專利名稱：：一種頭孢呋辛鈉混懸粉針劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及頭孢呋辛鈉的一種新劑型，具體涉及頭孢呋辛鈉混懸粉針劑及其制法。
背景技術(shù)：
：頭孢呋辛鈉，其化學(xué)名稱為(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亞氨基)乙酰氨基]3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽，分子式為Q。HwN4Na08S，分子量為446.37，結(jié)構(gòu)式為頭孢呋辛鈉為第二代頭孢菌素類抗生素，對(duì)革蘭陽性球菌的抗菌活性與第一代頭孢菌素相似或略差，但對(duì)葡萄球菌和革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的P內(nèi)酰胺酶相當(dāng)穩(wěn)定。對(duì)金黃色葡萄球菌的抗菌活性較頭孢唑林為差，12mg/L可分別抑制對(duì)青霉素敏感和耐藥的全部金黃色葡萄球菌，對(duì)流感嗜血桿菌有較強(qiáng)抗菌活性。其作用機(jī)制為與細(xì)菌細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)結(jié)合，使轉(zhuǎn)肽酶?；种萍?xì)菌中隔和細(xì)胞壁的合成，影響細(xì)胞壁粘肽成分的交叉連結(jié)，使細(xì)胞分裂和生長(zhǎng)受到抑制，細(xì)菌形態(tài)變長(zhǎng)，最后溶解和死亡。適用于敏感菌所致的以下病癥1.呼吸道感染急、慢性支氣管炎，感染性支氣管擴(kuò)張癥，細(xì)菌性肺炎，肺膿腫和術(shù)后胸腔感染。2.耳、鼻、喉科感染鼻竇炎、扁桃腺炎、咽炎。3.泌尿道感染急、慢性腎盂腎炎、膀胱炎及無癥狀的菌尿癥。4.皮膚和軟組織感染蜂窩織炎、丹毒、腹膜炎及創(chuàng)傷感染。5.骨和關(guān)節(jié)感染骨髓炎及膿毒性關(guān)節(jié)炎。6.產(chǎn)科和婦科感染盆腔炎。7.淋病尤其適用于不宜用青霉素治療者。8.其他感染包括敗血癥及腦膜炎；腹部骨盆及矯形外科手術(shù)；心臟、肺部、食管及血管手術(shù)；全關(guān)節(jié)置換手術(shù)中預(yù)防感染。注射用頭孢呋辛鈉粉針制劑目前國內(nèi)已有銷售，均為無菌粉末直接分裝制得，其存在一個(gè)共同的缺陷就是制劑穩(wěn)定差，不能滿足有效期的質(zhì)量要求。例如，專利文獻(xiàn)CN1582942A公開了一種頭孢呋辛鈉復(fù)方制劑，是由頭孢呋辛或其生理上可接受的鹽和一種P_內(nèi)酰胺酶抑制劑的抗菌復(fù)方藥物制劑組成，無菌分裝制得。專利文獻(xiàn)CN1315477C公開了一種頭孢呋辛鈉與他唑巴坦鈉組合物，由頭孢呋辛鈉和他唑巴坦鈉組成，無菌分裝制得。本發(fā)明人經(jīng)過長(zhǎng)期認(rèn)真的研究，出人意料地發(fā)現(xiàn)，通過用特定的表面活性劑，應(yīng)用乳化混懸技術(shù)通過冷凍干燥制成粉針劑，解決了頭孢呋辛鈉穩(wěn)定性差的問題，由此完成了本發(fā)明。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定的頭孢呋辛鈉粉針劑，具體的說，通過一定含量的表面活性劑、凍干支持劑和活性成分的組合，采用乳化混懸技術(shù)制成本發(fā)明的頭孢呋辛鈉混懸粉針劑，很好的解決了其穩(wěn)定性差的問題，獲得了令人滿意的技術(shù)效果。本發(fā)明解決的技術(shù)方案如下—種頭孢呋辛鈉混懸粉針劑，由以下重量份的組分制成頭孢呋辛鈉1份，表面活性劑2-10份，凍干支持劑3-18份，其特征在于所述的表面活性劑為膽固醇和吐溫-80重量比為6:i4:i的組合。作為優(yōu)選，上述所述的混懸粉針劑，其特征在于所述的表面活性劑為膽固醇和吐溫-80重量比為5:1的組合。優(yōu)選地，本發(fā)明上述所述的混懸粉針劑，其特征在于由以下重量份的組分制成頭孢呋辛鈉1份，表面活性劑3-6份，凍干支持劑5-8份。其中，上述所述的混懸粉針劑，其特征在于所述的凍干支持劑選自甘露醇、乳糖、海藻糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、氯化鈉、甘氨酸中的一種或多種。優(yōu)選所述的凍干支持劑選自甘露醇和氯化鈉重量比為4:l的組合，乳糖和蔗糖重量比為2:i的組合，海藻糖和甘氨酸重量比為2:3的組合，更優(yōu)選所述的凍干支持劑為甘露醇和氯化鈉重量比為4:i的組合。優(yōu)選地，本發(fā)明上述所述的混懸粉針劑，其特征在于通過包括如下的方法制成的(1)將表面活性劑加入注射用水中，再加入頭孢呋辛鈉混合均勻，70-9(TC水浴加熱攪拌至熔融狀態(tài)；(2)將上述液體保溫70-9(TC條件下采用組織搗碎器剪切攪拌，得初乳液，再經(jīng)高壓乳勻機(jī)循環(huán)乳化，得乳化液；(3)向乳化液中加入凍干支持劑，溶解后過濾分裝，冷凍干燥，得頭孢呋辛鈉混懸粉針劑。作為最優(yōu)選具體實(shí)施方案之一，上述所述的混懸粉針劑，其特征在于由如下組分制成100瓶頭孢呋辛鈉混懸粉針劑頭孢呋辛鈉75g，膽固醇187.5g，吐溫-8037.5g，甘露醇300g，氯化鈉75g。作為最優(yōu)選具體實(shí)施方案之一，上述所述的混懸粉針劑，其特征在于由如下組分制成100瓶頭孢呋辛鈉混懸粉針劑頭孢呋辛鈉100g，膽固醇500g，吐溫_80100g，乳糖533g，蔗糖267g。作為最優(yōu)選具體實(shí)施方案之一，上述所述的混懸粉針劑，其特征在于由如下組分制成100瓶頭孢呋辛鈉混懸粉針劑頭孢呋辛鈉150g，膽固醇562.5g，吐溫-80112.5g，海藻糖390g，甘氨酸585g。作為本發(fā)明另一發(fā)明目的，還提供上述所述的頭孢呋辛鈉混懸粉針劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)將表面活性劑加入注射用水中，再加入頭孢呋辛鈉混合均勻，70-9(TC水浴加熱攪拌至熔融狀態(tài)；4(2)將上述液體保溫70-9(TC條件下采用組織搗碎器剪切攪拌，得初乳液，再經(jīng)高壓乳勻機(jī)循環(huán)乳化，得乳化液；(3)向乳化液中加入凍干支持劑，溶解后過濾分裝，冷凍干燥，得頭孢呋辛鈉混懸粉針劑。其中，注射用水的量為所有原輔料重量總和的3-5倍；組織搗碎器為JJ-2B型高速組織搗碎機(jī)，轉(zhuǎn)速為10000-15000r/min，剪切攪拌10-20分鐘；高壓乳勻機(jī)型號(hào)為NS1001L，由意大利GEANiroSoavi公司進(jìn)口，最大工作壓力1500bar，產(chǎn)量10L/hr，循環(huán)乳化4-5次。本發(fā)明提供的頭孢呋辛鈉混懸粉針劑，與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有意想不到的效果，主要優(yōu)點(diǎn)如下(1)提高了頭孢呋辛鈉在制劑中的穩(wěn)定性，保證有效期內(nèi)產(chǎn)品質(zhì)量合格；(2)本發(fā)明的混懸粉針劑在體內(nèi)可以長(zhǎng)時(shí)間的緩慢給藥，大大提高了生物利用度；(3)所用的表面活性劑在體內(nèi)降解、無毒性和無免疫原性，而且可以提高藥物治療指數(shù)、降低藥物毒性和減少藥物副作用；(4)生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，成本低，可以工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。輔你l1頻口機(jī)內(nèi)涯謝誦先格處方(IOO瓶)頭孢呋辛鈉75g膽固醇187.5g吐溫-8037.5g甘露醇300g氯化鈉75g制備工藝(1)將187.5g膽固醇、37.5g吐溫-80加入2200ml注射用水中，再加入75g頭孢呋辛鈉混合均勻，7(TC水浴加熱攪拌至熔融狀態(tài)；(2)將上述液體保溫70-90°C條件下采用組織搗碎器剪切攪拌10min，轉(zhuǎn)速10000r/min，得初乳液，再經(jīng)高壓乳勻機(jī)循環(huán)乳化5次，得乳化液；(3)向乳化液中加入300g甘露醇和75g氯化鈉，溶解后過濾分裝，冷凍干燥，得頭孢呋辛鈉凍干混懸粉針劑。對(duì)比例1頭孢呋辛鈉混懸粉針劑的制備處方(IOO瓶)頭孢呋辛鈉75gPVPK30187.5g十二烷基硫酸鈉37.5g甘露醇300g葡萄糖75g制備工藝同實(shí)施例l，選取和實(shí)施例1相同重量份數(shù)的非本發(fā)明優(yōu)選組分組成，制得頭孢呋辛鈉混懸粉針劑。實(shí)施例2頻口機(jī)內(nèi)涯謝誦先格處方(IOO瓶)頭孢呋辛鈉100g膽吐乳蔗制備工藝(1)將500g膽固醇和100g吐溫-80加入7500ml注射用水中，再加入lOOg頭孢呋辛鈉混合均勻，8(TC水浴加熱攪拌至熔融狀態(tài)；(2)將上述液體保溫70-90°C條件下采用組織搗碎器剪切攪拌20min，轉(zhuǎn)速15000r/min，得初乳液，再經(jīng)高壓乳勻機(jī)循環(huán)乳化4次，得乳化液；(3)向乳化液中加入533g乳糖和267g蔗糖，溶解后過濾分裝，冷凍干燥，得頭孢呋辛鈉混懸粉針劑。對(duì)比例2頻口機(jī)內(nèi)涯謝誦先格處方(IOO瓶)頭孢呋辛鈉100g膽固醇250g吐溫-80800g乳糖650g蔗糖1200g制備工藝同實(shí)施例2，選取本發(fā)明優(yōu)選組分范圍外的重量組分組成，制得頭孢呋辛鈉混懸粉針劑。實(shí)施例3頭孢,呋辛鈉'混懸粉針劑的制備處方(IOO瓶)頭孢呋辛鈉150g膽固醇562.5g吐溫-80112.5g海藻糖390g甘氨酸585g制備工藝(1)將562.5g膽固醇和112.5g吐溫-80加入6000ml注射用水中，再加入150g頭孢呋辛鈉混合均勻，9(TC水浴加熱攪拌至熔融狀態(tài)；(2)將上述液體保溫70-90°C條件下采用組織搗碎器剪切攪拌10min，轉(zhuǎn)速13000r/min，得初乳液，再經(jīng)高壓乳勻機(jī)循環(huán)乳化5次，得乳化液；(3)向乳化液中加入390g海藻糖和585g甘氨酸，溶解后過濾分裝，冷凍干燥，得頭孢呋辛鈉混懸粉針劑。對(duì)比例3頭孢,呋辛鈉'混懸粉針劑的制備(制備工2不同)處方(IOO瓶)頭孢呋辛鈉150g膽固醇562.5g吐溫-80112.5g海藻糖390goooo36o8固溫糖糖6甘氨酸585g制備工藝(1)將562.5g膽固醇、112.5g吐溫-80、150g頭孢呋辛鈉加入6000ml注射用水中，分散均勻，室溫?cái)嚢?0min;(2)將上述液體室溫條件下采用組織搗碎器剪切攪拌10min，轉(zhuǎn)速13000r/min，得乳化液；(3)向乳化液中加入390g海藻糖和585g甘氨酸，溶解后過濾分裝，冷凍干燥，得頭孢呋辛鈉混懸粉針劑。試驗(yàn)例1粒徑的分布將本發(fā)明實(shí)施例1-3和對(duì)比例1-3制備的混懸粉針劑用注射用水溶解稀釋，用JSM-5900掃描電子顯微鏡觀察到本發(fā)明實(shí)施例1-3制備的混懸粉針劑顆粒大小均一，呈不規(guī)則球狀或橢圓形球狀，而對(duì)比例1-3制備的混懸粉針劑顆粒大小不均一，呈現(xiàn)各種形狀，雜亂無章。試驗(yàn)例2粒徑的大小將本發(fā)明實(shí)施例1-3和對(duì)比例1-3制備的混懸粉針劑用注射用水溶解稀釋，用zetasizer3000HS激光粒度分析儀測(cè)定粒徑大小，實(shí)施例1_3樣品在200-250nm左右，對(duì)比例1-3樣品大小不均一，沒有穩(wěn)定的范圍。結(jié)果見表1:表1粒徑測(cè)定結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>i擺列3穩(wěn)、斜牛魏將以上各實(shí)施例和對(duì)比例制備的樣品與上市的注射用頭孢呋辛鈉(杭州國光藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)20071226)在高溫6(TC、光照4500Lx條件下放置10天進(jìn)行影響因素試驗(yàn)考察，結(jié)果見表2;在高溫4(TC、相對(duì)濕度75X±5%條件下6個(gè)月，進(jìn)行加速試驗(yàn)考察，結(jié)果見表3;在高溫251\相對(duì)濕度60%±10%條件下18個(gè)月，進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)考察，檢測(cè)各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)的變化，結(jié)果見表4。表2影響因素結(jié)果時(shí)間樣品性狀酸度澄明度有關(guān)物質(zhì)(％)含量(％)實(shí)施例1白色塊狀物6.0符合規(guī)定1.5599.9對(duì)比例1白色塊狀物5.9符合規(guī)定1.6099.6實(shí)施例2白色塊狀物5.8符合規(guī)定1.58100.1o天對(duì)比例2白色塊狀物5.9符合規(guī)定1.57100.2實(shí)施例3白色塊狀物6.0符合規(guī)定1.6199.7對(duì)比例3白色塊狀物5.7符合規(guī)定1.6099.5上市制劑白色粉末6.1符合規(guī)定2.3399.2實(shí)施例1白色塊狀物6.0符合規(guī)定1.5599.9對(duì)比例1白色塊狀物5.6符合規(guī)定1.7299.0io天實(shí)施例2白色塊狀物5.8符合規(guī)定1.59跳0咼溫對(duì)比例2白色塊狀物5.5符合規(guī)定1.7099.660°C實(shí)施例3白色塊狀物5.9符合規(guī)定1.6299.7對(duì)比例3白色塊狀物5.4符合規(guī)定1.7598.7上市制劑白色粉末5.7符合規(guī)定2.5598.0實(shí)施例1白色塊狀物5.9符合規(guī)定1.5699.8對(duì)比例1白色塊狀物5.5符合規(guī)定1.7498.710天實(shí)施例2白色塊狀物5.7符合規(guī)定1.58100.0光照對(duì)比例2白色塊狀物5.7符合規(guī)定1.7299.44500Lx實(shí)施例3白色塊狀物6.0符合規(guī)定1.6299.6對(duì)比例3白色塊狀物5.3符合規(guī)定1.7398.5上市制劑白色粉末5.6符合規(guī)定2.5898.1表3加速試驗(yàn)結(jié)果時(shí)間樣品性狀酸度澄明度有關(guān)物質(zhì)(％)含量(％)實(shí)施例1白色塊狀物6.0對(duì)比例1白色塊狀物5.7實(shí)施例2白色塊狀物5.8對(duì)比例2白色塊狀物5.6實(shí)施例3白色塊狀物6.01.5599.91.6699.41.58跳01.6299.81.6199.6定定定定定規(guī)規(guī)規(guī)規(guī)規(guī)合厶nAn<|n合符符符符符8對(duì)比例3白色塊狀物5.5符合規(guī)定1.6599.1上市制劑白色粉末5.8符合規(guī)定2.4098.8實(shí)施例1白色塊狀物5.9符合規(guī)定1.5699.8對(duì)比例1白色塊狀物5.4符合規(guī)定1.7399.0實(shí)施例2白色塊狀物5.7符合規(guī)定1.59跳02月對(duì)比例2白色塊狀物5.2符合規(guī)定1.6899.3實(shí)施例3白色塊狀物6.0符合規(guī)定1.6199.6對(duì)比例3白色塊狀物5.3符合規(guī)定1.7198.5上市制劑白色粉末5.5符合規(guī)定2.4698.2實(shí)施例1白色塊狀物6.0符合規(guī)定1.5699.8對(duì)比例1白色塊狀物5.0不符合規(guī)定1.7898.2實(shí)施例2白色塊狀物5.7符合規(guī)定1.5999.93月對(duì)比例2白色塊狀物4.8不符合規(guī)定1.7398..9實(shí)施例3S色塊狀物5,9符合規(guī)定1.6299.5對(duì)比例3白色塊狀物4.9不符合規(guī)定1.7798.0上市制劑白色粉末5.1不符合規(guī)定2.5397.7實(shí)施例1白色塊狀物5.9符合規(guī)定1.5799.7對(duì)比例1白色塊狀物4.5不符合規(guī)定1.9197.6實(shí)施例2白色塊狀物5.8符合規(guī)定1.6099.86月對(duì)比例2白色塊狀物4.4不符合規(guī)定1.9098.2實(shí)施例3白色塊狀物5.9符合規(guī)定1.6399.4對(duì)比例3白色塊狀物4.5不符合規(guī)定1.9697.2上市制劑白色粉末4.7不符合規(guī)定2.7996.9表4長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果9<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>由以上結(jié)果發(fā)現(xiàn)加速3月、6月，長(zhǎng)期12月、18月時(shí)對(duì)比例和上市的頭孢呋辛鈉粉針劑澄明度不符合規(guī)定，PH值下降較大，含量降低明顯，有關(guān)物質(zhì)升高；而本發(fā)明范圍內(nèi)原輔料配比制備的樣品外觀性狀、澄明度、pH值、含量和有關(guān)物質(zhì)均無明顯的變化。說明本發(fā)明制備的樣品長(zhǎng)期貯存質(zhì)量穩(wěn)定性更好。權(quán)利要求一種頭孢呋辛鈉混懸粉針劑，由以下重量份的組分制成頭孢呋辛鈉1份，表面活性劑2-10份，凍干支持劑3-18份，其特征在于所述的表面活性劑為膽固醇和吐溫-80重量比為6∶1～4∶1的組合。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的混懸粉針劑，其特征在于所述的表面活性劑為膽固醇和吐溫-80重量比為5:1的組合。3.根據(jù)權(quán)利要求l-2所述的混懸粉針劑，其特征在于由以下重量份的組分制成頭孢呋辛鈉1份，表面活性劑3-6份，凍干支持劑5-8份。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的混懸粉針劑，其特征在于所述的凍干支持劑選自甘露醇、乳糖、海藻糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、氯化鈉、甘氨酸中的一種或多種。5.根據(jù)權(quán)利要求l-4所述的混懸粉針劑，其特征在于所述的凍干支持劑選自甘露醇和氯化鈉重量比為4:l的組合，乳糖和蔗糖重量比為2:l的組合，海藻糖和甘氨酸重量比為2:3的組合，優(yōu)選所述的凍干支持劑為甘露醇和氯化鈉重量比為4:i的組合。6.根據(jù)權(quán)利要求l-5所述的混懸粉針劑，其特征在于通過包括如下的方法制成的(1)將表面活性劑加入注射用水中，再加入頭孢呋辛鈉混合均勻，70-9(TC水浴加熱攪拌至熔融狀態(tài)；(2)將上述液體保溫70-9(TC條件下采用組織搗碎器剪切攪拌，得初乳液，再經(jīng)高壓乳勻機(jī)循環(huán)乳化，得乳化液；(3)向乳化液中加入凍干支持劑，溶解后過濾分裝，冷凍干燥，得頭孢呋辛鈉混懸粉針劑。7.根據(jù)權(quán)利要求l-6所述的混懸粉針劑，其特征在于由如下組分制成IOO瓶頭孢呋辛鈉混懸粉針劑頭孢呋辛鈉75g，膽固醇187.5g，吐溫-8037.5g，甘露醇300g，氯化鈉75g。8.根據(jù)權(quán)利要求1-6所述的混懸粉針劑，其特征在于由如下組分制成100瓶頭孢呋辛鈉混懸粉針劑頭孢呋辛鈉100g，膽固醇500g，吐溫-SOlOOg，乳糖533g，蔗糖267g。9.根據(jù)權(quán)利要求l-6所述的混懸粉針劑，其特征在于由如下組分制成IOO瓶頭孢呋辛鈉混懸粉針劑頭孢呋辛鈉150g，膽固醇562.5g，吐溫-80112.5g，海藻糖390g，甘氨酸585g。10.—種權(quán)利要求1-9所述的頭孢呋辛鈉混懸粉針劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)將表面活性劑加入注射用水中，再加入頭孢呋辛鈉混合均勻，70-9(TC水浴加熱攪拌至熔融狀態(tài)；(2)將上述液體保溫70-9(TC條件下采用組織搗碎器剪切攪拌，得初乳液，再經(jīng)高壓乳勻機(jī)循環(huán)乳化，得乳化液；(3)向乳化液中加入凍干支持劑，溶解后過濾分裝，冷凍干燥，得頭孢呋辛鈉混懸粉針劑。全文摘要本發(fā)明提供一種頭孢呋辛鈉混懸粉針劑。所述的頭孢呋辛鈉混懸粉針劑，由以下重量份的組分制成頭孢呋辛鈉1份，表面活性劑2-10份，凍干支持劑3-18份，其特征在于所述的表面活性劑為膽固醇和吐溫-80重量比為6∶1～4∶1的組合。本發(fā)明意外地獲得，通過用特定的表面活性劑，應(yīng)用乳化混懸技術(shù)通過冷凍干燥制成粉針劑，解決了頭孢呋辛鈉穩(wěn)定性差的問題。文檔編號(hào)A61K31/546GK101721379SQ20091023040公開日2010年6月9日申請(qǐng)日期2009年11月19日優(yōu)先權(quán)日2009年11月19日發(fā)明者楊明貴申請(qǐng)人:海南美蘭史克制藥有限公司