專利名稱：一種24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯的固體分散體及其制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開了一種24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯的固體分散體，包含24-甲基 環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯和作為載體的聚維酮，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
谷維素是以環(huán)木菠蘿醇類為主體的阿魏酸酯和留醇類的阿魏酸酯所組成的一種 天然混合物，主要的兩種成分為環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯和24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸 酯，在未純化前的谷維素中二者的含量約為70%左右，是谷維素中的主要活性成分。長期研 究發(fā)現(xiàn)，谷維素具有多種藥理活性，如降低血脂、降低膽固醇的吸收、防止脂質(zhì)氧化、預(yù)防心 血管疾病、緩和女性進(jìn)入更年期之后的各種身體障礙和自律神經(jīng)失調(diào)現(xiàn)象，改善間腦功能 失調(diào)。由于谷維素藥用作用廣泛，因此人們廣泛的研究了谷維素的各種藥物制劑。研究 中發(fā)現(xiàn)谷維素易溶于氯仿、丙酮等有機(jī)溶劑中，難于溶于水，原料藥口服利用度很低，導(dǎo)致 患者實際服用時需要大量的藥物，潛在的安全問題難于控制。把谷維素進(jìn)行提純以后發(fā)現(xiàn) 提純獲得的單一組分如24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯水溶性更差，制劑難度更大。已有 的研究如中國專利CN123428、CN2007100156403等均公開了谷維素植物油溶制劑，提高了 生物利用度，臨床效果優(yōu)于一般片劑。但由于油溶制劑臨床應(yīng)用時必須肌肉注射，病人痛苦 感比較強(qiáng)，且易導(dǎo)致肌肉結(jié)塊。同時油溶制劑起效緩慢，需要大約一個月的時間持續(xù)進(jìn)行肌 肉注射，這會嚴(yán)重影響病人的生活和工作。CN2004100945568、CN100386082C等公開了將谷 維素和磷脂等表面活性成分相結(jié)合制備成脂質(zhì)體、乳劑等的方案。上述技術(shù)方案對谷維素溶解度的提高實質(zhì)上取決于方案中所用的表面活性成分， 在提高了谷維素溶解度的同時也帶來了表面活性劑本身的副作用，并且在臨床應(yīng)用上注射 劑不如口服制劑方便。已有的口服制劑，如200410012115. 9公開了谷維素的膠囊，其中也含有油性成 分；200610012341. 6公開了一種分散片，但其并不能顯著提高難溶性藥物的溶出度和生物 利用度。現(xiàn)有技術(shù)中尚未公開具有明顯改善谷維素溶出度的口服制劑。上述已經(jīng)公開的技術(shù)方案盡管在解決谷維素水溶性方面取得了一些進(jìn)展，但效果 不盡如人意。同時這些方案在用于解決水溶性更差的24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯方面 是否可行是無法預(yù)測的。綜合現(xiàn)有技術(shù)而言，尚未出現(xiàn)針對24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸 酯的增溶方案，本發(fā)明的固體分散體在這個問題上取得了明顯進(jìn)展。

發(fā)明內(nèi)容
固體分散體是解決難溶性藥物溶出度和藥物生物利用度的一種技術(shù)手段。在固體 分散體中，難溶性藥物分子以無定形形態(tài)分布于高分子載體材料中。但針對不同的藥物，需 要對固體分散體載體材料進(jìn)行篩選，并根據(jù)篩選出的載體材料通過合適的制備方法制備成固體分散體。現(xiàn)有技術(shù)中常用的固體分散體載體材料包括纖維素、微晶纖維素、β -環(huán)糊精、 環(huán)糊精、聚乙二醇等多種，這些載體材料在不同的固體分散體中分散作用區(qū)別很大。在發(fā)明人的前期研究中，通過有效的對谷維素中的組分進(jìn)行分離獲得了 24-亞甲 基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯，該項研究已在申請人早期申請的專利200810113430. 9中公開，此 專利全文可作為本申請的參考。在獲得24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯后申請人發(fā)現(xiàn)上述 這些載體材料用于制備24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯固體分散體其溶出度改善不明顯。經(jīng)大量實驗研究，申請人驚訝地發(fā)現(xiàn)針對24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯選用聚 維酮作為載體材料，與選用其它固體分散體載體材料相比，所制備24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇 阿魏酸酯固體分散體具有令人意想不到的、溶出度顯著提高的效果，而且所得到的固體分 散體穩(wěn)定性良好、生物利用度高。基于此發(fā)現(xiàn)，申請人完成了本發(fā)明。本發(fā)明提供了一種24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯固體分散體，包含24-亞甲基 環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯和作為固體分散體載體材料的聚維酮，本發(fā)明固體分散體性質(zhì)穩(wěn)定， 溶出度、生物利用度顯著提高。本發(fā)明還進(jìn)一步提供了含有以上固體分散體和其它藥學(xué)可 接受輔料的藥物制劑。最后，本發(fā)明還提供了上述藥物相應(yīng)的制備方法。本發(fā)明中，所述的聚維酮能夠分散24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯使之溶解于水 或者其它溶劑中，優(yōu)選的聚維酮平均分子量為5000D-50000D，更優(yōu)選聚維酮Κ15、聚維酮 Κ30、聚維酮Κ90或其混合物。本發(fā)明中，24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯可以是從谷維素原料中純化的，也可以 是采用化工方法合成的。在本發(fā)明中，聚維酮和24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯的質(zhì)量比為 1 100-100 1，優(yōu)選為 2 1-40 1，最優(yōu)選為 4 1-20 1。本發(fā)明中，為了進(jìn)一步改善固體分散體的效果，可以加入?yún)f(xié)同劑，適合的協(xié)同劑可 以是聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的泊洛沙姆，優(yōu)選泊洛沙姆188 ；維生素及其衍生物，優(yōu)選維生素Ε、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯；卵磷脂，包括蛋黃磷脂、大豆磷脂，優(yōu)選大豆卵磷脂；多元醇類，包括常溫下液態(tài)的有機(jī)多元醇，優(yōu)選丙二醇、丙三醇、乙二醇或其混合 物；吐溫類，優(yōu)選吐溫40、吐溫60、吐溫80，最優(yōu)選吐溫80 ；硬脂酸聚烴氧酯，優(yōu)選硬脂酸聚烴氧(40)酯；優(yōu)選的，用于本發(fā)明固體分散體的協(xié)同劑是多元醇和吐溫。在含有協(xié)同劑的24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯固體分散體中，24-亞甲基環(huán)木 菠蘿醇阿魏酸酯、聚維酮、協(xié)同劑的質(zhì)量比為1 2-20 0.2-5。試驗表明，本發(fā)明24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯固體分散體溶出效果好，溶解 度等相對24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯原料也有非常顯著的提高。另一方面，本發(fā)明還提供了 24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯固體分散體的制備方 法。將24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯、聚維酮溶解于有機(jī)溶劑中，將有機(jī)溶劑回收 并干燥得到24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯固體分散體。其中，所用有機(jī)溶劑可以是任何一種能夠溶解24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯、聚維酮的有機(jī)化合物，例如醇、乙腈、四氫 呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮或其任意混合物。結(jié)合藥物安全和制劑的實際需 要，本發(fā)明制備方法優(yōu)選的有機(jī)溶劑是醇、乙酸乙酯、丙酮和/或其混合物。當(dāng)用醇作為有 機(jī)溶劑時，本發(fā)明優(yōu)選用無水乙醇、無水甲醇、乙醇水溶液、甲醇水溶液。上述溶解過程中， 為了加快溶解速度可以加熱，加熱的溫度在30-85 °C。本發(fā)明的固體分散體并不局限于采用上述方法制備，其它用于制備固體分散體的 方法如熔融法、熔融-溶劑法等均可以采用合適的制備參數(shù)用于制備本發(fā)明的固體分散 體。在上述制備方法中，所采用的干燥方法不受到特別限制，工業(yè)上常用的干燥方法 比如減壓干燥、噴霧干燥、常壓干燥均可用于本發(fā)明的制備方法。例如，可以將所得溶液減 壓蒸餾得到膏狀的共沉淀物，將其干燥粉碎；可以將所得溶液通過噴霧干燥機(jī)器，從而直接 收集固體分散體干燥后的粉末；可以在常壓下加熱烘干有機(jī)溶劑然后將所得膏狀沉淀物粉 碎即可。本發(fā)明固體分散體可以通過任意合適的給藥途徑進(jìn)入人體，通常是口服或者非腸 道途徑。為了進(jìn)行這類應(yīng)用，本發(fā)明的固體分散體可以通過添加適宜的藥用輔料制備為藥 劑學(xué)上可接受的劑型。作為活性成分用于治療時，可以直接給與患者單純的24-亞甲基環(huán) 木菠蘿醇阿魏酸酯固體分散體粉末或者直接灌裝空膠囊口服。本發(fā)明24-亞甲基環(huán)木菠蘿 醇阿魏酸酯固體分散體實際應(yīng)用時都是以含有藥用輔料的藥劑形式出現(xiàn)，因此本發(fā)明提供 了 24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯固體分散體的藥物制劑。通過與藥用輔料混合制備的適合口服、非腸道、局部給藥的藥劑可以是片劑、膠囊 劑、丸劑、顆粒劑、混懸劑、散劑、口服液、可注射或可輸注溶液或混懸劑、栓劑等，在實際應(yīng) 用中優(yōu)選的劑型是口服劑型，易于患者使用。本發(fā)明固體分散體可以與輔料結(jié)合制備成各種口服劑型，如片劑、膠囊、顆粒、滴 丸等，所用制劑的方法可以是藥物領(lǐng)域的常規(guī)方法，例如片劑，可以通過向本發(fā)明的24-亞 甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯固體分散體添加適宜的添加劑制成混合物然后壓片制的；膠囊， 可以通過向本發(fā)明的24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯固體分散體加入藥用輔料加工成粉 末或者特定規(guī)格的顆粒加入膠囊殼中制成。優(yōu)選的劑型是片劑和膠囊劑，這些劑型可以采 用常規(guī)技術(shù)和常規(guī)機(jī)器來制備。根據(jù)藥物劑型的不同，可以任選地含有其它適宜的藥用輔料?？梢詰?yīng)用的藥學(xué)上 常見輔料包括但不限于一種或多種可藥用的填充劑，包括但不限于蔗糖、乳糖、微晶纖維素、淀粉等；一種或多種崩解劑，包括但不限于交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素 鈉；一種或多種潤滑劑，包括但不限于硬脂酸鎂、膠態(tài)二氧化硅；一種或多種用于改善氣味、觀感的輔料(調(diào)味劑、著色劑)，包括但不限于薄荷、香 精、胡蘿卜素；一種或多種穩(wěn)定劑、抗氧化劑，包括但不限于丁羥甲苯、α -維生素Ε、沒食子酸丙 酯、丙二酸、維生素C、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉。根據(jù)需要，制劑過程中還可以加入其它適宜的輔料。
在上述內(nèi)容中，所述填充劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、調(diào)味劑等屬于藥劑學(xué)范疇， 是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉或者應(yīng)當(dāng)熟悉的。申請人所用的“包括但不限于”是指包括所述的 具體物質(zhì)中的一種或者幾種，但也可以是所述之外的本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的、起到同樣作 用效果的物質(zhì)。例如所說的崩解劑除交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉外， 本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該知道如羧甲基纖維素鈣、低取代羥丙基纖維素也可以作為崩解劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，將本發(fā)明所得到的固體分散體制劑所采用的工藝方法 是制藥領(lǐng)域常見的。例如，根據(jù)制劑學(xué)的知識，把本發(fā)明24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯 固體分散體和其藥用輔料溶解于醇、水溶液等體系中攪拌均勻或充分研磨后出去溶劑并干 燥，從而得到本發(fā)明固體分散體的干混懸劑或者粉劑，然后進(jìn)一步壓片或者裝膠囊。這種制 劑技術(shù)是本技術(shù)領(lǐng)域所公知的，本領(lǐng)域技術(shù)人員在制劑方法上采用的技術(shù)方案并不影響本 發(fā)明的保護(hù)范圍。具體制備成什么劑型和采用什么樣的制劑工藝根據(jù)具體的生產(chǎn)要求決 定。對本發(fā)明獲得的24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯固體分散體及其制劑進(jìn)行體外 溶出度試驗、加速穩(wěn)定性試驗、溶解度試驗，結(jié)果表明通過本發(fā)明公開制備的24-亞甲基環(huán) 木菠蘿醇阿魏酸酯固體分散體可以使24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯在聚維酮中達(dá)到很 高的分散狀態(tài)，大大提高了 24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯的體外溶出度，從而提高了其 生物利用度。
具體實施例方式實施例1將4g 24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯、15g聚維酮K30，混合研磨20min，將所得研 磨粉末加入到80ml乙醇中攪拌lOmin，所得溶液倒入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，濃縮至IOml時取出于烘 箱中干燥，所得固體粉碎過80目篩，即得本發(fā)明24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯固體分散 體組合物。實施例2量取150ml乙酸乙酯，在其中加入7g聚維酮K90充分振蕩溶解。然后加入24-亞 甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯lg，70°C下加熱攪拌約15分鐘，所得溶液倒入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，濃縮 至20ml時取出于烘箱中干燥，所得固體粉碎過80目篩，即得本發(fā)明24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇 阿魏酸酯固體分散體。實施例3量取50ml乙醇，在其中加入20g聚維酮K30、lg丙二醇、Ig 24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇 阿魏酸酯、0. 2g蛋黃磷脂，于50°C水浴中加熱充分?jǐn)嚢枞芙?。所得溶液倒入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，濃 縮至15ml時取出于烘箱中干燥，所得固體粉碎過80目篩，即得本發(fā)明24-亞甲基環(huán)木菠蘿 醇阿魏酸酯固體分散體。實施例4將IOg 24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯、IOOg聚維酮K90、5g丙三醇溶解于99% 乙醇中，再將溶液用噴霧干燥設(shè)備噴霧干燥制得24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯固體分散 體，60°C下進(jìn)一步干燥2小時，除去殘留溶劑，所得粉末即為本發(fā)明24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇 阿魏酸酯固體分散體。
實施例5將24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯5g、聚維酮K1515g溶解于丙酮中，再將溶液用 噴霧干燥設(shè)備噴霧干燥制得24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯固體分散體，60°C下進(jìn)一步干 燥2小時，除去殘留溶劑。實施例6量取IOOml 95 %的乙醇，加入丙二醇2ml、聚維酮K308g充分振蕩溶解后加入 24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯1. 5g，75°C下加熱攪拌約10分鐘，所得溶液倒入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā) 儀，濃縮至15ml時取出于烘箱中干燥，所得固體粉碎過80目篩，即得本發(fā)明24-亞甲基環(huán) 木菠蘿醇阿魏酸酯固體分散體。實施例7量取IOOml 95%的乙醇，加入3ml丙三醇、28g聚維酮K15充分振蕩溶解后加入 4g24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯，80°C下加熱攪拌約10分鐘，所得溶液倒入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀， 濃縮至18ml時取出于烘箱中干燥，所得固體粉碎過80目篩，即得本發(fā)明24-亞甲基環(huán)木菠 蘿醇阿魏酸酯固體分散體。實施例8量取200ml 95%的乙醇，加入3ml吐溫80、30g聚維酮K32充分振蕩溶解后加入 5g24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯，70°C下加熱攪拌約20分鐘，所得溶液倒入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀， 濃縮至15ml時取出于烘箱中干燥，所得固體粉碎過80目篩，即得本發(fā)明24-亞甲基環(huán)木菠 蘿醇阿魏酸酯固體分散體。實施例9取IOOml 95 %的乙醇，加入2ml吐溫60、20g聚維酮K15充分振蕩溶解加入 5g24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯，80°C下加熱攪拌約10分鐘，所得溶液倒入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀， 濃縮至15ml左右時取出于烘箱中干燥，所得固體粉碎過80目篩，即得本發(fā)明24-亞甲基環(huán) 木菠蘿醇阿魏酸酯固體分散體。實施例10量取IOOml 95%的乙醇，加入5ml丙二醇、50g聚維酮K15充分振蕩溶解后加入 6g24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯，80°C下加熱攪拌約10分鐘，所得溶液倒入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀， 濃縮至15ml左右時取出于烘箱中干燥，所得固體粉碎過80目篩，即得本發(fā)明24-亞甲基環(huán) 木菠蘿醇阿魏酸酯固體分散體。實施例11
實施例6的24-亞甲基環(huán)木菠蘿 醇阿魏酸酯固體分散體9g微晶纖維素8g交聯(lián)聚維酮3g硬脂酸鎂0.5g 將實施例6的24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯固體分散體、微晶纖維素、交聯(lián)聚維 酮、硬脂酸鎂分別過80目篩備用。按照上述表格稱取24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯固體 分散體、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得本發(fā)明片劑，共100片。
實施例1權(quán)利要求
1.一種24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯固體分散體，包含24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏 酸酯和作為固體分散體載體的聚維酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的固體分散體，所述聚維酮分子量為5000D 50000D。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的固體分散體，所述聚維酮是聚維酮K15、聚維酮K30、聚維酮K90中 的一種或一種以上的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的固體分散體，聚維酮與24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯的質(zhì)量比 為 2 1 40 1。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的固體分散體，聚維酮與24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯的質(zhì)量比 為 4 1 20 1。
6.根據(jù)上述任一權(quán)利要求的固體分散體，還包含協(xié)同劑，所述協(xié)同劑選自多元醇、泊洛 沙姆、維生素E、卵磷脂、硬脂酸聚烴氧酯、吐溫中的一種或一種以上的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的固體分散體，24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯、聚維酮、協(xié)同劑的 質(zhì)量比為1 2 20 0. 2 5。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的固體分散體，所述多元醇是乙二醇、丙二醇、丙三醇中的一種或一 種以上的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求6的固體分散體，所述吐溫是吐溫40、吐溫60、吐溫80中的一種或一 種以上的混合物。
10.一種制備上述任一權(quán)利要求的固體分散體的方法，包括把24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇 阿魏酸酯、聚維酮溶解于有機(jī)溶劑中，回收有機(jī)溶劑并干燥的步驟。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，所述有機(jī)溶劑選自醇、乙酸乙酯、丙酮中的一種或一種以 上的混合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，所述醇是乙醇或乙醇水溶液。
13.一種藥物制劑，含有權(quán)利要求1的24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯固體分散體。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的制劑，是口服制劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的制劑，所述口服劑型是膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑或滴丸劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯的固體分散體，包含24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯和作為載體材料的聚維酮。進(jìn)一步的本發(fā)明公開了該固體分散體的藥用制劑和制備方法。實驗表明，本發(fā)明固體分散體在溶出度、穩(wěn)定性、水溶性，生物利用度等技術(shù)指標(biāo)上取得了明顯的技術(shù)進(jìn)步。
文檔編號A61K9/14GK102058515SQ200910238088
公開日2011年5月18日 申請日期2009年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月18日
發(fā)明者王雷波, 郝守祝 申請人:北京世紀(jì)博康醫(yī)藥科技有限公司