專利名稱：：奧美拉唑鈉凍干粉針劑及制備方法和質(zhì)量控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種質(zhì)子泵抑制藥物及制備方法和質(zhì)量控制方法，特別涉及奧美拉唑鈉凍干粉針劑及制備方法和質(zhì)量控制方法，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。
背景技術(shù)：
：奧美拉唑鈉為胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵抑制劑，能特異性地抑制壁細(xì)胞頂端膜構(gòu)成的分泌性微管和胞漿內(nèi)的管狀泡上的H+、K+-ATP酶，從而有效地抑制胃酸的分泌。由于H+、K+-ATP酶是壁細(xì)胞泌酸的最后一個(gè)過程，故本品抑酸能力強(qiáng)大。它不僅能非競(jìng)爭(zhēng)性抑制促胃液素、組胺、膽堿及食物、剌激迷走神經(jīng)等引起的胃酸分泌，而且能抑制不受膽堿或^受體阻斷劑影響的部分基礎(chǔ)胃酸分泌，對(duì)^受體拮抗劑不能抑制的由二丁基環(huán)腺苷酸(DcAMP)剌激引起的胃酸分泌也有強(qiáng)而持久的抑制作用。本品對(duì)胃蛋白酶分泌也有抑制作用，對(duì)胃黏膜血流量改變不明顯，也不影響體溫、胃腔溫度、動(dòng)脈血壓、靜脈血紅蛋白、動(dòng)脈氧分壓、二氧化碳分壓及動(dòng)脈血pH。主要成份是奧美拉唑鈉，其化學(xué)名稱5-甲氧基_2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]_亞磺?；鶀_1H-苯并咪唑鈉一水合物。分子式C17H18N3Na03S*H20;分子量385.41。200610042004.1中公開了"一種穩(wěn)定的注射用奧美拉唑鈉制劑"，指出用甘露醇和乙二胺四乙酸二鈉作輔料，發(fā)明了一種穩(wěn)定的剌激性小的且不需配有專用溶劑的注射用奧美拉唑鈉。該制劑中使用甘露醇作賦形劑，得到的制劑復(fù)溶后溶液不溶性微粒超標(biāo)，不符合現(xiàn)有注射劑基本標(biāo)準(zhǔn)。200810001181.4中公開了"一種奧美拉唑鈉凍干粉針劑及其制備方法"，保護(hù)的是其產(chǎn)品的制備方法，加入檸檬酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值。200810062160.3中公開了"一種奧美拉唑鈉凍干粉針劑及制備方法"，通過輔料P-環(huán)糊精或羥丙基-e-環(huán)糊精和亞硫酸鈉保證了制劑的穩(wěn)定性，澄清度，用硼砂-碳酸鈉緩沖液穩(wěn)定了PH值的變化，用依地酸鈣鈉代替乙二胺四乙酸二鈉緩解骨鈣流失。該專利申請(qǐng)采用13-環(huán)糊精為輔料，是通過包合藥物的有效成分奧美拉唑鈉而確保制劑的穩(wěn)定性，但同時(shí)在進(jìn)入人體后藥物的有效成分不易被釋放，結(jié)果導(dǎo)致藥物的療效降低，副作用加大。目前上市的奧美拉唑鈉凍干粉針劑的不溶性微粒和有關(guān)物質(zhì)的問題一直困擾該產(chǎn)品的使用，輔料是影響其不溶性微粒的重要因素，如甘露醇、P_環(huán)糊精等，但如果不用輔料其藥物的成型性、穩(wěn)定性又很難保證。本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)不加賦形劑，通過抗氧劑與螯合劑聯(lián)合應(yīng)用，調(diào)節(jié)制備過程中中間體溶液ra值在一定的范圍，以及控制凍干過程中各階段溫度，能夠很好地解決奧美拉唑鈉上述問題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個(gè)目的是提供奧美拉唑鈉凍干粉針劑；本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供奧美拉唑鈉凍干粉針劑的制備方法；本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供奧美拉唑鈉凍干粉針劑的質(zhì)量控制方法。本發(fā)明主要是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的注射用奧美拉唑鈉凍干粉針劑由藥物活性成分奧美拉唑鈉、依地酸二鈉和無水亞硫酸鈉組成。其中奧美拉唑鈉與依地酸二鈉的重量比是28-85:1，優(yōu)選重量比是56.8:1。其中奧美拉唑鈉與無水亞硫酸鈉的重量比是21-85:1，優(yōu)選重量比是42.6:1。奧美拉唑鈉凍干粉針劑的制備方法如下取處方量約90%的常溫注射用水，加入依地酸二鈉和無水亞硫酸鈉，攪拌至完全溶解；將原料加入，攪拌至完全溶解；檢測(cè)溶液的ra值，并用NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值；加入針用活性炭，攪拌吸附，脫炭、除菌過濾；補(bǔ)加注射用水至處方量；中間體檢驗(yàn)、灌裝；凍干，壓塞。其中間體溶液pH值范圍控制在9.5-12.0，優(yōu)選為10.1_11.1之間，最優(yōu)選為10.7-10.9。其中冷干過程中預(yù)凍溫度控制在_35°〇以下，一次升溫溫度控制在_3°C『C，二次升溫溫度控制在28°C42°C。本發(fā)明奧美拉唑鈉凍干粉針劑的質(zhì)量控制方法如下含量檢測(cè)方法照高效液相色譜法色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-四丁基硫酸氫銨緩沖液(pH7.4)-磷酸鹽緩沖液(pH7.4)(33-37:4-8:63-55)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為280nm;理論塔板數(shù)按奧美拉唑峰計(jì)算應(yīng)不低于2000，奧美拉唑峰與H168/66雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)不小于3.0;測(cè)定法取本發(fā)明藥物5個(gè)制劑單位，精密稱定，傾出內(nèi)容物；精密稱定空瓶重量，求出平均裝量；精密稱取內(nèi)容物適量，加稀釋劑溶解，制成供試品溶液；取奧美拉唑鈉對(duì)照品適量，精密稱定，加稀釋劑制成對(duì)照品溶液；取上述兩種溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。按平均裝量計(jì)算，含奧美拉唑鈉以奧美拉唑(C17H19N303S)計(jì)應(yīng)為標(biāo)示量的93.0%107.0%。有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-四丁基硫酸氫銨緩沖液(pH7.4)-磷酸鹽緩沖液(pH7.4)(33-37:4_8:63-55)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為280nm;理論塔板數(shù)按奧美拉唑峰計(jì)算應(yīng)不低于2000，奧美拉唑峰與H168/66雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)不小于3.0;精密稱取本發(fā)明藥物適量，加稀釋劑溶解制成供試品溶液；量取供試品溶液適量，加稀釋劑制成預(yù)試溶液；取預(yù)試溶液注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為記錄儀滿量程的10%;再取供試品溶液注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的2-4倍；供試品溶液色譜圖H168/66雜質(zhì)峰不得大于總峰面積的0.3%;最大雜質(zhì)的峰面積均不得大于總峰面積的1.0%;總雜質(zhì)的峰面積不得大于總峰面積的2.5%。本發(fā)明注射用奧美拉唑鈉藥物組合物凍干粉針劑的質(zhì)量控制方法優(yōu)選如下含量檢測(cè)方法照高效液相色譜法色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-四丁基硫酸氫銨緩沖液(pH7.4)-磷酸鹽緩沖液(pH7.4)(35:6:59)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為280nm;理論塔板數(shù)按奧美拉唑峰計(jì)算應(yīng)不低于2000，奧美拉唑峰與H168/66雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)不小于3.0;測(cè)定法取本發(fā)明藥物5瓶，精密稱定，傾出內(nèi)容物；精密稱定空瓶重量，求出平均裝量；精密稱取內(nèi)容物適量，加稀釋劑溶解并制成每lml中約含奧美拉唑O.lmg的溶液，作為供試品溶液；取奧美拉唑鈉對(duì)照品適量，精密稱定，加稀釋劑制成每lml中約含0.lmg的溶液，作為對(duì)照品溶液；取上述兩種溶液各20ia，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，結(jié)果再乘以0.940，即得；按平均裝量計(jì)算，含奧美拉唑鈉以奧美拉唑(C17H19N303S)計(jì)應(yīng)為標(biāo)示量的93.0%107.0%。有關(guān)物質(zhì)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-四丁基硫酸氫銨緩沖液(pH7.4)-磷酸鹽緩沖液(pH7.4)(35:6:59)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為280nm;理論塔板數(shù)按奧美拉唑峰計(jì)算應(yīng)不低于2000，奧美拉唑峰與H168/66雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)不小于3.0;精密稱取本發(fā)明藥物內(nèi)容物適量，加稀釋劑溶解并制成每lml中約含奧美拉唑0.lmg的溶液，作為供試品溶液；量取供試品溶液適量，加稀釋劑制成每lml中含奧美拉唑1Pg的溶液，作為預(yù)試溶液；取預(yù)試溶液20ii1注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為記錄儀滿量程的10%;再取供試品溶液20iU注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3倍。供試品溶液色譜圖H168/66雜質(zhì)峰不得大于總峰面積的0.3%;最大雜質(zhì)的峰面積均不得大于總峰面積的1.0%;總雜質(zhì)的峰面積不得大于總峰面積的2.5%。其中試驗(yàn)所用緩沖液(1)磷酸鹽緩沖液(pH7.4):取磷酸二氫鈉(NaH2P04H20)0.166g與磷酸氫二鈉(Na2HP0412H20)1.074g，加水使溶解并稀釋至1000ml，pH值應(yīng)為7.4，即得。(2)四丁基硫酸氫銨緩沖液(pH7.4):取四丁基硫酸氫銨6.78g與氫氧化鈉0.8g，加磷酸鹽緩沖液(PH7.4)使溶解并稀釋至lOOOml，即得。(3)磷酸鹽緩沖液(pHll.0):取磷酸二氫鈉(NaH2P04H20)0.34g與磷酸氫二鈉(Na2HP0412H20)0.63g，加水溶解并稀釋至lOOOml，用磷酸調(diào)節(jié)pH值至11.0，即得。(4)稀釋劑取乙腈200ml，加磷酸鹽緩沖液(pHll.0)稀釋至lOOOml，即得(需新鮮配制)。本發(fā)明人通過奧美拉唑鈉凍干粉針劑中處方的篩選，抗氧劑與螯合劑的聯(lián)合應(yīng)用，中間體溶液pH值的控制，凍干過程中最低共熔點(diǎn)的摸索，凍干條件的控制等創(chuàng)造性勞動(dòng)，很好地解決了奧美拉唑鈉凍干粉針劑不溶性微粒和有關(guān)物質(zhì)問題，使其制劑含量、有關(guān)物質(zhì)都較現(xiàn)有技術(shù)更佳。并發(fā)明了一種靈敏度高、專屬性強(qiáng)、精密度好、穩(wěn)定性好的質(zhì)量控制方法，能很好地控制本發(fā)明藥物的質(zhì)量。有益的技術(shù)效果下述實(shí)驗(yàn)例和實(shí)施例用于進(jìn)一步說明但不限于本發(fā)明。試驗(yàn)例1賦形劑的選擇在加速(在溫度40°C±2°C，相對(duì)濕度75%±5%)的條件下放置3個(gè)月，考察樣6品的含量、有關(guān)物質(zhì)、性狀、成型性、不溶性微粒等各項(xiàng)指標(biāo)的變化。按以下處方，分別稱取原輔料，取處方量約90%的常溫注射用水，加入下列所示輔料，攪拌至完全溶解。加入奧美拉唑鈉，攪拌至完全溶解。檢測(cè)溶液的pH值，并用NaOH溶液調(diào)PH值至10.5;加入0.1%(W/V)的針用活性炭，攪拌吸附20分鐘，脫炭、除菌過濾；補(bǔ)加注射用水至處方量；中間體檢驗(yàn)、灌裝；凍干，檢驗(yàn)。結(jié)果見下表賦形劑的選擇<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由試驗(yàn)結(jié)果可知處方1-6含有甘露醇、右旋糖酐、乳糖的制劑的不溶性微粒均不合格。處方7不加輔料則明顯改善制劑的不溶性微粒，且不影響其凍干品成型性，但奧美拉唑鈉藥物存在不穩(wěn)定、易氧化等問題，因此，初步確認(rèn)處方中不加賦形劑，進(jìn)一步考察加入抗氧劑對(duì)含量、有關(guān)物質(zhì)的改善情況。試驗(yàn)例2抗氧劑的選擇在加速(在溫度40°C±2°C，相對(duì)濕度75%±5%)的條件下放置3個(gè)月，考察樣品的含量、有關(guān)物質(zhì)、性狀、不溶性微粒等各項(xiàng)指標(biāo)的變化。按以下處方，分別稱取原輔料，取處方量約90%的常溫注射用水，加入下列所示輔料，攪拌至完全溶解。加入奧美拉唑鈉，攪拌至完全溶解。檢測(cè)溶液的pH值，并用NaOH溶液調(diào)PH值至10.5;加入0.1%(W/V)的針用活性炭，攪拌吸附20分鐘，脫炭、除菌過濾；補(bǔ)加注射用水至處方量；中間體檢驗(yàn)、灌裝；凍干，檢驗(yàn)。結(jié)果見下表抗氧劑的選擇<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>由試驗(yàn)結(jié)果可知加速條件下放置3個(gè)月，處方1-5加入抗氧劑得到的制劑有關(guān)物質(zhì)和含量變化不明顯，其中處方2、5有關(guān)物質(zhì)的變化較小，但處方5加入甘露醇得到制劑不溶性微粒項(xiàng)不符合規(guī)定，處方6不加甘露醇和抗氧劑得到的制劑不溶性微粒雖合格，但經(jīng)加速條件下放置3個(gè)月后有關(guān)物質(zhì)增加明顯，進(jìn)一步驗(yàn)證不溶性微粒與加入賦形劑有關(guān)。綜合以上說明，在處方中加入抗氧劑可明顯改善藥物穩(wěn)定性，其中加入無水亞硫酸鈉得到的制劑有關(guān)物質(zhì)的變化較小，因此，以無水亞硫酸鈉最佳。試驗(yàn)例3金屬離子螯合劑的選擇在加速(在溫度4(TC±2°〇，相對(duì)濕度75%±5%)的條件下放置3個(gè)月，考察樣品的含量、有關(guān)物質(zhì)、性狀、不溶性微粒等各項(xiàng)指標(biāo)的變化。本發(fā)明藥物為無菌凍干制劑，為了防止金屬離子對(duì)藥物自身氧化的催化作用，我們向本發(fā)明制劑中加入了一定量的金屬離子螯合劑。按以下處方，分別稱取原輔料，取處方量約90%的常溫注射用水，加入下列所示輔料，攪拌至完全溶解。加入奧美拉唑鈉，攪拌至完全溶解。檢測(cè)溶液的ra值，并用NaOH溶液調(diào)PH值至10.5;加入0.1%(W/V)的針用活性炭，攪拌吸附20分鐘，脫炭、除菌過濾；補(bǔ)加注射用水至處方量；中間體檢驗(yàn)、灌裝；凍干，檢驗(yàn)。結(jié)果見下表金屬離子螯合劑的選擇8<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>由試驗(yàn)結(jié)果可知加入螯合劑的處方1、2，加速條件下放置3個(gè)月有關(guān)物質(zhì)基本保持不變，且處方2最優(yōu)；而只加螯合劑的處方3、4和只加抗氧劑的處方5有關(guān)物質(zhì)變化較為明顯，超過3%，所以本發(fā)明藥物選擇依地酸二鈉作為螯合劑最優(yōu)，并且與抗氧劑無水亞硫酸鈉聯(lián)合應(yīng)用。試驗(yàn)例4抗氧劑用量的選擇在加速(在溫度4(TC±2"，相對(duì)濕度75%±5%)的條件下放置3個(gè)月，考察樣品的pH值、含量、有關(guān)物質(zhì)、性狀等各項(xiàng)指標(biāo)的變化。奧美拉唑鈉42.6g、依地酸二鈉1.0g、無水亞硫酸鈉按下表所示、注射用水1000ml。取處方量約90%的常溫注射用水，加入依地酸二鈉和無水亞硫酸鈉，攪拌至完全溶解。加入奧美拉唑鈉，攪拌至完全溶解。檢測(cè)溶液的ra值，并用NaOH溶液調(diào)pH值至10.5;加入O.1%(W/V)的針用活性炭，攪拌吸附20分鐘，脫炭、除菌過濾；補(bǔ)加注射用水至處方量；中間體檢驗(yàn)、灌裝；凍干，檢驗(yàn)。結(jié)果見下表抗氧劑用量的選擇<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>由試驗(yàn)結(jié)果可知加入無水亞硫酸鈉O.lg處方加速條件下放置3個(gè)月有關(guān)物質(zhì)增加明顯，超過2.5%。加入其他量無水亞硫酸鈉制劑有關(guān)物質(zhì)無明顯變化。綜合考慮臨床用藥安全性，奧美拉唑鈉與無水亞硫酸鈉的重量比是21-85:1，優(yōu)選重量比是42.6:1。試驗(yàn)例5金屬離子螯合劑用量的選擇在加速(在溫度4(TC±2°〇，相對(duì)濕度75%±5%)的條件下放置3個(gè)月，考察樣品的pH值、含量、有關(guān)物質(zhì)、性狀等各項(xiàng)指標(biāo)的變化。奧美拉唑鈉42.6g、依地酸二鈉按下表所示、無水亞硫酸鈉1.0g、注射用水1000ml。取處方量約90%的常溫注射用水，加入依地酸二鈉和無水亞硫酸鈉，攪拌至完全溶解。加入奧美拉唑鈉，攪拌至完全溶解。檢測(cè)溶液的ra值，并用NaOH溶液調(diào)pH值至10.5;加入O.1%(W/V)的針用活性炭，攪拌吸附20分鐘，脫炭、除菌過濾；補(bǔ)加注射用水至處方量；中間體檢驗(yàn)、灌裝；凍干，檢驗(yàn)。結(jié)果見下表金屬離子螯合劑用量的選擇10<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>0.1%(W/V)的針用活性炭，攪拌吸附20分鐘，脫炭、除菌過濾；補(bǔ)加注射用水至處方量；中間體檢驗(yàn)、灌裝；凍干，檢驗(yàn)。結(jié)果見下表pH值范圍的確定<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>由試驗(yàn)結(jié)果可知奧美拉唑鈉凍干粉針劑當(dāng)pH值低于9.5有關(guān)物質(zhì)超過規(guī)定限度，在pH值在9.5以上各項(xiàng)指標(biāo)較好，pH值10.7-10.9范圍內(nèi)有關(guān)物質(zhì)無明顯變化。綜合人體耐受性控制其pH值在9.5-12.O之間，優(yōu)選IO.1-11.l之間，最優(yōu)選pH值為10.7-10.9。經(jīng)溶血試驗(yàn)及血管剌激試驗(yàn)，證明在該pH值范圍內(nèi)本制劑無溶血現(xiàn)象，對(duì)血管無任何剌激性。試驗(yàn)例8最低共熔點(diǎn)的測(cè)定采用先冷卻再加熱的方法，這樣可避免出現(xiàn)過冷現(xiàn)象，所測(cè)的共熔點(diǎn)更準(zhǔn)確。經(jīng)試驗(yàn)測(cè)定，奧美拉唑鈉的最低共熔點(diǎn)為_4.5t:，從而確定凍干工藝的預(yù)凍考察溫度為_35°C以下。試驗(yàn)例9凍干工藝的篩選冷凍干燥分為三個(gè)階段預(yù)凍、低溫真空升華，高溫干燥。根據(jù)凍干過程設(shè)計(jì)了三種冷凍干燥條件進(jìn)行實(shí)驗(yàn)選擇，將凍干箱真空度抽至10Pa以下，不同凍干結(jié)果見下表凍千工藝的篩選指標(biāo)23預(yù)凍溫度rc)-20°C-25°C-35°C預(yù)凍時(shí)間(h)233低溫升華溫度rc)-20。C0°C-25°C0°C-35。C0。C低溫升華時(shí)問(h)1014〗8向禮'i.—十一'fer/Vi.乂蔓(C)020025028高溫T'燥吋問(h)223保溫溫度fC)202528保溫時(shí)間(h)333性狀白色塊狀物白色塊狀物白色塊狀物成型性差較差好溶解性較差較好好含水量2.32%2.02%1.87%機(jī)械強(qiáng)度較好較好好由試驗(yàn)結(jié)果可知按照凍干工藝3制備的樣品各項(xiàng)指標(biāo)較好，工藝1、2制備的樣品成型性、溶解性較差，因此我們優(yōu)選凍干工藝3，其凍干工藝為開啟前箱制冷，使制品溫度降至_25°C以下，時(shí)間約為23hr;開啟后箱制冷將冷凝器溫度降低至-35°C;將凍干箱真空度抽至lOPa以下；一次升溫設(shè)定導(dǎo)熱油溫度為-3°C8°C;當(dāng)導(dǎo)熱油溫度達(dá)到設(shè)定溫度25hr后，每隔2hr提高導(dǎo)熱油溫度1°C2°C，直到所有制品溫度均過0°C，繼續(xù)保溫26hr，一次升華結(jié)束；二次升溫設(shè)定導(dǎo)熱油溫度為28t:42t:;當(dāng)導(dǎo)熱油溫度曲線與制品溫度曲線平行時(shí)，繼續(xù)保溫23hr，凍干結(jié)束；凍干結(jié)束后，進(jìn)行壓塞。試驗(yàn)例10有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法的選擇為使制得的成品質(zhì)量得到更好的控制，擬采用高效液相法(中國藥典2005年版二部附錄VD)對(duì)本發(fā)明實(shí)施例l制得的樣品的有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行檢查，并進(jìn)行了相關(guān)的方法學(xué)研允。1色譜條件儀器島津LC-10Atvp高效液相色譜儀，SPD-10Avp紫外可見檢測(cè)器，Anastar色譜工作站。試劑乙腈(色譜純)；磷酸二氫鈉(分析純)；磷酸氫二鈉(分析純)；磷酸鈉(分析純)；四丁基硫酸氫銨(分析純)；重蒸水。色譜條件以十八烷基硅烷鍵合硅膠(4.6mmX150mm，5iim)為固定相，以乙腈-四丁基硫酸氫銨緩沖液(pH7.4)-磷酸鹽緩沖液(pH7.4)(35:6:59)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為280nm。2試驗(yàn)所用緩沖液(1)磷酸鹽緩沖液(pH7.4):取磷酸二氫鈉(NaH2P04H20)0.166g與磷酸氫二鈉(Na2HP0412H20)1.074g，加水使溶解并稀釋至1000ml，pH值應(yīng)為7.4，即得。(2)四丁基硫酸氫銨緩沖液(pH7.4):取四丁基硫酸氫銨6.78g與氫氧化鈉0.8g，加磷酸鹽緩沖液(PH7.4)使溶解并稀釋至1000ml,即得。(3)磷酸鹽緩沖液(pHll.0):取磷酸二氫鈉(NaH2P04H20)0.34g與磷酸氫二鈉(Na2HP0412H20)0.627g，加水溶解并稀釋至lOOOml，用磷酸調(diào)節(jié)pH值至11.0，即得。(4)稀釋劑取乙腈200ml，加磷酸鹽緩沖液(pHll.0)稀釋至1000ml，即得(需新鮮配制)。3系統(tǒng)適用性試驗(yàn)取本發(fā)明實(shí)施例1樣品適量，用稀釋劑制成約含0.lmg/ml的溶液，按上述色譜條件，進(jìn)樣20iU。奧美拉唑峰保留時(shí)間為6.497分鐘，理論板數(shù)為6676，主峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度分別為3.404、7.452。規(guī)定理論板數(shù)按奧美拉唑峰計(jì)算應(yīng)不低于2000，主峰與相鄰雜質(zhì)峰分離度大于3.0。4.l原料的破壞試驗(yàn)取奧美拉唑鈉原料適量，加稀釋劑制成1ml約含0.2mg的溶液，作為供試品溶液A。酸破壞取供試品溶液A5ml，滴加濃鹽酸5滴，于6(TC烘箱中放置3小時(shí)，取出放冷，用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至中性，過濾，進(jìn)樣20ill。堿破壞取供試品溶液A5ml，滴加飽和氫氧化鈉溶液5滴，于6(TC烘箱中放置3小時(shí)，取出放冷，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH值至中性，過濾，進(jìn)樣20ill。氧化破壞取供試品溶液A5ml，滴加高錳酸鉀溶液5滴，于6(TC烘箱中放置3小時(shí)，取出放冷，過濾，進(jìn)樣20iU。高溫破壞取供試品溶液A5ml，放置于6(TC烘箱內(nèi)8小時(shí)，取出放冷，過濾，取續(xù)濾液20iU進(jìn)樣。光照破壞取供試品溶液A5ml，在4500LX照度下放置12小時(shí)，取出放冷，過濾，取續(xù)濾液20iU進(jìn)樣。4.2樣品的破壞試驗(yàn)取本發(fā)明實(shí)施例1制得的樣品適量，加稀釋劑制成每lml中約含O.2mg溶液，作為供試品溶液B。樣品酸破壞產(chǎn)物制備取供試品溶液B10ml，加濃鹽酸5滴，放置于6(TC烘箱內(nèi)3小時(shí)，取出放冷，用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至中性，過濾，取續(xù)濾液20iil進(jìn)樣。樣品堿破壞產(chǎn)物制備取供試品溶液B10ml，加飽和氫氧化鈉溶液5滴，放置于6(TC烘箱內(nèi)3小時(shí)，取出放冷，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH值至中性，過濾，取續(xù)濾液20iU進(jìn)樣。樣品氧化破壞產(chǎn)物制備取供試品溶液B10ml，加高錳酸鉀溶液5滴，放置于6(TC烘箱內(nèi)3小時(shí)，取出放冷，過濾，取續(xù)濾液20iU進(jìn)樣。樣品高溫破壞產(chǎn)物制備取供試品溶液B10ml，放置于6(TC烘箱內(nèi)8小時(shí)，取出放冷，過濾，取續(xù)濾液20iil進(jìn)樣。樣品光照破壞產(chǎn)物制備取供試品溶液B10ml，在4500LX照度下放置12小時(shí)，取14出放冷，過濾，取續(xù)濾液20ii1進(jìn)樣。酸堿空白溶劑的制備取稀釋劑約5ml，加濃鹽酸5滴，放置于6(TC烘箱內(nèi)3小時(shí)，取出放冷，用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至中性，過濾，取續(xù)濾液20iil進(jìn)樣。輔料空白溶液的制備按制劑處方量，去除主藥外，加稀釋劑制成空白輔料溶液，進(jìn)樣20iU，記錄色譜圖。由色譜圖知，輔料基本無吸收。見附圖18。空白溶劑的制備取稀釋劑20iU進(jìn)樣。由上述破壞產(chǎn)物可知，原料與樣品在酸、堿、氧化、高溫、光照條件下均有降解產(chǎn)物生成，各降解產(chǎn)物與主成分峰均能達(dá)到較好的分離?？瞻自囼?yàn)表明輔料不干擾主藥的測(cè)定。試驗(yàn)結(jié)果表明此色譜條件能夠滿足本發(fā)明藥物組合物的有關(guān)物質(zhì)檢查的要求。分析上述空白溶劑及輔料，結(jié)果表明空白溶劑及輔料峰都在2min之前，而奧美拉唑的降解產(chǎn)物都在2min之后，輔料并不干擾主成分的有關(guān)物質(zhì)測(cè)定，所以計(jì)算有關(guān)物質(zhì)時(shí)，與奧美拉唑鈉峰相對(duì)保留時(shí)間約為0.31之前的空白溶劑及輔料峰除外。5最小檢出量檢測(cè)精密稱取奧美拉唑鈉10.8mg，按奧美拉唑計(jì)9.6mg，加稀釋劑溶解并制成約0.002mg/ml的濃度，精密量取5ml置100ml容量瓶中，用稀釋劑溶解并稀釋至刻度，搖勻，取此溶液20ii1進(jìn)樣，記錄色譜圖。得主峰峰面積為1754，峰高約為基線噪音的3倍，因此計(jì)算最小檢出量為1.92ng。6H168/66雜質(zhì)峰的定位精密稱取H168/66雜質(zhì)對(duì)照品適量，加稀釋劑溶解并制成lmg/ml的濃度，精密量取適量用稀釋劑制成每lml中含0.6iig的溶液作為對(duì)照溶液，取對(duì)照溶液20iU注入液相色譜儀。H168/66峰的出峰時(shí)間為9.162min，另取奧美拉唑鈉原料適量，加稀釋劑制成每lml中含奧美拉唑0.lmg的溶液作為供試品溶液，取供試品溶液20y1注入液相色譜儀。奧美拉唑峰的保留時(shí)間在6.360min。取H168/66對(duì)照品溶液(lmg/ml的濃度)適量加至供試品溶液中，取該溶液進(jìn)樣20iU。奧美拉唑峰的保留時(shí)間在6.317min，H168/66峰的保留時(shí)間為9.108min，計(jì)算H168/66的峰與主峰的相對(duì)保留時(shí)間約為1.44，二者的分離度為4.771。7H168/66雜質(zhì)峰的最小檢出量精密稱取H168/66雜質(zhì)對(duì)照品10.2mg，加稀釋劑溶解并制成lmg/ml的濃度，精密量取適量用稀釋劑制成每lml中含0.6iig的溶液作為對(duì)照溶液，精密量取lml置10ml容量瓶中，用稀釋劑溶解并稀釋至刻度，搖勻，取此溶液20iU進(jìn)樣。得主峰峰面積為1070，峰高約為基線噪音的3倍，因此計(jì)算最小檢出量為1.224ng。8H168/66雜質(zhì)的限度奧美拉唑鈉凍干粉針劑質(zhì)量控制方法中規(guī)定H168/66峰面積不得大于總峰面積的1.0X;如H168/66的峰面積大于總峰面積的O.3%，則用外標(biāo)法以峰面積計(jì)算。根據(jù)本發(fā)明藥物組合物加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)考察結(jié)果，將限度定為與主峰相對(duì)保留時(shí)間約為1.44處如顯雜質(zhì)峰，其峰面積不得大于總峰面積的0.3%。9有關(guān)物質(zhì)測(cè)定法取本發(fā)明實(shí)施例1制得的樣品內(nèi)容物適量，加稀釋劑溶解并制成每lml中約含奧美拉唑O.lmg的溶液，作為供試品溶液；量取供試品溶液適量，加稀釋劑制成每lml中約含1Pg的溶液，作為預(yù)試溶液。取預(yù)試溶液201注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的10%;再取供試品溶液20注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3倍。供試品溶液色譜圖如顯雜質(zhì)峰(與主峰相對(duì)保留時(shí)間約為0.31以前的輔料峰除外)，H168/66雜質(zhì)峰(與主峰相對(duì)保留時(shí)間約為1.44的雜質(zhì)峰)不得大于總峰面積的0.3%;其他單個(gè)雜質(zhì)的峰面積均不得大于總峰面積的1.0%;總雜質(zhì)的峰面積不得大于總峰面積的2.5%。試驗(yàn)例11含量測(cè)定方法的選擇采用高效液相法對(duì)本發(fā)明實(shí)施例1制得的樣品的含量進(jìn)行檢查，并進(jìn)行了方法學(xué)研究。l含量測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)曲線精密稱取奧美拉唑鈉對(duì)照品28.2mg(水分5.26%，含量100.02%)，按奧美拉唑計(jì)25.lmg，置50ml量瓶中，加稀釋劑溶解并稀釋至刻度，搖勻，分別準(zhǔn)確量取0.5ml、1.0ml、1.5ml、2.0ml、3.0ml、4.0ml分別置于10ml容量瓶中，加稀釋劑稀釋至刻度，搖勻。分別取各溶液20iU，注入液相色譜儀。結(jié)果見下表。含量測(cè)定線性關(guān)系試驗(yàn)結(jié)果濃度C(ug/ml)25.150.275.3100.4150.6200.8峰面積169328314046512107357288294543321525772401峰面積269479414078752112694287657543413025786550平均峰面積69403914062632118031287976043367275779476以峰面積A對(duì)濃度C(yg/ml)進(jìn)行線性回歸，得線性方程為A=2.9042X104C-47607R=0.9999試驗(yàn)結(jié)果表明奧美拉唑峰面積A與溶液濃度C在25.1200.8yg/ml范圍內(nèi)線性關(guān)系較好。2精密度試驗(yàn)精密稱取本發(fā)明實(shí)施例1制得的樣品適量，加稀釋劑溶解并稀釋制成每1ml約含奧美拉唑O.lmg的溶液，搖勻，作為供試品溶液；精密量取20iil注入液相色譜儀，分別進(jìn)樣6次。測(cè)定結(jié)果見下表。含量測(cè)定精密度試驗(yàn)數(shù)據(jù)次數(shù)123456峰面積285399428271252835598286350028289802833289平均峰面積為2840414，RSD為0.52%。說明此方法精密度較好。3穩(wěn)定性試驗(yàn)精密稱取本發(fā)明實(shí)施例1制得的樣品適量，加稀釋劑溶解并稀釋制成每1ml約16含奧美拉唑0.lmg的溶液，搖勻，作為供試品溶液；分別于0、1、2、4、6、8小時(shí)，精密量取20yl，注入液相色譜儀。測(cè)定結(jié)果見下表。含量測(cè)定穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>平均值為2855402，RSD=0.48%，表明本法重復(fù)性較好。4回收率試驗(yàn)按處方量的80.0%、100.0%和120.0%分別精密稱取奧美拉唑鈉對(duì)照品及其他輔料，置250ml容量瓶中，加稀釋劑溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另精密稱取奧美拉唑鈉對(duì)照品適量，加稀釋劑制成濃度每lml約含奧美拉唑O.lmg的溶液，分別取上述溶液各201，注入液相色譜儀，按外標(biāo)法計(jì)算，得奧美拉唑鈉回收率。含量測(cè)定回收率試驗(yàn)數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>測(cè)定結(jié)果平均回收率為100.04%，RSD為0.35%，結(jié)果表明高效液相法測(cè)定本發(fā)明藥物組合物回收率較好，輔料不影響主藥測(cè)定。實(shí)驗(yàn)例12穩(wěn)定性試驗(yàn)1、樣品及試藥來源注射用奧美拉唑鈉，按照實(shí)施例l所述處方和工藝自制3批，批號(hào)分別為AZ1、AZ2、AZ3;奧美拉唑鈉對(duì)照品購自中國藥品生物制品檢定所。2、試驗(yàn)方法(1)加速穩(wěn)定性試驗(yàn)分別取3批樣品，按市售包裝，在溫度40°C±2°C，相對(duì)濕度75%±5%的條件下放置6個(gè)月，分別于1、2、3、6個(gè)月取樣，考察性狀、pH值、有關(guān)物質(zhì)、含量。結(jié)果見下表加速穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>由試驗(yàn)結(jié)果可知本發(fā)明藥物經(jīng)加速試驗(yàn)6個(gè)月，考察項(xiàng)目的檢測(cè)結(jié)果與0個(gè)月比較均無明顯變化，說明本發(fā)明藥物在上述試驗(yàn)條件下穩(wěn)定。(2)長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)按市售包裝，將樣品在溫度25t:土2。C，相對(duì)濕度60X±10%的條件下放置12個(gè)月，分別于0、3、6、9、12、18、24個(gè)月取樣，考察性狀、pH值、有關(guān)物質(zhì)、含量。結(jié)果見下表長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>由試驗(yàn)結(jié)果可知本發(fā)明藥物經(jīng)長(zhǎng)期試驗(yàn)考察24個(gè)月，考察項(xiàng)目的檢測(cè)結(jié)果與0個(gè)月比較均無明顯變化，說明本發(fā)明藥物在上述試驗(yàn)條件下穩(wěn)定。(3)配伍的穩(wěn)定性試驗(yàn)取按實(shí)施例1處方及工藝制得的成品，分別加入到5%葡萄糖溶液和0.9%氯化鈉注射液100ml中，搖勻，作為模擬配伍溶液A、B。分別于0、l、2、4、6、8小時(shí)檢查模擬配伍溶液A的性狀、澄明度、pH值后，精密量取模擬溶液A2.5ml，用5%葡萄糖稀釋至10ml，搖勻，作為供試品溶液A;取5X葡萄糖注射液作為空白溶液A。分別于0、1、2、4、6、8小時(shí)檢查模擬配伍溶液B的性狀、澄明度、pH值后，精密量取模擬溶液B2.5ml，用0.9%氯化鈉稀釋至10ml，搖勻，作為供試品溶液B。取0.9%氯化鈉注射液作為空白溶液B。分別取上述各溶液20iU進(jìn)樣。比較其性狀、澄明度、pH值、主峰面積、有關(guān)物質(zhì)(面積歸一化法)、5-羥甲基糠醛的變化，作為衡量穩(wěn)定性的指標(biāo)。5-羥甲基糠醛精密稱取5-羥甲基糠醛對(duì)照品適量，用水制成每lml中含3Pg的溶液，作為對(duì)照品溶液，取此溶液20U1進(jìn)樣，5-羥甲基糠醛色譜峰的保留時(shí)間在2.148min，不干擾主成分的測(cè)定，5-羥甲基糠醛峰面積為848573。故采用高效液相法考察5-羥甲基糠醛。測(cè)定方法取供試品溶液20ul進(jìn)樣，供試品溶液A中如顯5-羥甲基糠醛19的色譜峰，其峰面積不得大于對(duì)照品溶液主峰峰面積的5倍(對(duì)照品溶液折算成5%葡萄糖注射液)。5%葡萄糖注射液配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>0.9%氯化鈉注射液配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>5%葡萄糖注射液的配伍溶液平均主峰面積為3082598，RSD為0.30%;平均有關(guān)物質(zhì)為1.997%;平均5-羥甲基糠醛峰面積為292522，RSD為2.83%;其它考察指標(biāo)基本穩(wěn)定。結(jié)果表明奧美拉唑鈉凍干粉針劑在5%葡萄糖注射液中在6小時(shí)內(nèi)基本穩(wěn)定。其配伍可滿足臨床配伍需要。氯化鈉注射液的配伍溶液平均主峰面積為2752755，RSD為0.27%;平均有關(guān)物質(zhì)為2.085%。結(jié)果表明奧美拉唑鈉凍干粉針劑在氯化鈉注射液中在8小時(shí)內(nèi)基本穩(wěn)定。其配伍可滿足臨床配伍需要。試驗(yàn)例13對(duì)比試驗(yàn)X寸比樣品1奧美拉唑鈉40g注射用水加至2000ml凍干后制成1000瓶將處方量的奧美拉唑鈉加入配液缸中，加入1500ml注射用水?dāng)嚢柚镣耆芙猓儆?.05mol/L檸檬酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH至10.5，加入注射用水至處方量。加入總量0.05%的針用活性炭，攪拌15分鐘，過濾脫碳，將藥液用0.22i！m除菌微孔濾膜精濾，測(cè)定pH值、含量、半加塞。最后進(jìn)行冷凍干燥先將藥品從常溫降至-22.5t:，保溫30分鐘后，然后繼續(xù)降溫至_451:的溫度條件下預(yù)凍3小時(shí)；然后將藥品從_451:升溫至-25t:，保溫12小時(shí)，然后在-25°Cl(TC條件下減壓真空干燥，這過程總共時(shí)間為24小時(shí)，最后在35t:高溫干燥7小時(shí)，壓塞、軋蓋、全檢合格后包裝入成品庫。X寸比樣品2奧美拉唑鈉44.63g甘露醇200g注射用水加至3000ml凍干后制成1000瓶將處方量的奧美拉唑鈉與甘露醇原輔料加入配液缸中，加入2500ml注射用水?dāng)嚢柚镣耆芙?，再?.lmol/L檸檬酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH至10.3，加入注射用水至3000ml，得到稀釋后的溶液。在所述溶液中加入占稀釋后溶液重量0.05%的針用活性炭，攪拌20分鐘，過濾脫碳，得到濾液，再將濾液用0.22iim除菌微孔濾膜精濾，測(cè)定pH值、含量、半加塞。冷凍干燥先將藥品從常溫降至-22.5t:，保溫45分鐘后，然后繼續(xù)降溫至-45t:的溫度條件下預(yù)凍2小時(shí)；然后將藥品從-45t:升溫至-26t:，保溫10小時(shí)，然后在-26°Cl(TC條件下減壓真空干燥，這過程總共時(shí)間為28小時(shí)，最后在35t:高溫干燥8小時(shí)，壓塞、軋蓋、全檢合格后包裝入成品庫。對(duì)比樣品3按照實(shí)施例1處方和工藝制備樣品，得到對(duì)比樣品3。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>由試驗(yàn)結(jié)果可知對(duì)比樣品1、2長(zhǎng)期12個(gè)月的含量和有關(guān)物質(zhì)有明顯變化；對(duì)比樣品3加速試驗(yàn)6個(gè)月、長(zhǎng)期試驗(yàn)12個(gè)月的有關(guān)物質(zhì)無明顯變化。下述實(shí)施例均能夠?qū)崿F(xiàn)上述實(shí)驗(yàn)例所述的效果下列具體的實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但所述的實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。實(shí)施例1奧美拉唑鈉42.6g依地酸二鈉0.75g無水亞硫酸鈉1.0g注射用水加至1000ml共制1000支配制，取處方量約90%的常溫注射用水，加入依地酸二鈉和無水亞硫酸鈉，攪拌至完全溶解。將原料加入，攪拌至完全溶解。檢測(cè)溶液的ra值，并用NaOH溶液調(diào)至范圍10.7內(nèi)；加入O.1%(W/V)的針用活性炭，攪拌吸附20分鐘，脫炭、除菌過濾；補(bǔ)加注射用水至處方量；中間體檢驗(yàn)、灌裝；開啟前箱制冷，使制品溫度降至-25t:以下，時(shí)間約為23hr;開啟后箱制冷將冷凝器溫度降低至_35°C以下；將凍干箱真空度抽至lOPa以下；一次升溫設(shè)定導(dǎo)熱油溫度為_3°C8°C;當(dāng)導(dǎo)熱油溫度達(dá)到設(shè)定溫度25hr后，每隔2hr提高導(dǎo)熱油溫度1°C2°C，直到所有制品溫度均過0°C，繼續(xù)保溫26hr，一次升華結(jié)束；二次升溫設(shè)定導(dǎo)熱油溫度為28t:42t:;當(dāng)導(dǎo)熱油溫度曲線與制品溫度曲線平行時(shí)，繼續(xù)保溫23hr，凍干結(jié)束；凍干結(jié)束后，進(jìn)行壓塞。含量檢測(cè)方法照高效液相色譜法色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-四丁基硫酸氫銨緩沖液(pH7.4)-磷酸鹽緩沖液(pH7.4)(35:6:59)為流動(dòng)相。檢測(cè)波長(zhǎng)為280nm。理論塔板數(shù)按奧美拉唑峰計(jì)算應(yīng)不低于2000，奧美拉唑峰與H168/66雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)不小于3.0。測(cè)定法取本品5瓶，精密稱定，傾出內(nèi)容物；精密稱定空瓶重量，求出平均裝量；精密稱取內(nèi)容物適量，加稀釋劑溶解并制成每lml中約含奧美拉唑O.lmg的溶液，作為供試品溶液；取奧美拉唑鈉對(duì)照品適量，精密稱定，加稀釋劑制成每lml中約含0.lmg的溶液，作為對(duì)照品溶液。取上述兩種溶液各20ii1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，結(jié)果再乘以0.940，即得。按平均裝量計(jì)算，含奧美拉唑鈉以奧美拉唑(C17H19N303S)計(jì)應(yīng)為標(biāo)示量的93.0%107.0%。有關(guān)物質(zhì)精密稱取本發(fā)明藥物內(nèi)容物適量，加稀釋劑溶解并制成每lml中約含奧美拉唑0.lmg的溶液，作為供試品溶液；量取供試品溶液適量，加稀釋劑制成每lml中含奧美拉唑1Pg的溶液，作為預(yù)試溶液。照含量測(cè)定項(xiàng)下的色譜條件進(jìn)行試驗(yàn)，取預(yù)試溶液20iU注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為記錄儀滿量程的10%;再取供試品溶液20ii1注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3倍。供試品溶液色譜圖H168/66雜質(zhì)峰不得大于總峰面積的0.3%;最大雜質(zhì)的峰面積均不得大于總峰面積的1.0%;總雜質(zhì)的峰面積不得大于總峰面積的2.5%。其中試驗(yàn)所用緩沖液(1)磷酸鹽緩沖液(pH7.4):取磷酸二氫鈉(NaH2P04H20)0.166g與磷酸氫二鈉(Na2HP0412H20)1.074g，加水使溶解并稀釋至1000ml，pH值應(yīng)為7.4，即得。(2)四丁基硫酸氫銨緩沖液(pH7.4):取四丁基硫酸氫銨6.78g與氫氧化鈉0.8g，加磷酸鹽緩沖液(PH7.4)使溶解并稀釋至1000ml,即得。(3)磷酸鹽緩沖液(pHll.0):取磷酸二氫鈉(NaH2P04H20)0.34g與磷酸氫二鈉(Na2HP0412H20)0.63g，加水溶解并稀釋至1000ml，用磷酸調(diào)節(jié)pH值至11.0，即得。(4)稀釋劑取乙腈200ml，加磷酸鹽緩沖液(pHll.0)稀釋至1000ml，即得(需新鮮配制)。取上述方法的中間體溶液及成品，考察樣品的含量、有關(guān)物質(zhì)、性狀等各項(xiàng)指標(biāo)。<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>實(shí)施例2奧美拉唑鈉42.6g依地酸二鈉1.8g無水亞硫酸鈉0.6g注射用水加至1000ml共制1000支制備工藝同實(shí)施例l，其中中間體溶液ra值調(diào)節(jié)至10.9，預(yù)凍溫度在_50°C。取上述方法的中間體溶液及成品，考察樣品的含量、有關(guān)物質(zhì)、性狀等各項(xiàng)指標(biāo)。<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>實(shí)施例3奧美拉唑鈉42.6g依地酸二鈉0.5g無水亞硫酸鈉1.5g注射用水加至1000ml共制1000支制備工藝同實(shí)施例l，其中中間體溶液ra值調(diào)節(jié)至10.7，預(yù)凍溫度在_48°C。取上述方法的中間體溶液及成品考察樣品的含量、有關(guān)物質(zhì)、性狀等各項(xiàng)指標(biāo)。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>實(shí)施例4奧美拉唑鈉50g依地酸二鈉1.2g無水亞硫酸鈉0.9g注射用水加至1000ml共制1000支制備工藝同實(shí)施例l，其中中間體溶液ra值調(diào)節(jié)至10.3，預(yù)凍溫度在-42°C。取上述方法的中間體溶液及成品，考察樣品的含量、有關(guān)物質(zhì)、性狀等各項(xiàng)指標(biāo)。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>實(shí)施例5奧美拉唑鈉40g依地酸二鈉1.4g無水亞硫酸鈉1.2g注射用水加至1000ml共制1000支制備工藝同實(shí)施例l，其中中間體溶液ra值調(diào)節(jié)至10.5，預(yù)凍溫度在-45°C。取上述方法的中間體溶液及成品，考察樣品的含量、有關(guān)物質(zhì)、性狀等各項(xiàng)指標(biāo)。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>實(shí)施例6奧美拉唑鈉60g依地酸二鈉0.8g無水亞硫酸鈉1.lg注射用水加至1000ml共制1000支制備工藝同實(shí)施例l，其中中間體溶液ra值調(diào)節(jié)至11.l，預(yù)凍溫度在_38°C。取上述方法的中間體溶液及成品，考察樣品的含量、有關(guān)物質(zhì)、性狀等各項(xiàng)指標(biāo)。指標(biāo)中間體溶液成品性狀無色澄明液體白色凍干塊狀物含量(％)100.7%100.6%有關(guān)物質(zhì)hw8/66雜質(zhì)0.043「------0.050最大雜質(zhì)0.0870.119總雜質(zhì)0.2010.334實(shí)施例7奧美拉唑鈉45g依地酸二鈉1.lg無水亞硫酸鈉0.8g注射用水加至1000ml共制1000支制備工藝同實(shí)施例l，其中中間體溶液ra值調(diào)節(jié)至10.l，預(yù)凍溫度在_40°C。取上述方法的中間體溶液及成品，考察樣品的含量、有關(guān)物質(zhì)、性狀等各項(xiàng)指標(biāo)。指標(biāo)中間體溶液成品性狀無色澄明液體白色凍干塊狀物含量(％)100.3%99.830/q有關(guān)物質(zhì)hi68/66雜質(zhì)0.0420.052最大雜質(zhì)0.1150.201總雜質(zhì)0.1850.401總雜質(zhì)0.3520.614實(shí)施例8奧美拉唑鈉20g依地酸二鈉0.3g無水亞硫酸鈉0.9g注射用水加至1000ml共制1000支制備工藝同實(shí)施例l，其中中間體溶液ra值調(diào)節(jié)至10.4，預(yù)凍溫度在_50°C。取上述方法的中間體溶液及成品，考察樣品的含量、有關(guān)物質(zhì)、性狀等各項(xiàng)指標(biāo)。指標(biāo)中問體溶液成品性狀無色澄明液體白色凍干塊狀物含量(％)101.3%99.98%有關(guān)物質(zhì)h168/66雜質(zhì)0.0420.049最大雜質(zhì)0.1050.157總雜質(zhì)0.1610.281總雜質(zhì)0.3490.40025實(shí)施例9奧美拉唑鈉80g依地酸二鈉2.8g無水亞硫酸鈉1.0g注射用水加至1000ml共制1000支制備工藝同實(shí)施例l，其中中間體溶液ra值調(diào)節(jié)至10.8，預(yù)凍溫度在_35°C。取上述方法的中間體溶液及成品，考察樣品的含量、有關(guān)物質(zhì)、性狀等各項(xiàng)指標(biāo)。指標(biāo)中間體溶液成品性狀無色澄明液體白色凍干塊狀物含量(％)100.3%99.93%有關(guān)物質(zhì)H168/66雜質(zhì)0麓0.045最大雜質(zhì)0.1000.107總雜質(zhì)0.1550.201總雜質(zhì)0.2520.3142權(quán)利要求一種奧美拉唑鈉凍干粉針劑，其特征在于該凍干粉針劑是由藥物活性成分奧美拉唑鈉、依地酸二鈉和無水亞硫酸鈉組成。2.如權(quán)利要求1所述奧美拉唑鈉凍干粉針劑，其特征在于該凍干粉針劑組成中奧美拉唑鈉與依地酸二鈉的重量比是28-85:1，優(yōu)選重量比是56.8:1。3.如權(quán)利要求1所述奧美拉唑鈉凍干粉針劑，其特征在于該凍干粉針劑組成中奧美拉唑鈉與無水亞硫酸鈉的重量比是21-85:1，優(yōu)選重量比是42.6:1。4.如權(quán)利要求1所述奧美拉唑鈉凍干粉針劑的制備方法，其特征在于制備方法優(yōu)選為取處方量約90%的常溫注射用水，加入依地酸二鈉和無水亞硫酸鈉，攪拌至完全溶解；將原料加入，攪拌至完全溶解；檢測(cè)溶液的ra值，并用NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值；加入針用活性炭，攪拌吸附，脫炭、除菌過濾；補(bǔ)加注射用水至處方量；中間體檢驗(yàn)、灌裝；凍干，壓塞。5.如權(quán)利要求l所述奧美拉唑鈉凍干粉針劑的制備方法，其特征在于中間體溶液pH值范圍控制在9.5-12，優(yōu)選在10.1-11.l之間，最優(yōu)選為10.7-10.9。6.如權(quán)利要求1所述奧美拉唑鈉凍干粉針劑的制備方法，其特征在于冷干過程中預(yù)凍溫度控制在-35°C以下，一次升溫溫度控制在_3°C8°C，二次升溫溫度控制在28°C42°C。7.如權(quán)利要求1所述奧美拉唑鈉凍干粉針劑，其特征在于質(zhì)量控制方法包括如下檢測(cè)方法中的一種或幾種含量檢測(cè)方法照高效液相色譜法色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈_四丁基硫酸氫銨緩沖液(PH7.4)-磷酸鹽緩沖液(pH7.4)(33-37:4-8:63-55)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為280nm;理論塔板數(shù)按奧美拉唑峰計(jì)算應(yīng)不低于2000，奧美拉唑峰與H168/66雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)不小于3.0;測(cè)定法取本發(fā)明藥物5個(gè)制劑單位，精密稱定，傾出內(nèi)容物；精密稱定空瓶重量，求出平均裝量；精密稱取內(nèi)容物適量，加稀釋劑溶解，制成供試品溶液；取奧美拉唑鈉對(duì)照品適量，精密稱定，加稀釋劑制成對(duì)照品溶液；取上述兩種溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得；按平均裝量計(jì)算，含奧美拉唑鈉以奧美拉唑(C17H19N303S)計(jì)應(yīng)為標(biāo)示量的93.0%107.0%;有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-四丁基硫酸氫銨緩沖液(PH7.4)-磷酸鹽緩沖液(pH7.4)(33-37:4_8:63-55)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為280nm;理論塔板數(shù)按奧美拉唑峰計(jì)算應(yīng)不低于2000，奧美拉唑峰與H168/66雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)不小于3.0;精密稱取本發(fā)明藥物適量，加稀釋劑溶解制成供試品溶液；量取供試品溶液適量，加稀釋劑制成預(yù)試溶液；取預(yù)試溶液注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為記錄儀滿量程的10%;再取供試品溶液注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的2-4倍；供試品溶液色譜圖H168/66雜質(zhì)峰不得大于總峰面積的0.3%;最大雜質(zhì)的峰面積均不得大于總峰面積的1.0%;總雜質(zhì)的峰面積不得大于總峰面積的2.5%。8.如權(quán)利要求7所述奧美拉唑鈉凍干粉針劑的質(zhì)量檢測(cè)方法，其特征在于含量測(cè)定方法如下照高效液相色譜法測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-四丁基硫酸氫銨緩沖液(pH7.4)-磷酸鹽緩沖液(pH7.4)(35:6:59)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為280nm;理論塔板數(shù)按奧美拉唑峰計(jì)算應(yīng)不低于2000，奧美拉唑峰與H168/66雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)不小于3.0;測(cè)定法取本發(fā)明藥物5個(gè)制劑單位，精密稱定，傾出內(nèi)容物；精密稱定空瓶重量，求出平均裝最；精密稱取內(nèi)容物適量，加稀釋劑溶解并制成每lml中約含奧美拉唑0.lmg的溶液，作為供試品溶液；取奧美拉唑鈉對(duì)照品適量，精密稱定，加稀釋劑制成每lml中約含0.lmg的溶液，作為對(duì)照品溶液；取上述兩種溶液各20iil，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，結(jié)果再乘以0.940，即得；按平均裝量計(jì)算，含奧美拉唑鈉以奧美拉唑(C17H19N303S)計(jì)應(yīng)為標(biāo)示量的93.0%107.0%。9.如權(quán)利要求7所述奧美拉唑鈉凍干粉針劑的質(zhì)量檢測(cè)方法，其特征在于有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法如下照高效液相色譜法測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-四丁基硫酸氫銨緩沖液(pH7.4)-磷酸鹽緩沖液(pH7.4)(35:6:59)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為280nm;理論塔板數(shù)按奧美拉唑峰計(jì)算應(yīng)不低于2000，奧美拉唑峰與H168/66雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)不小于3.0;精密稱取本品內(nèi)容物適量，加稀釋劑溶解并制成每lml中約含奧美拉唑O.lmg的溶液，作為供試品溶液；量取供試品溶液適量，加稀釋劑制成每lml中含奧美拉唑1yg的溶液，作為預(yù)試溶液；取預(yù)試溶液20iU注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為記錄儀滿量程的10%;再取供試品溶液20iU注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3倍；供試品溶液色譜圖H168/66雜質(zhì)峰不得大于總峰面積的0.3%;最大雜質(zhì)的峰面積均不得大于總峰面積的1.0%;總雜質(zhì)的峰面積不得大于總峰面積的2.5%。10.由權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的制備方法制備的奧美拉唑鈉凍干粉針劑。全文摘要奧美拉唑鈉凍干粉針劑及制備方法和質(zhì)量控制方法，屬醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。本發(fā)明通過抗氧劑與螯合劑聯(lián)合應(yīng)用，調(diào)節(jié)制備過程中中間體溶液pH值在一定的范圍，以及控制凍干過程中各階段溫度，從而改善藥物的穩(wěn)定性。另外，本發(fā)明通過對(duì)奧美拉唑鈉凍干粉針劑質(zhì)量控制方法的研究，建立了靈敏度高、專屬性強(qiáng)的質(zhì)量控制方法，能很好地控制本發(fā)明藥物的質(zhì)量。文檔編號(hào)A61K47/02GK101744777SQ200910244378公開日2010年6月23日申請(qǐng)日期2009年12月30日優(yōu)先權(quán)日2009年12月30日發(fā)明者張建立,曹相林,解玉紅,謝亞,高鋒申請(qǐng)人:北京四環(huán)科寶制藥有限公司