專利名稱：辛伐他汀滲透泵型控釋片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型辛伐他汀滲透泵型控釋片，具體來(lái)說(shuō)涉及一種使用了新型半 透膜材料的辛伐他汀滲透泵型控釋片，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
辛伐他汀(Simvastatin)為美國(guó)默克公司首先于1988年在瑞典首次上市，1991年 12月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，1997年由杭州默沙東制藥引入我國(guó)(商品名舒降之)。辛伐他 汀為脂溶性物質(zhì)，口服后能被迅速吸收，1 2小時(shí)內(nèi)達(dá)到血藥濃度峰值，半衰期為2 4小 時(shí)，在體內(nèi)活性是普伐他汀的4倍，能有效預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展和心臟病復(fù)發(fā)，降低非 致死心肌梗死和心肌血管再形成手術(shù)的危險(xiǎn)。2004年5月美國(guó)研究人員發(fā)表研究報(bào)告稱， 辛伐他汀能有效抑制多發(fā)性硬化癥患者的神經(jīng)纖維損傷；另一項(xiàng)為期5年的心臟保護(hù)研究 (HPS)糖尿病亞組分析結(jié)果顯示，辛伐他汀對(duì)糖尿病患者具有保護(hù)作用。辛伐他汀是一種新型的半合成的降脂藥物，其作用為①競(jìng)爭(zhēng)性地抑制膽固醇合 成酶系中的限速酶甲基羥戊二酰輔酶A還原酶，使膽固醇合成受到抑制。②增加肝細(xì)胞表 面低密度脂蛋白受體，使低密度脂蛋白膽固醇清除增加，同時(shí)也使低密度脂蛋白的前體極 低密度脂蛋白清除增加。③增加高密度脂蛋白膽固醇合成，有利于膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)和清除。本品口服吸收好，健康志愿者1次口服1 2h后，血漿濃度即達(dá)峰值。藥物大部 分在血漿中與白蛋白緊密結(jié)合，半減期為2 4小時(shí)，代謝產(chǎn)物主要通過(guò)腸肝循環(huán)從腸道排 泄。目前已經(jīng)上市的劑型有普通片、膠囊、分散片、滴丸、咀嚼片、干混懸劑等。本品普通片建議起始劑量為每天10 20mg，晚間一次服用，但辛伐他汀半衰 期較短(約2 4小時(shí))，現(xiàn)有劑型不能夠長(zhǎng)時(shí)間維持有效血藥濃度。中國(guó)申請(qǐng)專利號(hào) 200510089230. 0公開(kāi)了一種辛伐他汀緩、控釋制劑及其制備方法，其特征在于其主要成份 配比為辛伐他汀1份，C3 C20脂肪族羧酸和/或糖醇2 50份，羥丙甲纖維素或/和海 藻酸鈉、硬脂酸、醋酸乙烯酯-聚維酮混合物中的一種或幾種1 100份，糊精、淀粉、羧甲 基淀粉、乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素中的一種或幾種1 50份，聚維酮1 50份，可以加 潤(rùn)滑劑0. 1 5份混合而成。該緩釋制劑依然屬于常規(guī)骨架緩釋體系，其釋放符合Higuchi 方程，不呈零級(jí)釋放，相對(duì)于普通制劑血藥濃度變化有改善，但是依舊有峰谷現(xiàn)象。在緩控釋制劑領(lǐng)域，為了克服骨架緩釋體系的缺陷，發(fā)展了滲透泵型控釋體系，能 夠達(dá)到零級(jí)釋放，血藥濃度在較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)保持平穩(wěn)。滲透泵型控釋制劑作為緩控釋制劑的典型代表，是以滲透壓作為釋藥動(dòng)力，以零 級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)為特征的一種制劑技術(shù)，最廣泛使用的是雙室型滲透泵，具有含藥層和助推 層，分別構(gòu)成藥室和動(dòng)力室。含藥層是由藥物和滲透促進(jìn)劑及其他輔料組成，助推層是由一 種或幾種可溶脹的高分子材料及滲透促進(jìn)劑組成。使用時(shí)，水分由半透膜進(jìn)入到片芯，使得 含藥層吸水軟化，而助推層的高分子材料吸水膨脹，對(duì)藥室產(chǎn)生擠壓，使藥物由釋藥小孔釋 放。保持滲透壓恒定，即能保持水分進(jìn)入片芯的速度恒定，進(jìn)而使高分子材料吸水膨脹的速率恒定，維持持久恒定的滲透壓，達(dá)到釋藥速率恒定。半透膜在口服滲透泵制劑中對(duì)藥物釋放的控制相當(dāng)重要。不同包衣材料的半 透膜，對(duì)水的滲透性不同，也就是與膜的穿透系數(shù)k有關(guān)，最普遍使用的是醋酸纖維素 (Celluloseacetate, CA)，其它如乙基纖維素(EC)等雖然也有文獻(xiàn)提到可用于滲透泵的膜 衣，但是純乙基纖維素對(duì)水的滲透性較低，所以效果較差，一直未被應(yīng)用在滲透泵控釋片的 生產(chǎn)中(S. Rose and J. F. Nelson，Aust. J. Exp. Biol. Med. Sei.，1995，33，415)。目前國(guó)夕卜 上市的所有重要品種的滲透泵型控釋片均采用醋酸纖維素作為半透膜材料，例如德國(guó)拜耳 公司開(kāi)發(fā)的硝苯地平雙室型滲透泵片以及美國(guó)Alza公司在此滲透泵系統(tǒng)基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā) 的鹽酸維拉帕米控釋片。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明將辛伐他汀設(shè)計(jì)為滲透泵控釋片，可以使藥物 緩慢而恒定的釋放，從而延長(zhǎng)有效血藥濃度時(shí)間，并使血藥濃度更加平穩(wěn)，減少不良反應(yīng)。
我們?cè)谛练ニB透泵控釋片的研究中發(fā)現(xiàn)，采用目前常用的半透膜材料，例如 醋酸纖維素/聚乙二醇(PEG)，制備的滲透泵型控釋片，在剛制備好后的一段時(shí)間內(nèi)，其釋 放性能良好，然而儲(chǔ)存一段時(shí)間后，其釋放性能開(kāi)始下降，儲(chǔ)存時(shí)間越長(zhǎng)，下降越明顯，往往 在藥品規(guī)定的有效期(一般兩年左右)的后半期，釋放性能明顯下降。分析原因，是因?yàn)?PEG同時(shí)兼具增塑劑及致孔劑這兩種相反功能的作用，使得滲透泵片的放置穩(wěn)定性存在隱 患。由于PEG具有增塑作用，在放置的過(guò)程中會(huì)不斷與醋酸纖維素結(jié)合，從而減少在釋放過(guò) 程中的溶解比例，使致孔作用降低，造成膜通透性下降，使釋放變慢，藥物殘留增加，通俗的 說(shuō)法為老化。我們經(jīng)過(guò)對(duì)半透膜材料的仔細(xì)研究和選擇，意外地發(fā)現(xiàn)，半透膜采用乙基纖維素 和聚維酮組合作為半透膜成膜材料，可以克服老化現(xiàn)象，使用該種材料的半透膜的辛伐他 汀滲透泵型控釋片，能夠在其有效期內(nèi)保持釋放性能穩(wěn)定。因此，本發(fā)明的目的在于，提供了一種能夠不受儲(chǔ)存時(shí)間限制而始終保持穩(wěn)定的 釋放性能的辛伐他汀滲透泵型控釋片。乙基纖維素是一種疏水的高分子材料，一般應(yīng)用在緩釋微丸制劑中。由于緩釋微 丸的粒徑一般在0. 5 2mm之間，小的粒徑形成了非常大的釋藥表面積，因此對(duì)于水溶性藥 物而言要制成緩釋微丸制劑必須采用通透性相對(duì)較小的膜，乙基纖維素由于其通透性小、 成膜性好、便于對(duì)釋放進(jìn)行調(diào)節(jié)等特點(diǎn)，特別適合緩釋微丸的要求，與其他包衣材料相比， 能夠在包衣增重較小的條件下即能有效控制藥物釋放。緩釋微丸的藥物主要以溶解擴(kuò)散的 形式釋放，適合于水溶性較好的藥物，一般會(huì)隨著藥物濃度的下降釋放速率下降，整個(gè)釋放 過(guò)程呈一級(jí)或假一級(jí)速率；但是對(duì)于水溶性較差的藥物，藥物很難以溶解擴(kuò)散的形式釋放， 如果選用乙基纖維素作為膜材，則必須采用復(fù)雜的增溶技術(shù)，這就增加了工藝的難度，使重 現(xiàn)性變差，往往會(huì)造成緩釋微丸產(chǎn)生較大的釋藥殘留或釋藥無(wú)規(guī)律。乙基纖維素正是由于其滲透性偏低的原因，限制了其在滲透泵半透膜方面的，因 而盡管一般文獻(xiàn)中均提到乙基纖維素可以作為滲透泵半透膜材料，但是不僅上市的滲透泵 制劑中沒(méi)有使用，文獻(xiàn)中也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)用于滲透泵制劑并達(dá)到良好效果的成功實(shí)例。我們經(jīng)對(duì)比試驗(yàn)研究后發(fā)現(xiàn)，在同樣的片芯的情況下，常用的其他半透膜材料包衣而得到的辛伐他汀滲透泵控釋片，例如采用醋酸纖維素+聚乙二醇、乙基纖維素+聚乙二 醇作為半透膜包衣，均不同程度地存在老化現(xiàn)象；與之相比，本發(fā)明所述的采用乙基纖維素 和聚維酮作為半透膜成膜材料的辛伐他汀滲透泵控釋片，消除了老化現(xiàn)象，能夠在藥物制 劑的有效期內(nèi)提供穩(wěn)定的釋放性能。本發(fā)明所述的辛伐他汀滲透泵控釋片采用乙基纖維素和聚維酮作為半透膜成膜 材料，在半透膜成膜材料中聚維酮占的比例越大，膜通透性越大，釋放越快；包衣增重越大， 膜擴(kuò)散阻力越大，釋放越慢。其中，對(duì)于乙基纖維素和聚維酮的重量比而言，如聚維酮的比 例過(guò)大，則膜通透性過(guò)好導(dǎo)致釋放會(huì)過(guò)快，反之，聚維酮的比例過(guò)小，則膜通透性太小釋放 會(huì)過(guò)慢，或半透膜的通透性隨包衣增重變化過(guò)于敏感，使工藝難于控制。一般可以選擇二者 的重量比為30 15 30 18，優(yōu)選二者的重量比為30 16。對(duì)于半透膜的包衣增重而言，增重過(guò)小膜過(guò)薄容易導(dǎo)致包衣不均勻，同時(shí)存在釋 放過(guò)程中膜破裂的危險(xiǎn)；增重過(guò)大膜過(guò)厚則會(huì)導(dǎo)致工藝冗長(zhǎng)，經(jīng)濟(jì)性差。一般包衣增重可以 選擇為9 16%，優(yōu)選半透膜的包衣增重為10 12%。乙基纖維素/聚維酮的重量比和 半透膜的包衣增重二者可以綜合考慮，如釋放偏快，可以適當(dāng)減小聚維酮的比例或增加包 衣增重，反之，如釋放偏慢，可以適當(dāng)增加聚維酮的比例或減小包衣增重。本發(fā)明所述辛伐他汀滲透泵控釋片的片芯，為雙層片，一層為含藥層，另一層為 助推層，可以采用本領(lǐng)域公知的雙室滲透泵控釋片的輔料來(lái)構(gòu)成。其中，上層含藥層由藥 物、具滲透壓活性物質(zhì)和其他輔料組成，下層助推層由親水膨脹聚合物、促滲透活性物質(zhì)和 片劑輔料以及染色劑組成，再在雙層片外包以半透膜，并在上層(含藥層)用激光打一小 孔?？蛇x地進(jìn)行薄膜包衣?？捎脻B透活性物質(zhì)如乳糖、葡萄糖、氯化鉀、氯化鈉、硫酸鈉、 硫酸鉀、甘露醇等。親水膨脹聚合物常用的有高分子量聚氧乙烯(polyeth yleneoxide, ΡΕ0)、高黏度級(jí)別的羥丙甲纖維素(hypromellose，HPMC)、卡波姆(carbomer)、羧甲纖 維素鈉(carboxymethylcellulosesodium，CMC-Na)等。常用促滲透聚合物分子量為 3000-5000000的聚羥基甲基丙烯酸烷烴酯，分子量為10000-360000的聚乙烯吡咯烷酮，聚 氧乙烯，陰離子水凝膠，羧甲纖維素鈉，分子量為450000-4000000的Carbopol羧酸聚合物， 分子量為80000-200000的Goodrite聚丙烯酸，分子量為100000-5000000以上的Polyox 聚環(huán)氧乙烷聚合物等。除上述組成外，其他輔料還包括填充劑、助懸劑、黏合劑、潤(rùn)滑劑、潤(rùn) 濕劑等。本發(fā)明所述辛伐他汀滲透泵控釋片的片型，可以是常規(guī)的對(duì)稱型，即含藥層和助 推層角度相同，例如最常規(guī)的105° ；也可以是含藥層凸起角度更大一些的不對(duì)稱型，優(yōu)選 不對(duì)稱型，其含藥層角度130 150°，優(yōu)選135°。我們研究發(fā)現(xiàn)，不對(duì)稱型相對(duì)于對(duì)稱型， 可以進(jìn)一步降低藥物釋放術(shù)期的殘留量。本發(fā)明所述辛伐他汀滲透泵控釋片的制備工藝，可以按照滲透泵型控釋片的公知 技術(shù)來(lái)進(jìn)行具體操作，例如混合、制粒、壓片、包衣等。優(yōu)選制備工藝如下1.片芯制備工藝片芯為雙層片，一層為含藥層，另一層為助推層。制備工藝如下含藥層
(1)辛伐他汀和其他含藥層輔料過(guò)篩；(2)稱取處方量的辛伐他汀和其他含藥層輔料混合均勻；(3)加黏合劑/潤(rùn)濕劑制軟材；(4)過(guò)篩制粒，干燥，過(guò)篩整粒；(5)加入處方量的潤(rùn)滑劑混合均勻。即得含藥層顆粒。助推層(1)稱取處方量的滲透活性物質(zhì)和其他輔料、染色劑，混合均勻；(2)加黏合劑/潤(rùn)濕劑制軟材；(3)過(guò)篩制粒，干燥，過(guò)篩整粒；(4)加入處方量的潤(rùn)滑劑混合均勻。即得助推層顆粒。將兩部分顆粒用圓沖壓成雙層片。2.半透膜制備工藝稱取處方量的聚維酮K30和乙基纖維素(N-100)，加入溶劑中攪拌溶解完全，即得。3.包衣(半透膜)將片芯置包衣機(jī)中包衣，噴液速度為3 5ml/min，定時(shí)取少 量片劑稱重，計(jì)算包衣增重。4.熱處理，除去半透膜中的溶劑。5.激光打孔使用激光打孔機(jī)將片劑從含藥層一側(cè)打孔，孔徑0. 3 0. 7mm。6.薄膜衣制備工藝稱取處方量的聚乙二醇-6000，用水溶解；將處方量的羥丙甲 纖維素E5分散于乙醇中。二者混合，攪拌溶解完全，將處方量的二氧化鈦、氧化鐵紅加入上 述溶液中，用剪切機(jī)剪切(IOOOOrpm，剪切3min)，攪拌成均一溶液，即得。7.包薄膜衣將激光打孔的片劑置于包衣鍋中包衣。上述步驟中，半透膜的包衣增重在9 16%，優(yōu)選10 12% ；薄膜衣的包衣增重 可以為2. 5 5. 0%。上述步驟中，壓制雙層片時(shí)，沖頭可以使用都是常規(guī)的淺凹沖，例如本領(lǐng)域最常用 的角度為105°的淺凹沖，壓制成常規(guī)的對(duì)稱型片芯；優(yōu)選壓制成不對(duì)稱型片芯，此時(shí)含藥 層沖頭為深凹沖角度為130 150°，優(yōu)選135°，助推層沖頭為淺凹沖。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1一、處方1.片芯處方含藥層辛伐他汀 氯化鈉
烷基硫酸鈉 助推層
羧甲基纖維素鈉 微晶纖維素
含0.1%叔丁基茴香醚(BHA)、8% 聚維酮K30的70%乙醇溶液 硬脂酸鎂 聚維酮K30
羥丙甲纖維素K4M 微晶纖維素 氯化鈉 氧化鐵紅
8%聚維酮K30 70%乙醇溶液 硬脂酸鎂 聚維酮K30
2.半透膜包衣液處方
乙基纖維素NlOO 聚維酮K30 乙醇
3.薄膜衣包衣液處方
羥丙基甲基纖維素E5 聚乙二醇-6000
二氧化鈦 氧化鐵紅 水 乙醇
20g IOOg 15g 20g IOg
適量
3g 5g
60g 40g 30g 0.5g
適量
Ig 5g
制成1000片
30g 15g
1000ml 制成1000 ml
IOg 2g 6g 0.2g 140ml 60ml
8
二、詳細(xì)制備工藝1.辛伐他汀片芯制備工藝片芯為雙層片，一層為含藥層，另一層為助推層。制備工藝如下含藥層(1)辛伐他汀過(guò)100目篩、十二烷基硫酸鈉粉碎過(guò)100目篩，氯化鈉粉碎過(guò)80目 篩；(2)稱取處方量的辛伐他汀、氯化鈉、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素 鈉，置濕法制粒機(jī)中混合均勻；(3)用0. BHA8%聚維酮K30的70%乙醇溶液制軟材；(4)過(guò)24目篩制粒，40°C干燥，過(guò)24目篩整粒；(5)加入處方量的硬脂酸鎂、聚維酮K30混合均勻。即得含藥層顆粒。助推層(1)氯化鈉粉碎過(guò)80目篩；(2)稱取處方量的羧甲基纖維素K4M、微晶纖維素、氯化鈉、氧化鐵紅，置濕法制粒 機(jī)中混合均勻；(3)用8%聚維酮K30的70%乙醇溶液制軟材；(4)過(guò)24目篩制粒，40°C干燥，過(guò)24目篩整粒；(5)加入處方量的硬脂酸鎂、聚維酮K30混合均勻。即得助推層顆粒。將兩部分顆粒用8mm圓沖壓成雙層片；含藥層沖頭為深凹沖，助推層沖頭為淺凹 沖，其中深凹沖為135°，淺凹沖為105°。2.半透膜制備工藝稱取處方量的聚維酮K30和乙基纖維素(N-100)，加入乙醇中 攪拌溶解完全，即得。3.包衣(半透膜)將片芯置多功能包衣機(jī)中包衣，噴液速度為3 5ml/min，定 時(shí)取少量片劑稱重，計(jì)算包衣增重。包衣至增重約9%。4.熱處理40°C干燥16小時(shí)。5.激光打孔使用激光打孔機(jī)將片劑從含藥層一側(cè)打孔，孔徑0. 3 0. 7mm。6.薄膜衣制備工藝稱取處方量的聚乙二醇-6000，用水溶解；將處方量的羥丙甲 纖維素E5分散于乙醇中。二者混合，攪拌溶解完全，將處方量的二氧化鈦、氧化鐵紅加入上 述溶液中，用剪切機(jī)剪切(IOOOOrpm，剪切3min)，攪拌成均一溶液，即得。7.包薄膜衣將激光打孔的片劑置于包衣鍋中包衣。包衣增重至2. 5 5. 0%。三、釋放度測(cè)試及結(jié)果測(cè)試方法照釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XD第一法)，采用溶 出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XD)第二法裝置，將片放入小金屬網(wǎng)籃內(nèi)，以 含0. 5%十二烷基硫酸鈉的0. 01mol/L的磷酸二氫鈉溶液(用50%氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至 7. 0) 900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)2小時(shí)、5小時(shí)、10小時(shí)分別取溶液 10ml，濾過(guò)，并即時(shí)在操作容器中補(bǔ)充釋放介質(zhì)10ml。精密量取續(xù)濾液5ml置IOml量瓶中，加釋放介質(zhì)稀釋至刻度，作為供試品溶液。另取辛伐他汀對(duì)照品適量，精密稱定，加少量乙 腈溶解，再加釋放介質(zhì)稀釋制成每Iml中含10 μ g的溶液作為對(duì)照品溶液。照紫外-可見(jiàn) 分光光度法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄IVA)，在238nm處分別測(cè)定對(duì)照品溶液和供試品 溶液吸收值，計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)釋放量。釋放度限度的確定根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局制定的《化學(xué)藥品口服緩控釋制劑藥學(xué)研究技術(shù)指 導(dǎo)原則》和中國(guó)藥典2005年版二部《緩釋、控釋、遲釋制劑指導(dǎo)原則》對(duì)控釋制劑研究的一 般要求，釋放度檢查需至少設(shè)置3個(gè)時(shí)間點(diǎn)。第一點(diǎn)的取樣時(shí)間為0.5 2小時(shí)；第二點(diǎn)的 累計(jì)釋放量應(yīng)為50%左右；最后取樣點(diǎn)的累計(jì)釋放量至少達(dá)80%。因此確定本品的釋放度 限度為2小時(shí)、5小時(shí)、10小時(shí)的釋放量應(yīng)分別為標(biāo)示量的25%以下、40% 70%和80% 以上。結(jié)果如表1 表1實(shí)施例1釋放結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種辛伐他汀滲透泵型控釋片，其特征是半透膜采用乙基纖維素和聚維酮作為半透 膜成膜材料。
2.如權(quán)利要求1所述的辛伐他汀滲透泵型控釋片，其特征是乙基纖維素和聚維酮的重 量比為30 15 30 18。
3.如權(quán)利要求1所述的辛伐他汀滲透泵型控釋片，其特征是乙基纖維素和聚維酮的重 量比為30 16。
4.如權(quán)利要求1所述的辛伐他汀滲透泵型控釋片，其特征是半透膜包衣增重為9% 16%。
5.如權(quán)利要求1所述的辛伐他汀滲透泵型控釋片，其特征是半透膜的包衣增重為 10% 12%。
6.如權(quán)利要求1 5任一權(quán)利要求所述的辛伐他汀滲透泵型控釋片的制備方法，其特 征是包含下列步驟1)片芯制備片芯為雙層片，一層為含藥層，另一層為助推層。 含藥層(1)辛伐他汀和其他含藥層輔料過(guò)篩；(2)稱取處方量的辛伐他汀和其他含藥層輔料混合均勻；(3)加黏合劑/潤(rùn)濕劑制軟材；(4)過(guò)篩制粒，干燥，過(guò)篩整粒；(5)加入處方量的潤(rùn)滑劑混合均勻； 即得含藥層顆粒。助推層(1)稱取處方量的滲透活性物質(zhì)和其他輔料、染色劑，混合均勻；(2)加黏合劑/潤(rùn)濕劑制軟材；(3)過(guò)篩制粒，干燥，過(guò)篩整粒；(4)加入處方量的潤(rùn)滑劑混合均勻； 即得助推層顆粒。將兩部分顆粒用圓沖壓成雙層片。2)半透膜制備工藝稱取處方量的聚維酮K30和乙基纖維素(N-100)，加入溶劑中攪拌溶解完全，即得；3)包衣(半透膜)將片芯置包衣機(jī)中包衣，噴液速度為3 5ml/min，定時(shí)取少量片 劑稱重，計(jì)算包衣增重；4)熱處理，除去半透膜中的溶劑；5)激光打孔使用激光打孔機(jī)將片劑從含藥層一側(cè)打孔，孔徑0.3 0. 7mm ；6)薄膜衣包衣液制備稱取處方量的聚乙二醇-6000，用水溶解；將處方量的羥丙甲纖 維素E5分散于乙醇中。二者混合，攪拌溶解完全，將處方量的二氧化鈦、氧化鐵紅加入上述 溶液中，用剪切機(jī)剪切(IOOOOrpm剪切:3min)，攪拌成均一溶液，即得；7)包薄膜衣將激光打孔的片劑置于包衣鍋中包衣。
7.如權(quán)利要求6所述辛伐他汀滲透泵型控釋片的制備方法，其特征是半透膜的包衣增重在9% 16%。
8.如權(quán)利要求6所述辛伐他汀滲透泵型控釋片的制備方法，其特征是半透膜的包衣增 重 10% 12%。
9.如權(quán)利要求6所述辛伐他汀滲透泵型控釋片的制備方法，其特征是薄膜衣的包衣增 重為2. 5% 5. 0%。
10.如權(quán)利要求1 5任一權(quán)利要求所述的辛伐他汀滲透泵型控釋片，其特征是片型為 片芯含藥層凸起角度更大一些的不對(duì)稱型，含藥層角度為130 150°。
11.如權(quán)利要求10所述的辛伐他汀滲透泵型控釋片，其特征是含藥層角度135°。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種新型辛伐他汀滲透泵型控釋片，采用乙基纖維素和聚維酮作為半透膜成膜材料，優(yōu)選具有不對(duì)稱的片型，可以克服老化現(xiàn)象，降低藥物殘留。
文檔編號(hào)A61K47/38GK102028668SQ20091020560
公開(kāi)日2011年4月27日 申請(qǐng)日期2009年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月29日
發(fā)明者劉延奎, 王穎, 趙志全 申請(qǐng)人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司