酸(化學(xué)名3a，7(3- 二羥基-5(3-膽甾垸-24-酸，分子式C24H4()04)是目前唯 一被FDA批準(zhǔn)用于原發(fā)性膽汁郁積性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎等各種膽汁郁積性肝病的首 選藥物。國(guó)內(nèi)生產(chǎn)廠家眾多，可是臨床療效不明顯。制約其療效的瓶頸問(wèn)題主要是熊去氧膽 酸為難溶性藥物，溶出受限制。若沒(méi)有溶出，也就沒(méi)有了吸收等藥動(dòng)學(xué)行為，當(dāng)然就無(wú)效或 弱效了。
目前提高難溶性藥物生物利用度常用的藥劑學(xué)方法有助溶劑法，減小粒徑，改變晶型， 復(fù)合物，表面活性劑助溶法和藥物加載到水溶性載體等，但每種方法都有各自的局限性。
納米混懸劑中藥物以微粒狀態(tài)高度分散，比表面積大，提高了藥物的可潤(rùn)濕性，飽和溶 解度及擴(kuò)散速度，增加與吸收面的接觸機(jī)會(huì)，以改善難溶性藥物的口服生物利用度。研究難 溶性藥物熊去氧膽酸給藥系統(tǒng)以提高其口服生物利用度意義重大，納米化是最好的解決方法 之一。國(guó)內(nèi)外關(guān)于納米給藥系統(tǒng)的論文不止萬(wàn)篇，但真正上市的品種卻少之又少。如果不能 產(chǎn)業(yè)化，那也只能是束之高閣。目前，納米混懸劑采用高壓乳勻技術(shù)制備，由于其工藝簡(jiǎn)單、 穩(wěn)定性好、易于產(chǎn)業(yè)化，從而被認(rèn)為是較理想的制備方法，目前已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)品上市。有Wyeth 公司的Rapamune⑧，Merck公司的Emend⑧，Abbott公司的TriCor⑧，ParPharmaceutical公司的 Megace , Skye公司的Triglide⑧等。
目前納米混懸劑的制備方法主要有納米沉淀法和高壓乳勻法兩種。納米沉淀法由于需要 大量有機(jī)溶劑，且含藥量低、難于批量生產(chǎn)；而高壓乳勻法無(wú)需使用有機(jī)溶劑，制備的納米 粒粒徑小、分布范圍窄，且高壓乳勻技術(shù)更易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，為該給藥系統(tǒng)產(chǎn)業(yè)化提供 了強(qiáng)有力的技術(shù)支撐。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開(kāi)了一種熊去氧膽酸納米混懸劑及其干燥粉末，發(fā)明人研究了適合熊去氧膽酸 納米混懸劑的適用輔料和制備方法，將難溶于水的藥物熊去氧膽酸制備成納米混懸劑，以微 粒狀態(tài)高度分散，比表面積大，提高了藥物的可潤(rùn)濕性，飽和溶解度及擴(kuò)散速度，增加與吸 收面的接觸機(jī)會(huì)，以改善難溶性藥物的口服生物利用度。采用高壓乳勻技術(shù)制備熊去氧膽酸納米混懸劑，發(fā)明人優(yōu)化了表面活性劑的種類，如 吐溫80、泊洛沙姆188、卵磷脂、聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)、聚乙烯醇和十二烷基硫酸鈉 (SDS)等。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采用不同的表面活性劑，熊去氧膽酸納米混懸劑粒徑和穩(wěn)定性有所 差異。采用SDS 、 PVPK30制備，結(jié)果粒徑滿足要求，且體系能較長(zhǎng)時(shí)間保持穩(wěn)定。進(jìn)一步 的研究發(fā)現(xiàn)，將SDS和PVPK30合用作為表面活性劑，制備熊去氧膽酸混懸劑時(shí)效果最佳， 粒徑較小并且質(zhì)量穩(wěn)定。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)兩者總量一定時(shí)，兩者不同的比例導(dǎo)致的結(jié)果也不同， 圖1是SDS:PVP K30在1:1 1:6之間時(shí)所制備的熊去氧膽酸混懸劑粒徑的變化，其中zeta 電位絕對(duì)值均大于30mv,滿足穩(wěn)定性要求。當(dāng)SDS:PVPK30以重量比1:1 1:6組成時(shí)，產(chǎn) 品粒徑較小，更優(yōu)選的兩者重量比為1:2 1:5。具體結(jié)果見(jiàn)圖1。
在熊去氧膽酸納米混懸劑的制備中發(fā)現(xiàn)，表面活性劑用量太少，納米粒間容易發(fā)生聚合， 穩(wěn)定性不能達(dá)到要求；表面活性劑用量太多，并不能明顯提高納米混懸劑的穩(wěn)定性，甚至反 而會(huì)下降。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示表面活性劑量和藥物的重量比優(yōu)選1:50 1:1，最優(yōu)選為I:20 l:5。 圖2是不同用量的表面活性劑所制備的熊去氧膽酸納米混懸劑粒徑。
本研究制備工藝中，高壓乳勻的循環(huán)次數(shù)是重要因素之一。分別考察了循環(huán)5次、10次、 15次和20次，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示20次循環(huán)可以得到較滿意的粒徑及其PI。見(jiàn)圖3。
以熊去氧膽酸重量為10份計(jì)，水的用量?jī)?yōu)選10 1000份。
本發(fā)明的熊去氧膽酸納米混懸劑的制備方法，包括
1) 將熊去氧膽酸原料藥、SDS和PVPK30加入雙蒸水中，混勻；
2) 高速探頭超聲乳化；
3) 將乳液經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)循環(huán)處理，即得熊去氧膽酸納米混懸劑。 本發(fā)明先將熊去氧膽酸原料藥、SDS和PVPK30加入雙蒸水中混勻，再高速探頭超聲乳
化，最后高壓乳勻，制備得到粒徑約為200 800nm的納米混懸劑。還可以通過(guò)加入稀釋劑， 干燥制成質(zhì)量穩(wěn)定的納米混懸劑干燥粉末。所得的干燥粉末經(jīng)適量雙蒸水稀釋后可迅速重建 膠態(tài)分散體，粒徑稍有增加。其中稀釋劑優(yōu)選L-HPC、 CMS-Na、 MCC、淀粉、糊精、乳糖 中的一種或其任意混合物。干燥粉末以此為基礎(chǔ)進(jìn)而加工成固體劑型，如片劑、膠囊或加入 一些輔料制成咀嚼片、口腔崩解片、緩控釋微丸或片劑等。制成固體制劑具有良好的長(zhǎng)期穩(wěn) 定性，且有利于藥物長(zhǎng)期儲(chǔ)存和運(yùn)輸。
對(duì)本發(fā)明的熊去氧膽酸納米混懸劑的制備工藝及評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)如下
1) 熊去氧膽酸納米混懸劑的制備工藝流程本發(fā)明以高壓乳勻法制備熊去氧膽酸納米混 懸劑，具體工藝流程見(jiàn)圖4。
2) 測(cè)定熊去氧膽酸納米混懸劑的粒徑大小、分布及其zeta電位將本發(fā)明所制得的熊去氧膽酸納米混懸劑以雙蒸水適當(dāng)稀釋，用Zetasizer 4 (Malvern Instruments, Malvern, UK)激光 粒度儀分析測(cè)定其粒徑大小及其分布。粒徑356nm，多分散性系數(shù)(PI)為0.1386，粒徑分 布范圍較窄，體系z(mì)eta電位為-48mv。
3) 穩(wěn)定性研究將本發(fā)明所制得的熊去氧膽酸納米混懸劑3批樣品在4'C條件下放置6 個(gè)月，仍為均一的乳白色納米混懸液，粒徑未見(jiàn)明顯增加，穩(wěn)定性良好。見(jiàn)圖5。
4) 溶出度實(shí)驗(yàn)本發(fā)明將熊去氧膽酸納米混懸劑干燥粉末壓片，與國(guó)產(chǎn)市售熊去氧膽酸 片比較進(jìn)行溶出度研究。采用漿法,量取經(jīng)脫氣處理的pH7.5磷酸鹽緩沖液900mL,轉(zhuǎn)速為 75rmin",溫度37。C。分別于5、 10、 20、 30、 45、 60、 90min,取樣5mL，同時(shí)補(bǔ)加等量同 溫溶出介質(zhì)，作供試品試液。經(jīng)含量測(cè)定后計(jì)算不同時(shí)間的累積溶出度。
熊去氧膽酸的水溶性差，口服生物利用度低。本發(fā)明將熊去氧膽酸制成納米混懸劑，提高 了熊去氧膽酸的溶出度，進(jìn)而達(dá)到提高生物利用度和臨床療效的目的。本發(fā)明所制得的熊去
氧膽酸納米混懸劑及其干燥粉末有如下優(yōu)點(diǎn)
1) 本發(fā)明產(chǎn)品可制成口服固體納米制劑，再分散后仍呈納米狀態(tài)。本方法對(duì)設(shè)備要求不 高，工藝過(guò)程簡(jiǎn)單，易于放大工業(yè)化生產(chǎn)。同時(shí)，本發(fā)明很好解決了微粒物理穩(wěn)定性問(wèn)題， 因此本發(fā)明有較大的實(shí)用價(jià)值和廣闊的應(yīng)用前景；
2) 本發(fā)明熊去氧膽酸納米混懸劑使藥物以微粒狀態(tài)高度分散，提高了藥物的可潤(rùn)濕性、溶
解性及溶解速度，增加與吸收面的接觸機(jī)會(huì),從而增加吸收機(jī)會(huì)，以改善其口服生物利用度
3) 本發(fā)明無(wú)需采用任何有機(jī)溶劑，有效避免了溶劑殘留帶來(lái)的毒副作用。


圖1是SDS和PVPK30不同比例時(shí)熊去氧膽酸納米混懸劑粒徑變化
圖2是表面活性劑和熊去氧膽酸不同比例時(shí)熊去氧膽酸納米混懸劑粒徑變化
圖3是高壓乳勻循環(huán)次數(shù)不同時(shí)熊去氧膽酸納米混懸劑粒徑變化
圖4是熊去氧膽酸納米混懸劑的制備工藝流程圖
圖5是熊去氧膽酸納米混懸劑放置6個(gè)月的粒徑變化
圖6是熊去氧膽酸納米混懸劑干燥粉末和市售熊去氧膽酸片的溶出曲線
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1
稱取熊去氧膽酸原料藥2g，PVPK30 0.16g禾卩SDS 0.04g,加入40mL雙蒸水，攪勻，8000rpm 探頭超聲乳化2min;將粗混懸液進(jìn)行高壓乳勻，溫度為O'C，制備條件為200bar循環(huán)2次， 500bar循環(huán)2次，1500bar循環(huán)20次，得到乳白色納米混懸劑，測(cè)粒徑為356nm， PI0.13， zeta電位為-48nw。實(shí)施例2
稱取熊去氧膽酸原料藥2g，PVP K30 0.16g和SDS 0.04g，加入40mL雙蒸水，攪勻，8000rpm 探頭超聲乳化2min;將粗混懸液進(jìn)行高壓乳勻，溫度為O'C，制備條件為200bar循環(huán)2次， 500bar循環(huán)2次，1000bar循環(huán)2次，簡(jiǎn)bar循環(huán)10次，得到乳白色納米混懸劑，測(cè)粒徑為 380 nm， PI0.15， zeta電位為-45mv。
實(shí)施例3
稱取熊去氧膽酸原料藥2g， PVPK30 O.lg和SDS O.lg，加入40mL雙蒸水，攪勻，8000rpm 探頭超聲乳化2min;將粗混懸液進(jìn)行高壓乳勻，溫度為0。C,制備條件為200bar循環(huán)2次， 500bar循環(huán)2次,1500bar循環(huán)20次，得到乳白色納米混懸劑，測(cè)粒徑為420nm， PI0.17， zeta電位為-35mv。
實(shí)施例4
稱取熊去氧膽酸原料藥2g， PVP K30 O.lg和SDS O.lg，加入40mL雙蒸水，攪勻，8000rpm 探頭超聲乳化2min;將粗混懸液進(jìn)行高壓乳勻，溫度為0'C，制備條件為200bax循環(huán)2次， 500bar循環(huán)2次，1000bar循環(huán)2次，1500bar循環(huán)10次，得到乳白色納米混懸劑，測(cè)粒徑為 436 nm， PI0.21， zeta電位為-33mv。
實(shí)施例5
稱取熊去氧膽酸原料藥20g， PVP K30 1.6g， SDS 0.4g和微晶纖維素0.8g，加入400mL 雙蒸水，攪勻，8000rpm探頭超聲乳化2min;將粗混懸液進(jìn)行高壓乳勻，溫度為0°C,制備 條件為200bar循環(huán)2次，500bar循環(huán)2次，1000bar循環(huán)2次，1500bar循環(huán)20次，得到乳 白色納米混懸劑。將混懸液噴霧干燥，淀粉卯g和CMS-Na45g作為吸收劑，進(jìn)風(fēng)溫度IIO'C， 出風(fēng)溫度卯-c，得到白色的熊去氧膽酸粉末。
實(shí)施例6
稱取熊去氧膽酸原料藥150g，按實(shí)施例5方法制備熊去氧膽酸納米混懸劑粉末，直接壓片， 共1000片。
權(quán)利要求
1.一種熊去氧膽酸納米混懸劑，其特征在于，含有如下組分及重量份數(shù)熊去氧膽酸10份表面活性劑0.1～10份雙蒸水20～1000份其中表面活性劑由SDS和PVP K30以重量比1∶1～1∶8組成。
2. 權(quán)利要求1的熊去氧膽酸納米混懸劑，其特征在于，含有如下組分及重量份數(shù)-熊去氧膽酸 10份表面活性劑 0.5 2份雙蒸水 20 1000份。
3. —種熊去氧膽酸納米混懸劑干燥粉末，其特征在于，含有如下組分及重量份數(shù)熊去氧膽酸 10份表面活性劑 0.1 10份稀釋劑 0.02 15份其中表面活性劑由SDS和PVPK30以重量比1:1 1:8組成。
4. 權(quán)利要求3的熊去氧膽酸納米混懸劑干燥粉末，其特征在于，含有如下組分及重量份數(shù)熊去氧膽酸 10份表面活性劑 0.5 2份稀釋劑 0.02 15份。
5. 權(quán)利要求l、 2、 3或4的熊去氧膽酸納米混懸劑或熊去氧膽酸納米混懸劑干燥粉末，其中表 面活性劑由SDS和PVPK30以重量比1:1 1:8組成。
6. 權(quán)利要求3或4的熊去氧膽酸納米混懸劑干燥粉末的稀釋劑選自L—HPC、CMS—Na、MCC、 淀粉、糊精、乳糖中的一種或其任意混合物。
7. 權(quán)利要求1或2的熊去氧膽酸納米混懸劑，其粒徑范圍為200 800 nm。
8. 權(quán)利要求3或4的熊去氧膽酸納米混懸劑干燥粉末，其粒徑范圍為200 800nm。 HPC、 CMS 一Na、 MCC、淀粉、糊精、乳糖中的一種或其任意混合物。
9. 權(quán)利要求1或2的熊去氧膽酸納米混懸劑的制備方法，包括1) 將熊去氧膽酸原料藥、SDS和PVP K30加入雙蒸水中，混勻；2) 高速探頭超聲乳化；3) 將乳液經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)循環(huán)處理，即得熊去氧膽酸納米混懸劑。
10. 權(quán)利要求3或4的熊去氧膽酸納米混懸劑干燥粉末的制備方法，包括1) 將熊去氧膽酸原料藥、SDS和PVP K30加入雙蒸水中，混勻;2) 高速探頭超聲乳化；3) 將乳液經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)循環(huán)處理，即得熊去氧膽酸納米混懸劑；4) 加入稀釋劑，干燥后即得熊去氧膽酸納米混懸劑干燥粉末。
全文摘要
本發(fā)明熊去氧膽酸納米混懸劑及其制備方法涉及藥物納米制劑領(lǐng)域，具體涉及治療膽汁淤積性肝硬化的熊去氧膽酸納米混懸劑及其干燥粉末，其特征是采用SDS和PVP K30作為表面活性劑，并且SDS和PVP K30以重量比1∶1～1∶3組合，本發(fā)明的熊去氧膽酸納米混懸劑質(zhì)量穩(wěn)定，粒徑約為200～800nm，本發(fā)明還公開(kāi)了其制備方法。
文檔編號(hào)A61K47/20GK101606906SQ20091015823
公開(kāi)日2009年12月23日 申請(qǐng)日期2009年7月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月23日
發(fā)明者李仙義, 袁海龍, 雪 黃 申請(qǐng)人:袁海龍