專利名稱：一種α-細(xì)辛腦噴霧劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更具體涉及一種a-細(xì)辛腦噴霧劑，同時(shí)涉及一種 a-細(xì)辛腦噴霧劑的制備方法，用于抗炎、鎮(zhèn)咳、祛痰和平喘、鎮(zhèn)靜、解痙及癲癇大、小發(fā)作。
背景技術(shù)：
隨著人們生活方式的改變，(如對(duì)室內(nèi)裝潢過度追求豪華；中央空調(diào)的過度使用) 以及人類活動(dòng)對(duì)環(huán)境的污染，(如汽車尾氣等)還有全球氣候的變暖，所有這些影響著人類 一些疾病的產(chǎn)生、傳播，而諸如此類的生存環(huán)境的污染使得呼吸道疾病引起的死亡率逐步 上升，目前已成為引起死亡的“頭號(hào)”殺手。世界衛(wèi)生組織已把艾滋病、腹瀉、肺結(jié)核、瘧疾 和呼吸道疾病(如肺炎)列為5種主要的傳染病。細(xì)辛腦即a-細(xì)辛腦(a-Asarone)是中藥石菖蒲的主要有效成分[1]。自六十年 代以來，國內(nèi)外對(duì)菖蒲屬植物的有效成分進(jìn)行了大量的全面的研究。已證實(shí)其具有很強(qiáng)的 藥理活性，具有止咳、祛痰、平喘、鎮(zhèn)靜、解痙以及抗驚厥作用。對(duì)肺炎雙球菌、金黃色葡萄球 菌和大腸桿菌的生長也有不同程度抑制作用[3][4]。提取的單體臨床應(yīng)用于肺炎、哮喘、癲癇 大發(fā)作等收到良好效果。而且，目前已經(jīng)完全能夠人工合成a-細(xì)辛腦，從而降低成本，有 了進(jìn)一步了解其作用機(jī)理和適應(yīng)癥范圍的可能性。其藥理作用為對(duì)抗組胺、乙酰膽堿，緩解支氣管痙攣起到平喘作用，對(duì)咳嗽中樞 也有較強(qiáng)的抑制作用；本品可引起分泌物增加，使?jié)馓底兿?，降低痰液黏滯，易于咳出；?品有類似氨茶堿松弛支氣管平滑肌作用。本品還能提高大腦皮質(zhì)的電刺激閾，抑制電刺激 的突觸傳導(dǎo)及癲癇性電的擴(kuò)散。目前，國內(nèi)外已上市的細(xì)辛腦品種有片劑、膠囊和注射劑。主要用于肺炎、支氣管 哮喘、慢性阻塞性肺疾病伴咳嗽、咯痰、喘息等的治療。還未見有粘膜給藥或其他給藥形式 (如噴霧，肌肉給藥或口腔崩解)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是在于提供了一種a-細(xì)辛腦噴霧劑，具有起效快，毒副作用小，使 用方便的特點(diǎn)，避免了注射劑副作用大，使用給患者帶來痛苦，而口服制劑則由于首過效 應(yīng)，使藥物不能有效地發(fā)揮作用。本發(fā)明的另一個(gè)目的是在于提供了一種a-細(xì)辛腦噴霧劑的制備方法，該制備過 程簡(jiǎn)單易行，操作方便，產(chǎn)品均一性好，質(zhì)量控制操作性強(qiáng)，產(chǎn)品在儲(chǔ)存條件下穩(wěn)定，它有效 地解決了細(xì)辛腦口服和注射劑生物利用度低和毒副作用大地問題。為了實(shí)現(xiàn)上述的目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)措施一種a -細(xì)辛腦噴霧劑，它由下述重量份原料制成原料重量份a-細(xì)辛腦 1-5助溶劑5-25
穩(wěn)定劑矯味劑抑菌劑溶劑
0. 1-1 0. 01-1 0. 1-2
至 100ml所述的a-細(xì)辛腦，其化學(xué)名稱為a-l，2，4_三甲氧基-5-(1_丙烯基)苯，其用 量為1-5 ；所述的助溶劑為酰胺類，如煙酰胺，胺類，如乙二胺、葡甲胺，氨基酸類，如甘氨酸、 鳥氨酸，非離子表面活性劑類，如吐溫-80，醇類，如丙二醇，聚乙二醇，以及0 -環(huán)糊精，羥 丙基-0 -環(huán)糊精，其加入量為5-25 ；所述的穩(wěn)定劑為亞硫酸鹽類，如亞硫酸氫鈉，亞硫酸鈉，烯二醇類，如維生素C，含 硫化合物，如硫代甘油、硫脲，多元酚類，氨基酸類，如L-半胱氨酸、L-纈氨酸，以及沒食子 酸丙酯、叔丁醇對(duì)羥基茴香醚，其加入量為0. 1-1 ；所述的嬌味劑為，甜味劑類，如甜葉菊，甜蜜素，三氯蔗糖，木糖醇，果糖，芳香劑 類，如桂皮油、甜橙油、薄荷醇、桔子香精、，檸檬揮發(fā)油，加入量為0.01-1% ；所述的抑菌劑為中性類，如苯甲醇，桉葉油，酸及其鹽類，如苯甲酸、苯甲酸鈉、山 梨酸及其鹽、尼泊金甲酯，尼泊金乙酯，加入量為0. 1-2。所述的溶劑為水，乙醇或兩者的混合物。一種a-細(xì)辛腦噴霧劑，它由下述重量份原料制成(優(yōu)選范圍)原料重量份a -細(xì)辛腦1. 5-4. 5助溶劑8-20穩(wěn)定劑0. 2-1矯味劑0. 02-0. 9抑菌劑0. 3-1. 8溶劑至 100ml一種a-細(xì)辛腦噴霧劑，它由下述重量份原料制成(最好范圍)原料重量份a -細(xì)辛腦2-4助溶劑10-18穩(wěn)定劑0. 4. -0. 8矯味劑0. 05-0. 7抑菌劑0. 8-1. 5溶劑至 100ml一種a-細(xì)辛腦噴霧劑，它由下述重量份原料制成(最佳范圍)原料重量份a-細(xì)辛腦3.5助溶劑15穩(wěn)定劑0. 8矯味劑0. 7
5
抑菌劑1溶劑至 100ml一種a -細(xì)辛腦噴霧劑的制備方法，其步驟是A、將配方中的助溶劑，穩(wěn)定劑，矯味劑，抑菌劑和溶劑混合攪拌至溶解；B、將配方中的a-細(xì)辛腦加入A步驟中的溶液，攪拌至溶解；C、將B步驟中的溶液過濾，按50ml/瓶灌裝，封口，即得。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)和效果a-細(xì)辛腦噴霧劑由于采用粘膜給藥方式，局部藥物濃度高，藥物在體內(nèi)吸收迅 速，由于不通過胃腸道，避免了首過效應(yīng)，使藥物能更有效地在體內(nèi)發(fā)揮作用。本品采用避 光包裝，使藥物的穩(wěn)定性大為提高。噴霧給藥方式攜帶使用方便，患者無痛苦；而口服制 劑(片劑，膠囊劑)由于肝臟的首過效應(yīng)，使藥物的體內(nèi)生物利用度降低，口服給藥屬全身 用藥，藥物到達(dá)病灶的過程較長，起效慢，且容易引起胃腸道的不良反應(yīng)；注射給藥雖然體 內(nèi)生物利用度高，起效快，但不良反應(yīng)較大，且使用不便，容易給患者帶來痛苦。由此可見， a -細(xì)辛腦噴霧劑可為臨床使用提供一條新的途徑，應(yīng)具有廣闊的市場(chǎng)應(yīng)用前景。細(xì)辛腦噴霧劑的特點(diǎn)是1、國內(nèi)外都沒有該劑型；2、細(xì)辛腦屬脂溶性藥物，非常適 合做噴霧劑型；3、該劑型適用的適應(yīng)癥都是一些急性淺表性疾病(如咳嗽，哮喘等)，要求 治療過程短，起效快(有點(diǎn)類似于急救)；4、本品使用、攜帶方便，無痛苦，病人耐受性好。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 一種a -細(xì)辛腦噴霧劑，它由下述重量份原料制成原料重量份(g)吐溫-802500g亞硫酸氫鈉 50g甘露醇5g苯甲酸50g水50000ml細(xì)辛腦500g。一種a -細(xì)辛腦噴霧劑的制備方法，其步驟是A、按比例稱取吐溫-80、亞硫酸氫鈉、甘露醇、苯甲酸加入到50000ml水中，攪拌至
溶解；B、將配方中的a -細(xì)辛腦加入A步驟中的溶液，在室溫(20_25°C )攪拌20分鐘至 溶解；C、將B步驟中的溶液過濾，按50ml/瓶灌裝，封口，即得。實(shí)施例2 一種a -細(xì)辛腦噴霧劑，它由下述重量份原料制成原料重量份(g)吐溫-807500g亞硫酸氫鈉 125g
6
甘露醇12. 5g苯甲酸125g水50000ml細(xì)辛腦1500g。其制備步驟與實(shí)施例1相同。實(shí)施例3 一種α -細(xì)辛腦噴霧劑，它由下述重量份原料制成原料重量份(g)稱取煙酰胺 I25OOg亞硫酸氫鈉 250g甘露醇25g苯甲酸250g水50000ml細(xì)辛腦2500g。其制備步驟與實(shí)施例1相同。實(shí)施例4 一種α -細(xì)辛腦噴霧劑，它由下述重量份原料制成原料重量份(g)煙酰胺2500g亞硫酸鈉5Og薄荷醇5g尼泊金乙酯 50g/K50000ml細(xì)辛腦500g。其制備步驟與實(shí)施例1相同。實(shí)施例5 一種α -細(xì)辛腦噴霧劑，它由下述重量份原料制成原料重量份(g)羥丙基-β -環(huán)糊精 7500g亞硫酸鈉125g薄荷醇25g尼泊金乙酯125g水50000ml細(xì)辛腦1500g。其制備步驟與實(shí)施例1相同。實(shí)施例6:一種α -細(xì)辛腦噴霧劑，它由下述重量份原料制成
原料重量份(g)甘氨酸I25OOg亞硫酸鈉 薄荷醇 苯甲醇 水
細(xì)辛腦
250g
25g
250g
50000ml
2500g。
其制備步驟與實(shí)施例1相同。 實(shí)施例7
一種a-細(xì)辛腦噴霧劑，它由下述重量份原料制成
原料重量份(g)
乙二胺2500g
亞硫酸鈉 500g
薄荷醇500g
苯甲酸鈉 1000g
水50000ml
細(xì)辛腦500g。
其制備步驟與實(shí)施例1相同。
實(shí)施例8
一種a-細(xì)辛腦噴霧劑，它由下述重量份原料制成
原料重量份(g)
葡甲胺7500g
亞硫酸氫鈉 500g
檸檬揮發(fā)油 5g
尼泊金甲酯 50g
水50000ml
細(xì)辛腦1500g。
其制備步驟與實(shí)施例1相同。
實(shí)施例9
一種a-細(xì)辛腦噴霧劑，它由下述重量份原料制成
原料重量份(g)
鳥氨酸12500g
焦亞硫酸鈉 50g
木糖醇5g
山梨酸50g
水50000ml
細(xì)辛腦500g。
其制備步驟與實(shí)施例1相同。
實(shí)施例10
一種a-細(xì)辛腦噴霧劑，它由下述重量份原料制成 原料重量份(g)
煙酰胺25OOg焦亞硫酸鈉 50g果糖5g苯甲醇50g水50000ml細(xì)辛腦2500g。其制備步驟與實(shí)施例1相同。實(shí)施例11 一種α -細(xì)辛腦噴霧劑，它由下述重量份原料制成原料重量份(g)丙二醇7500g亞硫酸氫鈉 5Og薄荷醇5g苯甲酸鈉50g水50000ml細(xì)辛腦500g。其制備步驟與實(shí)施例1相同。實(shí)施例12 一種α -細(xì)辛腦噴霧劑，它由下述重量份原料制成原料重量份(g)聚乙二醇2500g亞硫酸鈉50g薄荷醇5g苯甲醇50g水50000ml細(xì)辛腦1500g。其制備步驟與實(shí)施例1相同。實(shí)施例13:一種α -細(xì)辛腦噴霧劑，它由下述重量份原料制成原料重量份(g)丙二醇12500g焦亞硫酸鈉 50g甜蜜素5g苯甲酸鈉50g水50000ml細(xì)辛腦500g。其制備步驟與實(shí)施例1相同。實(shí)施例14:一種α -細(xì)辛腦 噴霧劑，它由下述重量份原料制成0196]其制備步驟與實(shí)施例相同。0197]實(shí)施例15 0198]一種a-細(xì)辛腦噴霧劑，它由下述0199]原料重量份(g)0200]羥丙基環(huán)糊精12500g0201]亞硫酸鈉250g0202]三氯蔗糖5g0203]尼泊金乙酯50g0204]水50000ml0205]細(xì)辛腦2500g。0206]其制備步驟與實(shí)施例L相同。0207]實(shí)施例16
0189
0190
0191
0192
0193
0194
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0208
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0210 0211 0212
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0219
0220 0221 0222
0223
0224
0225
0226 0227
原料
環(huán)糊精 維生素C 三氯蔗糖 尼泊金甲酯 水
細(xì)辛腦
重量份(g)
2500g
50g
5g
50g，
50000ml
1500g。
一種a-細(xì)辛腦噴霧劑，它由下述重量份原料制成
原料重量份(g)
聚乙二醇 2500g
維生素E50g
甜葉菊5g
苯甲酸鈉 50g
水50000ml
細(xì)辛腦500g。
其制備步驟與實(shí)施例1相同。
實(shí)施例17
一種a-細(xì)辛腦噴霧劑，它由下述重量份原料制成
原料
聚乙二醇 維生素E 木糖醇 桉葉油 水
細(xì)辛腦
重量份(g) 7500g 50g 25g 50g
50000ml 1500g。
其制備步驟與實(shí)施例1相同。 實(shí)施例18
10
藥效學(xué)試驗(yàn)-平喘作用。選取普通級(jí)Hartley豚鼠50只，雌雄各半，體重150 200g，隨機(jī)分5組，每組10只。分別設(shè)為模型對(duì)照組、布地奈德陽性對(duì)照組和a-細(xì)辛腦噴 霧劑大、中、小3個(gè)劑量組(1. 8mg/kg、0. 9mg/kg、0. 45mg/kg)。以10%卵白蛋白生理鹽水溶 液致敏，第13d開始噴霧給藥，連續(xù)3d。第15d，再以卵白蛋白生理鹽水溶液霧化吸入誘 喘，觀察豚鼠發(fā)生呼吸困難的潛伏期(精確到s)及跌倒數(shù)，6min內(nèi)未發(fā)生哮喘的動(dòng)物潛伏 期按6min計(jì)算。結(jié)果表明，吸入a-細(xì)辛腦噴霧劑均能顯著延長豚鼠引喘潛伏期，與模型 對(duì)照組比較有顯著性差異，具有明顯的平喘作用(P < 0. 01，P < 0. 05)。表1 a -細(xì)辛腦噴霧劑對(duì)豚鼠支氣管哮喘的影響 注與模型對(duì)照組比較，AP < 0. 05,AP < 0.01。實(shí)施例19 藥效學(xué)試驗(yàn)-鎮(zhèn)咳作用。取豚鼠50只，雌雄各半，體重150 200g，隨機(jī)分5組， 每組10只。分別設(shè)為模型對(duì)照組、咳泰(0.078mg/kg)陽性對(duì)照組和a-細(xì)辛腦噴霧劑大、 中、小3個(gè)劑量組(1. 8mg/kg、0. 9mg/kg、0. 45mg/kg)。給藥組噴霧給藥，每日1次，連續(xù)3d， 末次給藥lh后將豚鼠放入玻璃鐘罩內(nèi)，每次1只。超聲霧化器恒壓噴入17. 5%枸櫞酸氣 霧10s，觀察記錄各組動(dòng)物咳嗽潛伏期，統(tǒng)計(jì)處理比較給藥組與對(duì)照組的差異，結(jié)果表明， a -細(xì)辛腦噴霧劑能延長咳嗽潛伏期。a -細(xì)辛腦噴霧劑高、中和低劑量組與模型對(duì)照組相 比有顯著差異，具有明顯鎮(zhèn)咳作用。 表2 a -細(xì)辛腦噴霧劑對(duì)豚鼠咳嗽的影響(士s，n = 10) 注與模型對(duì)照組比較，AP < 0. 05,AP < 0.01。關(guān)于和注射劑使用效果的比較，因?yàn)樗幮呛徒o藥途徑直接相關(guān)的，對(duì)同種藥品 的不同制劑主要是比較其體內(nèi)的生物利用度，而注射劑是所有制劑中體內(nèi)生物利用度最高 的(一般是100% )，因此在此問題上噴霧劑無法比較，而噴霧劑的特點(diǎn)是使用方便，局部藥 物濃度高(因給藥部位在局部，而不象片劑、膠囊、注射劑等屬全身給藥)，因此對(duì)于一些急 性淺表性疾病效果比較好(如咳嗽，哮喘等)，另外由于透皮(或粘膜)吸收，不通過胃腸 道，而且有粘膜的保護(hù)作用，因此不良反應(yīng)較小；使用也沒有痛苦，不像注射劑容易有刺激 性或在注射部位引起炎癥(如脈管炎)。
權(quán)利要求
一種α-細(xì)辛腦噴霧劑，它由下述重量份原料制成原料重量份α-細(xì)辛腦 1-5助溶劑 5-25穩(wěn)定劑 0.1-1矯味劑 0.01-1抑菌劑 0.1-2溶劑至100ml；所述的α-細(xì)辛腦為α-1，2，4-三甲氧基-5-(1-丙烯基)苯；所述的助溶劑為酰胺類煙酰胺，胺類為乙二胺、葡甲胺，氨基酸類為甘氨酸、鳥氨酸，非離子表面活性劑類為吐溫-80、醇類為丙二醇、聚乙二醇、以及β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精；所述的穩(wěn)定劑為亞硫酸鹽類亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、烯二醇類為維生素C、含硫化合物為硫代甘油、硫脲，多元酚類，氨基酸類為L-半胱氨酸、L-纈氨酸，以及沒食子酸丙酯、叔丁醇對(duì)羥基茴香醚；所述的嬌味劑為甜味劑類甜葉菊、甜蜜素、三氯蔗糖、木糖醇、果糖、芳香劑類為桂皮油、甜橙油、薄荷醇、桔子香精、檸檬揮發(fā)油；所述的抑菌劑為中性類苯甲醇、桉葉油、酸及其鹽類為苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽、尼泊金甲酯，尼泊金乙酯；所述的溶劑為水，乙醇或兩者的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種α-細(xì)辛腦噴霧劑，其特征在于它由下述重量份原料制成原料重量份α-細(xì)辛腦1.5-4.5助溶劑8-20穩(wěn)定劑0. 2-1矯味劑0. 02-0. 9抑菌劑 0. 3-1. 8 溶劑 至100ml。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種α-細(xì)辛腦噴霧劑，其特征在于它由下述重量份原料制成原料重量份α -細(xì)辛腦 2-4 助溶劑 10-18 穩(wěn)定劑 0. 4. -0. 8 矯味劑 0. 05-0. 7 抑菌劑 0. 8-1. 5 溶劑至100ml。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種α-細(xì)辛腦噴霧劑，其特征在于它由下述重量份原料制成原料重量份α-細(xì)辛腦 3.5 助溶劑15穩(wěn)定劑0. 8矯味劑0. 7抑菌劑1溶劑至100ml。
5.權(quán)利要求1所述的一種α-細(xì)辛腦噴霧劑的制備方法，其步驟是 Α、將助溶劑、穩(wěn)定劑、矯味劑、抑菌劑和溶劑混合攪拌至溶解；B、將α-細(xì)辛腦加入A步驟中的溶液，攪拌至溶解；C、將B步驟中的溶液過濾，按50ml/瓶灌裝，封口，即得。
全文摘要
本發(fā)明為公開了一種α-細(xì)辛腦噴霧劑及其制備方法。它由下述一定比例的重量份原料制成α-細(xì)辛腦、助溶劑、穩(wěn)定劑、矯味劑、抑菌劑、溶劑。其步驟是A、將配方中的助溶劑，穩(wěn)定劑，矯味劑，抑菌劑和溶劑混合攪拌至溶解；B、將配方中的α-細(xì)辛腦加入A步驟中的溶液，攪拌至溶解；C、將B步驟中的溶液過濾，按50ml/瓶灌裝，封口，即得。該制備過程簡(jiǎn)單易行，操作方便，產(chǎn)品均一性好，質(zhì)量控制操作性強(qiáng)，產(chǎn)品在儲(chǔ)存條件下穩(wěn)定，它有效地解決了細(xì)辛腦口服和注射劑生物利用度低和毒副作用大的問題。本產(chǎn)品使用方便，起效快，在臨床上可廣泛用于抗炎、鎮(zhèn)咳、祛痰和平喘、鎮(zhèn)靜、解痙及癲癇大、小發(fā)作。
文檔編號(hào)A61P31/04GK101874778SQ20091027330
公開日2010年11月3日 申請(qǐng)日期2009年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月18日
發(fā)明者傅軍, 姜建國, 糜志遠(yuǎn) 申請(qǐng)人:湖北潛龍藥業(yè)有限公司