專利名稱：一種頭孢呋辛鈉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種頭孢類抗生素的制備方法，具體涉及一 種頭孢呋辛鈉的制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢呋辛鈉為頭孢呋辛的鈉鹽，屬于第二代頭孢菌素類抗生素藥物。它的抗菌譜 廣，對大多數(shù)革蘭氏陰性菌有效，包括流感嗜血桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌、大腸桿菌、克雷 伯桿菌、奇異變形桿菌、腸桿菌、枸櫞酸桿菌、沙門菌屬、志賀菌屬以及某些吲哚陽性變性桿 菌等。對革蘭氏陽性菌的抗菌譜類似于頭孢氨芐，主要包括葡萄球菌和鏈球菌。本品對 β “內(nèi)酰胺酶較為穩(wěn)定，其穩(wěn)定性不亞于第三代頭孢菌素，對幾乎所有的標(biāo)準(zhǔn)酶和從臨床分 離的陰性桿菌中提取的內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，許多產(chǎn)內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌包括革蘭氏陽性和 陰性菌均對其敏感。本品對陰性桿菌酶穩(wěn)定，抗陰性桿菌作用與第三代頭孢菌素相當(dāng)，而且 對金葡菌酶穩(wěn)定，抗金葡菌作用強于第三代頭孢菌素，這些優(yōu)點使其成為治療革蘭氏陰性 菌或革蘭氏陰、陽性菌混合感染的首選用藥。此外，本品還具有良好的藥代動力學(xué)特性，如 蛋白結(jié)合率低、游離血濃度高、體內(nèi)分布廣、組織滲透性好、肌注生物利用度高、腎毒性較低 等特點。但是，現(xiàn)有的頭孢呋辛鈉制備工藝在產(chǎn)品精制過程中采用異辛酸鈉或乳酸鈉為原 料形成鈉鹽，產(chǎn)品在成鹽過程中出現(xiàn)晶體發(fā)粘現(xiàn)象，導(dǎo)致固液分離困難，產(chǎn)品難洗滌難干 燥、溶解性不好且晶體流動性差，并且使后處理步驟的時間延長，產(chǎn)品暴露機(jī)會增多，給產(chǎn) 品中可見異物和無菌控制帶來困難。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是提供一種新的頭孢呋辛鈉制備方法，其結(jié)晶過程易于控制， 形成的晶體均勻分散、易洗滌易干燥，并且能有效縮短產(chǎn)品洗滌、過濾和干燥所消耗的時 間。用于實現(xiàn)本發(fā)明上述目的的技術(shù)方案如下一種頭孢呋辛鈉的制備方法，該方法包括頭孢呋辛酸與混合鈉鹽反應(yīng)生成頭孢呋 辛鈉的步驟，其中所述混合鈉鹽包含醋酸鈉、乳酸鈉和異辛酸鈉中的兩種或三種。在上述制備方法中，優(yōu)選的混合鈉鹽包含醋酸鈉、乳酸鈉和異辛酸鈉；或者優(yōu)選的 混合鈉鹽包含醋酸鈉和乳酸鈉。在上述制備方法中，頭孢呋辛酸與混合鈉鹽的反應(yīng)是在丙酮水溶液中進(jìn)行的，其 中丙酮水溶液中丙酮與水的體積比可以為100 10 20。優(yōu)選地，頭孢呋辛酸與混合鈉鹽 的反應(yīng)是在25 30°C下進(jìn)行的。優(yōu)選地，頭孢呋辛酸在反應(yīng)前經(jīng)活性炭脫色。上述制備方法還可以包括將生成的頭孢呋辛鈉在丙酮中結(jié)晶的步驟。在本發(fā)明的一個實施方案中，上述制備方法可以包括以下步驟(1)將頭孢呋辛酸用丙酮和水?dāng)嚢枞芙夂?，加入活性炭吸附脫色，過濾；
(2)向濾液中加入混合鈉鹽溶液，反應(yīng)生成頭孢呋辛鈉；(3)滴加丙酮結(jié)晶，抽濾，干燥，制得頭孢呋辛鈉成品。本發(fā)明的頭孢呋辛鈉的制備方法相對于已有的制備方法具有以下優(yōu)點(1)該方法制備的產(chǎn)品晶體均勻分散，流動性大大改善，易于分裝；(2)產(chǎn)品溶解性大大改善，與已有方法制備的同類產(chǎn)品相比，溶解時間最短；(3)該方法大大縮短了產(chǎn)品洗滌、過濾和干燥的時間，減少了料粉暴露和人為接觸 的機(jī)會，更易于控制產(chǎn)品中的可見異物，有效減少了產(chǎn)品中不溶性微粒的數(shù)目；(4)由于該方法改進(jìn)了產(chǎn)品的晶型，使得晶體易洗滌易干燥，縮短了產(chǎn)品處于高溫 下的時間，有效地提高了產(chǎn)品的穩(wěn)定性。產(chǎn)品的色級進(jìn)一步降低，且產(chǎn)品更加穩(wěn)定、均一，在 色級、含量和雜質(zhì)等指標(biāo)上都有更好的表現(xiàn)。
具體實施例方式以下參照具體的實施例來說明本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，這些實施例僅 用于說明本發(fā)明，其不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實施例1 頭孢呋辛酸鈉的制備向500ml三口瓶中加入丙酮200ml、純化水30ml，投入頭孢呋辛酸40g，控溫25°C 攪拌到全溶，加入4g活性炭，抽濾，控溫25 -30°C下向濾液中加入溶解完全的異辛酸鈉、 醋酸鈉和乳酸鈉混合溶液，加完攪拌15分鐘，滴加丙酮600ml結(jié)晶，慢速攪拌30分鐘養(yǎng)晶， 抽濾、丙酮洗滌、干燥2小時，得到頭孢呋辛鈉成品。含量94. 8%，最大雜質(zhì)0. 2%。實施例2 頭孢呋辛酸鈉產(chǎn)品性質(zhì)的檢測根據(jù)實施例1中的制備方法制備5批頭孢呋辛酸鈉產(chǎn)品，批號分別為Y0810001、 Y0810002、Y0810003、Y0810004和Υ0810005，并對這5批頭孢呋辛酸鈉產(chǎn)品進(jìn)行了下述項目 的檢測，結(jié)果見表1表1頭孢呋辛酸鈉產(chǎn)品性質(zhì)的檢測結(jié)果
權(quán)利要求
一種頭孢呋辛鈉的制備方法，該方法包括頭孢呋辛酸與混合鈉鹽反應(yīng)生成頭孢呋辛鈉的步驟，其中所述混合鈉鹽包含醋酸鈉、乳酸鈉和異辛酸鈉中的兩種或三種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述混合鈉鹽包含醋酸鈉、乳酸鈉和 異辛酸鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述混合鈉鹽包含醋酸鈉和乳酸鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述頭孢呋辛酸與混合 鈉鹽的反應(yīng)是在丙酮水溶液中進(jìn)行的。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述丙酮水溶液中丙酮 與水的體積比為100 10 20。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述頭孢呋辛酸與混合 鈉鹽的反應(yīng)是在25 30°C下進(jìn)行的。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述頭孢呋辛酸在反應(yīng) 前經(jīng)活性炭脫色。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法還包括將 生成的頭孢呋辛鈉在丙酮中結(jié)晶的步驟。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下 步驟(1)將頭孢呋辛酸用丙酮和水?dāng)嚢枞芙夂?，加入活性炭吸附脫色，過濾；(2)向濾液中加入混合鈉鹽溶液，反應(yīng)生成頭孢呋辛鈉；(3)滴加丙酮結(jié)晶，抽濾，干燥，制得頭孢呋辛鈉成品。
全文摘要
本發(fā)明提供一種頭孢呋辛鈉的制備方法，該方法包括頭孢呋辛酸與混合鈉鹽反應(yīng)生成頭孢呋辛鈉的步驟，其中所述混合鈉鹽包含醋酸鈉、乳酸鈉和異辛酸鈉中的兩種或三種。該方法制備的產(chǎn)品晶體均勻分散，流動性大大改善，易于分裝；產(chǎn)品溶解性大大改善，與已有方法制備的同類產(chǎn)品相比，溶解時間最短；該方法大大縮短了產(chǎn)品洗滌、過濾和干燥的時間，減少了料粉暴露和人為接觸的機(jī)會，更易于控制產(chǎn)品中的可見異物，有效減少了產(chǎn)品中不溶性微粒的數(shù)目；由于該方法改進(jìn)了產(chǎn)品的晶型，使得晶體易洗滌易干燥，縮短了產(chǎn)品處于高溫下的時間，有效地提高了產(chǎn)品的穩(wěn)定性。產(chǎn)品的色級進(jìn)一步降低，且產(chǎn)品更加穩(wěn)定、均一，在色級、含量和雜質(zhì)等指標(biāo)上都有更好的表現(xiàn)。
文檔編號C07D501/34GK101906109SQ20091020329
公開日2010年12月8日 申請日期2009年6月4日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月4日
發(fā)明者周自金, 符國慶, 董曲波, 龍偉剛 申請人:麗珠醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司;珠海保稅區(qū)麗珠合成制藥有限公司