專利名稱：：一種穩(wěn)定的注射用12種復(fù)合維生素組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種穩(wěn)定的含有12種復(fù)合維生素的凍干制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：胃腸外營(yíng)養(yǎng)在疾病的治療上發(fā)揮重要的支持作用。對(duì)于功能性胃腸疾病、癌癥和那些胃腸道需要暫時(shí)"休息"的病人，胃腸外營(yíng)養(yǎng)更是起到了維持生命的重要作用。胃腸外營(yíng)養(yǎng)使病人獲得代謝所需的各種營(yíng)養(yǎng)素，從而避免了饑餓、營(yíng)養(yǎng)不良及"營(yíng)養(yǎng)相關(guān)并發(fā)癥"的發(fā)生，縮短了住院時(shí)間。胃腸外營(yíng)養(yǎng)廣泛用于下述疾病患者的治療，如先天性消化道畸形、中重度營(yíng)養(yǎng)不良、消化道疾病(嚴(yán)重腹瀉、壞死性小腸結(jié)腸炎、短腸綜合征早期、腸梗阻、腸瘺、壞死性胰腺炎)、不能正常攝食的重危新生兒、放化療所致嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)、應(yīng)激消耗病兒(嚴(yán)重感染、較大的手術(shù)、創(chuàng)傷、燒傷等)。維生素是維持人體生命活動(dòng)必需的一類微量有機(jī)物質(zhì)，也是保持人體健康的重要活性物質(zhì)。維生素與其它營(yíng)養(yǎng)素不同之處在于他既不供應(yīng)能量也不構(gòu)成機(jī)體組織；只需少量即可滿足需要；一般不能在人體內(nèi)經(jīng)自身的同化作用合成；其中有的以輔酶或輔酶前體的形式參與酶系統(tǒng)的作用。正常人體同過(guò)食物即可獲得人體所需的維生素。燒傷、手術(shù)、嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染等可能引起超高代謝及醫(yī)源性的饑餓或饑餓，這些將導(dǎo)致人體營(yíng)養(yǎng)不良，包括維生素的缺乏，而營(yíng)養(yǎng)狀況對(duì)手術(shù)、燒傷、創(chuàng)傷的痊愈有著十分密切的關(guān)系，因此維生素營(yíng)養(yǎng)支持在前述情況中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，對(duì)于嚴(yán)重的情況腸外營(yíng)養(yǎng)支持必不可少。按溶解性分，維生素可分為脂溶性維生素和水溶性維生素，脂溶性維生素主要為維生素A、維生素E、維生素K、維生素D及其它們的類似物，水溶性維生素主要為維生素維生素B^維生素Be、維生素B『葉酸、右泛醇、生物素、煙酰胺、維生素C及其它們的類似物。維生素A具有生物活性的分子形式是視黃醛、視黃醇和視黃酸(即維生素A酸)，維生素A在許多生命活動(dòng)中，如視覺產(chǎn)生、生長(zhǎng)、發(fā)育、分化、代謝，以及形態(tài)形成等都起著重要的作用；維生素D是麥角固醇的衍生物，在人體內(nèi)的生理作用主要是調(diào)節(jié)鈣、磷代謝，促進(jìn)鈣、磷在腸內(nèi)的吸收，也能促進(jìn)腎小管對(duì)鈣、磷的吸收，維持血鈣、血磷在體內(nèi)的平衡，促進(jìn)鈣化和骨骼的正常發(fā)育，對(duì)防治兒童佝僂病、老年骨質(zhì)疏松有重要作用；消旋a-生育酚(維生素E)可保護(hù)多價(jià)不飽和脂肪酸免受氧化破壞，維持生物膜的正常結(jié)構(gòu)，維生素E能阻滯不飽和脂肪酸過(guò)氧化反應(yīng)，減少過(guò)氧化脂質(zhì)的生成，當(dāng)維生素E濃度過(guò)低時(shí)，上皮細(xì)胞基底膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜等也受到影響。由于維生素E對(duì)線粒體、內(nèi)胞漿、網(wǎng)狀組織和漿膜的磷脂有特殊的親和力，能預(yù)防和阻止誘發(fā)的脂質(zhì)過(guò)氧化作用，維生素E還能調(diào)節(jié)線粒體的呼吸速度并影響線粒體內(nèi)細(xì)胞色素的含量，維生素E還可抑制脂多糖導(dǎo)致GMCs分泌的-0H及其繼發(fā)的MDA積聚，抑制系膜細(xì)胞-0H的分泌與MDA積聚，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，并能抑制系膜細(xì)胞的異常增生。維生素B工又名硫胺素，是水溶性維生素，它在人體內(nèi)參與糖的有氧氧化代謝過(guò)程中的三羧酸循環(huán)；維生素B2又名核黃素，是黃素腺嘌呤二核苷酸(FDA)和黃素單核苷酸(PMN)等黃素酶的輔酶，在生物氧化過(guò)程中參與氫的傳遞，它還參與人體細(xì)胞的正常生長(zhǎng)，一些皮膚、黏膜等部位損傷后，細(xì)胞的再生需要維生素B2;維生素B6包括三種物質(zhì)，即吡多辛、吡哆醛和吡哆胺，維生素Be是人體內(nèi)許多代謝過(guò)程中重要酶類的輔酶，例如維生素Be是某些氨基酸的轉(zhuǎn)氨酶，脫羧酶及消旋酶的輔酶，參與許多氨基酸的代謝過(guò)程，人體內(nèi)色氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗嵋嘈杈S生素B6參加，在不飽和脂肪酸合成中，維生素B6能協(xié)助氨基酸透過(guò)細(xì)胞膜；維生素B12又稱氰鈷胺，是一種含有鈷的咕啉類有機(jī)化合物，它是人體組織代謝過(guò)程中必需的維生素，是人和其他哺乳動(dòng)物維持生長(zhǎng)和促進(jìn)紅細(xì)胞生長(zhǎng)的重要因子，具有廣泛的生理作用，參與體內(nèi)甲基轉(zhuǎn)換及葉酸代謝，促進(jìn)神經(jīng)髓鞘中脂蛋白的形成，保持中樞神經(jīng)和外周髓鞘神經(jīng)纖維的功能完整；維生素C是維持正常人體代謝和生理功能所必不可少的物質(zhì)，維生素C在人體內(nèi)合成脫氫維生素C，形成可逆的氧化還原系統(tǒng)，此系統(tǒng)在生物氧化還原作用中和細(xì)胞呼吸中起重要作用，維生素C參與氨基酸代謝、神經(jīng)遞質(zhì)的合成、膠原蛋白和組織細(xì)胞間質(zhì)的合成，可降低毛細(xì)血管的通透性，加速血液的凝固，剌激凝血功能，促進(jìn)鐵在腸內(nèi)吸收，促使血脂下降，增加對(duì)感染的抵抗力，參與解毒功能，且有抗組胺的作用及阻止致癌物質(zhì)(亞硝胺)生成的作用；右泛醇(泛酸)是水溶性維生素B族的一種，泛酸是輔酶A前體物質(zhì)，進(jìn)入體內(nèi)轉(zhuǎn)化為輔酶A而產(chǎn)生作用，是多種代謝環(huán)節(jié)(包括碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂類)必需的物質(zhì)，可參與類固醇、嚇啉、乙酰膽堿等物質(zhì)的合成，并可維持正常的上皮功能；葉酸是具有蝶酰谷氨酸分子結(jié)構(gòu)的一類化合物的總稱，屬于水溶性維生素B族，葉酸在體內(nèi)參與一碳單位的轉(zhuǎn)移和利用，它與體內(nèi)許多重要的生物分子如絲氨酸，蛋氨酸以及某些嘌呤和嘧啶的合成有關(guān)，因此葉酸在DNA、RNA、核酸和蛋白質(zhì)的生物合成中起重要作用，是細(xì)胞增殖和機(jī)體發(fā)育的物質(zhì)基礎(chǔ)；煙酰胺是輔酶I和輔酶II等的組成部分之一，參與機(jī)體多種氧化還原反應(yīng)，醫(yī)學(xué)上用于治療糙皮病、口炎、舌炎、肝臟疾病及目光性皮炎，大劑量可降低膽固醇和甘油三酯，其生理作用與煙酸相仿，但水溶性較好，無(wú)明顯擴(kuò)張血管作用，煙酸有促進(jìn)細(xì)胞新陳代謝，擴(kuò)張血管，包括擴(kuò)張腦脊髓血管和促使腎充血作用，也有緩解末梢血管痙攣的效果；生物素又稱維生素H、輔酶R，它在結(jié)合狀態(tài)下參與動(dòng)物組織中的P_羧化作用及瓜氨酸的合成，同時(shí)它也是保持皮膚和骨髓健康不可缺少的因素。臨床上單成分維生素注射劑如維生素E注射液、維生素D2注射液利用其脂溶性而采有油為溶劑制備，而水溶性維生素如維生素B工注射液、維生素B2注射液、維生素C注射液等根據(jù)其不同理化性質(zhì)等而調(diào)節(jié)不同PH范圍及加入抗氧劑等而制備得到；目前國(guó)內(nèi)上市的多種維生素注射制劑有注射用脂溶性維生素、脂溶性維生素注射液、注射用水溶性維生素和注射用12種復(fù)合維生素[又名注射用多種維生素(12)，商品名施尼維他];國(guó)外上市的如美國(guó)SabexInc.的13種維生素注射液(InfuviteAdult)，日本化薬株式會(huì)社的注射用13種維生素(才、才，S>7A，V注射用)。已有技術(shù)顯示，維生素類成分大多理化性質(zhì)不穩(wěn)定，多對(duì)光、熱、氧、金屬離子、酸度等敏感，其貯存條件多要求較嚴(yán)格，如葉酸對(duì)酸堿不穩(wěn)定，維生素D要求避光、密封、充氮、冷處保存；維生素各成分之間也不穩(wěn)定，如維生素Bp維生素B12相互作用會(huì)使含量降低，維生素B12可使維生素C含量降低；維生素與其類似物本身也理化性質(zhì)存在不同，如消旋a-生育酚與其類似物維生素E，后者為前者的醋酸酯，其理化性質(zhì)較消旋ci-生育酚穩(wěn)定，而目前上市的國(guó)內(nèi)外多種維生素注射劑中，僅有注射用12種復(fù)合維生素處方中為消旋a_生育酚，其他如注射用脂溶性維生素、脂溶性維生素注射液、注射用13種維生素、13種維生素注射液均為更穩(wěn)定的維生素E。為制備得到穩(wěn)定可靠的多種維生素注射劑，解決其穩(wěn)定性及溶解性為主要手段，上市的脂溶性維生素注射液采用大豆油、卵磷脂為賦形劑制備成穩(wěn)定的乳劑；Baxter公司進(jìn)口的注射用12種復(fù)合維生素(施尼維他)采用大豆磷脂、甘氨膽酸為助溶劑和穩(wěn)定劑；"InfuviteAdult"采用A、B瓶分裝的形式；CN101433547公開了一種以甘氨酸為填充劑，以大豆磷脂、甘氨膽酸為助溶劑的12種維生素凍干粉針制劑；CN1989975公開了一種類似的技術(shù)方案，以磷脂(大豆磷脂、蛋黃磷脂)為增溶劑和以膽酸及其藥用鹽或脫氧膽酸及其藥用鹽或去氫膽酸及其藥用鹽和0.4%1.2%醇類為溶劑；CN101491499公開了一種以大豆磷脂、甘氨膽酸為輔料的12種維生素脂質(zhì)體凍干粉針制劑方案；CN1843327公開了一種以膽酸類物質(zhì)和磷脂作為脂溶性維生素的增溶劑的多種維生素凍干制劑；CN1879648公開了一種含13種維生素的凍干粉針劑，但其說(shuō)明書中未能充分說(shuō)明制劑的穩(wěn)定性，其關(guān)鍵穩(wěn)定性指標(biāo)膽骨化醇、消旋a-生育酚沒有在穩(wěn)定性試驗(yàn)中得到闡釋和說(shuō)明；CN1843362提供了一種以丙二醇為助溶劑的復(fù)方維生素注射劑；CN101073580提供了一種2個(gè)瓶子分開裝的并含丙二醇為助溶劑的復(fù)方維生素注射劑；CN100361659公開了一種以依地酸二鈉、右旋糖酐40為主要賦形劑的多種水溶性復(fù)合維生素；CN101181289公開了一種含13種維生素、抗氧劑、增溶劑、絡(luò)合劑、溶劑及注射用水并以A、B瓶裝的13種復(fù)合維生素注射劑；JP2006143599提供的是一種將13種維生素分別分裝于3個(gè)容器并分別調(diào)節(jié)適宜的pH值的13種復(fù)合維生素注射液解決方案；，4235925提供了一種以60%90%(w/v)的多元醇為溶劑的13種復(fù)合維生素注射液方案；EP0247616提供了一種含微量元素摩爾量330倍量(或0.5%5.0%溶液體積計(jì))的穩(wěn)定劑的多種維生素制劑，其穩(wěn)定劑為馬來(lái)酸、富馬酸、馬來(lái)酰胺酸、丙烯酸及其水溶性鹽。上述技術(shù)手段主要分兩類，一類為采用A、B瓶(2瓶)及A、B、C瓶(3瓶)分別分裝的形式，另一類為加入磷脂類、膽酸類助溶劑和穩(wěn)定劑的形式。由于多種維生素注射制劑的不穩(wěn)定性，其制劑貯存條件一般要求也很嚴(yán)格，一般要求避光、藥品隔絕氧氣和低溫貯存，如"InfuviteAdult"貯存條件為"遮光，密閉，在冷處保存"；"才、才">W，V注射用"貯存條件為"遮光，l(TC以下貯存"；Baxter公司進(jìn)口的注射用12種復(fù)合維生素(施尼維他)貯存條件為"在25t:以下避光貯存(連同外包裝)"。在實(shí)踐過(guò)程中，避光貯存可采用棕色玻璃瓶包裝及用不透明外包裝盒得以解決；隔絕氧氣一般可以在生產(chǎn)工藝過(guò)程解決，如冷凍干燥后樣品在真空條件下壓膠塞或冷凍干燥后樣品箱內(nèi)回充惰性氣體(如氮?dú)?得以解決，從某些意義上說(shuō)，在制劑樣品的有效期內(nèi)(一般為23年)，避光貯存和隔絕氧氣是可一勞永逸地實(shí)現(xiàn)的，而低溫貯存由于樣品運(yùn)輸、意外停電、南北方地域及四季氣溫的差異，會(huì)出現(xiàn)不可完全避免的風(fēng)險(xiǎn)，如在夏季及中國(guó)南方地區(qū)，由于氣溫較高而出現(xiàn)因貯運(yùn)不慎而造成的不同程度的產(chǎn)品質(zhì)量問題，將嚴(yán)重威脅臨床用藥的安全性。本發(fā)明的目的在于克服上述缺陷，提供一種穩(wěn)定的注射用12種復(fù)合維生素組合物，本發(fā)明同時(shí)提供了該組合物的制備方法。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的注射用12種復(fù)合維生素組合物及其制備方法，其制造成本低，可常溫貯存，穩(wěn)定性優(yōu)于目前上市進(jìn)口產(chǎn)品[注射用12種復(fù)合維生素(施尼維他)]，本發(fā)明的12種復(fù)合維生素注射劑含維生素A棕櫚酸酯、維生素D3、消旋ci-生育酚、維生素C、四水合輔羧酶、核黃素磷酸鈉、維生素Be、維生素B『葉酸、右泛醇、生物素、煙酰胺等12種維生素或它們的類似物。其中維生素A棕櫚酸酯及其類似物包括但不僅限于維生素A棕櫚酸酯、維生素A醋酸酯等維生素A的酯，維生素A醇等。維生素A棕櫚酸酯350萬(wàn)單位維生素D322萬(wàn)單位消旋a_生育酚10.2g維生素c125g四水合輔羧酶5.核黃素磷酸鈉5.67g維生素B65.維生素B120.006g葉酸0.414g右泛醇16.15g生物素0.069g煙酰胺46g輔料適量:，各成分其類似物具體量可分別將其本發(fā)明的注射用12種復(fù)合維生素各成分處方劑量可以不同于上述處方，即本發(fā)明所述的處方各成分在劑量上的變化也同樣適用，劑量范圍根據(jù)國(guó)際上推薦的各維生素補(bǔ)充的安全有效劑量為準(zhǔn)，如美國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)推薦劑量。本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的—種穩(wěn)定的注射用12種復(fù)合維生素組合物，包含維生素A棕櫚酸酯、維生素D3、消旋a_生育酚、維生素C、四水合輔羧酶、核黃素磷酸鈉、維生素Be、維生素B『葉酸、右泛醇、生物素、煙酰胺等12種維生素或它們的類似物和聚山梨酯類助溶劑及醫(yī)學(xué)上可接受的輔料和載體組成。聚山梨酯類助溶劑可以為聚山梨酯80、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60之一種或多種，如可以為聚山梨酯80，或聚山梨酯20，或聚山梨酯80和聚山梨酯20—定比例的混合物。聚山梨酯類助溶劑含量可以為1.8%10.5%(w/v)，聚山梨酯類助溶劑含量一般為3.0%7.2%(w/v);可優(yōu)選為聚山梨酯類助溶劑含量3.5%6.0%(w/v);進(jìn)一步優(yōu)選聚山梨酯類助溶劑含量為3.8%5.0%(w/v)。聚山梨酯類助溶劑含量均以聚山梨酯類助溶劑重量/配制溶液總體積即w/v計(jì)算，根據(jù)配制總體積的不同，聚山梨酯類助溶劑含量也會(huì)有所不同。聚山梨酯類助溶劑含量可根據(jù)注射用12種復(fù)合維生素組合物的各成分及其類似物具體成分的不同而不同，消旋a-生育酚及其類似物的變化對(duì)聚山梨酯類助溶劑含量影響較大，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，無(wú)論注射用12種復(fù)合維生素組合物的其他成分及其類似物是否變化，當(dāng)注射用12種復(fù)合維生素組合物成分之一的消旋a-生育酚及其類似物為維生素E時(shí)，聚山梨酯類助溶劑含量可以為1.6%(w/v)以上就能達(dá)到良好的制劑溶解狀態(tài)，并能制備得到質(zhì)量符合要求的穩(wěn)定的注射用12種復(fù)合維生素制劑；而當(dāng)注射用12種復(fù)合維生素組合物成分之一的消旋a-生育酚及其類似物為消旋a-生育酚時(shí)，其聚山梨酯類助溶劑含量為1.8%(w/v)、甚至2.8X(w/v)時(shí)均不能達(dá)到良好的溶解狀態(tài)，溶液為渾濁液，均不能滿足注射劑要求，試驗(yàn)進(jìn)一步表明，此時(shí)聚山梨酯類助溶劑含量需要3.5%(w/v)以上才可滿足要求和制備得到質(zhì)量符合要求的穩(wěn)定的注射用12種復(fù)合維生素制劑。本發(fā)明的穩(wěn)定的注射用12種復(fù)合維生素組合物，其醫(yī)學(xué)上可接受的輔料和載體含PH值調(diào)節(jié)劑，pH值調(diào)節(jié)劑可以為鹽酸、檸檬酸、氫氧化鈉、檸檬酸鈉之一種或多種；pH值調(diào)節(jié)劑為將其溶液調(diào)節(jié)至適宜的pH值，如將pH值調(diào)節(jié)為5.56.5，為避免調(diào)解過(guò)于劇烈，PH值調(diào)節(jié)劑實(shí)際應(yīng)用多為如所述鹽酸、檸檬酸、氫氧化鈉、檸檬酸鈉之一種或多種配制的一定濃度水溶液，并緩慢加入，如0.lmol/L氫氧化鈉溶液，飽和氫氧化鈉溶液，O.lmo1/鹽酸溶液等。為提高配制效率，也可以取適量pH值調(diào)節(jié)劑將部分原料先行溶解，如取適量0.lmol/L氫氧化鈉溶液溶解生物素、葉酸等，然后與其他成分溶液混合。本發(fā)明的穩(wěn)定的注射用12種復(fù)合維生素組合物，其醫(yī)學(xué)上可接受的輔料和載體可含穩(wěn)定劑，穩(wěn)定劑為依地酸二鈉、依地酸鈣鈉、龍膽酸乙醇胺之一種或多種，如0.01%(w/v)的依地酸鈣鈉，0.02%(w/v)的依地酸二鈉，2%(w/v)的龍膽酸乙醇胺，或者上述2種或3種溶液的混合物。本發(fā)明的穩(wěn)定的注射用12種復(fù)合維生素組合物，其醫(yī)學(xué)上可接受的輔料和載體含賦形劑，賦形劑為甘露醇、右旋糖酐40、右旋糖酐20、右旋糖酐70、葡萄糖、甘氨酸之一種或多種；如甘露醇，右旋糖酐40，葡萄糖，甘氨酸單獨(dú)成分作為賦形劑，或如甘露醇、甘氨酸聯(lián)合使用作為賦形劑；賦形劑用量可以為3%15%(w/v)，如4X(w/v)右旋糖酐40，9%8(w/v)甘露醇，11%(w/v)甘氨酸等。本發(fā)明的穩(wěn)定的注射用12種復(fù)合維生素組合物的制備方法，可以為取維生素A棕櫚酸酯、維生素Dp消旋a-生育酚或它們的類似物和聚山梨酯類助溶劑使溶解，加入注射用水適量，得脂溶性維生素溶液；取其余各維生素或它們的類似物、穩(wěn)定劑、賦形劑與注射用水溶解，用pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值5.56.5，并與脂溶性維生素溶液混合，加入適量活性炭，攪拌，過(guò)濾，加注射用水至全量，精濾，灌裝，冷凍干燥，即得。本發(fā)明的穩(wěn)定的注射用12種復(fù)合維生素組合物的制備方法，可以為取維生素A棕櫚酸酯、維生素Dp消旋a-生育酚或它們的類似物和聚山梨酯類助溶劑使溶解，加入注射用水適量，得脂溶性維生素溶液，備用；取葉酸、生物素或它們的類似物，加適量氫氧化鈉溶液溶解，備用；取其余各維生素或它們的類似物、穩(wěn)定劑、賦形劑等與注射用水溶解，用pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值5.56.5，并與上述維生素備用液混合，加入適量活性炭，攪拌，過(guò)濾，加注射用水至全量，精濾，灌裝，冷凍干燥，即得。由于維生素理化性質(zhì)的不穩(wěn)定性，制備過(guò)程優(yōu)選在避光條件下進(jìn)行，并盡可能在配制過(guò)程中充惰性氣體以避免氧的影響，如充氮?dú)猓桓骶S生素原料在配制過(guò)程中，為提高效率，可以根據(jù)其不同理化性質(zhì)單獨(dú)配制或部分性質(zhì)類似的合在一起配制，如維生素D3及其類似物用適量乙醇溶解后加入至維生素A棕櫚酸酯、消旋a-生育酚或它們的類似物和聚山梨酯類助溶劑的溶解液中；如葉酸、生物素先用適量PH值調(diào)節(jié)劑(如氫氧化鈉溶液)溶解備用；維生素B12最后加入至其他各種維生素、賦形劑均配制混合好的溶液中以提高穩(wěn)定性?；钚蕴坑昧恳话銥?.01%0.1%(w/v);冷凍干燥工藝為一般的工藝，為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知技術(shù)，可根據(jù)不同的生產(chǎn)設(shè)備、不同的賦形劑等作相應(yīng)調(diào)整。如冷凍干燥工藝可以為方法1:制品溫度降至-40^時(shí)維持13小時(shí)，開啟真空泵、羅茨泵及擱板加熱，使真空度不高于30pa，一次干燥30小時(shí)；然后將擱板溫度升至30°C，二次干燥4小時(shí)，即得。方法2:(i)待品溫拉至-4(rc，保溫2小時(shí)；(2)冷凝器制冷至_501:以下，開啟真空泵，干燥箱抽真空達(dá)13pa以下(3)加熱板層，按程序使品溫升高將板溫2小時(shí)升至-15"將板溫2小時(shí)升至-l(TC將板溫6小時(shí)升至-5"將板溫4小時(shí)升至0t:將板溫12小時(shí)升至5°C將板溫3小時(shí)升至l(TC將板溫1小時(shí)升至15°C將板溫1小時(shí)升至25°C將板溫1小時(shí)升至35°C將板溫在35t:保溫5小時(shí)。(4)箱內(nèi)真空壓塞，進(jìn)氣出箱，以鋁塑組合蓋軋口。本發(fā)明的穩(wěn)定的注射用12種復(fù)合維生素組合物制劑質(zhì)量控制方法可以為(1)性狀本品為橙黃色凍干塊狀物或粉末。(2)檢查酸度取本品1瓶，加水7.5ml溶解后，依法測(cè)定(中國(guó)藥典2005年版二部附錄VIH)，pH值應(yīng)為5.56.5。溶液的澄清度與顏色取本品1瓶，加水2.5ml使溶解，溶液應(yīng)澄清并顯橙黃色。干燥失重取本品1瓶的內(nèi)容物，精密稱定，以五氧化二磷為干燥劑，在6(TC減壓干燥4小時(shí)，減失重量不得過(guò)1.0%(中國(guó)藥典2005年版二部附錄VIIIL)。細(xì)菌內(nèi)毒素取本品，依法檢查(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XIE)，每瓶中含內(nèi)毒素的量應(yīng)小于300EU。無(wú)菌取本品，依法檢查(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XIH第一法)，應(yīng)符合規(guī)定。其它應(yīng)符合注射劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定(中國(guó)藥典2005年版二部附錄IB)。(3)含量測(cè)定維生素A棕櫚酸酯、維生素D3與消旋a-生育酚照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄VD)測(cè)定。(避光操作)色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(4.6X150mm)，柱溫25"，以甲醇-乙醇(15:25)為流動(dòng)相A，以乙腈-水(60:5)為流動(dòng)相B，按下列程序進(jìn)行梯度洗脫時(shí)間(min)流動(dòng)相A(X)》0.01386220.00386230.00100040.00100040.10386245.00STOP總流速為1.Oml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)為265nm，理論塔板數(shù)按維生素A棕櫚酸酯峰計(jì)算，應(yīng)不低于4000，維生素D3峰與消旋a-生育酚峰以及維生素A棕櫚酸酯峰與消旋a_生育酚峰之間的分離度均應(yīng)符合要求。維生素D3峰、維生素A棕櫚酸酯峰與消旋a-生育酚峰的相對(duì)保留時(shí)間分別約為0.8，1.6。對(duì)照品溶液的制備取維生素D3對(duì)照品約5.5mg，精密稱定，置100ml量瓶中，加正己烷適量，振搖使溶解并稀釋至刻度，搖勻精密量取2ml，置10ml量瓶中，加正己烷稀釋至刻度，搖勻，作為維生素D3對(duì)照品儲(chǔ)備液；取維生素A棕櫚酸酯對(duì)照品約21.Omg，精密稱定，置25ml量瓶中，加正己烷適量，振搖使溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為維生素A棕櫚酸酯對(duì)照品儲(chǔ)備液；精密量取維生素D3對(duì)照品儲(chǔ)備液lml與維生素A棕櫚酸酯對(duì)照品儲(chǔ)備液5ml，置50ml量瓶中，另取消旋a-生育酚對(duì)照品約20.4mg，精密稱定，置上述同一量瓶中，加正己烷適量振搖使溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。樣品溶液的制備取本品裝量差異項(xiàng)下的內(nèi)容物，研細(xì)，取細(xì)粉約一瓶的量，精密稱定，用65X的乙醇50ml分次轉(zhuǎn)移至250ml分液漏斗中，精密加正己烷25ml，振搖，提取，放置至上層澄清，取上層澄清液作為樣品溶液。測(cè)定法精密量取對(duì)照品溶液與樣品溶液各201分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖；按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。四水合輔羧酶、核黃素磷酸鈉、維生素Be、維生素C、煙酰胺、葉酸、右泛醇照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄VD)測(cè)定。(避光操作)色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用Inertsil5ii0DS24.6X150mm色譜柱，柱溫40°C，以0.005mol/L戊烷磺酸鈉的0.1%磷酸溶液為流動(dòng)相A，以0.005mol/L戊烷磺酸鈉的0.1%磷酸溶液-乙腈(20:80)為流動(dòng)相B，按下列程序進(jìn)行梯度洗脫時(shí)間(min)流動(dòng)相A(%)流動(dòng)相B(%)0.0194.55.56.0094.55.534.0070.030.039.0020.080.039.1094.55.545.00STOP總流速為1.Oml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)為210nm，理論塔板數(shù)按核黃素磷酸鈉峰計(jì)算應(yīng)不低于15000，核黃素磷酸鈉峰與葉酸峰之間的分離度應(yīng)大于4.0。四水合輔羧酶峰、維生素C峰、煙酰胺峰、維生素Be峰、右泛醇峰、葉酸峰與核黃素磷酸鈉峰的相對(duì)保留時(shí)間分別約為0.ll，O.13，0.18，0.36，0.42，1.10。對(duì)照品溶液的制備取四水合輔羧酶對(duì)照品約11.6mg、核黃素磷酸鈉對(duì)照品約11.34mg、維生素Be對(duì)照品約11.Omg，精密稱定，置10ml量瓶中，加水適量，振搖使溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品儲(chǔ)備液A;取葉酸對(duì)照品約8.28mg，精密稱定，置100ml量瓶中，加水適量及氫氧化鈉試液少許，振搖使溶解并用水稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品儲(chǔ)備液B;取右泛醇對(duì)照品約16.16mg，精密稱定，置10ml量瓶中，加水適量，振搖使溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品儲(chǔ)備液C;精密量取對(duì)照品儲(chǔ)備液A、B各lml與對(duì)照品儲(chǔ)備液C2ml，置50ml量瓶中，另取維生素C對(duì)照品約25.Omg與煙酰胺對(duì)照品約9.2mg，精密稱定，置上述同一量瓶中，加水適量振搖使溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。樣品溶液的制備取本品裝量差異項(xiàng)下的內(nèi)容物，研細(xì)，取細(xì)粉約一瓶的量，精密稱定，至50ml容量瓶中，加水適量使溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取溶液5ml，置25ml容量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，作為樣品溶液。測(cè)定法精密量取對(duì)照品溶液與樣品溶液各20ii1分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖；按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。維生素B^與生物素照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄VD)測(cè)定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用Inertsil5y0DS24.6X150mm色譜柱，柱溫40°C，以0.0015mol/L己烷磺酸鈉-甲醇(83:17)(用磷酸溶液(1—10)調(diào)節(jié)pH至2.65±0.05)為流動(dòng)相(根據(jù)色譜柱情況可適當(dāng)調(diào)整比例)，檢測(cè)波長(zhǎng)為210nm。理論塔板數(shù)按維生素B12峰計(jì)算應(yīng)不低于1800，生物素峰與維生素B12峰之間的分離度應(yīng)符合要求，生物素峰與維生素B12峰的相對(duì)保留時(shí)間約為0.87。對(duì)照品溶液的制備取維生素B^對(duì)照品約18mg，精密稱定，置500ml量瓶中，加水適量，振搖使溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為維生素B12對(duì)照品儲(chǔ)備液；取生物素對(duì)照品約1120.7mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加水適量及氫氧化鈉試液少許，振搖使溶解并用水稀釋至刻度，搖勻，作為生物素對(duì)照品儲(chǔ)備液；精密量取上述兩種儲(chǔ)備液各lml于100ml量瓶中，加水適量稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。樣品溶液的制備取本品裝量差異項(xiàng)下的內(nèi)容物，研細(xì)，取細(xì)粉約一瓶的量，精密稱定，精密加水5ml，振搖溶解，精密量取3ml，置10ml容量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，作為樣品溶液。測(cè)定法精密量取對(duì)照品溶液與樣品溶液各201分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖；按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。本發(fā)明的注射用12種復(fù)合維生素組合物各成分含量標(biāo)準(zhǔn)為維生素A棕櫚酸酯、維生素D3、維生素B『生物素、葉酸或其類似物含量為其標(biāo)示量的±20%;消旋a-生育酚、維生素C、四水合輔羧酶、核黃素磷酸鈉、維生素B6、右泛醇、煙酰胺或其類似物含量為其標(biāo)示量的±10%。本發(fā)明的穩(wěn)定的注射用12種復(fù)合維生素組合物具體實(shí)施例及穩(wěn)定性試驗(yàn)等質(zhì)量控制方法以上述方法檢測(cè)和結(jié)果，本發(fā)明的注射用12種復(fù)合維生素組合物制劑質(zhì)量控制方法并不局限于上述方法，可以根據(jù)本發(fā)明的注射用12種復(fù)合維生素組合物各維生素成分及其類似物具體情況選擇目前文獻(xiàn)公開的或其他可行的方法。安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)1、溶血試驗(yàn)1.l實(shí)驗(yàn)材料(1)動(dòng)物取健康成年家兔，體重3.0kg，供抽血用。(2)試驗(yàn)藥物實(shí)施例116樣品，臨用前分別加5ml滅菌注射用水作為供試品溶液。1.2實(shí)驗(yàn)方法制備2%兔紅細(xì)胞生理鹽水混懸液取家兔血15ml去除纖維蛋白原，移入刻度離心管內(nèi)，加生理鹽水，搖勻，離心，去除上清液，反復(fù)洗幾次直至上清液呈無(wú)色透明為止，然后按紅細(xì)胞的容積用生理鹽水稀釋成2%的混懸液。溶血試驗(yàn)各樣品分別取試管7支，按表1加入各種液體。第7支不加入供試品溶液，并用蒸餾水代替生理鹽水，將各管輕輕搖勻，在37t:水浴中保溫4h，定時(shí)觀察并記錄結(jié)果。判斷標(biāo)準(zhǔn)試管內(nèi)溶液出現(xiàn)透亮的紅色，判為溶血陽(yáng)性。紅細(xì)胞全部下沉，如振搖后未能打散，判為真凝聚，否則為假凝聚。檢查結(jié)果，見表l。由表1可見本品0.1、0.2、0.3、0.4、0.5ml管，在37。C保溫4h，均未出現(xiàn)溶血和凝聚反應(yīng)，第7管(陽(yáng)性對(duì)照管)在15分鐘內(nèi)即可出現(xiàn)溶血現(xiàn)象。表1實(shí)施例116樣品溶血性試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>注結(jié)果中"+"表示溶血；"-"表示不溶血1.3結(jié)論實(shí)施例116樣品均無(wú)溶血及凝聚作用，符合靜脈注射用安全性檢查的要求。2、血管剌激性試驗(yàn)2.l實(shí)驗(yàn)材料(1)動(dòng)物:家兔，雌雄兼用，2.7-2.9kg。(2)試驗(yàn)藥物實(shí)施例116樣品。臨用前分別加5ml滅菌注射用水作為供試品溶液。2.2試驗(yàn)方法每實(shí)施例樣品分別取健康家兔3只，于一側(cè)耳緣靜脈以無(wú)菌操作緩慢推注供試品lml/Kg，另一側(cè)推注等體積0.9%氯化鈉注射液，5分鐘注射完。每次注射于同一注射部位，連續(xù)給藥7天(7次)。于第7次給藥后48h，先用肉眼觀察注射部位的血管及周圍組織的變化，然后用2%普魯卡因注射液2ml局部麻醉后，離注射部位lcm處剪下兔耳(含血管)約34cm，放入10%甲醛溶液中固定，送病理切片檢查。試驗(yàn)結(jié)果家兔耳緣靜脈推注供試品lml/Kg，給藥7次，外觀檢查注射局部未見異常，組織學(xué)檢查均未見有內(nèi)皮損傷和組織變性。2.3結(jié)論靜脈多次推注試驗(yàn)樣品溶液對(duì)家兔血管無(wú)明顯剌激反應(yīng)，表明實(shí)施例116樣品均無(wú)血管剌激性作用，符合靜脈注射用安全性檢查的要求。3、過(guò)敏試驗(yàn)3.l實(shí)驗(yàn)材料(1)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物豚鼠，雌雄兼用，體重250350g。(2)試驗(yàn)藥物實(shí)施例116樣品。臨用前分別加5ml滅菌注射用水作為供試品溶液。(3)陰性對(duì)照藥0.9%氯化鈉注射液。(4)陽(yáng)性藥牛血清，臨用前用0.9%氯化鈉注射液稀釋為5%供使用。3.2實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果取健康無(wú)傷豚鼠108只，隨機(jī)分為18組，每組6只。按無(wú)菌操作，藥物組隔日每只分別腹腔注射樣品溶液0.5ml，共3次，陽(yáng)性組同法注射5%馬血清0.5ml/只，于首次注射后的第14天，每組均取3只，分別由靜脈注射藥物樣品溶液或5%馬血清lml/只進(jìn)行攻擊；分別另取3只于首次注射后的第21日同法進(jìn)行攻擊。觀察注射15分鐘內(nèi)動(dòng)物有無(wú)啰音、豎毛、呼吸困難、痙攣、干嘔或咳嗽3聲、休克甚至死亡等過(guò)敏癥狀。結(jié)果見表2。表2實(shí)施例116樣品過(guò)敏試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>可見所有藥物組于第一次注射后的14日與21日攻擊，均無(wú)明顯反應(yīng)。未發(fā)生咳嗽、豎毛、呼吸困難、抽搐、虛脫等過(guò)敏反應(yīng)癥狀。陽(yáng)性組給予5%馬血清攻擊后6只動(dòng)物全部死亡，陽(yáng)性率100%。3.3結(jié)論本發(fā)明的注射用12種復(fù)合維生素制劑，致敏攻擊后，陽(yáng)性率為O，表明該藥過(guò)敏試驗(yàn)符合規(guī)定。穩(wěn)定性試驗(yàn)1、影響因素試驗(yàn)取實(shí)施例116制備的樣品、樣品均經(jīng)檢驗(yàn)并均符合質(zhì)量規(guī)定，進(jìn)口樣品施尼維他(批號(hào)0601503)，分別在高溫60°C的條件下放置10天，并于第5天、第10天取樣，按上述質(zhì)量控制方法考察其外觀、溶液澄明度與顏色、酸度、各主藥成分含量等質(zhì)量控制指標(biāo)，并與O天的檢測(cè)結(jié)果比較，各主藥含量以O(shè)天的含量為參比，記為100%。結(jié)果表明本發(fā)明的樣品與施尼維他在外觀、溶液澄明度與顏色、酸度等質(zhì)量控制指標(biāo)上均符合規(guī)定，5天、IO天穩(wěn)定性樣品無(wú)明顯變化；而在各成分含量控制指標(biāo)，本發(fā)明的樣品在高溫(60°C)的條件下放置5天、10天后質(zhì)量相對(duì)更穩(wěn)定，而進(jìn)口樣品施尼維他則部分成分含量明顯降低，本發(fā)明的樣品熱穩(wěn)定性顯著優(yōu)于進(jìn)口產(chǎn)品施尼維他。如表3、表4為實(shí)施例1、實(shí)施例3、實(shí)施例4與施尼維他影響因素試驗(yàn)含量結(jié)果。表3實(shí)施例1、施尼維他影響因素試驗(yàn)含量結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表4實(shí)施例3、實(shí)施例4影響因素試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>2、配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)取實(shí)施例116制備的樣品各1支分別用5ml注射用水溶解，將上述溶解后的溶液加入到0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液100ml中，分別室溫放置24小時(shí)，于0小時(shí)、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)取樣，分別檢測(cè)pH值、溶液的澄清度與顏色、含量的變化。各主藥含量以0時(shí)的含量為參比，記為100%，計(jì)算各配伍溶液相應(yīng)的相對(duì)含量?？疾旖Y(jié)果表明，實(shí)施例116制備的樣品用0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液稀釋放置24小時(shí)，溶液的pH值、澄清度與顏色、含量均無(wú)明顯變化(生物素、維生素B12的含量因其濃度過(guò)低而無(wú)法準(zhǔn)確檢測(cè))，溶液性質(zhì)穩(wěn)定。如表5為實(shí)施例3與5%葡萄糖注射液配伍試驗(yàn)結(jié)果。表5實(shí)施例3樣品與5%葡萄糖注射液配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>3、加速穩(wěn)定性試驗(yàn)3.1樣品實(shí)施例116制備的樣品，進(jìn)口樣品施尼維他(批號(hào)0601503)。3.2考察項(xiàng)目及方法考察項(xiàng)目性狀、酸度、溶液澄清度與顏色、含量等。3.3試驗(yàn)內(nèi)容加速試驗(yàn)取樣品，置于溫度3(TC±2"的條件下放置6個(gè)月，分別于第1、2、3、6月取樣，考察各項(xiàng)指標(biāo)。長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)取樣品，置于溫度25t:士2t:條件下保存，分別于第3、6、9、12、18、24月取樣，考察各項(xiàng)指標(biāo)。3.4實(shí)驗(yàn)結(jié)果樣品按試驗(yàn)內(nèi)容方案取樣，按上述質(zhì)量控制方法考察其外觀、溶液澄明度與顏色、酸度、各主藥成分含量等質(zhì)量控制指標(biāo)，并與0天的檢測(cè)結(jié)果比較，各主藥含量以0天的含量為參比，記為100%。結(jié)果表明本發(fā)明樣品與進(jìn)口產(chǎn)品施尼維他加速穩(wěn)定性試驗(yàn)和長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)樣品的性狀、酸度、溶液澄清度與顏色等質(zhì)量指標(biāo)均無(wú)明顯變化，并符合規(guī)定；本發(fā)明樣品在加速試驗(yàn)6個(gè)月內(nèi)各項(xiàng)指標(biāo)均符合規(guī)定，而進(jìn)口產(chǎn)品施尼維他部分成分含量下降幅度更大，表明本發(fā)明樣品質(zhì)量穩(wěn)定，穩(wěn)定性優(yōu)于進(jìn)口產(chǎn)品。長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)?zāi)壳斑M(jìn)行了24個(gè)月，本發(fā)明樣品與進(jìn)口產(chǎn)品各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)均符合規(guī)定，無(wú)明顯差異。本發(fā)明實(shí)施例1、3、4及施尼維他加速穩(wěn)定性含量結(jié)果見表6表9，本發(fā)明實(shí)施例1、3、4長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性含量結(jié)果見表10表12。表6實(shí)施例1樣品加速穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>表7實(shí)施例2樣品加速穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>表8實(shí)施例4樣品加速穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>表9施尼維他加速穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>表10實(shí)施例1樣品長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>表11實(shí)施例3樣品長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例只是更具體地說(shuō)明本發(fā)明，本發(fā)明并不僅限于以下實(shí)施例的內(nèi)容。實(shí)施例1處方原輔料處方維生素A棕櫚酸酯3500000IU維生素D3220000IU消旋a_生育酚10.2g維生素c125g四水合輔羧酶5.核黃素磷酸鈉5.67g維生素B65.維生素B120.006g葉酸0.414g右泛醇16.15g生物素0.069g煙酰胺46g聚山梨酯80200g甘氨酸550g氫氧化鈉溶液適量注射用水加至5000ml制成1000瓶制備工藝(1)在避光的操作間內(nèi)，稱取維生素A棕櫚酸酯、消旋a-生育酚、維生素D3，)聚山梨酯80中，充入氮?dú)猓瑪嚢枋谷芙?，加入注射用水?dāng)嚢?，放置備用?2)取葉酸、生物素，加入適量氫氧化鈉溶液溶解，備用。(3)取維生素C、煙酰胺、四水合輔羧酶、維生素Be、右泛醇、核黃素磷酸鈉、維生素B『甘氨酸，加入注射用水?dāng)嚢枞芙?，?0%氫氧化鈉調(diào)pH至5.56.5，備用。(4)將上述(1)、(2)、(3)混合均勻，加入0.05%活性炭，攪拌30分鐘，過(guò)濾，補(bǔ)注射用水至全量，測(cè)定中間體含量、pH值，精濾，灌裝。(5)樣品冷凍干燥，即得。實(shí)施例2處方原輔料處方維生素A棕櫚酸酯3500000IU維生素D3220000IU維生素E11.2g維生素c125g四水合輔羧酶5.8g核黃素磷酸鈉5.67g維生素B65.5g維生素B120.006g葉酸0.414g右泛醇16.15g生物素0.069g煙酰胺46g聚山梨酯8090g甘露醇460g氫氧化鈉溶液適量注射用水加至5000ml_制成1000瓶制備工藝除將維生素E替換消旋a-生育酚及甘露醇替換甘氨酸外，其他如實(shí)施例l工藝制備，即得。實(shí)施例3處方原輔料處方維生素A棕櫚酸酯3500000IU維生素D3220000IU消旋a-生育酚10.2g維生素C125g四水合輔羧酶5.8g核黃素磷酸鈉5.67g維生素Be5.5g維生素B120.006g葉酸0.414g右泛醇16.15g生物素0.069g煙酰胺46g聚山梨酯80200g甘露醇480g氫氧化鈉溶液適量注射用水加至5000ml_制成1000瓶制備工藝除將甘露醇替換甘氨酸外，其他如實(shí)施例1工藝制備，即得。實(shí)施例4處方原輔料處方維生素A棕櫚酸酯3500000IU維生素D3220000IU消旋a-生育酚10.2g維生素C125g四水合輔羧酶5.8g核黃素磷酸鈉5.67g維生素B65.5g維生素B120.006g葉酸0.414g右泛醇16.15g生物素0.069g煙酰胺46g聚山梨酯80226g右旋糖酐40300g氫氧化鈉溶液適量注射用水加至6000ml_制成1000瓶制備工藝(1)在避光的操作間內(nèi)，稱取維生素A棕櫚酸酯、消旋a-生育酚、維生素D3，加入聚山梨酯80中，充入氮?dú)?，攪拌使溶解，加入注射用水?dāng)嚢?，放置備用?2)取葉酸、生物素，加入適量氫氧化鈉溶液溶解，備用。(3)取右旋糖酐40，加入8(TC的水?dāng)嚢枋谷芙?，冷卻，加入取維生素C、煙酰胺、四水合輔羧酶、維生素Be、右泛醇、核黃素磷酸鈉、維生素B『加入注射用水?dāng)嚢枞芙?，?0%氫氧化鈉調(diào)pH至5.56.5，備用。(4)將上述(1)、(2)、(3)混合均勻，加入0.05%活性炭，攪拌30分鐘，過(guò)濾，補(bǔ)注射用水至全量，測(cè)定中間體含量、pH值，精濾，灌裝。(5)樣品冷凍干燥，即得。實(shí)施例5處方原輔料處方維生素A棕櫚酸酯3500000IU維生素D3220000IU消旋a_生育酚10.2g維生素c125g四水合輔羧酶5.(1)在避光的操作間內(nèi)，稱取維生素A棕櫚酸酯、消旋。一生育酚、維生素D，，加入聚山梨酯80中，充入氮?dú)猓瑪嚢枋谷芙?，加入注射用水?dāng)嚢瑁胖脗溆谩?2)取葉酸、生物素，加入適量氫氧化鈉溶液溶解，備用。(3)取依地酸二鈉、維生素C、煙酰胺、四水合輔羧酶、維生素B。、右泛醇、核黃素磷酸鈉、維生素B12＼甘露醇，加入注射用水?dāng)嚢枞芙?，用lo％氫氧化鈉調(diào)pH至5．5—6．5，備用。(4)將上述(1)、(2)、(3)混合均勻，加入0．05％活性炭，攪拌30分鐘，過(guò)濾，補(bǔ)注射用水至全量，測(cè)定中間體含量、pH值，精濾，灌裝。(5)樣品冷凍干燥，即得。實(shí)施例7處方原輔料處方維生素A棕櫚酸酯3500000IU維生素D，220000IU消旋。一生育酚lo．2g維生素C125g四水合輔羧酶5．8g核黃素磷酸鈉5．67g維生素B。5．5g維生素B、，0．006g葉酸0．414g右泛醇16．15g生物素0．069g煙酰胺46g聚山梨酯80200g依地酸鈣鈉1．og甘露醇550g氫氧化鈉溶液適量注射用水加至5000ml制成1000瓶制備工藝除將依地酸二鈉替換成依地酸鈣鈉外，同實(shí)施例6同法制備，即得。實(shí)施例8處方原輔料處方維生素A棕櫚酸酯3500000IU維生素D，220000IU消旋。一生育酚lo．2g維生素C125g實(shí)施例9處方原輔料處方維生素A醋酸酯3500000IU維生素D3220000IU消旋a-生育酚10.2g維生素c125g四水合輔羧酶5.8g核黃素磷酸鈉5.67g維生素B65.維生素B120.006g葉酸0.414g右泛醇16.15g生物素0.069g26/31頁(yè)水實(shí)施例11處方-:原輔料處方維生素A棕櫚酸酯4100000IU維生素D3250000IU消旋a-生育酚10.2g維生素C125g四水合輔羧酶5.8g核黃素磷酸鈉5.67g維生素B65.5g維生素B120.006g葉酸0.414g右泛醇16.15g生物素0.069g煙酰胺46g聚山梨酯80300g聚山梨酯-2020g甘露醇580g氫氧化鈉溶液適量注射用水加至6000ml_制成1000瓶制備工藝同實(shí)施例5方法制備，即得。實(shí)施例12處方原輔料處方維生素A棕櫚酸酯3500000IU維生素D3220000IU消旋a-生育酚10.2g維生素C125g四水合輔羧酶5.8g核黃素磷酸鈉5.67g維生素B65.5g維生素B120.006g葉酸0.414g右泛醇16.15g生物素0.069g煙酰胺46g聚山梨酯80200g右旋糖酐40275g依地酸f丐鈉1.0g氫氧化鈉溶液適量注射用水加至5000ml_制成1000瓶制備工藝(1)在避光的操作間內(nèi)，稱取維生素A棕櫚酸酯、消旋a-生育酚、維生素D3，加入聚山梨酯80中，充入氮?dú)?，攪拌使溶解，加入注射用水?dāng)嚢?，放置備用?2)取葉酸、生物素，加入適量氫氧化鈉溶液溶解，備用。(3)取右旋糖酐40，加入8(TC的水?dāng)嚢枋谷芙?，冷卻，加入取維生素C、煙酰胺、四水合輔羧酶、維生素Be、右泛醇、核黃素磷酸鈉、維生素B『依地酸鈣鈉，加入注射用水?dāng)嚢枞芙?，?0X氫氧化鈉調(diào)pH至5.56.5，備用。(4)將上述(1)、(2)、(3)混合均勻，加入0.05%活性炭，攪拌30分鐘，過(guò)濾，補(bǔ)注射用水至全量，測(cè)定中間體含量、pH值，精濾，灌裝。(5)樣品冷凍干燥，即得。實(shí)施例13處方原輔料處方維生素A棕櫚酸靡i3500000IU維生素D3220000IU消旋a_生育酚10.2g維生素c125g四水合輔羧酶5.核黃素磷酸鈉5.67g維生素B65.維生素B120.006g葉酸0.414g右泛醇16.15g生物素0.069g煙酰胺46g聚山梨酯80250g葡萄糖500g氫氧化鈉溶液適量注射用水加至5000ml制成1000瓶工藝除將甘氨酸換成葡萄糖外，同實(shí)施例1方法制備，即得。實(shí)施例14處方31原輔料處方維生素A醋酸酯3500000IU維生素D2220000IU消旋a-生育酚10.2g維生素C125g四水合輔羧酶5.8g核黃素磷酸鈉5.67g維生素B65.5g維生素B120.006g葉酸0.414g右泛醇16.15g生物素0.069g煙酰胺46g聚山梨酯80200g甘露醇500g氫氧化鈉溶液適量注射用水加至5000ml_制成1000瓶制備工藝(1)在避光的操作間內(nèi)，稱取維生素A醋酸酯、消旋a-生育酚、維生素D2，加入聚山梨酯80中，充入氮?dú)猓瑪嚢枋谷芙?，加入注射用水?dāng)嚢?，放置備用?2)取葉酸、生物素，加入適量氫氧化鈉溶液溶解，備用。(3)取維生素C、煙酰胺、四水合輔羧酶、維生素Be、右泛醇、核黃素磷酸鈉、維生素B『甘露醇，加入注射用水?dāng)嚢枞芙?，?0%氫氧化鈉調(diào)pH至5.56.5，備用。(4)將上述(1)、(2)、(3)混合均勻，加入0.05%活性炭，攪拌30分鐘，過(guò)濾，補(bǔ)注射用水至全量，測(cè)定中間體含量、pH值，精濾，灌裝。(5)樣品冷凍干燥，即得。實(shí)施例15處方原輔料處方維生素A棕櫚酸酯3500000IU維生素D3220000IU消旋a_生育酚10.2g維生素c125g四水合輔羧酶5.核黃素磷酸鈉5.67g維生素B65.維生素B120.006g32葉酸0.414g右泛醇16.15g生物素0.069g煙酰胺46g聚山梨酯80200g聚山梨酯202g甘露醇400g甘氨酸150g氫氧化鈉溶液適量注射用水加至5000ml_制成1000瓶制備工藝(1)在避光的操作間內(nèi)，稱取維生素A棕櫚酸酯、消旋a-生育酚、維生素D3，加入聚山梨酯80、聚山梨酯20混合液中，充入氮?dú)?，攪拌使溶解，加入注射用水?dāng)嚢?，放置備用?2)取葉酸、生物素，加入適量氫氧化鈉溶液溶解，備用。(3)取維生素C、煙酰胺、四水合輔羧酶、維生素Be、右泛醇、核黃素磷酸鈉、維生素B『甘露醇，加入注射用水?dāng)嚢枞芙猓?0%氫氧化鈉調(diào)pH至5.56.5，備用。(4)將上述(1)、(2)、(3)混合均勻，加入0.05%活性炭，攪拌30分鐘，過(guò)濾，補(bǔ)注射用水至全量，測(cè)定中間體含量、pH值，精濾，灌裝。(5)樣品冷凍干燥，即得。實(shí)施例16處方原輔料處方維生素A棕櫚酸酯3500000IU維生素D3220000IU消旋a_生育酚10.2g維生素c125g四水合輔羧酶5.核黃素磷酸鈉5.67g維生素B65.維生素B120.006g葉酸0.414g右泛醇16.15g生物素0.069g煙酰胺46g聚山梨酯80210g依地酸鈣鈉lg甘露醇500g甘氨酸50g氫氧化鈉溶液適量注射用水加至5000ml_制成1000瓶制備工藝(1)在避光的操作間內(nèi)，稱取維生素A棕櫚酸酯、消旋a-生育酚、維生素D3，加入聚山梨酯80中，充入氮?dú)?，攪拌使溶解，加入注射用水?dāng)嚢?，放置備用?2)取葉酸、生物素，加入適量氫氧化鈉溶液溶解，備用。(3)取維生素C、煙酰胺、四水合輔羧酶、維生素Be、右泛醇、核黃素磷酸鈉、維生素B『依地酸鈣鈉、甘氨酸、甘露醇，加入注射用水?dāng)嚢枞芙?，?0X氫氧化鈉調(diào)pH至5.56.5，備用。(4)將上述(1)、(2)、(3)混合均勻，加入0.05%活性炭，攪拌30分鐘，過(guò)濾，補(bǔ)注射用水至全量，測(cè)定中間體含量、pH值，精濾，灌裝。(5)樣品冷凍干燥，即得。實(shí)施例17處方同實(shí)施例l。制備工藝(1)在避光的操作間內(nèi)，稱取維生素A棕櫚酸酯、消旋a-生育酚、維生素D3，加入聚山梨酯80中，充入氮?dú)?，攪拌使溶解，加入注射用水?dāng)嚢瑁胖脗溆谩?2)取葉酸、生物素、維生素C、煙酰胺、四水合輔羧酶、維生素Be、右泛醇、核黃素磷酸鈉、維生素B『甘氨酸，加入注射用水?dāng)嚢瑁?0%氫氧化鈉調(diào)pH至5.56.5，備用。(3)將上述(1)、(2)混合均勻，加入0.05%活性炭，攪拌30分鐘，過(guò)濾，補(bǔ)注射用水至全量，測(cè)定中間體含量、pH值，精濾，灌裝。(4)樣品冷凍干燥，即得。實(shí)施例18處方同實(shí)施例2。制備工藝(1)在避光的操作間內(nèi)，稱取維生素A棕櫚酸酯、維生素E、維生素D3，加入聚山梨酯80中，充入氮?dú)?，攪拌使溶解，加入注射用水?dāng)嚢瑁胖脗溆谩?2)取葉酸、生物素、維生素C、煙酰胺、四水合輔羧酶、維生素Be、右泛醇、核黃素磷酸鈉、維生素B『甘露醇，加入注射用水?dāng)嚢?，?0%氫氧化鈉調(diào)pH至5.56.5，備用。[OS12](3)將上述(1)、(2)混合均勻，加入0.05%活性炭，攪拌30分鐘，過(guò)濾，補(bǔ)注射用水至全量，測(cè)定中間體含量、pH值，精濾，灌裝。(4)樣品冷凍干燥，即得。實(shí)施例19處方同實(shí)施例3。制備工藝除將甘露醇替換甘氨酸外，其他同實(shí)施例17制備，即得。權(quán)利要求一種穩(wěn)定的注射用12種復(fù)合維生素組合物，其特征在于包含維生素A棕櫚酸酯、維生素D3、消旋α-生育酚、維生素C、四水合輔羧酶、核黃素磷酸鈉、維生素B6、維生素B12、葉酸、右泛醇、生物素、煙酰胺等12種維生素或它們的類似物和聚山梨酯類助溶劑及醫(yī)學(xué)上可接受的輔料和載體組成。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用12種復(fù)合維生素組合物，其特征在于所述的聚山梨酯類助溶劑為聚山梨酯80、聚山梨酯20之一種或兩種。3.根據(jù)權(quán)利要求12所述的注射用12種復(fù)合維生素組合物，其特征在于所述的聚山梨酯類助溶劑為聚山梨酯80。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用12種復(fù)合維生素組合物，其特征在于所述的聚山梨酯類助溶劑含量為3.0%10.5%(w/v)。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的注射用12種復(fù)合維生素組合物，其特征在于所述的聚山梨酯類助溶劑含量為3.5%6.0%(w/v)。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的注射用12種復(fù)合維生素組合物，其特征在于所述的聚山梨酯類助溶劑含量為3.8%5.0%(w/v)。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用12種復(fù)合維生素組合物，其特征在于所述的醫(yī)學(xué)上可接受的輔料和載體含pH值調(diào)節(jié)劑，pH值調(diào)節(jié)劑為鹽酸、檸檬酸、氫氧化鈉、檸檬酸鈉之一種或多種。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用12種復(fù)合維生素組合物，其特征在于所述的醫(yī)學(xué)上可接受的輔料和載體可含穩(wěn)定劑，穩(wěn)定劑為依地酸二鈉、依地酸鈣鈉、龍膽酸乙醇胺之一種或多種。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用12種復(fù)合維生素組合物，其特征在于所述的醫(yī)學(xué)上可接受的輔料和載體含賦形劑，賦形劑為甘露醇、右旋糖酐40、右旋糖酐20、右旋糖酐70、葡萄糖、甘氨酸之一種或多種。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的注射用12種復(fù)合維生素組合物，其特征在于所述的醫(yī)學(xué)上可接受的賦形劑為右旋糖酐40。11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的注射用12種復(fù)合維生素組合物，其特征在于所述的醫(yī)學(xué)上可接受的賦形劑為甘露醇。12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的注射用12種復(fù)合維生素組合物，其特征在于所述的醫(yī)學(xué)上可接受的賦形劑為甘氨酸。13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定的注射用多種維生素組合物的制備方法，其特征在于取維生素A棕櫚酸酯、維生素D3、消旋a-生育酚或它們的類似物和聚山梨酯類助溶劑使溶解，加入注射用水適量，得脂溶性維生素溶液；取其余各維生素或它們的類似物、穩(wěn)定劑、賦形劑分別或合并與注射用水溶解，用PH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值5.56.5，并與脂溶性維生素溶液混合，加入適量活性炭，攪拌，過(guò)濾，加注射用水至全量，精濾，灌裝，冷凍干燥，即得。14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定的注射用多種維生素組合物的制備方法，其特征在于取維生素A棕櫚酸酯、維生素D3、消旋a-生育酚或它們的類似物和聚山梨酯類助溶劑使溶解，加入注射用水適量，得脂溶性維生素溶液，備用；取葉酸、生物素或它們的類似物，加適量氫氧化鈉溶液溶解，備用；取其余各維生素或它們的類似物、穩(wěn)定劑、賦形劑等與注射用水溶解，用PH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值5.56.5，并與上述維生素備用液混合，加入適量活性炭，攪拌，過(guò)濾，加注射用水至全量，精濾，灌裝，冷凍干燥，即得。全文摘要本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種穩(wěn)定的注射用12種復(fù)合維生素組合物及其制備方法，該組合物為包含有維生素A棕櫚酸酯、維生素D3、消旋α-生育酚、維生素C、四水合輔羧酶、核黃素磷酸鈉、維生素B6、維生素B12、葉酸、右泛醇、生物素、煙酰胺等12種維生素或它們的類似物和聚山梨酯類助溶劑及醫(yī)學(xué)上可接受的輔料和載體經(jīng)冷凍干燥工藝制備而成，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的組合物具有更好的穩(wěn)定性，具有顯著的進(jìn)步。文檔編號(hào)A61K31/519GK101711769SQ20091023802公開日2010年5月26日申請(qǐng)日期2009年11月23日優(yōu)先權(quán)日2009年11月23日發(fā)明者劉烽,張勇,胡軍,谷景斌申請(qǐng)人:北京京衛(wèi)信康醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司