專利名稱：：一種氟康唑脂質(zhì)體固體制劑及其新應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種脂質(zhì)體制劑，特別地涉及一種氟康唑脂質(zhì)體固體制劑及其制法，以及在治療毛霉菌病中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：毛霉菌為真菌中的一種，屬條件致病菌，廣泛存在于自然界，以糧食與水果上尤為多見。通過空氣、塵埃和飲食而播散。免疫力降低是致病的誘發(fā)因素，因此糖尿病，白血病、營養(yǎng)不良、肝腎疾病及長期使用免疫抑制劑、腎上腺皮質(zhì)激素等患者易患本病。主要通過皮膚粘膜交界處、呼吸道、消化道、手術(shù)或插管及破損皮膚進入人體。真菌侵入血管，特別是大、小動脈(很少靜脈)而引起血栓和鄰近組織缺血、梗死和壞死，可以化膿，但很少呈肉芽腫改變，可有中性粒細胞和漿細胞浸潤，嗜酸粒細胞很少見。臨床表現(xiàn)分為鼻腦型、心肺型、胃腸型、皮膚型和其它型等多種類型，并有血管栓塞引起的肺梗死現(xiàn)象，可有胸悶、胸痛、咳嗽、痰中帶血，胸片顯示非特異性肺炎和肺梗死。氟康唑，其化學名稱為a-(2，4-二氟苯基)-a-(lH-l，2，4-三唑-l-基甲基)-lH-l，2，4-三唑-l-基乙醇，分子式:C13H12F2N60^^fi:306.28，結(jié)構(gòu)式為:F氟康唑是新型三唑類抗真菌藥物，有廣譜抗真菌作用，能選擇性地抑制真菌的甾醇合成，對真菌細胞色素P-450依賴酶的抑制作用具有高度選擇性。它在體內(nèi)外對隱球菌屬、念球菌屬、黃曲菌、煙曲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌及莢膜組織胞漿菌、斐氏著色菌、卡氏枝孢霉均顯示良好的抗菌作用。它與蛋白結(jié)合率較低，且生物利用度高，并具有穿透中樞的特點，是臨床抗真菌感染的首選藥物，還可以用于治療或預防濫用抗生素造成菌群失調(diào)后的真菌感染患者。由于艾滋病患者免疫低陷，粘膜特別容易感染真菌，所以該藥還可用于艾滋病患者防真菌感染的治療。氟康唑最先由美國輝瑞公司上市，屬世界級"重磅炸彈"藥品。目前，我國臨床上口服的制劑有片劑、膠囊劑、顆粒劑和分散片，均為活性成分氟康唑加一般輔料加工制得，由于氟康唑溶解性差，所以上述劑型的上市制劑一般溶出度較低，很容易出現(xiàn)不合格的現(xiàn)象，而且穩(wěn)定性也很差。專利文獻CN1437940A公開了一種氟康唑口服片劑及其制備工藝，由1重量份的氟康唑作為原料藥，以0-0.6重量份助崩劑、0.2-0.5重量份崩解劑、0-0.04重量份表面活性劑、0.9-1.9重量份粘合劑和1-1.5重量份增溶劑作為輔料制備而成。該專利采用乳糖作為增溶劑，吐溫80或泊洛沙姆作為表面活性劑，對活性成分氟康唑的溶解性有一定的提高，但也只能達到85%左右，剛剛達到標準的80%，長時間放置后很容易不合格，而且穩(wěn)定性也很差。本發(fā)明人通過長期深入地研究，意想不到的發(fā)現(xiàn)當將氟康唑與特定的磷脂和膽固醇按照一定的配比組合，并聯(lián)合抗氧劑制成脂質(zhì)體，不僅解決了氟康唑脂質(zhì)體固體制劑存在的上述問題，還可用于治療毛霉菌病，從而完成了本發(fā)明。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個目的在于提供一種氟康唑脂質(zhì)體固體制劑，具體地說，通過一定量的卵磷脂、膽固醇、抗氧劑和活性成分氟康唑的組合，采用薄膜分散技術(shù)制成氟康唑脂質(zhì)體，然后和一定的輔料混合制成各種固體制劑，很好的解決了溶出度低、穩(wěn)定性差的問題，獲得了令人滿意的效果。本發(fā)明解決的技術(shù)方案如下本發(fā)明提供一種氟康唑脂質(zhì)體固體制劑，由氟康唑脂質(zhì)體和輔料制成，其中所述的輔料選自崩解劑、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、矯味劑中一種或幾種，其特征在于其中所述的氟康唑脂質(zhì)體是由以下重量份數(shù)的組分制成氟康唑l份卵磷脂類1.8-10份膽固醇0.7-7份抗氧劑0.05-1.5份。優(yōu)選地，上述所述的氟康唑脂質(zhì)體固體制劑，其特征在于其中所述的氟康唑脂質(zhì)體是由以下重量份數(shù)的組分制成氟康唑l份卵磷脂類2.2-6份膽固醇1.3-4.5份抗氧劑0.1-0.8份。本發(fā)明上述所述的氟康唑脂質(zhì)體固體制劑，其特征在于所述的卵磷脂類選自蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、雙硬脂酸卵磷脂、雙軟脂酸卵磷脂、雙肉豆蔻酸卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂和氫化大豆卵磷脂中的一種或多種，優(yōu)選大豆卵磷脂。本發(fā)明上述所述的氟康唑脂質(zhì)體固體制劑，其特征在于所述的抗氧劑選自亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、L-半胱氨酸、硫脲、甲醛合亞硫酸氫鈉、維生素E、抗壞血酸棕櫚酸酯、叔丁基對羥基茴香醚中的一種或多種，優(yōu)選抗壞血酸棕櫚酸酯。本發(fā)明上述所述的氟康唑脂質(zhì)體固體制劑，其特征在于其中所述的氟康唑脂質(zhì)體的組分還包括pH值為5.5-7.5緩沖溶液，所述的緩沖溶液選自磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液中的一種或幾種，優(yōu)選枸櫞酸鈉_枸櫞酸緩沖溶液。本發(fā)明上述所述的氟康唑脂質(zhì)體固體制劑，其特征在于其中所述的氟康唑脂質(zhì)體是通過包括如下步驟的方法制成的(1)將氟康唑、卵磷脂、膽固醇和抗氧劑溶于基于四者總重量計的1:5-8(g/ml)體積的有機溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去有機溶劑，制得磷脂膜；(2)加入pH值為5.5-7.5的緩沖溶液，振搖，攪拌20-40分鐘，轉(zhuǎn)速200_600r/min，使磷脂膜完全水化，采用組織搗碎機高速勻質(zhì)乳化10-20分鐘，保溫50-6(TC，轉(zhuǎn)速12000-15000r/min，再用0.45ym微孔濾膜過濾，制得脂質(zhì)體混懸液；(3)將上述混懸液冷凍干燥或噴霧干燥，制得氟康唑脂質(zhì)體。其中，上述所述的氟康唑脂質(zhì)體固體制劑，其特征在于所述的輔料中崩解劑選自羧甲淀粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、干淀粉中的一種或幾種；稀釋劑選自微晶纖維素、乳糖、淀粉、預膠化淀粉、山梨醇、甘露醇、糊精、硫酸鈣、磷酸氫鈣中的一種或幾種；粘合劑選自聚維酮K30、羥丙甲纖維素、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉、糖漿中的一種或幾種；矯味劑選自蔗糖、阿斯帕坦、糖精鈉、甜菊素中的一種或幾種；潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、膠性二氧化硅、PEG6000、十二烷基硫酸鈉等中的一種或幾種。本發(fā)明上述所述的氟康唑脂質(zhì)體固體制劑，其可以為片劑、膠囊劑、顆粒劑或分散片，將氟康唑脂質(zhì)體和輔料混合，制粒，分裝或壓片制得。本發(fā)明還提供了一種氟康唑脂質(zhì)體，其包括以下重量份數(shù)比的組分氟康唑l份卵磷脂1.8-10份膽固醇0.7-7份抗氧劑0.05-1.5份優(yōu)選地，所述脂質(zhì)體包括以下重量份數(shù)比的組分氟康唑1份卵磷脂2.2-6份膽固醇1.3-4.5份抗氧劑0.1-0.8份在本發(fā)明中，所述的卵磷脂選自蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、雙硬脂酸卵磷脂、雙軟脂酸卵磷脂、雙肉豆蔻酸卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂和氫化大豆卵磷脂中的一種或多種，優(yōu)選大豆卵磷脂。在本發(fā)明中，所述的抗氧劑選自亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、L-半胱氨酸、硫脲、甲醛合亞硫酸氫鈉、維生素E、抗壞血酸棕櫚酸酯、叔丁基對羥基茴香醚中的一種或多種，優(yōu)選抗壞血酸棕櫚酸酯。在本發(fā)明中，所述的組分還包括pH值為5.5-7.5緩沖溶液，選自磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液中的一種或幾種，優(yōu)選枸櫞酸鈉-枸櫞酸緩沖溶液。本發(fā)明的另一個目的在于提供了本發(fā)明的氟康唑脂質(zhì)體的制備方法，其包括步驟(D將氟康唑、卵磷脂、膽固醇和抗氧劑溶于有機溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去有機溶劑，制得磷脂膜；(2)加入pH值為5.5-7.5的緩沖溶液，振搖，攪拌使卵磷脂膜完全水化，采用組織搗碎機高速勻質(zhì)乳化，再用微孔濾膜過濾，制得脂質(zhì)體混懸液；(3)將上述混懸液冷凍干燥或噴霧干燥，制得氟康唑脂質(zhì)體。在本發(fā)明的的制備方法中，所述的有機溶劑選自氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一種或幾種，優(yōu)選體積比為2:i:2的甲醇、異丙醇和丙酮組合的混合溶劑。有機溶劑的量根據(jù)加入的氟康唑、磷脂、膽固醇、抗氧劑的量進行選擇，以完全溶解上述成分為最低量的要求，優(yōu)選是基于氟康唑、磷脂、膽固醇、抗氧劑四者總重量計的1:5-8(g/ml)體積的有機溶劑。在本發(fā)明的制備方法中，緩沖溶液的量以能夠完全水化磷脂膜為最低要求，一般為有機溶劑用量的0.5-0.8倍體積。在本發(fā)明制備方法中，步驟(2)中，攪拌時間為20-40分鐘，可使磷脂膜完全水化，攪拌的轉(zhuǎn)速200-600r/min;高速勻質(zhì)乳化可采用組織搗碎機高速攪拌10-20分鐘，轉(zhuǎn)速12000-15000r/min;微孔濾膜可選用的孔徑為0.45ym。作為優(yōu)選，本發(fā)明提供的氟康唑脂質(zhì)體的制備方法，包括如下步驟(1)將氟康唑、卵磷脂、膽固醇和抗氧劑溶于基于四者總重量計的1:5-8(g/ml)體積的有機溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去有機溶劑，制得磷脂膜；(2)加入pH值為5.5-7.5的緩沖溶液，振搖，攪拌20-40分鐘，轉(zhuǎn)速200_600r/min，使磷脂膜完全水化，采用組織搗碎機高速勻質(zhì)乳化10-20分鐘，保溫50-6(TC，轉(zhuǎn)速12000-15000r/min，再用0.45ym微孔濾膜過濾，制得脂質(zhì)體混懸液；(3)將上述混懸液冷凍干燥或噴霧干燥，制得氟康唑脂質(zhì)體。本發(fā)明解決的技術(shù)方案還包括種氟康唑脂質(zhì)體固體制劑，由上述所述的氟康唑脂質(zhì)體和藥學上可接受的其他輔料組成，輔料沒有特別限制，可以為藥劑學中常用的固體制劑的藥劑輔料，包括崩解劑、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、矯味劑等。本發(fā)明所述的氟康唑脂質(zhì)體固體制劑，由按重量份的下述組分制成氟康唑脂質(zhì)體1份、稀釋劑0.2-5份，崩解劑0.1-1份，粘合劑0.01-0.5份，矯味劑0-20份，潤滑劑0.01-0.2份。上述所述的輔料，作為優(yōu)選，崩解劑選自羧甲淀粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、干淀粉中的一種或幾種；稀釋劑選自微晶纖維素、乳糖、淀粉、預膠化淀粉、山梨醇、甘露醇、糊精、硫酸鈣、磷酸氫鈣中的一種或幾種；粘合劑選自聚維酮K30、羥丙甲纖維素、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉、糖漿中的一種或幾種；矯味劑選自蔗糖、阿斯帕坦、糖精鈉、甜菊素中的一種或幾種；潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、膠性二氧化硅、PEG6000、十二烷基硫酸鈉等中的一種或幾種。進一步地，上述所述的氟康唑脂質(zhì)體固體制劑的制備方法，包括如下步驟(1)將氟康唑脂質(zhì)體粉碎，過80目篩，備用；(2)將稀釋劑、崩解劑和矯味劑粉碎，過80目篩，混合，備用；(3)將上述原輔料混合均勻，加入粘合劑制軟材，過篩制粒，烘干，加入潤滑劑混合均勻，整粒；(4)將干燥的顆粒進行分裝或壓片，制得氟康唑脂質(zhì)體固體制劑。在本發(fā)明的脂質(zhì)體的制備方法中，所采用的旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器，也稱為刮板薄膜蒸發(fā)器或機械攪拌薄膜蒸發(fā)器，本領(lǐng)域目前已知的這類薄膜蒸發(fā)器都可以用于本發(fā)明，例如可以采用無錫市雪浪發(fā)酵工程設(shè)備廠生產(chǎn)的LG2.5型離心式刮板薄膜蒸發(fā)器，也可以采用無錫市軍嶂制藥設(shè)備廠生產(chǎn)的LG-4型高效旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器等。在本文中，如果沒有特別的說明，含量或用量都以重量份計；如果沒有特別的說明，所采用的裝置、儀器、原料、物質(zhì)、用量、方法、時間、溫度及其它條件等都為本領(lǐng)域眾所周知的，或者是本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本申請的描述結(jié)合現(xiàn)有技術(shù)可以獲得的。本發(fā)明的還提供了一種氟康唑脂質(zhì)體固體制劑在治療毛曲霉菌病中的應(yīng)用。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的氟康唑脂質(zhì)體固體制劑主要具有如下優(yōu)點穩(wěn)定性高本發(fā)明將氟康唑包裹于脂質(zhì)體內(nèi)，該脂質(zhì)體的配方是經(jīng)過長期研究篩選得到的，制備得到的脂質(zhì)體制劑與常規(guī)方法得到的固體制劑相比，極大地提高了氟康唑的穩(wěn)定性；包封率高本發(fā)明的脂質(zhì)體的包封率通常為85%_90%，最高可達到95%，干燥過程中脂質(zhì)體不會因脫水、融合、冰晶生成等發(fā)生破裂，在水化復溶之后，脂質(zhì)體的包封率未曾降低，保證了產(chǎn)品質(zhì)量；副作用小藥物載體脂質(zhì)體體內(nèi)降解、無毒性和無免疫原性，而且可以提高藥物治療指數(shù)、降低藥物毒性和減少藥物副作用；制備成本低本發(fā)明的脂質(zhì)體制劑的制備方法可采用常規(guī)的工藝設(shè)備，可工業(yè)規(guī)模、高效率生產(chǎn)、成本低。具體實施例方式下面將參照實施例進一步詳細闡述本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當理解，但本發(fā)明并不限于這些實施例以及使用的制備方法。而且，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述可以對本發(fā)明進行對其進行等同替換、組合、改良或修飾，但這些都將包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。實施例1氟康唑脂質(zhì)體的制備處方組分用量氟康唑25g大豆卵磷脂55g膽固醇32.5g抗壞血酸棕櫚酸酯2.5g制備工藝(1)將25g氟康唑、55g大豆卵磷脂、32.5g膽固醇和2.5g抗壞血酸棕櫚酸酯溶于600ml體積比為2:1:2的甲醇、異丙醇和丙酮的混合溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去混合溶劑，制得磷脂膜；(2)加入pH值為6.5的枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖溶液450ml，振搖，攪拌20分鐘，轉(zhuǎn)速600r/min，使磷脂膜完全水化，采用組織搗碎機高速勻質(zhì)乳化20分鐘，保溫60°C，轉(zhuǎn)速12000r/min，再用0.45ym微孔濾膜過濾，制得脂質(zhì)體混懸液；(3)將上述混懸液冷凍干燥，制得氟康唑脂質(zhì)體。實施例2氟康唑脂質(zhì)體的制備處方組分用量氟康唑50g大豆卵磷脂210g膽固醇150g抗壞血酸棕櫚酸酯22.5g制備工藝(1)將50g氟康唑、210g大豆卵磷脂、150g膽固醇和22.5g抗壞血酸棕櫚酸酯溶于3400ml體積比為l:1:2的乙醇、異丙醇和甲醇的混合溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去混合溶劑，制得磷脂膜；(2)加入pH值為5.5的磷酸-磷酸氫二鈉緩沖溶液2000ml，振搖，攪拌40分鐘，轉(zhuǎn)速200r/min，使磷脂膜完全水化，采用組織搗碎機高速勻質(zhì)乳化10分鐘，保溫50°C，轉(zhuǎn)速15000r/min，再用0.45ym微孔濾膜過濾，制得脂質(zhì)體混懸液；(3)將上述混懸液噴霧干燥，制得氟康唑脂質(zhì)體。實施例3氟康唑脂質(zhì)體的制備處方組分用量氟康唑100g大豆卵磷脂600g膽固醇450g抗壞血酸棕櫚酸酯80g制備工藝(1)將100g氟康唑、600g大豆卵磷脂、450g膽固醇和80g抗壞血酸棕櫚酸酯溶于7500ml體積比為3:2:2的叔丁醇、丙酮和甲醇的混合溶劑中，混和均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去混合溶劑，制得磷脂膜；(2)加入pH值為7.5的枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖溶液3500ml，振搖，攪拌30分鐘，轉(zhuǎn)速400r/min，使磷脂膜完全水化，采用組織搗碎機高速勻質(zhì)乳化15分鐘，保溫60°C，轉(zhuǎn)速15000r/min，再用0.45ym微孔濾膜過濾，制得脂質(zhì)體混懸液；(3)將上述混懸液冷凍干燥，制得氟康唑脂質(zhì)體。實施例4氟康唑片的制備處方(1000片)氟康唑脂質(zhì)體(以氟康唑計)50g乳糖38g淀粉41g羧甲淀粉鈉8g聚維酮K302.5g硬脂酸鎂Ug制備工藝(1)將實施例1制備的含50g氟康唑的脂質(zhì)體粉碎，過80目篩，備用(2)稱取38g乳糖、41g淀粉和8g羧甲淀粉鈉，過80目篩，混合，備用(3)將上述原輔料混合均勻，加入5%聚維酮1(3。50%乙醇溶液501111制軟材，過20目篩制粒，6(TC烘干，加入1.8g硬脂酸鎂混合均勻，18目篩整粒，得氟康唑顆粒；(4)將干燥的顆粒壓片，制得氟康唑片。實施例5氟康唑膠囊的制備處方(1000粒)氟康唑脂質(zhì)體(以氟康唑計)50g乳糖26g微晶纖維素34g聚維酮K302g滑石粉2.十二烷基硫酸鈉5g制備工藝(1)將實施例2制備的含50g氟康唑的脂質(zhì)體粉碎，過80目篩，備用；(2)稱取26g乳糖、34g微晶纖維素，過80目篩，混合，備用；(3)將上述原輔料混合均勻，加入5%聚維酮K3。50%乙醇溶液40ml制軟材，過20目篩制粒，65t:烘干，加入2.5g滑石粉和5g十二烷基硫酸鈉混合均勻，18目篩整粒，得氟康唑顆粒；(4)將干燥的顆粒填充空囊殼，制得氟康唑膠囊。實施例6氟康唑分散片的制備處方(1000片)氟康唑脂質(zhì)體(以氟康唑計)50g微晶纖維素36g淀粉40g交聯(lián)聚維酮8g低取代羥丙纖維素8g阿斯帕坦5g羥丙甲纖維素2g硬脂酸鎂1.5g滑石粉3g制備工藝(1)將實施例3制備的含50g氟康唑的脂質(zhì)體粉碎，過80目篩，備用；(2)稱取36g微晶纖維素、40g淀粉、8g低取代羥丙纖維素、5g阿斯帕坦和8g交聯(lián)聚維酮，過80目篩，混合，備用；(3)將上述原輔料混合均勻，加入2%羥丙甲纖維素20%乙醇溶液100ml制軟材，過20目篩制粒，6(TC烘干，加入1.5g硬脂酸鎂和3g滑石粉混合均勻，18目篩整粒，得氟康唑顆粒；(4)將干燥的顆粒壓片，制得氟康唑分散片。實施例7氟康唑顆粒的制備處方(1000包)氟康唑脂質(zhì)體(以氟康唑計)50g蔗糖■g甘露醇200g羧甲淀粉鈉60g阿斯帕坦30g羥丙甲纖維素12g制備工藝(1)將實施例3制備的含50g氟康唑的脂質(zhì)體粉碎，過80目篩，備用；(2)稱取900g蔗糖、200g甘露醇、60g羧甲淀粉鈉和30g阿斯帕坦，過80目篩，混合，備用(3)將上述原輔料混合均勻，加入2%羥丙甲纖維素20%乙醇溶液600ml制軟材，過20目篩制粒，6(TC烘干，18目篩整粒，得氟康唑顆粒；(4)將干燥的顆粒分裝，制得氟康唑顆粒。對比例1氟康唑脂質(zhì)體的制備(比較組分不同)處方組分用量氟康唑25g蛋黃磷脂酰絲氨酸55g膽固醇32.5g谷胱甘肽2.5g制備工藝同實施例l，制得本發(fā)明組分之外的脂質(zhì)體制劑。對比例2氟康唑脂質(zhì)體的制備(比較組分用量不同)處方組分用量氟康唑50g大豆卵磷脂550g膽固醇360g抗壞血酸棕櫚酸酯80g制備工藝同實施例2，制得本發(fā)明處方配比范圍之外的脂質(zhì)體。對比例3氟康唑脂質(zhì)體的制備(比較工藝點的不同):0177]處方:0178]組分用量:0179]氟康唑100g:0180]大豆卵磷脂600g:0181]膽固醇450g抗壞血酸棕櫚酸酯80g制備工藝(1)將100g氟康唑、600g大豆卵磷脂、450g膽固醇和80g抗壞血酸棕櫚酸酯溶于7500ml體積比為3:2的叔丁醇和丙酮的混合溶劑中，混和均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去混合溶劑，制得磷脂膜；(2)加入pH值為7.5的枸櫞酸_枸櫞酸鈉緩沖溶液3500ml，振搖，攪拌10分鐘，轉(zhuǎn)速800r/min，使磷脂膜完全水化，采用組織搗碎機高速勻質(zhì)乳化40分鐘，保溫80°C，轉(zhuǎn)速8000r/min，再用0.8ym微孔濾膜過濾，制得脂質(zhì)體混懸液；(3)將上述混懸液冷凍干燥，制得氟康唑脂質(zhì)體。對比例4選用對比例1制備的氟康唑脂質(zhì)體，按實施例4的制備工藝制得氟康唑片。對比例5選用對比例2制備的氟康唑脂質(zhì)體，按實施例5的制備工藝制得氟康唑膠囊。對比例6選用對比例3制備的氟康唑脂質(zhì)體，按實施例6的制備工藝制得氟康唑分散片。對比例7選用對比例3制備的氟康唑脂質(zhì)體，按實施例7的制備工藝制得氟康唑顆粒。試驗例1包封率的測定取實施例1-3和對比例1-3制備的脂質(zhì)體，高效液相色譜法檢測氟康唑的總含量為M，選用柱色譜法分離脂質(zhì)體。取1.5g葡聚糖凝膠G-50，用p朋.8磷酸鹽緩沖液浸泡溶脹12h以上，裝入層析柱內(nèi)(200X10mm)，用上述磷酸鹽緩沖液沖洗平衡，分別取實施例l-3和對比例l-2得到的氟康唑脂質(zhì)體加水溶解，制成每lml含有氟康唑約15mg的溶液，分別取各溶液1.8ml，加入層析柱頂部，用磷酸鹽緩沖液50ml洗脫，流速1.3ml/min，收集的洗脫液加入破膜劑(乙醇苯甲醇=6:1)50ml，混勻，高效液相色譜法檢測氟康唑的含量Ml。包封率％=Ml/MX100%。表l包封率測定結(jié)果實施例實施例1對比例1實施例2對比例2實施例3對比例3敏率87.4%48.3%86.1%57.3%88,2%52.2%由以上結(jié)果可知，本發(fā)明范圍內(nèi)的實施例處方配比制得的脂質(zhì)體包封率很高，符合實際生產(chǎn)要求；而本發(fā)明范圍外的對比例處方配比制得的脂質(zhì)體包封率很低，和實施例相比有明顯的差距，不適合生產(chǎn)要求。試驗例2粒徑的檢測取實施例1-3和對比例1-3制備的脂質(zhì)體，采用顯微圖像分析儀測定脂質(zhì)體的粒徑分布，結(jié)果如表2:表2粒徑檢測結(jié)果實施例實施例1對比例1實施例2對比例2實施例3對比例3平均粒徑120il0nm540il0nm150ilOnm580ilOnm140il0nm6麵0nm外觀球狀，均勻不均勻，雜亂球狀，均勻不均勻，雜亂球狀，均勻不均勻，雜亂由以上結(jié)果可知，實施例1-3制得的脂質(zhì)體顯球狀，粒徑均勻，范圍為100-200nm;對比例1-3制得的脂質(zhì)體形狀不定，雜亂無章，大小不一，粒徑不均勻，范圍為400-800nm。試驗例3穩(wěn)定性研究將以上實施例4-7和對比例4-7制備的樣品與上市的氟康唑片(山東齊都藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號20080908，規(guī)格0.lg)在高溫4(TC、相對濕度75%±5%條件下6個月，進行加速試驗考察，結(jié)果見表3。表3加速試驗考察<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>實施例5內(nèi)容物為類白色顆粒94.899.60.25實施例6類白色片93.999.80.26實施例7類白色顆粒94.799.30.28對比例4類白色片68.699.50.52對比例5內(nèi)容物為類白色顆粒70.499.20.50對比例6類白色片71.199.30.53對比例7類白色顆粒72.999.00.55上市制劑類白色片80,498.30.53實施例4類白色片95.899.70.27實施例5內(nèi)容物為類白色顆粒96.099.50.26實施例6類白色片94.199.70.27實施例7類白色顆粒95.199.20.303月對比例4類白色片65.699.20.63對比例5內(nèi)容物為類白色顆粒67.499.00.66對比例6類白色片68.999.10.64對比例7類白色顆粒70.198.70.65上市制劑類白色片77.497.60.61實施例4類白色片96.199.60,28實施例5內(nèi)容物為類白色顆粒95.599.40.27實施例6類白色片94.299.60.27實施例7類白色顆粒94,299.20.306月對比例4類白色片62.798.10,82對比例5內(nèi)容物為類白色顆粒64.898.00.85對比例6類白色片65,397.90,86對比例7類白色顆粒67.197.60.84上市制劑類白色片72.896.30,83由以上結(jié)果可知，本發(fā)明實施例4-7的樣品溶出度都在92%以上，遠遠高于上市片劑的85%左右，說明本發(fā)明制得的氟康唑脂質(zhì)體提高了其溶解性，從而相應(yīng)的提高了溶出度。加速試驗6個月以后，本發(fā)明實施例4-7的樣品溶出度、含量和有關(guān)物質(zhì)沒有發(fā)生明顯變化，而對比例4-7和上市制劑含量、溶出度下降較大，有關(guān)物質(zhì)明顯增大，說明本發(fā)明制得的氟康唑脂質(zhì)體提高了其制劑的穩(wěn)定性。試驗例4臨床前準備1、病例的選擇患者59例，26例經(jīng)纖維胃檢查，胃鏡活檢或術(shù)后病理證實為并發(fā)毛霉菌感染，這26例病人中，胃癌9例，胃潰瘍15例，糜爛性胃炎2例；20例肺部真菌感染的患者經(jīng)痰培養(yǎng)出毛霉菌，23例患者中支氣管哮喘9例，慢性阻塞性肺病9例，肺癌1例，肺炎3例；10例腎病患者經(jīng)術(shù)后病理證實為毛霉菌感染，這10例患者中，腎血腫6例，腎壞死4例。其中男32例，女27例，年齡在2462歲，其中大于50歲者35例；病程20天IO年不等。2、治療方法將患者分為治療組、對照組和上市樣組。治療組21例，對照組18例，上市樣組20例，三組患者性別、年齡、病程差異均無顯著性。治療組給予實施例5制備的氟康唑脂質(zhì)體膠囊，首次劑量0.2g，以后一次0.lg，1次/天；對照組口服酮康唑，每日0.20.4g;上市樣組給予江西紅星藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的氟康唑膠囊(批號20080602，規(guī)格O.lg/粒)，首次劑量0.2g，以后一次0.lg，1次/天。4周為一療程。3、觀察項目①臨床觀察與檢查服藥后30min內(nèi)應(yīng)觀察有無即可反應(yīng)；按試驗方案要求對服用試驗藥、對照藥及上市藥的患者按時進行癥狀觀察及體征檢查。②細菌學檢查給藥前、給藥后及結(jié)束后對感染部位分離的標本進行細菌分離、鑒定。③實驗室檢查給藥前后及治療結(jié)束后按試驗方案要求進行血尿常規(guī)和肝腎功能檢查。4、臨床評價①臨床效果按4級評定標準(痊愈、顯效、有效、無效)進行評定，以痊愈+顯效計算有效率。②細菌學效果按消失、部分消失、不變3級評定。③不良反應(yīng)試驗例5臨床試驗結(jié)果1、臨床及真菌學療效起效時間最快2周，多數(shù)患者在3周時，臨床癥狀消失。治療一個療程后，治療組臨床治愈13例(61.9%)，顯效5例(23.8%)，進步3例(14.3%)，無效0例，有效率為85.7%;真菌清除率為95.7%。對照組治愈9例(50%)，顯效3例(16.7%)，進步3例(16.7%)，無效3例(16.7%)，有效率為66.7%;真菌清除率為60.8%。上市樣組治愈11例(55%)，顯效6例(30%)，進步2例(10%)，無效1例(5%)，有效率為85%;真菌清除率為86.7%。治愈結(jié)束后3個月，臨床治愈者經(jīng)復診或隨訪，治療組無復發(fā)，對照組3例復發(fā)(復發(fā)率為16.7%)，均為臨床病癥嚴重者，上市樣組2例復發(fā)(復發(fā)率為10%)。2、不良反應(yīng)服用實施例5制備的氟康唑脂質(zhì)體膠囊后1例出現(xiàn)輕度惡心，未影響治療。對照組口服酮康唑后，3例出現(xiàn)上腹部飽脹不適，輕度惡心，不過也不影響治療。上市樣組使用上市樣后2例患者出現(xiàn)頭痛頭昏的癥狀，停藥后恢復正常。停藥后2周，查功能和血尿常規(guī)無異常改變。綜上，本發(fā)明制備的氟康唑脂質(zhì)體固體制劑治療毛霉菌病具有安全、效好、價廉等優(yōu)點，值得臨床使用。權(quán)利要求一種氟康唑脂質(zhì)體固體制劑，由氟康唑脂質(zhì)體和輔料制成，其中所述的輔料選自崩解劑、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、矯味劑中一種或幾種，其特征在于其中所述的氟康唑脂質(zhì)體是由以下重量份數(shù)的組分制成氟康唑1份卵磷脂類1.8-10份膽固醇0.7-7份抗氧劑0.05-1.5份。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟康唑脂質(zhì)體固體制劑，其特征在于其中所述的氟康唑脂質(zhì)體是由以下重量份數(shù)的組分制成3.根據(jù)權(quán)利要求l-2所述的氟康唑脂質(zhì)體固體制劑，其特征在于所述的卵磷脂類選自蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、雙硬脂酸卵磷脂、雙軟脂酸卵磷脂、雙肉豆蔻酸卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂和氫化大豆卵磷脂中的一種或多種，優(yōu)選大豆卵磷脂。4.根據(jù)權(quán)利要求l-3所述的氟康唑脂質(zhì)體固體制劑，其特征在于所述的抗氧劑選自亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、L-半胱氨酸、硫脲、甲醛合亞硫酸氫鈉、維生素E、抗壞血酸棕櫚酸酯、叔丁基對羥基茴香醚中的一種或多種，優(yōu)選抗壞血酸棕櫚酸酯。5.根據(jù)權(quán)利要求l-4所述的氟康唑脂質(zhì)體固體制劑，其特征在于其中所述的氟康唑脂質(zhì)體的組分還包括pH值為5.5-7.5緩沖溶液，所述的緩沖溶液選自磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液中的一種或幾種，優(yōu)選枸櫞酸鈉-枸櫞酸緩沖溶液。6.根據(jù)權(quán)利要求l-5所述的氟康唑脂質(zhì)體固體制劑，其特征在于其中所述的氟康唑脂質(zhì)體是通過包括如下步驟的方法制成的(1)將氟康唑、卵磷脂、膽固醇和抗氧劑溶于基于四者總重量計的1:5-8(g/ml)體積的有機溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去有機溶劑，制得磷脂膜；(2)加入pH值為5.5-7.5的緩沖溶液，振搖，攪拌20-40分鐘，轉(zhuǎn)速200_600r/min，使磷脂膜完全水化，采用組織搗碎機高速勻質(zhì)乳化10-20分鐘，保溫50-6(TC，轉(zhuǎn)速12000-15000r/min，再用0.45ym微孔濾膜過濾，制得脂質(zhì)體混懸液；(3)將上述混懸液冷凍干燥或噴霧干燥，制得氟康唑脂質(zhì)體。7.根據(jù)權(quán)利要求1-6所述的氟康唑脂質(zhì)體固體制劑，其特征在于氟康唑脂質(zhì)體1份、稀釋劑0.2-5份，崩解劑0.1-1份，粘合劑0.01-0.5份，矯味劑0-20份，潤滑劑0.01-0.2份。8.根據(jù)權(quán)利要求l-7所述的氟康唑脂質(zhì)體固體制劑，其特征在于所述的輔料中崩解劑選自羧甲淀粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、干淀粉中的一種或幾種；稀釋劑選自微晶纖維素、乳糖、淀粉、預膠化淀粉、山梨醇、甘露醇、糊精、硫酸鈣、磷酸氫鈣中的一種或幾種；粘合劑選自聚維酮K30、羥丙甲纖維素、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉、糖漿中的一種或幾種；矯味劑選自蔗糖、阿斯帕坦、糖精鈉、甜菊素中的一種或幾種；潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、膠性二氧化硅、PEG6000、十二烷基硫酸鈉等中的一種或幾種。氟康唑卵磷脂類膽固醇抗氧劑l份1.8-10份0.7-7份0.05-1.5份。氟康唑卵磷脂類膽固醇抗氧劑l份2.2-6份1.3-4.5份0.1-0.8份。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的氟康唑脂質(zhì)體固體制劑，其為片劑、膠囊劑、顆粒劑或分散片，將氟康唑脂質(zhì)體和輔料混合，制粒，分裝或壓片制得。10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項所述的氟康唑脂質(zhì)體固體制劑在制備治療毛霉菌病藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明提供一種氟康唑脂質(zhì)體固體制劑及其新應(yīng)用，具體地說，所述的氟康唑脂質(zhì)體固體制劑，由氟康唑脂質(zhì)體和輔料制成。本發(fā)明意想不到的發(fā)現(xiàn)，當將氟康唑與特定的磷脂和膽固醇按照一定的配比組合，并聯(lián)合抗氧劑制成脂質(zhì)體，解決了氟康唑固體制劑存在的穩(wěn)定性和溶出度等問題。本發(fā)明的脂質(zhì)體工藝包封率高，產(chǎn)品質(zhì)量好，可用于治療毛霉菌病。文檔編號A61P31/10GK101703470SQ20091022988公開日2010年5月12日申請日期2009年11月17日優(yōu)先權(quán)日2009年11月17日發(fā)明者楊明貴申請人:海南美蘭史克制藥有限公司