專利名稱：一種具有抗血小板聚集活性的化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種新型取代哌嗪基烷氧基l，2-二苯乙烯類化合物，本發(fā)明還公開了其制備方法，含其的藥物組合物，以及用于治療血栓栓塞性疾病的用途。此外，本發(fā)明還公開了制備這類化合物所需要的中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
血栓栓塞性疾病是一類嚴(yán)重危害人類健康和生命的疾病，可累及全身各個器官及系統(tǒng)，包括心血栓、腦血栓、肺栓塞和末梢動靜脈血栓等常見疾病，其發(fā)病率、致殘率和死亡率都很高。在我國，隨著人們生活水平和生活方式改變和老齡化社會的到來，血栓栓塞性疾病造成的損失也極為嚴(yán)重?？寡ㄋ幬锇寡“逅帯⒖鼓幒腿芩ㄋ帯？寡“逅幬锖涂鼓幹饕峭ㄟ^抑制血小板粘附、釋放、聚集和血小板活化而起到抗血栓的效應(yīng)，溶栓藥是通過激活溶纖酶而起到溶栓作用。抗血栓藥物在臨床上主要用于肺血栓栓塞癥、動脈粥樣硬化、冠心病、腦血管疾病、手術(shù)或外傷后的深靜脈栓塞等疾病的治療。
鹽酸沙格雷酯(sarpogrelate hydrochloride,安步樂克，SARP)，化學(xué)名為丁二酸單[2-(二甲氨基)-l-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]乙基]酯鹽酸鹽，1993年首次在日本上市，是日本三菱制藥公司(Mitsubishi Tanabe Pharma)研發(fā)的5-HT2受體拮抗劑和血小板聚集拮抗劑，其片劑于2001年在中國上市。本品主要用于治療外周血管性疾病如慢性缺血性血管閉塞癥、冠心病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、血栓性疾病等。近年來，在血管內(nèi)皮保護(hù)、防止血管平滑肌增生、冠心病、糖尿病等方面的綜合治療研究中也倍受關(guān)注。(王佐廣，彭曉云，溫紹君.鹽酸沙格雷酯對血管系統(tǒng)作用的研究進(jìn)展[J].中國新藥雜志，2005，14(4) :487-490.)
sarpogrelate hydrochloride 鹽酸沙格雷酯是氨基烷氧基聯(lián)芐類化合物，自上市以來，人們合成了一系列其結(jié)構(gòu)類似物；在對氨基部分進(jìn)行改造時，用五元或六元含氮雜環(huán)(如四氫吡咯環(huán)、哌啶環(huán)、嗎啉環(huán))取代二甲胺基，部分類似物活性較好(①Tanaka N， Goto R，Ito R， et al. [2_ (co-phenylalkyl)phenoxy]alkylamines III :synthesis andselective serotonin-2 receptor binding(2)[J]. Chem Pharm Bull,2000，48 (11):1729-1739.).②Nicola Antonio Colabufo， et al. 2_[(3-Methoxyphenylethyl)phenoxy]-Based ABCB1 Inhibitors :Effect of Different Basic Side-Chains on TheirBiologicalProperties[J]. J Med Chem，2008，51 (23) :7602-7613. 哌嗪環(huán)類化合物可激活血管內(nèi)皮細(xì)胞乙酰膽堿作用靶標(biāo)而形成抗血栓作用，據(jù)文
5獻(xiàn)，絕大部分哌嗪環(huán)類衍生物具有抑制多種誘導(dǎo)劑(ADP，AA，PAF等)誘導(dǎo)的血小板聚集作用，部分衍生物抑制血小板聚集活性比先導(dǎo)化合物強(qiáng)(①陳冬梅，陳凱，汪海.嗎啉環(huán)和哌嗪環(huán)類衍生物的抗血栓作用及其分子機(jī)制[J].藥學(xué)學(xué)報，2003，38(9) :641-645.②張俊，孫青龔，徐建明，等.6- [4-(取代哌嗪基)苯基]-4， 5- 二氫-3 (2H)-噠嗪酮類化合物的三維定量構(gòu)效關(guān)系研究[J].藥學(xué)實(shí)踐雜志.2008,26(3) :178-181.③倪瑾，蔡靈芝，俞世沖.二氫噠嗪酮類化合物的合成及其抗血小板聚集活性研究[J].藥學(xué)服務(wù)與研究，2007，7(3):198-201.)。 為了尋找新的抗血小板聚集活性的化合物，設(shè)想用取代哌嗪環(huán)代替鹽酸沙格雷酯中的二甲胺基，1 ， 2- 二苯乙烯基取代鹽酸沙格雷酯中的聯(lián)芐基，進(jìn)而影響藥物與受體結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合，提高藥物活性，降低藥物的不良反應(yīng)?；谶@一設(shè)想，合成了一系列新型的取代哌嗪基烷氧基1，2-二苯乙烯類化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新型的具有抗血小板聚集活性的取代哌嗪基烷氧基1，2-二苯乙烯類化合物。 本發(fā)明的另一目的在于提供上述化合物的制備方法，以及制備此化合物所需要的中間體的制備方法。 本發(fā)明進(jìn)一步的目的在于提供上述化合物在治療血栓栓塞性疾病中的應(yīng)用。
為此，本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)式如通式(I)和通式(II)的新化合物、其藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽或其藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽的水合物。 通式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽或其藥學(xué)上可接受的藥用酸
加成鹽的水合物
<formula>formula see original document page 6</formula>
其中，&代表鹵素、硝基、Q C6烷基、Q C6烷氧基、(:2 C6鏈烯基、(:2 C6炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、2， 2， 2-三氟乙氧基、Q C6烷巰基、Q C6烷基磺?；Ⅴセ?、Q C6鏈烷酰氧基、氨基、羥基、羧基、氰基；R2代表鹵素(氯除外)、硝基、Q C6烷基、Q C6烷氧基、G Ce鏈烯基、C2 C6炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、Q C6烷巰基、Q C6烷基磺酰基、酯基、Q C6鏈烷酰氧基、氨基、羥基、羧基、氰基A與R2可相同或不同；R代表無取代、單取代或多取代的芳環(huán)、雜環(huán)，取代基可以是Q Ce烷基、Q C6烷氧基、C2 C6鏈烯基、C2 C6炔基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、2， 2， 2-三氟乙氧基、Q C6烷巰基、Q C6烷基磺?；?、硝基、酯基、Q C6鏈烷酰氧基、氨基、羥基、羧基、氰基；X代表0、S或單鍵；m = 2 6，n = 0 6， m和n可相同或不同。
通式(II)的化合物、其藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽或其藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽的水合物
<formula>formula see original document page 7</formula> 其中，！^、R2、R、X、n的定義同上。 根據(jù)本發(fā)明，Rj尤選2-溴；1 2優(yōu)選4-硝基；R優(yōu)選苯基J-甲氧基苯基、3-甲基苯
基、2-氯苯基、3-氯苯基、2， 3- 二氯苯基；X優(yōu)選0、單鍵；m優(yōu)選3、4 ;n優(yōu)選0、2。 根據(jù)本發(fā)明，其藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽包括通式(1)、通式(II)化合物與
下列酸形成的加成鹽硫酸、硝酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二
酸、己二酸、馬來酸、擰檬酸、酒石酸、乳酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、門冬氨酸、奈二磺
酸、草酸、苯甲酸、琥珀酸、樟腦磺酸、谷氨酸、天冬氨酸、蘋果酸、水楊酸、抗壞血酸、異煙酸、
扁桃酸、丙酮酸或富馬酸。其中優(yōu)選的藥用酸加成鹽是通式(I)、通式(II)化合物的單鹽酸
鹽或雙鹽酸鹽。
本發(fā)明部分優(yōu)選的化合物如下 1- [3- [2- [2- (2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丙基]-4- (2-氯苯基)哌嗪鹽酸鹽(1》 1- [3- [2- [2- (2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丙基]-4- (3-氯苯基)哌嗪鹽酸鹽(12) l-[3-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]_4_硝基苯氧基]丙基]_4_ (2， 3_ 二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽(13) l-[3-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]_4_硝基苯氧基]丙基]_4_ (2-甲氧基苯基)哌嗪鹽酸鹽(14) 1- [3- [2- [2- (2-溴代苯基)乙烯基]_4_硝基苯氧基]丙基]_4_ [2- (3-甲基苯氧基)乙基]哌嗪鹽酸鹽(15) l-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]-3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]丙烷_2-醇鹽酸鹽(11》 l-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]-3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]丙烷_2-醇鹽酸鹽(112) l-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]-3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丙烷_2-醇鹽酸鹽(113) 1-[2-[2-(2_溴代苯基)乙烯基]_4-硝基苯氧基]_3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙烷_2-醇鹽酸鹽(114) 1- [4- [2- [ (2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丁基]-4- (2-氯苯基)哌嗪鹽酸鹽(III》 1- [4- [2- [2- (2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丁基]-4- (3-氯苯基)哌嗪鹽酸鹽(III2) l-[4-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丁基]-4-(2， 3_ 二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽(in3) 1_[4-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]_4_硝基苯氧基]丁基]_4_ (2-甲氧基苯基)
哌嗪鹽酸鹽(in4) 本發(fā)明涉及的部分化合物結(jié)構(gòu)式如下
Cl、
<formula>formula see original document page 8</formula>
本發(fā)明還公開了此類化合物的藥用組合物，其中含有有效量本發(fā)明化合物、其藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽或其藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽的水合物和藥學(xué)上可接受的載體。 本發(fā)明的藥物組合物的劑型可以是片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、丸劑、栓劑、口服液、混懸劑、注射劑等藥學(xué)上常用的劑型。 口服用藥片和膠囊含有傳統(tǒng)的賦形劑如填充物、稀釋劑、潤滑劑、分散劑以及粘合劑，可按照本領(lǐng)域中熟知的方法進(jìn)行制備。 含有本發(fā)明化合物、其藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽或其藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽的水合物的藥物治療劑量隨病種、年齡、體重不同而變化，劑量范圍為每天0. 001-100mg/kg，優(yōu)選劑量范圍為每天0. l-50mg/kg，可根據(jù)疾病程度的不同和劑型的不同偏離此劑量范圍。 本發(fā)明還提供了通式(I)、通式(II)化合物的制備方法 通式(I)化合物的制備方法通式Ia與通式Ib發(fā)生取代反應(yīng)。 通式Ia與通式Ib直接發(fā)生取代反應(yīng)；或通式Ia與通式Ib在堿性環(huán)境下發(fā)生取
代反應(yīng)。反應(yīng)所使用的堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、碳酸鈉、碳酸
鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、叔丁醇鋰、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氫化鈉、氨基鈉、DBU、二異
丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、吡啶、二甲基吡啶、DMAP ;所使用的溶劑包括氯仿、二氯甲烷、
四氯化碳、四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酉旨、乙酸異丙酉旨、乙酸丁酉旨、苯、甲苯、二甲苯、吡啶、二甲
基吡啶、二硫化碳、DMF、 DMA、 DMSO、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、乙二醇、乙二醇單甲醚、乙二
醇二甲醚、丙酮、丁酮或乙腈。Ia與Ib物質(zhì)的量的比為1 : 0.5 1.5，反應(yīng)溫度為室溫至
溶劑沸點(diǎn)，反應(yīng)時間為2 20h。<formula>formula see original document page 10</formula> 其中HR、X、m、n定義同上，Y代表鹵素原子，優(yōu)選氯或溴。 通式(II)化合物的制備方法通式Ila與通式lb發(fā)生取代反應(yīng)。 通式Ila與通式I b直接發(fā)生取代反應(yīng)；或通式Ila與通式lb在堿性環(huán)境下發(fā)生
取代反應(yīng)。反應(yīng)所使用的堿與溶劑同上。IIa與Ib物質(zhì)的量的比為1 : 0.5 1.5，反應(yīng)
溫度為室溫至溶劑沸點(diǎn)，反應(yīng)時間為2 20h
<formula>formula see original document page 10</formula>
其中RpR2、R、X、n定義同上。 合成本發(fā)明化合物所需的原料Ia、 IIa，由下列合成路線制備
<formula>formula see original document page 10</formula> 其中RpR2、m定義同上，Y代表鹵素原子，優(yōu)選氯或溴。
化合物體外抗血小板聚集活性實(shí)驗(yàn)
1.實(shí)驗(yàn)材料 對照品鹽酸沙格雷酯，化合物I" I2、 I3、 I4、 I5、 lip II2、 II3、 II4、 III" III2、 III3、1114均由中國藥科大學(xué)藥物化學(xué)教研室提供。
2.實(shí)驗(yàn)儀器 LBY-NJ2型血液凝聚儀，北京普利生公司生產(chǎn)。
3.實(shí)驗(yàn)方法 采用Born比濁法，健康志愿者肘靜脈取血，3. 8 %枸櫞酸鈉抗凝(血抗凝劑=9 : 1)，500r/min離心5min，取上清液，為富血小板血槳(PRP);再將余血以3000r/min離心lOmin，取上清液，得貧血小板血漿(PPP)。血液凝聚儀開機(jī)預(yù)熱30min，以PPP調(diào)零，精密吸取PRP250iU于比色管中，分別加入不同濃度的藥液20ia，空白對照組加入等容積的溶劑對照，置于恒溫孔中預(yù)熱5min后加入誘導(dǎo)劑膠原20 y 1，測定在誘導(dǎo)劑加入5min后的血小板最大聚集率，計(jì)算給藥后血小板聚集的抑制百分率，用回歸法求得各目標(biāo)化合物的IC5。。
4.實(shí)驗(yàn)結(jié)果 表1化合物體外對血小板聚集的影響
組別IC5。( ii mol/L)組別IC5。( ii mol/L)組別IC50(ii mol/L)
2. 61526. 32. 4
工224. 932. 6III226. 4
1338. 6I工237. 8III339. 7
141. 411348. 6III41. 7
對照品2. 81143. 6 初步的體外藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，目標(biāo)化合物均具有不同程度的抑制膠原誘導(dǎo)的血小板聚集活性，其中化合物I4、III4的活性比對照品(鹽酸沙格雷酯)強(qiáng)，化合物IpII4和11^的活性與對照品相當(dāng)。
具體實(shí)施方案 實(shí)施例1 :鄰溴節(jié)基溴(2) 鄰溴甲苯(1) (10. Og，O. 058mol)溶于乙酸乙酯(40ml)，加入偶氮二異丁腈(0. 5g，0. 003mol)，攪拌，回流，分批加入NBS (11. 5g， 0. 064mol)，反應(yīng)5h， TLC追蹤至反應(yīng)完全，反應(yīng)液中加入庚烷(20ml)，攪拌30min，過濾，濾液濃縮后，加入水(40ml)，用乙醚(40ml X 2)提取，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得鄰溴芐溴11. lg，收率為75. 8% 。
實(shí)施例2 :鄰溴芐基膦酸二乙酯(3) 鄰溴芐基溴(2) (11. lg，0.044mo1)，加熱到80°C，加入亞磷酸三乙酯(8. 8g，0. 053mol)，升溫至120°C ，攪拌，反應(yīng)5h，減壓蒸除過量的亞磷酸三乙酯，得鄰溴芐基膦酸二乙酯(3)13. 7g，直接投入下步反應(yīng)。 實(shí)施例3 :2- [ (2-溴代苯基)乙烯基]_4-硝基苯酚(4)
11
鄰溴芐基膦酸二乙酯(3)13. 7g，溶于THF(60ml)中，加入5-硝基水楊醛(7. 5g， 0. 045mol)，氫化鈉(3. 6g，0. 09mol)，室溫反應(yīng)過夜，減壓蒸除溶劑，加入水(50ml)，乙酸乙 酯(50mlX2)提取，減壓濃縮，殘留物硅膠柱色譜分離，得黃色粉末狀固體12. 2g，收率為 84. 7%， mpl79 181°C。 'HNMR (CDC13) S :8. 46 (1H， m) ， 8. 07 (1H， d， J = 11. 6Hz) ， 7. 68 (1H， d， J = 9. 2Hz)， 7. 60 (1H， d， J = 9. OHz) ， 7. 58 (1H， d， J = 16. 4Hz) ， 7. 33 (1H， t， J = 15. OHz) ， 7. 23 (1H， d， J =16. 4Hz) ， 7. 16 (1H， m) ， 6. 90 (1H， d， J = 8. 9Hz)
ESI-MS(m/z) :321[M+H] + IR :3414，3050，2954，2889，1615，1580，1490，1331，1216，967，743，644 實(shí)施例4 :2-[(2-溴代苯基)乙烯基]-1_(3-溴代丙氧基)_4_硝基苯(Ia， m =
3， Y為溴)氫氧化鉀(0. 79g， 14. lmmol)，溶于水(2ml)中，然后加入叔丁醇(30ml) ， 2_[ (2_溴
代苯基)乙烯基]-4-硝基苯酚(4) (3.0g，9.4mmol)，l，3-二溴丙烷(2. 8g， 14. lmmol)，攪
拌，回流，TLC追蹤，直至反應(yīng)完全，減壓蒸除溶劑，水洗，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，過
濾，減壓濃縮，殘留物硅膠柱色譜分離，得黃色固體2. 6g，收率63.7X。 實(shí)施例5 :2-[(2-溴代苯基)乙烯基]-1_(4-溴代丁氧基)_4_硝基苯(Ia， m =
4) 類似合成化合物(Ia， m = 3， Y為溴)的方法合成，得到黃色粉末狀固體2. 8g，收 率為65. 7%。 實(shí)施例6 :[2-[[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]甲基]環(huán)氧乙烷(IIa)
氫氧化鈉(0. 75g， 18. 8mmo1)，四丁基溴化銨(3. 0g，9. 4mmo1)，溶于水(25ml)中， 加入2-[(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯酚(4) (3. 0g，9. 4mmol)，攪拌，升溫至6(TC，滴加 環(huán)氧氯丙烷(1.3g，14. lmmol)， TLC追蹤，直至反應(yīng)完全，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥， 過濾，減壓濃縮，殘留物硅膠柱色譜分離，得黃色固體2. 4g，收率為68. 3% 。
實(shí)施例7 :1- [3- [2- [2- (2-溴代苯基)乙烯基]_4_硝基苯氧基]丙基]-4- (2-氯 苯基)哌嗪鹽酸鹽(1》 l-(2-氯苯基)哌嗪鹽酸鹽(0.79g，3.40mmol)、碳酸鉀(0. 63g， 4. 54mmo1)、碘化 鉀幾粒加至乙腈(15ml)中，室溫攪拌下加入2-[(2-溴代苯基)乙烯基]-l-(3-溴代丙氧 基)-4-硝基苯(1. OOg， 2. 27mmo1)，攪拌，回流4h，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮蒸除溶 劑，得淡黃色油狀物，硅膠柱色譜分離，所得黃色油狀物溶于2ml乙醇中，冰浴下滴加8ml飽 和氯化氫的乙醇溶液，攪拌lh，抽濾，乙醇重結(jié)晶得黃色粉末狀固體O. 94g，收率為69. 7%， mp214 215°C。 'HNMR(CDCl3) S : 13. 10 (1H， brs， HC1) ， 6. 9 8. 44 (11H， m， Ar—H) ， 7. 64 (1H， d， J = 16. 3Hz， -CH = CH-) ，7. 28(1H， d， J = 16. 3Hz， -CH = Cfl-) ， 4. 37 (2H， t， J = 11. lHz， -0CH2CH2CH2_) ， 3. 32 3.73(8H， m， piperazine) ， 3. 15(2H， m， -0CH2CH2CH2—)， 2. 74 (2H， m， -0CH2CH2CH2_)
ESI-MS(m/z) :558[M+H] + IR :3430， 3030， 2932， 2434，1612，1587，1506，1479，1340，1274， 744， 654 實(shí)施例8 :1- [3- [2- [2- (2_溴代苯基)乙烯基]_4_硝基苯氧基]丙基]_4_ (3-氯苯基)哌嗪鹽酸鹽(I2) 類似合成化合物(1》的方法合成，得到黃色粉末狀固體0. 96g，收率為71. 5%，mp 212 214°C。 'HNMR(CDCl3) S :13. 44 (1H， brs， HC1) ， 6. 76 8. 44 (IIH， m， Ar_H) ， 7. 60 (1H， d， J =16. 3Hz， -CH = CH-) ， 7. 21 (1H， d， J = 16. 3Hz， -CH = Cfl-) ， 4. 37 ((2H， m， -0C^CH2CH2-)， 3. 27 3. 75 (8H， m， piperazine) ， 2. 96 (2H， m， -OCH^H^^-) ， 2. 68 (2H， m， -OCffiC^CHf)
ESI-MS(m/z) :558[M+H] + IR:3387，3060，2937，2427，1594，1511，1488，1344，1254,743,654 實(shí)施例9 :l-[3-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]_4_硝基苯氧基]丙基]_4_(2，
3- 二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽(I3) 類似合成化合物(II)的方法合成，得到類白色粉末狀固體O. 90g，收率為63. 2%，
mp 224 226 °C。 'HNMR(CDCl3) S :13.29(1H， brs， HC1)，7.00 8.44(10H， m， Ar_H) ， 7. 61 (IH， d， J = 16. OHz， -CH = CH-) ，7. 20(1H， d， J = 16. OHz， -CH = Cfl-) ， 4. 38 (2H， t， J = 11. 2Hz， -0CH2CH2CH2-) ， 3. 28 3. 70 (8H， m， piperazine) ， 3. 08 (2H， m， -OCH^H^^-)，
2. 67 (2H， m， -OCH2CH2CH2_) ESI-MS(m/z) :593[M+H] + IR:3409，3030，2950，2389，1578，1509，1445，1346，1261,767,652 實(shí)施例10 :1- [3- [2- [2- (2-溴代苯基)乙烯基]_4_硝基苯氧基]丙基]_4_ (2_甲
氧基苯基)哌嗪鹽酸鹽(I4) 類似合成化合物(1》的方法合成，得到黃色粉末狀固體0. 78g，收率為58. 3%，mp 217 219°C。 丄HNMR(CDCl3) S :14. 05(1H， brs， HC1) ，7. 01 8. 47(11H， m， Ar_H) ， 7. 59(1H， d， J =16. OHz， -CH = CH-) ， 7. 22 (1H， d， J = 16. OHz， -CH = CH_) ， 4. 97 (2H， m， -OC^CH^Hf)，
3. 56 4. 39 (8H， m， piperazine) ， 4. 05 (3H， s， _OCH3) ， 3. 59 (2H， m， -OCH2CH2CH2_) ， 2. 63 (2H， m， -OCH2CH2CH2_) ESI-MS(m/z) :553[M+H] + IR :3416，3000，2955，2391，2311，1609，1511，1487，1343，1262,750,654 實(shí)施例11 :l-[3-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丙
基]-4-[2-(3-甲基苯氧基)乙基]哌嗪鹽酸鹽(I5) 類似合成化合物(1》的方法合成，得到黃色粉末狀固體1. 04g，收率為70. 2%，mp 220 223°C。 ^NMR(CDCl3) S :14. 14 (2H， brs， 2XHC1) ， 6. 70 8. 46 (llH，m， Ar_H) ， 7. 58 (1H， d， J = 16. lHz， -CH = CH-) ，7. 21 (1H， d， J = 16. lHz， -CH = CH_) ，4. 50 (2H， m， -OC^CH^-)，
4. 37(2H， m， -OCH2CH2CH2N_) ， 3. 55 4. 13(8H， m， piperazine) ， 3. 45 (2H， m， -OCH2CH2N_)， 3. 34 (2H， m， -OCH2CH2CH2N_) ， 2. 55 (2H， m， -OCH^^CH^-) ， 2. 33 (3H， s， Ar_CH3) ESI-MS(m/z) :581[M+H] + IR :3414，3033，2975，2249，1613，1518，1459，1343，1261，802，742，688，652
實(shí)施例12 :l-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]-3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]丙烷_2-醇鹽酸鹽(11》 l-(2-氯苯基)哌嗪鹽酸鹽(0. 93g，3. 99mmol)、三乙胺(0. 54g， 5. 32,1)加至甲 醇(15ml)中，室溫攪拌下加入[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基-4-硝基苯氧基]甲基]環(huán)氧 乙烷(lg， 2. 66mmol)，加熱回流6h，反應(yīng)液減壓濃縮蒸除溶劑，得淡黃色油狀物，硅膠柱色 譜分離，得黃色油狀物，溶于2ml乙醇中，冰浴下滴加8ml飽和氯化氫的乙醇溶液，攪拌lh， 抽濾，乙醇重結(jié)晶得類白色粉末狀固體0. 95g，收率為58. 6%， mp 223 225°C 。
'HNMR(CDCl3) S :12. 20(1H， brs， HC1) ，6. 99 8. 45(11H， m， Ar_H) ， 7. 57(1H， d， J =16. 4Hz，-CH = CH-) ，7. 23(1H，d， J = 16. 4Hz，-CH = Cfl-) ，4. 60 (lH，m，-CflOH) ， 4. 33 (2H， m， -0CH2) ， 3. 40 3. 83 (8H， m， piperazine) ， 3. 20 (2H， m， _NCH2CHOHCH2)
ESI-MS(m/z) :574[M+H] + IR :3416， 3026， 2950， 2405， 2280，1610，1494，1336，1262， 747， 696 實(shí)施例13 :l-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]-3-[4-(3-氯苯基)
哌嗪-1-基]丙烷_2-醇鹽酸鹽(II2) 類似合成化合物(11》的方法合成，得黃色粉末狀固體1. 05g，收率為64. 8%， mp 248 250°C。 'HNMR(CDCl3) S :12. 33(1H， brs， HC1) ，6. 89 8. 49(11H， m， Ar_H) ， 7. 61(1H， d， J =16. 5Hz，-CH = CH-) ，7. 23(1H，d， J = 16. 5Hz，-CH = Cfl-) ，4. 50 (lH，m，-CflOH) ， 4. 24(2H， m， -0CH2) ， 3. 40 3. 83 (8H， m， piperazine) ， 3. 14 (2H， m， -NCH2CHOHCH2_)
ESI-MS(m/z) :574[M+H] + IR :3414，3035，2950，2843，2454，2291，1614，1512，1342，1259,764,654 實(shí)施例14 :l-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]-3-[4-(2，3-二氯
苯基)哌嗪-1-基]丙烷_2-醇鹽酸鹽(II3) 類似合成化合物(11》的方法合成，得到黃色粉末狀固體1. 16g，收率為67.8%， mp 230 233 °C。 'HNMR(CDCl3) S :12. 35(1H， brs， HC1) ，6. 98 8. 44(10H， m， Ar_H) ， 7. 57(1H， d， J =16. 4Hz，-CH = CH-) ，7. 22(1H，d， J = 16. 4Hz，-CH = Cfl-) ，4. 85 (lH，m，-CflOH) ， 4. 25 (2H， m， -0CH2) ， 3. 33 3. 81 (8H， m， piperazine) ， 3. 09 (2H， m， -NCH2CHOHCH2_)
ESI-MS(m/z) :609[M+H] + IR :3414，3062，2923，2451，2281，1580，1511，1448，1338，1261,745,606 實(shí)施例15 :l-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]_4-硝基苯氧基]-3-[4-(2-甲氧基
苯基)哌嗪-1-基]丙烷_2-醇鹽酸鹽(II4) 類似合成化合物(11》的方法合成，得到黃色粉末狀固體1.08g，收率為67. 1%， mp 210 212°C。 'HNMR(CDCl3) S :12. 74(1H， brs， HC1) ，6. 91 8. 49(11H， m， Ar_H) ， 7. 59(1H， d， J =16. 3Hz，-CH = CH-) ，7. 23(1H，d， J = 16. 3Hz，-CH = Cfl-) ，4. 88 (lH，m，-CflOH) ， 4. 61(2H， m，-0CH2) ，4. 03(3H，s，-0CH3) ，3. 40 3. 83 (8H，m， piperazine) ， 3. 42 (2H， m，-NC^CHOHCHf)
ESI-MS(m/z) :569[M+H] + IR :3409，3010，2947，2406，1609，1514，1344，1267,748,650 實(shí)施例16 :1- [4- [24 (2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丁基]-4- (2-氯苯基)哌嗪鹽酸鹽(III》 類似合成化合物(1》的方法合成，得到黃色粉末狀固體O. 97g，收率為72. 8%，mp 206 209 °C。 力NMR(CDCl3) S :12.87(1H， brs， HC1)，6.83 8.44(11H， m， Ar_H) ， 7. 62 (1H， d， J = 16. 3Hz， -CH = CH-) ，7. 22(1H， d， J = 16. 3Hz， -CH = Cfl-) ， 4. 24 (2H， t， J = 11. 4Hz，-0CH2CH2CH2CH2_) ，3. 30 3. 70 (8H，m，piperazine) ， 3. 10 (2H，m，-0CH2CH2CH2CH2N_)， 2. 21 (2H， m， -0CH2CH2CH2CH2N_) ， 2. 08 (2H， m， -OCH^H^^CH^-)
ESI-MS(m/z) :572[M+H] + IR :3413，3046，2948，2421，1607，1582，1510，1484，1350，1278,766,684 實(shí)施例17 :l-[4-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丁基]-4-(3-氯
苯基)哌嗪鹽酸鹽(III2) 類似合成化合物(1》的方法合成，得到黃色粉末狀固體O. 99g，收率為74. l%，mp 196 198°C。 力NMR(CDCl3) S :12.99(1H， brs， HC1)，6.82 8.43(11H， m， Ar_H) ， 7. 60 (1H， d， J = 16. 3Hz， -CH = CH-) ，7. 23(1H， d， J = 16. 3Hz， -CH = Cfl-) ， 4. 23 (2H， t， J =
10. 8Hz，-0CH2CH2CH2CH2_) ，3. 49 3. 68 (8H，m，piperazine) ， 3. 09 (2H，m，-OCH2CH2CH2CH2N_)， 2. 24 (2H， m， -0CH2CH2CH2CH2N_) ， 2. 08 (2H， m， -OCH^H^^CH^-) ESI-MS(m/z) :572[M+H] + IR :3416，3054，2949，2383，1596，1504，1444，1354，1275,748,679 實(shí)施例18 :l-[4-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]_4_硝基苯氧基]丁基]_4_(2，
3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽(III3) 類似合成化合物(1》的方法合成，得到黃色粉末狀固體O. 92g，收率為65. 5%，mp 209 211°C。 力NMR(CDCl3) S :12.93(1H， brs， HC1)，6.73 8.44(10H， m， Ar_H) ， 7. 62 (IH， d， J = 16. 4Hz， -CH = CH-) ，7. 22(1H， d， J = 16. 4Hz， -CH = Cfl-) ， 4. 24 (2H， t， J =
11. 3Hz，-0CH2CH2CH2CH2_) ，3. 24 3. 72 (8H，m，piperazine) ， 3. 12 (2H，m，-OCH2CH2CH2CH2N_)， 2. 22 (2H， m， -OCH2CH2CH2CH2N_) ， 2. 08 (2H， m， -OCH^H^^CH^-) ESI-MS(m/z) :607[M+H] +
IR :3415，3047，2954，2410，1580，1511，1448，1343，1266，961，782，750 實(shí)施例19 :l-[4-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丁基]-4-(2-甲
氧基苯基)哌嗪鹽酸鹽(III4) 類似合成化合物(1》的方法合成，得到黃色粉末狀固體O. 80g，收率為60. 2%，mp 210 213°C。 力NMR(CDCl3) S :12.75(1H， brs， HC1)，6.86 8.44(11H， m， Ar—H) ， 7. 62 (1H， d， J = 16.0Hz， -CH = CH-)，7. 21(1H， d， J = 16. 0Hz， -CH = Cfl-) ， 4. 24 (2H， t， J = 11. 4Hz， -OCH2CH2CH2CH2_) ， 3. 86 (3H， s， _0CH3) ， 3. 39 3. 61 (8H， m， piperazine) ， 3. 09 (2H， m， -OCH2CH2CH2CH2N_) ， 2. 20 (2H， m， -OCH2CH2CH2CH2N_) ， 2. 08 (2H， m， -OCH^H^^CH^-)
ESI-MS(m/z) :567[M+H] + IR :3415，3031，2947，2837，2443，1606，1509，1450，1348，1264，1028,765實(shí)施例20:根據(jù)本發(fā)明，片劑的實(shí)例











100g 110g 110g 60g
u叉加股妖 15g 取上述配方，按照常規(guī)方法制成片劑，約1000片, 實(shí)施例21 :根據(jù)本發(fā)明，膠囊的實(shí)例 I!
微晶纖維素 淀粉
羧甲基淀粉鈉 硬脂酸t(yī)
菜
微晶纖維素 淀粉
硬脂酸鎂 月桂醇硫酸鈉
50g 110g 120g 20g 20g
取上述配方，按照常規(guī)方法制成膠囊，約1000粒
1權(quán)利要求
通式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽或其藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽的水合物其中，R1代表鹵素、硝基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6鏈烯基、C2～C6炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、C1～C6烷巰基、C1～C6烷基磺酰基、酯基、C1～C6鏈烷酰氧基、氨基、羥基、羧基、氰基；R2代表鹵素(氯除外)、硝基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6鏈烯基、C2～C6炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、C1～C6烷巰基、C1～C6烷基磺?；?、酯基、C1～C6鏈烷酰氧基、氨基、羥基、羧基、氰基；R1與R2可相同或不同；R代表無取代、單取代或多取代的芳環(huán)、雜環(huán)，取代基可以是C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6鏈烯基、C2～C6炔基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、C1～C6烷巰基、C1～C6烷基磺?；⑾趸?、酯基、C1～C6鏈烷酰氧基、氨基、羥基、羧基、氰基；X代表O、S或單鍵；m＝2～6，n＝0～6，m和n可相同或不同。F2009102349904C0000011.tif
2.通式(II)的化合物、其藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽或其藥學(xué)上可接受的藥用酸 加成鹽的水合物<formula>formula see original document page 2</formula>其中，HR、X、n的定義同權(quán)利要求1。
3. 權(quán)利要求1 2的化合物，其特征在于A代表2-溴；R2代表4-硝基；R代表2-氯 苯基、3-氯苯基、2，3-二氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲基苯基；X代表0、單鍵，m = 3、4，n = 0、2。
4. 權(quán)利要求1 2的化合物，其藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽包括通式(I)化合物、通式(II)化合物與下列酸形成的加成鹽硫酸、硝酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、己二酸、馬來酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺 酸、門冬氨酸、奈二磺酸、草酸、苯甲酸、琥珀酸、樟腦磺酸、谷氨酸、天冬氨酸、蘋果酸、水楊 酸、抗壞血酸、異煙酸、扁桃酸、丙酮酸或富馬酸。
5. 權(quán)利要求1 2的化合物，其藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽可以是通式(I)化合物、 通式(II)化合物的單鹽酸鹽或雙鹽酸鹽。
6. 通式(I)化合物、通式(II)化合物及其藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽包括l-[3-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丙基]-4-(2-氯苯基)哌嗪鹽 酸鹽(1》l-[3-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丙基]-4-(3-氯苯基)哌嗪鹽酸鹽(I2)l-[3-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丙基]-4-(2，3-二氯苯基)哌 嗪鹽酸鹽(I3)l-[3-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丙基]-4-(2-甲氧基苯基)哌 嗪鹽酸鹽(14)l-[3-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丙基]-4-[2-(3-甲基苯氧基) 乙基]哌嗪鹽酸鹽(15)l-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]-3-[4-(2-氯苯基)哌嗪_1_基] 丙烷-2-醇鹽酸鹽(11》l-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]-3-[4-(3-氯苯基)哌嗪_1_基] 丙烷-2-醇鹽酸鹽(112)l-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]-3-[4-(2，3-二氯苯基)哌 嗪-1-基]丙烷_2-醇鹽酸鹽(113)l-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌 嗪-1-基]丙烷_2-醇鹽酸鹽(114)l-[4-[2-[(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丁基]-4-(2-氯苯基)哌嗪鹽酸 鹽(III》l-[4-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丁基]-4-(3-氯苯基)哌嗪鹽 酸鹽(III2)l-[4-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丁基]-4-(2，3-二氯苯基)哌 嗪鹽酸鹽(III3)l-[4-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丁基]-4-(2-甲氧基苯基)哌 嗪鹽酸鹽(III4)。
7.通式(I)化合物的制備方法其特征在于通式Ia與通式Ib發(fā)生取代反應(yīng)。通式Ia與通式Ib直接發(fā)生取代反應(yīng)；或通式Ia與通式Ib在堿性環(huán)境下發(fā)生取代反 應(yīng)。反應(yīng)所使用的堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、 碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、叔丁醇鋰、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氫化鈉、氨基鈉、DBU、二異丙 基乙胺、三乙胺、三正丁胺、吡啶、二甲基吡啶、DMAP ;所使用的溶劑包括氯仿、二氯甲烷、四 氯化碳、四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、苯、甲苯、二甲苯、吡啶、二甲基 吡啶、二硫化碳、DMF、 DMA、 DMS0、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、乙二醇、乙二醇單甲醚、乙二醇 二甲醚、丙酮、丁酮或乙腈。Ia與Ib物質(zhì)的量的比為1 : 0.5 1.5，反應(yīng)溫度為室溫至溶 劑沸點(diǎn)，反應(yīng)時間為2 20h。 <formula>formula see original document page 3</formula>其中RpR2、R、X、m、n定義同上，Y代表鹵素原子，優(yōu)選氯或溴。
8.通式(II)化合物的制備方法通式Ila與通式lb發(fā)生取代反應(yīng)。通式Ila與通式lb直接發(fā)生取代反應(yīng)；或通式Ila與通式lb在堿性環(huán)境下發(fā)生取代反應(yīng)。反應(yīng)所使用的堿與溶劑同上。IIa與Ib物質(zhì)的量的比為1 : 0.5 1.5，反應(yīng)溫度為室溫至溶劑沸點(diǎn)，反應(yīng)時間為2 20h<formula>formula see original document page 4</formula>其中RpR2、R、X、n定義同上。
9.權(quán)利要求7 8中Ia、 Ila由下列方法制備<formula>formula see original document page 4</formula> <formula>formula see original document page 0</formula>其中&、 R2、 m定義同上，Y代表鹵素原子，優(yōu)選氯或溴。
10. —種藥物組合物，含有權(quán)利要求1 6中任意一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的 載體，其藥物劑型包括片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、丸劑、栓劑、口服液、混懸劑或注射劑。
11. 權(quán)利要求1 6中任意一項(xiàng)所述化合物在血栓栓塞性疾病中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)和通式(II)的化合物、其藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽或其藥學(xué)上可接受的藥用酸加成鹽的水合物，其中R1、R2、R、X、m、n的定義同說明書。本發(fā)明還公開了上述化合物的制備方法，本發(fā)明含其的藥物組合物，及用于治療血栓栓塞性疾病的用途。此外，本發(fā)明開公開了制備此類化合物所需要的中間體的制備方法。
文檔編號A61P7/02GK101712659SQ200910234990
公開日2010年5月26日 申請日期2009年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月23日
發(fā)明者王生, 謝芝麗, 陳國華 申請人:中國藥科大學(xué)