專利名稱：合成α-細辛腦的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及a -細辛腦的新的合成方法。
背景技術(shù)：
a -細辛腦(asarone; a -asarone; asarin; asarum camphor), 又名a-細辛醚，化學(xué)名為 (E)-2，4，5-三甲氧基-l-丙烯基苯，最早發(fā)現(xiàn)存在于天南星科植物石菖蒲(Acorus gramineus soland) 的揮發(fā)油中。自上世紀60年代起，國內(nèi)外對a-細辛腦進行了廣泛的研究，國外側(cè)重于毒理 學(xué)方面和化學(xué)合成較多，國內(nèi)主要為臨床應(yīng)用方面的研究?！吨兴幋筠o典》江蘇新醫(yī)學(xué)院編， 人民出版社，上海，1977， p612和《中草藥通訊》1978,241，南京藥學(xué)院中麻研究組，以及吳闖 在"a-細辛腦研究進展"，《中國藥學(xué)雜志》，1997,32 (3): 129已證實a-細辛腦有很強的藥 理活性，具止咳、祛痰、平喘、鎮(zhèn)靜、解痙以及抗驚厥作用。方永奇，魏剛，吳啟等在"石 菖蒲醒腦開竅作用物質(zhì)基礎(chǔ)及其作用機制研究"《醫(yī)學(xué)研究雜志》，2007， 36 (9) :60，以及唐 洪梅在"石菖蒲治療腦病的物質(zhì)基礎(chǔ)研究"《時珍國醫(yī)國藥》2002 ,13 (1 )l-2證實了a-細辛 腦是石菖蒲治療腦病的物質(zhì)之一。"用氣相色譜法對合成a-細辛腦中黃樟醚的確證"，《廣西 醫(yī)學(xué)》1993,15:52，林斌、陶宙熔，譚知敏研究發(fā)現(xiàn)，該藥還具有降血脂和降膽固醇的作用。 劉唐威，楊春紅，曹文風(fēng)等在"a -細辛腦片治高血脂癥100例療效觀察"《廣西醫(yī)學(xué)院學(xué)報》 1986.6(1):11;以及胡伯辦l，紀耀源在"水菖蒲抗癌活性研究"，《中西醫(yī)結(jié)合雜志》， 1986,6(8):480;趙真齡，胡伯淵在"a -細辛腦對荷瘤動抗腫瘤活動性的初步研究"，《江蘇醫(yī) 藥》1998， 24(8);林斌，陶宙熔，譚知敏在"用氣相色譜法對合成a-細辛腦中黃樟醚的確 證"，《廣西醫(yī)學(xué)》1993,15:52都闡述了 a-細辛腦可作為心血管危象尤其是動脈粥樣硬化的防 治藥，在抗腫瘤方面也顯示了較好的前景。由于植物中提取得到的a-細辛腦常會有少量的黃 樟醚，臨床使用時會引致突變作用，林斌，陶宙熔，譚知敏。"用氣相色譜法對合成a-細辛 腦中黃樟醚的確證"，《廣西醫(yī)學(xué)》，1993,15:52，已證實全合成的a -細辛腦不含黃樟醚。
因此研究a -細辛腦的全合成方法，目的是保證藥源和提高藥物的純度。
以下我們介紹國內(nèi)己有的a-細辛腦的合成方法
方法一，王植材，蔣臘生，許杏祥在"Z-和E-細辛醚的合成"，《有機化學(xué)》1990, 10(4) :350-352，提出以2，4，5-三甲氧基苯甲醛為原料，可經(jīng)格氏反應(yīng)、脫水反應(yīng)制得細辛腦的兩種異 構(gòu)體或經(jīng)Wittig反應(yīng)制得細辛腦的兩種異構(gòu)體，再分離純化得a-細辛腦。
方法二， CN 1511817A 2004, " a -細辛腦原料生產(chǎn)工藝"提出用對苯二酚為原料經(jīng)氧化、 三乙?；⒓谆?、再經(jīng)Vilsmeier甲?；磻?yīng)制得2，4，5-三甲氧基苯甲醛后，在丙酸鈉催 化下與丙酸酐縮合再脫羧制得a -細辛腦。
方法三，張玲，劉素云在"a-細辛腦的制備"，《中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》中2007, 38 (7):477-478，提出以1,2,4-三甲氧基苯為原料經(jīng)丙酰氯進行丙?；磻?yīng)、還原反應(yīng)和脫水反應(yīng) 制得a-細辛腦。本發(fā)明人陳毅平在實驗中曾采用該方法，以丙酰氯為酰化劑，無水三氯化鋁 或無水氯化鋅作催化劑，分別使用二氯甲垸，或二氯甲烷與二氯乙烷的混合物作溶劑時，在 (TC至加熱回流之間不同的溫度條件下進行丙?；磻?yīng)都有大量的副產(chǎn)物生成，產(chǎn)品收率僅為 40 60%。并且丙酰氯需要另外制備，增加了反應(yīng)的工序和設(shè)備，用丙酸與氯化劑如氯化亞砜， 三氯化磷等制備原料丙酰氯時產(chǎn)生大量的廢氣(主要是氯化氫和二氧化硫的混合氣體，或氯 化氫氣體)，對設(shè)備腐蝕性大，勞動保護要求高。脫水反應(yīng)所用的溶劑二苯醚的價格較貴，幾 乎是醋酸酐的2倍，該路線生產(chǎn)成本較高。
喻愛和，馮勛波，陳超越在"合成a-細辛腦的脫水劑選擇"，《合成化學(xué)》，2006,14 (5)， 500-502報道以2， 4， 5-三甲氧基苯甲醛為原料，經(jīng)格氏反應(yīng)制得2, 4, 5-三甲氧基苯基丙醇后 以硫酸銅為催化劑，甲苯恒沸脫水合成a-細辛腦。
史玉俊在"a-細辛腦的高效合成"《國外醫(yī)藥*植物藥分冊》1992,7 (1): 29報道國外 有用1，2，4-三甲氧基苯經(jīng)丙酸酐進行丙?；磻?yīng)后再還原脫水制得a-細辛腦。但丙酸酐價 格較貴，是丙酸的3-3.5倍，我們按該文獻的方法進行丙?；磻?yīng)操作時收率和質(zhì)量都不好， 也影響了后面反應(yīng)的收率和質(zhì)量。
以上合成路線各有優(yōu)缺點，得到的產(chǎn)物大多是細辛腦的兩種異構(gòu)體即a-細辛腦和f3-細辛腦的混合物，需經(jīng)分離才得到a-細辛腦，收率不高、成本昂貴，或采用有毒害的有機溶 劑、操作繁瑣等不足。
本發(fā)明人陳毅平，曾健在"1,2,4-三甲氧基苯的合成"，《廣西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報》1999， (2): 39-40提出了一種合成a-細辛腦的方法。該合成a-細辛腦方法，包括以對苯二酚為原料， 經(jīng)氧化、三乙?；?、甲基化反應(yīng)合成l,2，4-三甲氧基苯的過程。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種不需要制備丙酸氯，不需分離就可以直接得到全反式a -細辛腦 的新合成路線，可以解決目前合成a-細辛腦的收率不高、成本昂貴，或采用有毒害的有機溶 劑、操作繁瑣等問題。
本發(fā)明另外一個目的還提供一種解決丙?；磻?yīng)母液處理的方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實現(xiàn)的.-
本發(fā)明合成a-細辛腦的方法，包括以對苯二酚為原料，經(jīng)氧化、三乙?；?、甲基化反應(yīng) 合成1，2，4一三甲氧基苯的過程，本發(fā)明的特點是以1，2,4-三甲氧基苯為原料，直接用丙酸 進行丙?；磻?yīng)、還原反應(yīng)和脫水反應(yīng)制得全反式的a -細辛腦。
以上所述的丙?；磻?yīng)是在干燥的反應(yīng)器中加入催化劑、助劑、和溶劑，于0 10(TC攪 拌反應(yīng)，然后加入丙酸和1,2,4-三甲氧基苯，攪拌反應(yīng)1 5小時，用TLC檢測反應(yīng)終點， 冰水冷卻，攪拌，直至固體析出，過濾，水洗至中性即得白色小針晶產(chǎn)物2，4,5-三甲氧基苯 丙酮，用甲醇重結(jié)晶后干燥待用；以1,2,4-三甲氧基苯的加入量為基準計算，反應(yīng)物的加料 比為摩爾比1,2，4-三甲氧基苯丙酸:催化劑溶劑=1 : 1 2 : 1~5 : 5 20;
所述的溶劑是三氯氧磷、三氯化磷或磷酸；
所述的催化劑是無水氯化鋅或其他的Lewis酸如無水三氯化鋁，無水四氯化錫，無水 二氯化錫等；
所述的助劑是磷酸鉀、磷酸二氫鉀或磷酸氫二鉀、和磷酸鈉、磷酸二氫鈉或磷酸氫二鈉、 多聚磷酸鈉，焦磷酸鈉，焦磷酸鉀、六偏磷酸鈉，氯化鈉或氯化鉀，助劑可以加入，加入這 些助劑可以加快反應(yīng)速度，也可以不加入。
本發(fā)明的技術(shù)方案還包括丙?；磻?yīng)母液處理的方法1， 2, 4-三甲氧基苯經(jīng)過丙酰化反 應(yīng)，過濾得到2，4，5-三甲氧基苯丙酮。其母液除了含有少量未反應(yīng)的原料(丙酸)外，主要含 有鋅離子(或是其他的金屬離子，如鋁離子、錫離子等)、磷酸根、氯離子或少量的鈉離子、 鉀離子，母液顏色呈灰黑色，本發(fā)明處理的方法是以稀堿中和，可得類白色固體沉淀產(chǎn)物(主 要是氫氧化鋅或氫氧化鋁等、及磷銨類的混合物)，母液即變?yōu)闊o色或淡黃色澄清液，所得固 體產(chǎn)物經(jīng)過進一步分離可以利用。
所述的稀堿可以是氨水溶液或其它堿。優(yōu)選氨水，氨水的加入量是使母液的pH呈中性， 其投料量應(yīng)等于或大于所用催化劑，如無水氯化鋅及溶劑如三氯氧磷投料量的摩爾數(shù)的總和。
以上所述的還原反應(yīng)是在干燥的反應(yīng)器中加入溶劑，加入2,4,5-三甲氧基苯丙酮，然后 加入還原劑和催化劑，在0 8(TC攪拌反應(yīng)，用TLC檢測反應(yīng)終點，完畢蒸溶劑，殘余物加 入水以分解未反應(yīng)的還原劑，過濾，得類白色固體2,4,5-三甲氧基苯丙醇；以2，4，5-三甲氧 基苯丙酮的加入量為基準計算，反應(yīng)物的加料比為摩爾比2,4,5-三甲氧基苯丙酮:溶劑:還 原劑催化劑=1 : 10 30 : 0.5 2 : 0.001 0.002;
所述的溶劑是乙醇或四氫呋喃；
所述的還原劑是硼氫化鈉或硼氫化鉀；
所述的催化劑是聚乙二醇類，如PEG300、 PEG400、 PEG600、 PEG1000或PEG4000;陽 離子交換樹脂類，如73211; D-葡萄糖或類似的多羥基化合物等。催化劑可以加入，也可以不 加入。催化劑可以適當加快反應(yīng)速度。
以上所述的脫水反應(yīng)是在干燥的反應(yīng)瓶中加入2， 4， 5-三甲氧基苯丙醇、催化劑和溶劑， 加熱回流，用TLC檢測反應(yīng)終點。完畢減壓蒸除溶劑，殘余物用石油醚提取3次，蒸石油醚， 殘余物用70%的乙醇重結(jié)晶得a -細辛腦粗品。再用70%的乙醇重結(jié)晶得a -細辛腦純產(chǎn)物；以 2,4,5-三甲氧基苯丙醇的加入量為基準計算，反應(yīng)物的投料比為摩爾比2,4,5-三甲氧基苯 丙醇溶劑催化劑=1 : 5 15 : 0.05 0. 1;
所述的溶劑是醋酸酐；
所述的催化劑是無水醋酸鈉、無水醋酸鉀、無水醋酸銅、無水醋酸鎂或無水硫酸銅。 以下是詳細工藝反應(yīng)過程
首先以對苯二酚為原料，經(jīng)氧化、三乙?；?、甲基化反應(yīng)合成1,2，4 —三甲氧基苯。然 后以1，2，4-三甲氧基苯為原料直接用丙酸進行丙?；磻?yīng)、還原反應(yīng)和脫水反應(yīng)制得a-細 辛腦。
反應(yīng)式如下 <formula>complex formula see original document page 7</formula>
上述反應(yīng)包括以下幾個生產(chǎn)階段
第一、丙?；磻?yīng)階段-一2，4,5-三甲氧基苯丙酮的制備 溶劑可以是三氯氧磷、三氯化磷、磷酸等。
催化劑是無水氯化鋅或其他的Lewis酸如無水三氯化鋁，無水四氯化錫、無水氯化亞 錫等。
上述反應(yīng)可以加入以下助劑磷酸鉀、磷酸二氫鉀或磷酸氫二鉀、和磷酸鈉、磷酸二氫 鈉或磷酸氫二鈉、多聚磷酸鈉，焦磷酸鈉，焦磷酸鉀、六偏磷酸鈉，氯化鈉或氯化鉀，加入 這些助劑可以加快反應(yīng)速度，也可以不加入。
在干燥的反應(yīng)瓶中加入無水氯化鋅，三氯氧磷，于0 10(TC攪拌反應(yīng)，然后加入丙酸和 1,2,4-三甲氧基苯和適量的助劑，攪拌反應(yīng)1 5小時，用TLC檢測反應(yīng)終點，冰水冷卻，攪 拌，直至固體析出。過濾，水洗至中性，干燥，即得類白色小針晶產(chǎn)物，2,4,5-三甲氧基苯 丙酮，收率大于85%，用甲醇重結(jié)晶后干燥待用。
第二、還原反應(yīng)階段-一2,4,5-三甲氧基苯丙醇的制備
以乙醇、四氫呋喃為溶劑。
硼氫化鈉、硼氫化鉀等為還原劑。
可加或不加催化劑:聚乙二醇類，PEG300、 PEG傲PEG600、 PEG1000、 PEG4000等， 陽離子交換樹脂732tt等，D-葡萄糖或類似的多羥基化合物。
在干燥的反應(yīng)瓶中加入乙醇，和2, 4， 5-三甲氧基苯丙酮，然后加入硼氫化鈉適量，在0 8(TC攪拌反應(yīng)，用TLC檢測反應(yīng)終點。完畢蒸溶劑。殘余物加入水分解未反應(yīng)的還原劑，過 濾，得類白色固體，收率大于90%。無須純化可直接供下步使用。
第三、脫水反應(yīng)階段-一Q-細辛腦的制備
本工藝采用的溶劑是醋酸酐。催化劑是無水醋酸鈉、無水醋酸鉀、無水醋酸銅、無水醋
酸鎂和無水硫酸銅等。
在干燥的反應(yīng)瓶中加入2, 4, 5-三甲氧基苯丙醇、醋酐和適量的催化劑，加熱回流，用TLC 檢測反應(yīng)終點。完畢減壓蒸除溶劑，殘余物用石油醚提取3次。蒸石油醚后所得的殘余物用 70鬼的乙醇重結(jié)晶得a-細辛腦粗品。再用70%的乙醇重結(jié)晶得<1-細辛腦純產(chǎn)物，收率大于 85%。
第四、丙酰化反應(yīng)的母液的后處理
污黑色的母液以氨水中和(氨水的加入量是使母液的pH呈中性，其投料量應(yīng)等于或大于 所用催化劑)，可得類白色固體沉淀產(chǎn)物，母液即變?yōu)闊o色澄清液，所得固體產(chǎn)物(主要是氫 氧化鋅或氫氧化鋁等、及磷銨類的混合物)待進一步研究利用。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的突出的實質(zhì)性特點和顯著的進步是
操作簡單，a-細辛腦的合成路線中的各步原料都價廉易得，不使用毒害的有機溶劑，產(chǎn) 品不需要分離可直接得到a-細辛腦，大大提高了生產(chǎn)收率?？偸章蔬_65% 86%，純度可達 98%以上，并且解決了丙?；哪敢旱暮筇幚韱栴}。本發(fā)明可用于工業(yè)生產(chǎn)藥用原料，是合成 a-細辛腦的一條經(jīng)濟、實用的路線。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施對本發(fā)明作詳細說明。
第一、丙酰化反應(yīng)階段-—2，4，5-三甲氧基苯丙酮的制備<formula>complex formula see original document page 8</formula>
實施例1
在干燥的反應(yīng)瓶中加入無水氯化鋅4克，加入三氯氧磷30毫升，5CTC攪拌反應(yīng)，然后加 入丙酸1. 04克和1， 2, 4-三甲氧基苯1. 68克，攪拌反應(yīng)1 5小時，用TLC檢測反應(yīng)終點， 冰水冷卻，攪拌，直至固體析出。過濾，水洗至中性，干燥即得類白色小針晶產(chǎn)物2克。收 率89.29% (以1,2,4-三甲氧基苯計)，產(chǎn)物用甲醇重結(jié)晶待用。ra.p 106 108°C。
實施例2
在干燥的反應(yīng)器中加入無水氯化鋅10克(或無水三氯化鋁)，加入三氯氧磷25毫升和多 聚磷酸鈉(或磷酸氫一鉀或磷酸二氫鉀)，于3(TC攪拌反應(yīng)，然后加入丙酸2.3克和l,2，4-三甲氧基苯3.36克， 攪拌反應(yīng)1 5小時，用TLC檢測反應(yīng)終點，冰水冷卻，攪拌，直至固 體析出。過濾，水洗至中性，干燥，即得類白色產(chǎn)物3.9克，收率87.05%，用甲醇重結(jié)晶得小針晶產(chǎn)物，干燥待用。
實施例3
在干燥的反應(yīng)瓶中加入無水氯化鋅15克，加入三氯氧磷40毫升(或磷酸)，和磷酸二氫 鉀或磷酸氫二鉀或磷酸鉀適量，于7(TC攪拌反應(yīng)，然后加入丙酸3.7克和1,2,4-三甲氧基苯 5.04克，攪拌反應(yīng)1 5小時，用TLC檢測反應(yīng)終點，冰水冷卻，攪拌，直至固體析出。過 濾，水洗至中性，干燥，即得小針晶產(chǎn)物5.8克，收率86.31%，產(chǎn)物用甲醇重結(jié)晶，干燥待 用。
實施例4
在干燥的反應(yīng)瓶中加入無水氯化鋅12克(或無水四氯化錫)，加入三氯氧磷50毫升(或 三氯化磷)，和磷酸二氫鈉或磷酸氫二鈉或磷酸鈉適量，于室溫攪拌反應(yīng)，然后加入丙酸3.3 克和1, 2， 4-三甲氧基苯5. 04克，攪拌反應(yīng)1 5小時，反應(yīng)用TLC檢測反應(yīng)終點，冰水冷卻， 攪拌，直至固體析出。過濾，水洗至中性，干燥，即得小針晶產(chǎn)物6. l克，收率90.77%，產(chǎn) 物用甲醇重結(jié)晶，干燥待用。
實施例5
在干燥的反應(yīng)器中加入無水氯化鋅16克(或無水二氯化錫)，加入三氯氧磷50毫升，和 氯化鈉或氯化鉀(或磷酸氫一鉀或磷酸二氫鉀)適量，于75'C攪拌反應(yīng)，然后加入丙酸3.0 克和1,2, 4-三甲氧基苯5.04克，攪拌反應(yīng)1 5小時，用TLC檢測反應(yīng)終點，冰水冷卻，攪 拌，直至固體析出。過濾，水洗至中性，千燥，即得小針晶產(chǎn)物6.25克，收率93.01%，用 甲醇重結(jié)晶，干燥待用。
第二、還原反應(yīng)一_2,4,5-三甲氧基苯丙醇的制備
實施例1
在干燥的反應(yīng)瓶中加入無水乙醇30毫升，加入2，4,5-三甲氧基苯丙酮4.48克，在室溫 下加入硼氫化鈉適量，攪拌反應(yīng)用TLC檢測反應(yīng)終點，完畢，蒸溶劑，殘余物加入水分解未 反應(yīng)的還原劑，過濾，干燥，得產(chǎn)物接近理論量，無需純化可進入下步反應(yīng)。m.p73 74°C。
實施例2
在干燥的反應(yīng)器中加入四氫呋喃20毫升(或無水乙醇)，加入少量陽離子樹脂732tt作催 化劑，加入2，4,5-三甲氧基苯丙酮2.24克，加入硼氫化鈉或硼氫化鉀適量，在5 10。C攪拌 反應(yīng)，用TLC檢測反應(yīng)終點。完畢過濾，蒸溶劑。殘余物加入水適量以分解未反應(yīng)的還原劑， 過濾，干燥，得產(chǎn)物2.06克，收率91. 15%。其中陽離子樹脂可以回收再生使用。
實施例3
在干燥的反應(yīng)瓶中加入四氫呋喃20毫升，加入2，4, 5-三甲氧基苯丙酮2.24克，加入硼 氫化鈉或硼氫化鉀適量，加入少量D-葡萄糖，在20 30'C攪拌反應(yīng)用TLC檢測反應(yīng)終點。完 畢，蒸溶劑，殘余物加入水適量以分解未反應(yīng)的還原劑，過濾，干燥，得產(chǎn)物2.05克，收率 90.71%。
實施例4
在干燥的反應(yīng)瓶中加入乙醇20毫升，加入少量聚乙二醇400 (或PEG300、或PEG600、 或PEGIOOO、或PEG4000)作催化劑，加入2， 4， 5-三甲氧基苯丙酮2. 24克，加入硼氫化鈉或 硼氫化鉀適量，40 5(TC攪拌反應(yīng)用TLC檢測反應(yīng)終點。完畢，蒸溶劑。殘余物加入水適量 以分解未反應(yīng)的還原劑，過濾，干燥，得產(chǎn)物2. 15克，收率95. 13%。
實施例5
在干燥的反應(yīng)器中加入乙醇20毫升，加入少量聚乙二醇600 (或PEG400或PEG 300、或 PEG400、或PEG麵、或PEG4000)作催化劑，加入2, 4, 5-三甲氧基苯丙酮2. 24克，加入硼 氫化鈉或硼氫化鉀適量，60 7(TC攪拌反應(yīng)用TLC檢測反應(yīng)終點。完畢蒸溶劑。殘余物加入 水分解未反應(yīng)的還原劑，過濾，干燥，得產(chǎn)物2.08克，收率92.04%。
第三、脫水反應(yīng)階段一一a-細辛腦的制備
實施例1
在干燥的反應(yīng)瓶中加入2, 4， 5-三甲氧基苯丙醇1. 0克，無水醋酸鈉0. 3克和醋酐20毫 升,加熱回流，用TLC檢測反應(yīng)終點。完畢,減壓蒸除溶劑，殘余物用石油醚提取3次，合并 有機層，蒸石油醚后所得的殘余物用70%的乙醇重結(jié)晶得(1-細辛腦0.85克，收率92.36%， 再用70。/。的乙醇重結(jié)晶得純產(chǎn)物a-細辛腦。m.p 56.5 57.5°C。
實施例2
在干燥的反應(yīng)器中加入2, 4, 5-三甲氧基苯丙醇3. 4克，醋酐30毫升和無水醋酸鉀(或 無水醋酸鈉)l.O克加熱回流，用TLC檢測反應(yīng)終點。完畢，減壓蒸除溶劑，殘余物用石油 醚提取3次，合并有機層。蒸石油醚后所得的殘余物用70%的乙醇重結(jié)晶得a -細辛腦2. 8克， 收率89.49%，再用70%的乙醇重結(jié)晶得純產(chǎn)物(1-細辛腦。m.p 56 58°C。
實施例3
在干燥的反應(yīng)瓶中加入2, 4, 5-三甲氧基苯丙醇3. 0克，無水醋酸銅0. 5克和醋酐30毫 升加熱回流，用TLC檢測反應(yīng)終點。完畢，減壓蒸除溶劑，殘余物用石油醚提取3次，合并 有機層。蒸石油醚后所得的殘余物用70%的乙醇重結(jié)晶得a -細辛腦2. 5克，收率90. 55%,再 用70%的乙醇重結(jié)晶得純產(chǎn)物a -細辛腦。
實施例4
在干燥的反應(yīng)瓶中加入2， 4, 5-三甲氧基苯丙醇1. 0克，無水醋酸鎂(或無水硫酸銅)0. 5 克和醋酐10毫升加熱回流，用TLC檢測反應(yīng)終點。完畢減壓蒸除溶劑，殘余物用石油醚提取 3次，合并有機層。蒸石油醚后所得的殘余物用70%的乙醇重結(jié)晶得^-細辛腦0.8克，收率 86. 92%，再用70%的乙醇重結(jié)晶得純產(chǎn)物a -細辛腦。
第四、丙?；哪敢旱暮筇幚?br> 實施例1
取丙酰化反應(yīng)實施例1得到的母液50毫升，加入濃度為25%的氨水溶液中和至使母液的 PH值呈中性，析出大量類白色沉淀，過濾得固體副產(chǎn)物，此時母液即變?yōu)闊o色澄清液。所得 固體產(chǎn)物(主要是氫氧化鋅、及磷銨類的混合物)待進一步研究利用。 實施例2
取丙?；磻?yīng)實施例2得到的母液50毫升，加入濃度為10%的氨水溶液中和至使母液的 PH值呈中性，析出大量類白色沉淀，過濾得固體副產(chǎn)物，此時母液即變?yōu)闊o色澄清液。所得 固體產(chǎn)物(主要是氫氧化鋅或氫氧化鋁、及磷銨類的混合物)待進一步研究利用。
按照上述本發(fā)明的方法，a-細辛腦生產(chǎn)收率較高，成本較低?？偸章蔬_65% 86%，且 純度可達98%以上，可用于工業(yè)生產(chǎn)藥用原料。
第五、藥物的結(jié)構(gòu)鑒定
1、 不飽和鍵的檢查
取a -細辛腦約50mg,加2ml乙醇使其溶解，滴加幾滴溴試液，溴試液褪色。
2、 構(gòu)型鑒定
取a-細辛腦約20mg，制成100ml乙醇溶液，用紫外光譜掃描，全部得反式結(jié)構(gòu)。以乙醇 為溶劑的最大吸收峰為257.5nm， 312. 6nm (與文獻江蘇新醫(yī)學(xué)院編《中藥大辭典》，人民出版 社，上海，1977年，p612所述相符。乙醇258nm， 313醒 )
3、 經(jīng)紅外光譜(IR)、紫外光譜(UV)、質(zhì)譜(MS)、核磁共振氫譜('HNMR)確證了a-細 辛腦的結(jié)構(gòu)。
權(quán)利要求
1、一種合成α-細辛腦的方法包括以對苯二酚為原料，經(jīng)氧化、三乙?；?、甲基化反應(yīng)合成1，2，4-三甲氧基苯的過程，其特征在于以1，2，4-三甲氧基苯為原料，經(jīng)丙酸直接進行酰化反應(yīng)、還原反應(yīng)和脫水反應(yīng)制得全反式的α-細辛腦。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成a-細辛腦的方法，其特征在于丙?；磻?yīng)是在干燥的 反應(yīng)器中加入催化劑、助劑、和溶劑，于0 10(TC攪拌反應(yīng)，然后直接加入丙酸和1，2,4-三甲氧基苯，攪拌反應(yīng)1 5小時，用TLC檢測反應(yīng)終點，冰水冷卻，攪拌，直至固體析出， 過濾，水洗至中性即得類白色小針晶產(chǎn)物2,4, 5-三甲氧基苯丙酮，用甲醇重結(jié)晶后干燥待用；所述的溶劑是三氯氧磷、三氯化磷或磷酸；所述的催化劑是無水氯化鋅或其他的Lewis,如無水三氯化鋁、無水四氯化錫、無水二 氯化錫；所述的助劑是磷酸鉀、磷酸二氫鉀或磷酸氫二鉀、和磷酸鈉、磷酸二氫鈉或磷酸氫二鈉、 多聚磷酸鈉，焦磷酸鈉，焦磷酸鉀，六偏磷酸鈉，氯化鈉或氯化鉀，助劑可以加入，也可以 不加入；以1,2,4-三甲氧基苯的加入量為基準計算，反應(yīng)物的加料比為摩爾比 1, 2, 4-三甲氧基苯丙酸催化劑溶劑=1 : 1 2 : 1 5 : 5 20。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成a-細辛腦的方法，其特征在于還原反應(yīng)是在干燥的反 應(yīng)器中加入溶劑，加入2，4，5-三甲氧基苯丙酮，然后加入還原劑和催化劑，在0 8(TC攪拌 反應(yīng)用TLC檢測反應(yīng)終點，完畢蒸溶劑，殘余物加入水分解未反應(yīng)的還原劑，過濾，得類白 色固體2， 4， 5-三甲氧基苯丙醇；所述的溶劑是乙醇或四氫呋喃； 所述的還原劑是硼氫化鈉或硼氫化鉀；所述的催化劑是聚乙二醇類；陽離子交換樹脂；D-葡萄糖或類似的多羥基化合物；催 化劑可以加入，也可以不加入；以2， 4， 5-三甲氧基苯丙酮的加入量為基準計算，反應(yīng)物的加料比為摩爾比2,4， 5-三甲氧基苯丙酮溶劑還原劑催化劑=1 : 10 30 : 0. 5 2 : 0. 001 0. 002。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成a-細辛腦的方法，其特征在于脫水反應(yīng)是在干燥的反 應(yīng)器中加入2，4,5-三甲氧基苯丙醇、催化劑和溶劑，加熱回流，用TLC檢測反應(yīng)終點，完畢 減壓蒸除溶劑，殘余物用石油醚提取，蒸石油醚后所得殘余物用70y。的乙醇重結(jié)晶得a-細辛 腦粗品，再用70%的乙醇重結(jié)晶得到純的a -細辛腦產(chǎn)物；所述的溶劑是醋酸酐；所述的催化劑是無水醋酸鈉、無水醋酸鉀、無水醋酸銅、無水醋酸鎂或無水硫酸銅； 以2, 4， 5-三甲氧基苯丙醇的加入量為基準計算，反應(yīng)物的投料比為摩爾比 2, 4, 5-三甲氧基苯丙醇溶劑催化劑=1 : 5 15 : 0.05 0. 1。
5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成a-細辛腦的方法，其特征在于還包括丙酰化的母液的后處理方法，處理方法是母液加入稀堿中和，堿的加入量是使母液的ra呈中性，其投料量應(yīng)等于或大于所用催化劑及溶劑投料量的摩爾數(shù)的總和； 所述的稀堿是氨水溶液。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種合成α-細辛腦的方法，它包括以對苯二酚為原料，經(jīng)氧化、三乙?；?、甲基化反應(yīng)合成1，2，4-三甲氧基苯的過程，其特點是以1，2，4-三甲氧基苯為原料經(jīng)用丙酸直接進行丙?；磻?yīng)、還原反應(yīng)和脫水反應(yīng)制得α-細辛腦，本發(fā)明α-細辛腦的合成路線中的各步原料都價廉易得，不使用毒害的有機溶劑，產(chǎn)品不需要分離可直接得到α-細辛腦，大大提高了生產(chǎn)收率?？偸章蔬_65％～86％，純度可達98％以上，操作簡單，并且解決了丙?；哪敢旱暮筇幚韱栴}。
文檔編號C07C43/205GK101195562SQ200710050868
公開日2008年6月11日 申請日期2007年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月11日
發(fā)明者陳毅平 申請人:廣西中醫(yī)學(xué)院