本發(fā)明屬于醫(yī)藥制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及吲哚布芬的制備方法。

背景技術(shù)：

吲哚布芬是抗血小板聚集藥物，它能選擇的作用于循環(huán)的血小板，阻斷血栓形成，抑制血小板因子釋放而發(fā)揮抗血小板聚集作用，這種抑制是可逆的，不改變血漿參數(shù)，無(wú)損血小板功能，并使變異常的血小板功能恢復(fù)正常。它可使外周血管病變患者及間歇性跛行患者的微循環(huán)參數(shù)和行走距離明顯改善，在冠狀動(dòng)脈分流術(shù)及股動(dòng)脈分流術(shù)后預(yù)防在阻塞方面，與阿司匹林加潘生丁作用相當(dāng)；在血液透析時(shí)，它能顯著減少透析膜上的血小板沉積物，本品還可預(yù)防一過(guò)性缺血發(fā)作或輕度中風(fēng)后的繼發(fā)血栓形成。與同類(lèi)藥物相比，吲哚布芬抑制血小板因子，抗血小板聚集效果是水楊酸的2～5倍，較之有輕微持續(xù)時(shí)間更短的出血時(shí)間。與噻氯匹定比，口服臨床療效無(wú)顯著差異，但吲哚布芬表現(xiàn)出良好的耐受性。

文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)了不少吲哚布芬的合成方法，比如：

現(xiàn)有技術(shù)1：高學(xué)民等在《抗凝藥吲哚布芬的合成》(中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，1989，20(11))公開(kāi)了采用2－[4-(1,3-二氧代－2－異吲哚啉基]苯基丁酸在乙酸中加入鋅粉回流狀態(tài)下還原，收率為68.5％，這一收率是未經(jīng)過(guò)精制工藝，產(chǎn)品質(zhì)量不能符合藥用標(biāo)準(zhǔn)。

現(xiàn)有技術(shù)2：鄭庚修等在《吲哚布芬的制備工藝》(中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，1991，22(7))中公開(kāi)了用鐵粉氫化還原2-(4-硝基苯基)丁酸，收率為81％。這一氫化獲得的產(chǎn)物后序處理復(fù)雜，比如需要醋酸洗滌鐵泥，如果在產(chǎn)業(yè)中，還需要用丙酮提取濾渣中的產(chǎn)物，并需要趁熱抽濾，增加引入新溶劑的風(fēng)險(xiǎn)，并對(duì)設(shè)備和人員提出更高的技術(shù)要求；此文獻(xiàn)還公開(kāi)了2-[4-(1,3-二氧代-2-異吲哚啉基]苯基丁酸在乙醚中加鋅粉通氯化氫氣體還原，使用乙醇-石油醚體系重結(jié)晶后，收率為84％。乙醚、石油醚等易燃危險(xiǎn)不適合于工業(yè)應(yīng)用。且這一收率是未經(jīng)過(guò)精制工藝，產(chǎn)品質(zhì)量不能符合藥用標(biāo)準(zhǔn)。這一還原反應(yīng)后序需要活性炭提純精制，若再經(jīng)精制，其收率將下降至60～65％。

以上兩份現(xiàn)有技術(shù)均為實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的工藝，為了獲得符合藥用標(biāo)準(zhǔn)的吲哚布芬，還需后處理，這兩份現(xiàn)有技術(shù)的后處理都較復(fù)雜，不適合于工業(yè)化。此外，若按此工藝放大至公斤級(jí)別，由于反應(yīng)過(guò)程的不可控和反應(yīng)物料的量級(jí)變化，收率和質(zhì)量都會(huì)出現(xiàn)明顯的下降。

現(xiàn)有技術(shù)3：發(fā)明專(zhuān)利《一種亞酰胺還原制備方法》(申請(qǐng)?zhí)?01010241987.8)公開(kāi)了以二氧六環(huán)類(lèi)溶劑替換乙醚作為反應(yīng)溶劑，可以很好的將2-[4-(1,3-二氧代-2-異吲哚啉基]苯基丁酸還原成吲哚布芬。這一方法的收率僅為64％。同時(shí)二氧六環(huán)是二類(lèi)溶劑，具有毒性大、溶殘?zhí)幚黼y度大等技術(shù)難點(diǎn)，也非常不適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

因此目前急需一種工藝簡(jiǎn)單、收率高且適宜于工業(yè)化的吲哚布芬的制備方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種工藝簡(jiǎn)單、產(chǎn)品純度高、最終收率高、適合于產(chǎn)業(yè)化的制備吲哚布芬的方法。

本發(fā)明公開(kāi)了一種制備吲哚布芬的方法，包括以下步驟：

A、氫化還原反應(yīng)：

B、環(huán)化反應(yīng)：

C、鋅粉還原反應(yīng)：

D、精制純化。

其中所述的精制純化可以采用常規(guī)工藝進(jìn)行。

其中所述的氫化還原反應(yīng)中，碳載貴金屬催化劑為Pt/C、Rh/C或Pd/C中的任一種；優(yōu)選Pd/C；碳載貴金屬催化劑用量，按質(zhì)量計(jì)為2-(4-硝基苯基)丁酸的1～5％，優(yōu)選為2.6％；按質(zhì)量體積比(Kg/L)計(jì)，2-(4-硝基苯基)丁酸：有機(jī)酸為1：8～15，優(yōu)選為1:10。氫氣壓力0.5～1.5Mpa，優(yōu)選1.0Mpa；反應(yīng)溫度控制在15～30℃。

其中所述的環(huán)化反應(yīng)，在溫度升至40℃時(shí)，緩慢加入鄰苯二甲酸酐，加完后，繼續(xù)升溫到80℃攪拌反應(yīng)3～5小時(shí)，降溫至室溫，離心。按質(zhì)量計(jì)，2-(4-硝基苯基)丁酸：鄰苯二甲酸酐＝1：1.2～2.0，優(yōu)選1.6。

其中所述的鋅粉還原反應(yīng)中，將2-[4-(1，3-二氧代-2-異吲哚啉基]苯基丁酸有機(jī)酸投入反應(yīng)釜，攪拌條件下加入鋅粉，反應(yīng)溫度為80～95℃，優(yōu)選溫度為82～84℃，同時(shí)常壓通入氯化氫氣體，反應(yīng)1～3小時(shí)，反應(yīng)液變澄清，停止反應(yīng)。按質(zhì)量計(jì)，2-[4-(1，3-二氧代-2-異吲哚啉基]苯基丁酸：鋅粉＝1:0.6～1，優(yōu)選1:0.8；按質(zhì)量體積比(Kg/L)計(jì)，2-[4-(1，3-二氧代-2-異吲哚啉基]苯基丁酸：有機(jī)酸＝1:3～8，優(yōu)選1:6。

其中所述的氫化還原反應(yīng)、環(huán)化反應(yīng)中的有機(jī)酸相同，選自甲酸、乙酸、丙酸中的任一種，優(yōu)選乙酸；鋅粉還原反應(yīng)中的有機(jī)酸選自甲酸、乙酸、丙酸中的任一種，優(yōu)選乙酸。

為了保證吲哚布芬粗品的純度，必須對(duì)中間體有質(zhì)量控制要求，本申請(qǐng)對(duì)氫化還原反應(yīng)和環(huán)化反應(yīng)后制得的2-[4-(1,3-二氧代-2-異吲哚啉基]苯基丁酸進(jìn)行了質(zhì)量控制，比如控制其熔點(diǎn)為216～218℃。同時(shí)為了保證吲哚布芬最終純度，對(duì)鋅粉還原反應(yīng)制得的吲哚布芬粗品也進(jìn)行了質(zhì)量控制，控制總雜小于2.8％，單雜小于2％。粗品中的雜質(zhì)不僅可能來(lái)自起始物料，比如鄰苯二甲酸酐等，也可能來(lái)自各個(gè)反應(yīng)過(guò)程中的中間體，比如2-(4-氨基苯基)丁酸等，更有很大部分來(lái)自于鋅粉還原反應(yīng)中環(huán)合物的過(guò)度還原或者還原不徹底。工業(yè)生產(chǎn)中，只有控制粗品的總雜小于2.8％，單雜小于2％，才能使精制后的吲哚布芬成品達(dá)到總雜小于0.8％，單雜小于0.1％的藥用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

本發(fā)明公開(kāi)的制備吲哚布芬的方法，氫化還原反應(yīng)和環(huán)化反應(yīng)，后處理簡(jiǎn)單，收率高(可達(dá)85％～90％)，催化劑可回收利用，環(huán)合物質(zhì)量高，雜質(zhì)少，工藝時(shí)間短。

本發(fā)明公開(kāi)的制備吲哚布芬的方法，鋅粉還原反應(yīng)，反應(yīng)溶劑為三類(lèi)溶劑，沸點(diǎn)較高，環(huán)境友好，對(duì)操作人員的傷害最低；鋅粉及有機(jī)酸的用量都較少，有利于后序工藝的處理及環(huán)保；后處理中和濾液工序，減少了酸性廢水的排放；后處理過(guò)程中減少重結(jié)晶步驟，收率達(dá)到93～95％；活性炭精制后達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)，收率85～90％。

本發(fā)明公開(kāi)的的制備吲哚布芬的方法，以2-(4-硝基苯基)丁酸為起始物，經(jīng)3步反應(yīng)和精制純化后合成吲哚布芬的總收率高，達(dá)到68～77％，雜質(zhì)含量少，可以達(dá)到單雜含量小于0.1％，總雜含量小于0.5％的高于藥品標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量，后處理工序簡(jiǎn)單，步驟少，安全性高。

本發(fā)明所公開(kāi)的制備吲哚布芬的方法，通過(guò)工藝的優(yōu)化，操作簡(jiǎn)單、收率高，純度高、安全、環(huán)保有利于職工健康保護(hù)。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1、氫化反應(yīng)及環(huán)化反應(yīng)

將85公斤2-(4-硝基苯基)丁酸、2.2公斤Pd/C催化劑、850L乙酸加入氫化反應(yīng)釜，開(kāi)啟攪拌，通入氫氣，控制氫氣壓力在1.0Mpa，反應(yīng)溫度控制在25℃，進(jìn)行氫化反應(yīng)，保持氫氣壓力在1.0Mpa，當(dāng)氫氣不再消耗時(shí)，停止反應(yīng)，過(guò)濾，得到2-(4-氨基苯基)丁酸濾液。

將2-(4-氨基苯基)丁酸濾液投入反應(yīng)釜中，溫度升至40℃時(shí)，緩慢加入136公斤鄰苯二甲酸酐，繼續(xù)升溫至80℃，攪拌反應(yīng)3小時(shí)，環(huán)化反應(yīng)結(jié)束。降溫，溫度降至25℃，離心，干燥得2-[4-(1,3-二氧代-2-異吲哚啉基]苯基丁酸113.1公斤，收率為89.9％，mp 216～218℃。

實(shí)施例2-5、氫化反應(yīng)、環(huán)化反應(yīng)及對(duì)比試驗(yàn)

以下實(shí)施例2-5，均以85公斤2-(4-硝基苯基)丁酸為起始反應(yīng)原料。除指明外，其他物料、工藝與實(shí)施例1相同。

上表中，其中的實(shí)施例5為按照現(xiàn)有技術(shù)2的工藝進(jìn)行工業(yè)化的放大試驗(yàn)后的收率與純度；

從上表可以看出，當(dāng)物料和/或工藝條件的選擇在本申請(qǐng)的保護(hù)范圍之外時(shí)，中間體的收率較低，且熔點(diǎn)不在標(biāo)準(zhǔn)之內(nèi)，預(yù)示著可能產(chǎn)生了更多的雜質(zhì)。

實(shí)施例6、鋅粉還原反應(yīng)

將以實(shí)施例1方法制備得到的80公斤2-[4-(1,3-二氧代-2-異吲哚啉基]苯基丁酸和480L乙酸投入反應(yīng)罐，開(kāi)啟攪拌，將64公斤鋅粉投入反應(yīng)罐，常壓下通入氯化氫氣體，反應(yīng)溫度控制在82℃，反應(yīng)開(kāi)始，反應(yīng)時(shí)間1小時(shí)，反應(yīng)料液全部澄清。過(guò)濾，用乙酸洗滌濾渣，合并濾液和洗液，減壓回收溶劑，殘液倒入適量水中，攪拌，氨水調(diào)節(jié)pH至5.5～6.5，離心干燥得吲哚布芬粗品72.3公斤，收率94.7％，純度98.0％，單雜含量小于1.2％，mp 182～183℃。

將此吲哚布芬粗品按常規(guī)工藝進(jìn)行活性炭精制后，純度為99.6％，單雜小于0.1％。

以實(shí)施例2或3方法制得到的2-[4-(1,3-二氧代-2-異吲哚啉基]苯基丁酸作為原料，按實(shí)施例6重復(fù)鋅粉還原反應(yīng)制得的吲哚布芬粗品，收率及純度與本實(shí)施例相當(dāng)。

實(shí)施例7-10、鋅粉還原反應(yīng)及對(duì)比試驗(yàn)

以下實(shí)施例，均以80公斤2-[4-(1,3-二氧代-2-異吲哚啉基]苯基丁酸起始反應(yīng)原料。除指明外，其他物料、工藝與實(shí)施例6相同。

上表中，其中的實(shí)施例10-12分別為按照現(xiàn)有技術(shù)1、2、3的工藝進(jìn)行工業(yè)化的放大試驗(yàn)后的收率與純度；

其中實(shí)施例10，因在反應(yīng)中沒(méi)有加氯化氫氣體，反應(yīng)速度很慢，在開(kāi)始后的1～3小時(shí)內(nèi)，不發(fā)生反應(yīng)，經(jīng)反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)至16小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束。

其中實(shí)施例12的收率、純度與單雜，上一行數(shù)據(jù)是重結(jié)晶前，顯示出此工藝制備得到吲哚布芬收率高但純度低；下一行數(shù)據(jù)是經(jīng)75％的乙醇重結(jié)晶后，顯示出此工藝制備得到吲哚布芬純度高但收率低；因重結(jié)晶前純度較低，總雜超過(guò)了30％，單雜含量的計(jì)算已無(wú)意義。

上表顯示，當(dāng)采用本申請(qǐng)保護(hù)范圍中的物料、工藝時(shí)，才能獲得高收率、高純度的吲哚布芬粗品，從而保證用工業(yè)方法便捷的獲得符合藥用標(biāo)準(zhǔn)的吲哚布芬成品。