專利名稱：雙時(shí)相低精蛋白鋅重組人胰島素注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，尤其涉及一種雙時(shí)相低精蛋白鋅重組人胰島素注射液
及其制備方法。
背景技術(shù)：
重組人胰島素是通過重組(rDNA)技術(shù)生產(chǎn)的胰島素，同內(nèi)源性的人胰島素結(jié)構(gòu) 相同。由于高純度的胰島素有較低抗原性，與動(dòng)物胰島素相比較少誘發(fā)胰島素抗體產(chǎn)生，另 外由于重組人胰島素有較強(qiáng)的親水性，吸收快于動(dòng)物胰島素。重組人胰島素和動(dòng)物胰島素 對(duì)血糖控制水平無顯著差異，但人胰島素總的生物利用度高于動(dòng)物胰島素，人胰島素縮短 了高血糖控制達(dá)標(biāo)時(shí)間所用的時(shí)間，而且從達(dá)標(biāo)后胰島素日用量來看，人胰島素較動(dòng)物胰 島素用量明顯減少。隨著人們生活水平和認(rèn)識(shí)的提高將越來越多的患者選擇使用人胰島素 制劑。 鑒于人胰島素制劑的巨大的市場(chǎng)潛力。本公司一直致力于開發(fā)重組人胰島素以及
制劑，雙時(shí)相低精蛋白鋅重組胰島素注射液是將重組人胰島素與精蛋白重組人胰島素注射
液按一定比例混合后灌裝而成的，其安全性、有效性、質(zhì)量可控性均有所保障。 精蛋白重組人胰島素注射液屬于長(zhǎng)效型胰島素，使胰島素釋放延緩，作用時(shí)間延
長(zhǎng)，但它起效慢，物理穩(wěn)定性差，當(dāng)它與速效的重組人胰島素溶液混合時(shí)，其中，過量的魚精
蛋白會(huì)與游離重組人胰島素結(jié)合而形成復(fù)合物沉淀，從而使大部分速效作用喪失。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種雙時(shí)相低精蛋白鋅重組人胰島素注射 液，采用重組人胰島素代替?zhèn)鹘y(tǒng)的動(dòng)物胰島素，更有利于吸收。 本發(fā)明所要解決的另一技術(shù)問題在于提供上述雙時(shí)相低精蛋白鋅重組人胰島素 注射液的制備方法。 本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采取的技術(shù)方案是一種雙時(shí)相低精蛋白鋅重組人胰 島素注射液，其中，所述的注射液有I、 II兩種規(guī)格，規(guī)格I按重量^份計(jì)包括下述組分重組人胰島素300000IU等滲劑42 54g防腐劑7. 5 10. 5gpH調(diào)節(jié)劑14. 4 15. 0g硫酸魚精蛋白0. 45 0. 9g ;規(guī)格II按重量t份計(jì)包括下述組分重組人胰島素400000IU等滲劑140 180g防腐劑25 35g
pH調(diào)節(jié)劑 48 50g
硫酸魚精蛋白 1.5 3.0g。對(duì)于規(guī)格I，等滲劑的用量具體可以為42，44，46，48，50，52或54g ; 防腐劑的用量具體可以為7. 5，8，8. 5，9，9. 5， 10或10. 5g ; pH調(diào)節(jié)劑14. 4， 14. 5， 14. 6， 14. 7， 14. 8， 14. 9或15. 0g ;硫酸魚精蛋白0. 45，0. 5，0. 55，0. 6，0. 65，0. 7，0. 75，0. 8或0. 9g 。 規(guī)格II，等滲劑的用量具體可以為140，150，160，170或180g ; 防腐劑的用量具體可以為25，28，30，32或35g; pH調(diào)節(jié)劑的用量具體可以為48 ， 48. 5 ， 49 ， 49. 5或50g ; 硫酸魚精蛋白的用量具體可以為1. 5， 1. 8， 2， 2. 2， 2. 5， 2. 8或3. Og。
在上述方案的基礎(chǔ)上，所述的等滲劑為甘油；所述的防腐劑為間甲酚；所述的pH
調(diào)節(jié)劑為磷酸氫二鈉。 在上述方案的基礎(chǔ)上，所述的重組人胰島素為生物合成人胰島素或基因重組人胰 島素。 針對(duì)上述的雙時(shí)相低精蛋白鋅重組人胰島素注射液的制備方法，包括如下步驟
A液的制備 對(duì)于規(guī)格1，150000IU重組人胰島素、等滲劑21 27g、防腐劑3. 75 5. 25g和 pH調(diào)節(jié)劑7. 2 7. 5g加入少量注射用水溶解后，再緩慢加入pH值2. 0的適量注射用水中， 攪拌溶解后補(bǔ)加注射用水至1500ml，充分?jǐn)嚢?，用lmol/L的鹽酸調(diào)至pH值6. 9 7. 8，經(jīng) 0. 22um濾膜過濾除菌； 對(duì)于規(guī)格II，200000IU重組人胰島素、等滲劑70 90g、防腐劑12. 5 17. 5g和 pH調(diào)節(jié)劑24 25g加入少量注射用水溶解后，再緩慢加入pH值2. 0的適量注射用水中，攪 拌溶解后補(bǔ)加注射用水至5000ml，充分?jǐn)嚢?，用lmol/L鹽酸調(diào)pH至6. 9 7. 8，經(jīng)0. 22um 濾膜過濾除菌；C液的制備 對(duì)于規(guī)格I， 150000IU重組人胰島素、等滲劑21 27g、防腐劑3. 75 5. 25g和硫
酸魚精蛋白0. 45 0. 9g加入少量注射用水溶解后，再緩慢加入pH值2. 0的適量注射用水
中，攪拌溶解后補(bǔ)加注射用水至750ml，充分?jǐn)嚢瑁{(diào)pH值至2. 5 3. 6 ; 對(duì)于規(guī)格II，200000IU重組人胰島素、等滲劑70 90g、防腐劑12. 5 17. 5g和
硫酸魚精蛋白1. 5 3. Og加入少量注射用水溶解后，再緩慢加入pH值2. 0的適量注射用
水中，攪拌溶解后補(bǔ)加注射用水至2500ml，充分?jǐn)嚢?，調(diào)pH至2. 5 3. 6 ; D液的制備 對(duì)于規(guī)格I，磷酸氫二鈉7. 2 7. 5g用注射用水溶解，補(bǔ)加注射用水至C液體積充 分?jǐn)嚢?，用lmol/L鹽酸調(diào)pH值至7. 5 8. 2。 對(duì)于規(guī)格II，磷酸氫二鈉24 25g用注射用水溶解，補(bǔ)加注射用水至C液體積充 分?jǐn)嚢?，用lmol/L鹽酸調(diào)pH值至7. 5 8. 2。
B液的制備 將等體積的C液和D液混合制成B液；
注射液的制備混合 將B液緩慢加入A液中混勻，體積比A : B = 10 : 90 75 : 25，混合液pH值為6. 9 7. 8，按照合格比例在攪拌情況下將，靜置3小時(shí)后灌裝。 在上述方案的基礎(chǔ)上，A液與B液的混合體積比為A : B=10 : 90、20 : 80、 25 : 75、30 : 70、40 : 60、50 : 50、60 : 40、70 : 30或75 : 25。 在上述方案的基礎(chǔ)上，在將A液與B液混合之前，先取少量B液加入A液中混勻， 測(cè)pH值6. 9 7. 8為合格，不合格則調(diào)整A液的pH值，至B液加入A液中混勻后測(cè)pH值 在6. 9 7. 8合格為止。
本發(fā)明的有益效果是 本發(fā)明是將將重組人胰島素與精蛋白重組人胰島素注射液在灌裝前按一定比例 混合，劑量容易控制，作用時(shí)相均勻，效果良好，使用簡(jiǎn)單而方便，具有多種混合比例以及兩 種規(guī)格，使醫(yī)生和病人有了更多的治療選擇，有利于減輕糖尿病患者每日注射的負(fù)擔(dān)，更好 的控制患者血糖水平。
具體實(shí)施方式

實(shí)施例1
A液的制備 每150000IU重組人胰島素、等滲劑(甘油)22g、防腐劑(間甲酚)4. 65g和pH調(diào) 節(jié)劑(磷酸氫二鈉)7. 5g加入少量注射用水溶解后，緩慢加入pH值調(diào)整為2. 0的適量注射 用水中，攪拌溶解后加入，補(bǔ)加注射用水至1500ml，充分?jǐn)嚢?，用lmol/L鹽酸調(diào)pH至7. 1， 經(jīng)O. 22um濾膜過濾除菌。
C液的制備 每150000IU重組人胰島素、等滲劑(甘油)23g、防腐劑(間甲酚)4. 81g和硫酸魚 精蛋白0. 8g用少量注射用水溶解后，緩慢加入pH調(diào)整為2. 0的適量注射用水中，攪拌溶解 加，補(bǔ)加注射用水至750ml，充分?jǐn)嚢瑁{(diào)pH至3. 1。
D液的制備 磷酸氫二鈉7. 4g用注射用水溶解，補(bǔ)加注射用水至750ml，充分?jǐn)嚢?，用lmol/L鹽 酸調(diào)pH至8. 0。
B液的制備 將等體積的C液和D液混合制成B液；
混合 先取少量B液加入到A液中混勻，測(cè)pH值為6. 9 7. 8合格，如不合格可適當(dāng)調(diào) 整A液pH直至合格。將B液緩慢加入A液中按體積比A : B = 50 : 50比例混合均勻，靜 置3小時(shí)后灌裝。
實(shí)施例2
A液的制備 每200000IU重組人胰島素、等滲劑(甘油)80g、防腐劑(間甲酚)15. 5g和pH調(diào) 節(jié)劑(磷酸氫二鈉)25g加入少量注射用水溶解后，緩慢加入pH值調(diào)整為2. 0的適量注射 用水中，攪拌溶解后加入，補(bǔ)加注射用水至5000ml，充分?jǐn)嚢?，用lmol/L鹽酸調(diào)pH至7. 2， 經(jīng)O. 22um濾膜過濾除菌。
C液的制備
每200000IU重組人胰島素、等滲劑(甘油)82g、防腐劑(間甲酚)15. 5g和硫酸魚 精蛋白2. 8g加入少量注射用水溶解后，緩慢加入pH值調(diào)整為2. 0的適量注射用水中，攪拌 溶解后加入，補(bǔ)加注射用水至2500ml，充分?jǐn)嚢?，調(diào)pH至3. 2。
D液的制備 磷酸氫二鈉24g用注射用水溶解，補(bǔ)加注射用水至250ml，充分?jǐn)嚢?，用lmol/L鹽 酸調(diào)pH至8. 0。
B液的制備 將等體積的C液和D液混合制成B液；
混合 先取少量B液加入到A液中混勻，測(cè)pH值為7. 5合格，如不合格可適當(dāng)調(diào)整A液 pH直至合格。將B液緩慢加入A液中按體積比A : B = 50 : 50比例混合均勻，靜置3小
時(shí)后灌裝。 實(shí)施例3 A液的制備 每150000IU重組人胰島素、等滲劑(甘油)25g、防腐劑(間甲酚)4. 60g和pH調(diào) 節(jié)劑(磷酸氫二鈉)7. 2g加入少量注射用水溶解后，緩慢加入pH值調(diào)整為2. 0的適量注射 用水中，攪拌溶解后加入，補(bǔ)加注射用水至1500ml，充分?jǐn)嚢?，用lmol/L鹽酸調(diào)pH至7.5， 經(jīng)O. 22um濾膜過濾除菌。
C液的制備 每150000IU重組人胰島素、等滲劑(甘油)22g、防腐劑(間甲酚)4.65g和硫酸 魚精蛋白0. 9g用少量注射用水溶解后，緩慢加入pH調(diào)整為2. 0的適量注射用水中，攪拌溶 解，補(bǔ)加注射用水至750ml，充分?jǐn)嚢瑁{(diào)pH至3. 2。 D液用注射用水溶解磷酸氫二鈉7. 5g，補(bǔ)加注射用水至1500ml，用lmol/L鹽酸
調(diào)pH至8. 0。 D液的制備 磷酸氫二鈉24g用注射用水溶解，補(bǔ)加注射用水至250ml，充分?jǐn)嚢瑁胠mol/L鹽 酸調(diào)pH至8. 0。
B液的制備 將等體積的C液和D液混合制成B液；
混合 先取少量B液加入到A液中混勻，測(cè)pH值為6. 9 7. 8合格，如不合格可適當(dāng)調(diào) 整A液pH直至合格。將B液緩慢加入A液中按體積比A : B = 25 : 75比例混合均勻，靜 置3小時(shí)后灌裝。
權(quán)利要求
一種雙時(shí)相低精蛋白鋅重組人胰島素注射液，由重組人胰島素、等滲劑、防腐劑、pH調(diào)節(jié)劑、硫酸魚精蛋白組成，其特征在于所述的注射液按重量份計(jì)有I、II兩種規(guī)格，規(guī)格I包括下述組分重組人胰島素 300000IU等滲劑 42～54g防腐劑 7.5～10.5gpH調(diào)節(jié)劑 14.4～15.0g硫酸魚精蛋白 0.45～0.9g；或者，規(guī)格II包括下述組分重組人胰島素 400000IU等滲劑 140～180g防腐劑 25～35gpH調(diào)節(jié)劑 48～50g硫酸魚精蛋白 1.5～3.0g。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述雙時(shí)相低精蛋白鋅重組人胰島素注射液，其特征在于所述的 等滲劑為甘油；所述的防腐劑為間甲酚；所述的PH調(diào)節(jié)劑為磷酸氫二鈉。
3 根據(jù)權(quán)利要求1所述雙時(shí)相低精蛋白鋅重組人胰島素注射液，其特征在于所述的 重組人胰島素為生物合成人胰島素或基因重組人胰島素。
4. 針對(duì)權(quán)利要求1或2或3所述的雙時(shí)相低精蛋白鋅重組人胰島素注射液的制備方 法，其特征在于，包括如下步驟A液的制備對(duì)于規(guī)格I， 150000IU重組人胰島素、等滲劑21 27g、防腐劑3. 75 5. 25g和pH調(diào)節(jié) 劑7. 2 7. 5g加入少量注射用水溶解后，再緩慢加入pH值2. 0的適量注射用水中，攪拌溶 解后補(bǔ)加注射用水至1500ml，充分?jǐn)嚢?，用lmol/L的鹽酸調(diào)至pH值6. 9 7. 8，經(jīng)0. 22 y m 濾膜過濾除菌；對(duì)于規(guī)格II，200000IU重組人胰島素、等滲劑70 90g、防腐劑12. 5 17. 5g和pH調(diào) 節(jié)劑24 25g加入少量注射用水溶解后，再緩慢加入pH值2. 0的適量注射用水中，攪拌溶 解后補(bǔ)加注射用水至5000ml，充分?jǐn)嚢?，用lmol/L鹽酸調(diào)pH至6. 9 7. 8，經(jīng)0. 22um濾膜 過濾除菌；C液的制備對(duì)于規(guī)格I， 150000IU重組人胰島素、等滲劑21 27g、防腐劑3. 75 5. 25g和硫酸魚 精蛋白0. 45 0. 9g加入少量注射用水溶解后，再緩慢加入pH值，，2. 0的適量注射用水中， 攪拌溶解后補(bǔ)加注射用水至750ml，充分?jǐn)嚢?，調(diào)pH值至2. 5 3. 6 ;對(duì)于規(guī)格11，200000IU重組人胰島素、等滲劑70 90g、防腐劑12. 5 17. 5g和硫酸 魚精蛋白1. 5 3. 0g加入少量注射用水溶解后，再緩慢加入pH值，，2. 0的適量注射用水中， 攪拌溶解后補(bǔ)加注射用水至2500ml，充分?jǐn)嚢?，調(diào)pH至2. 5 3. 6 ;D液的制備對(duì)于規(guī)格I ，磷酸氫二鈉7. 2 7. 5g用注射用水溶解，補(bǔ)加注射用水至C液體積充分?jǐn)?拌，用lmol/L鹽酸調(diào)pH值至7. 5 8. 2。對(duì)于規(guī)格II，磷酸氫二鈉24 25g用注射用水溶解，補(bǔ)加注射用水至C液體積充分?jǐn)嚢?，用lmol/L鹽酸調(diào)pH值至7. 5 8. 2。 B液的制備將等體積的C液和D液混合制成B液； 注射液的制備混合將A液與B液按體積比為A : B=10 : 90 75 : 25混合，B液緩慢加入A液中混 勻，混合液pH值為6. 9 7. 8，靜置3小時(shí)后灌裝。
5. 權(quán)利要求4所述的雙時(shí)相低精蛋白鋅重組人胰島素注射液的制備方法，其特征在 于A液與B液的混合體積比為A : B = 10 : 90、20 : 80、25 : 75、30 : 70、40 : 60、 50 : 50、60 : 40、70 : 30或75 : 25。
6. 權(quán)利要求4所述的雙時(shí)相低精蛋白鋅重組人胰島素注射液的制備方法，其特征在 于在將A液與B液混合之前，先取少量B液加入A液中混勻，測(cè)pH值6. 9 ，7. 8為合格， 不合格則調(diào)整A液的pH值，至B液加入A液中混勻后測(cè)pH值在6. 9 7. 8合格為止。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種雙時(shí)相低精蛋白鋅重組人胰島素注射液及其制備方法，規(guī)格I按重量份計(jì)包括重組人胰島素300000IU；等滲劑42～54g；防腐劑7.5～10.5g；pH調(diào)節(jié)劑14.4～15.0g；硫酸魚精蛋白0.45～0.9g；規(guī)格II按重量份計(jì)包括重組人胰島素400000IU；等滲劑140～180g；防腐劑25～35g；pH調(diào)節(jié)劑48～50g；硫酸魚精蛋白1.5～3.0g。兩種規(guī)格的雙時(shí)相低精蛋白鋅重組人胰島素制備方法都包括兩種溶液A液、B液的混合步驟，其中，A液的制備為重組人胰島素、等滲劑、防腐劑和pH調(diào)節(jié)劑加入少量注射用水溶解后，再緩慢加入pH值2.0的適量注射用水中，至pH值6.9～7.8，經(jīng)0.22μm濾膜過濾除菌；A/B混合比例為10/90～75/25。采用重組人胰島素更有利于吸收。
文檔編號(hào)A61K47/02GK101732245SQ200910247708
公開日2010年6月16日 申請(qǐng)日期2009年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月30日
發(fā)明者喬德水, 徐良芹, 高雪芹 申請(qǐng)人:江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司;上海復(fù)星醫(yī)藥(集團(tuán))股份有限公司