專利名稱：：葉黃素氫化磷脂脂質(zhì)體前體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
的脂質(zhì)體前體及其制備方法，具體是一種葉黃素氫化磷脂脂質(zhì)體前體及其制備方法。
背景技術(shù)：
：葉黃素是一種廣泛存在于蔬菜、花卉、水果與某些藻類生物中的天然色素，也是人眼視網(wǎng)膜黃斑色素主要組成部分，該元素只能靠攝入來補(bǔ)充。早在1995年，美國FDA即已批準(zhǔn)作為食品補(bǔ)充劑用于食品飲料。研究表明，葉黃素具有吸收對視網(wǎng)膜損傷最大的藍(lán)色光波的功能，可有效預(yù)防電視或電腦顯示器射線對人眼黃斑的損傷；另一方面，葉黃素具有特定的抗氧化作用，能阻止自由基對生物膜的侵害，淬滅單線態(tài)氧和捕獲活性氧自由基。所以，葉黃素對老年性黃斑退化、白內(nèi)障、癌癥、心血管疾病等慢性疾病有延緩和抑制作用，尤其在保護(hù)眼睛方面具有獨(dú)到的作用。但是葉黃素對光、熱、氧都不穩(wěn)定，并且不溶于水，在脂肪或油中的溶解度也很低。而氫化磷脂是一種像硬脂酸甘油酯狀固體，它除了具有一般天然磷脂的共有性質(zhì)外，還因氫化飽和了磷脂中的一部分雙鍵而具有其一些特有的性質(zhì)，氫化磷脂與天然多不飽和磷脂相比具有更好的氧化穩(wěn)定性和乳化性能。所以，用氫化磷脂做壁材，既可以保護(hù)葉黃素，也可以增加葉黃素的生物利用度。脂質(zhì)體前體是指將脂質(zhì)體分散系經(jīng)過噴干、凍干等處理形成的流動性好的固體顆粒，使用前加入溶劑可再分散成脂質(zhì)體。脂質(zhì)體前體的制備解決了脂質(zhì)體分散系的物理不穩(wěn)定性如藥物的滲漏、粒子的聚集以及磷脂在液態(tài)下的氧化、水解，為脂質(zhì)體在臨床上的應(yīng)用提供了一個行之有效的方法，它使脂質(zhì)體以固態(tài)形式貯存，只是在臨用前加入分散介質(zhì)即可再分散形成脂質(zhì)體。制備脂質(zhì)體前體的常規(guī)方法主要有薄膜分散法，噴霧干燥法和冷凍干燥法等中國發(fā)明專利申請公開說明書CN101502488A(公開日2009.8.12)披露了如下內(nèi)容將葉黃素和載體材料在有機(jī)溶劑中溶解，利用溶劑法即薄膜分散法揮去溶劑制備葉黃素微囊；中國發(fā)明專利申請公開說明書CN101292965A(公開日2008.10.29)披露了如下內(nèi)容將類P-胡蘿卜素、脂質(zhì)物質(zhì)、囊材、乳化劑和水混合，采用二相乳化噴霧干燥法制備了類P-胡蘿卜素微囊；中國發(fā)明專利申請公開說明書CN1274605A(公開日2008.10.29)披露了如下內(nèi)容將胰島素與明膠按一定配比制成復(fù)合物，再將復(fù)合物制成脂質(zhì)體微粒分散系后加入適量支持劑進(jìn)行冷凍干燥，得到胰島素微粒；但是，以上方法都存在一定的局限性。薄膜分散法不適合工業(yè)生產(chǎn)，并且有機(jī)溶劑殘留量較高；噴霧干燥法使用溫度較高，對熱敏性藥物有破壞性；冷凍干燥法需要合適的支持劑來防止干燥過程中藥物結(jié)構(gòu)的破壞。針對前述制備脂質(zhì)體前體的常規(guī)方法所存在的問題，超臨界流體技術(shù)被提出用于制備納米脂質(zhì)體前體。因?yàn)樗鼦l件溫和，不易破壞藥物的活性成分。被用作超臨界流體的物質(zhì)很多，其中C02的臨界溫度(Tc為31.3°C)，接近室溫，3臨界壓力(Pc為7.37MPa)不高，且無毒無味不易燃，化學(xué)惰性，價格便宜，易制成高純度氣體，所以在實(shí)踐中應(yīng)用最多。超臨界C02抗溶劑法(SupercriticalFluidAnti-solvent，SAS)作為超臨界流體技術(shù)之一，由于液體溶劑易于選擇、操作能耗低以及可在相對較低的高壓狀態(tài)下操作等特點(diǎn)，引起制藥領(lǐng)域越來越多的關(guān)注。用超臨界C02抗溶劑法制備的微粒粒徑小、分布窄、溶劑殘留量低，因此在脂質(zhì)體前體微粒的制備方面具有更多的優(yōu)勢。經(jīng)對現(xiàn)有技術(shù)的文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，尚未見到與本發(fā)明的葉黃素氫化磷脂脂質(zhì)體前體及其制備方法有關(guān)的報道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種葉黃素氫化磷脂脂質(zhì)體前體及其制備方法。本發(fā)明的方法操作簡單，制得的葉黃素脂質(zhì)體前體粒徑小，分布窄，溶劑殘留量低，可應(yīng)用于各種劑型或加入各種食品。本發(fā)明是通過以下的技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明涉及一種葉黃素氫化磷脂脂質(zhì)體前體，其組分及重量百分比為葉黃素1%6%，余量為氫化磷脂。所述葉黃素氫化磷脂脂質(zhì)體前體的粒徑為0.11i！m。所述葉黃素氫化磷脂脂質(zhì)體前體的粒徑為100nm300nm。本發(fā)明還涉及一種所述脂質(zhì)體前體的制備方法，包括如下步驟步驟一，取葉黃素及氫化磷脂，之后加入到二氯甲烷與無水乙醇組成的混合溶劑中，得溶液；步驟二，將C02泵入高壓反應(yīng)釜中，調(diào)整溫度和壓力使C02達(dá)到超臨界狀態(tài)，之后泵入步驟一所得溶液；步驟三，溶液泵完后，繼續(xù)通入(A，直至溶劑干燥完畢，即得葉黃素氫化磷脂脂質(zhì)體前體。步驟一中，所述葉黃素和氫化磷脂的質(zhì)量比為1:(520)。步驟一中，所述二氯甲烷與無水乙醇的體積比為40:1。步驟二中，所述調(diào)整溫度具體為，使得溫度為3555°C。步驟二中，所述調(diào)整壓力具體為，使得壓力為820MPa。步驟二中，所述泵入的流速為0.53ml/min。本發(fā)明還涉及一種葉黃素氫化磷脂脂質(zhì)體前體在制備混懸劑、乳濁劑、緩釋劑或功能食品中的用途。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下的有益效果本發(fā)明的方法操作簡單，制得的葉黃素脂質(zhì)體前體粒徑小，分布窄，溶劑殘留量低，可應(yīng)用于各種劑型或加入各種食品。圖1為葉黃素標(biāo)樣液相色譜圖；圖2為氫化磷脂液相色譜圖；圖3為實(shí)施例3的樣品液相色譜圖；圖4為實(shí)施例3的樣品掃描電鏡圖5為實(shí)施例4的樣品液相色譜圖；圖6為實(shí)施例4的樣品掃描電鏡圖。具體實(shí)施例方式以下實(shí)例將結(jié)合附圖對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。本實(shí)施例在以本發(fā)明技術(shù)方案為前提下進(jìn)行實(shí)施，給出了詳細(xì)的實(shí)施方式和過程，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于下述的實(shí)施例。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。以下實(shí)施例中，對制備得到的葉黃素脂質(zhì)體前體檢測方法為掃描電鏡分析和高效液相色譜分析。掃描電鏡分析儀器為日本HitachiHigh-Technologies公司S-2150型掃描電鏡。高效液相色譜分析儀器為美國Agilent公司Agilent1100型高效液相色譜儀，采用AgilentEclipseXDB-C18(4.6X250mrn，5ym)柱，柱溫25°C，檢測波長為445nm，流動相是為，甲醇0.04mol/L醋酸胺(體積比)=95:5;葉黃素載藥量=(樣品峰面積/標(biāo)準(zhǔn)樣品峰面積)X標(biāo)準(zhǔn)樣品濃度X進(jìn)樣量/樣品質(zhì)量。如圖1所示的葉黃素標(biāo)樣液相色譜圖；如圖2所示的氫化磷脂液相色譜圖。實(shí)施例1本實(shí)施例提供了一種葉黃素氫化磷脂脂質(zhì)體前體，其組分及重量百分比為葉黃素2.24%，余量為氫化磷脂。所述脂質(zhì)體前體的制備方法，包括如下步驟步驟一，避光條件下，按葉黃素與氫化磷脂質(zhì)量比l:io取葉黃素及氫化磷脂，之后加入到二氯甲烷與無水乙醇按體積為40:l組成的混合溶劑中，得溶液，溶液中葉黃素濃度為7.3mg/ml;步驟二，將(A泵入高壓反應(yīng)釜中，待反應(yīng)釜達(dá)到溫度55t:、壓力8MPa后，保持5分鐘，以0.5ml/min的流速泵入步驟一所得溶液；步驟三，溶液泵完后，繼續(xù)通入C020.5h，使得溶劑干燥完畢，停止通入C02，泄壓，收集反應(yīng)釜內(nèi)的顆粒，即得葉黃素氫化磷脂脂質(zhì)體前體。本實(shí)施例的實(shí)施效果稱取葉黃素脂質(zhì)體前體，加入到二氯甲烷與無水乙醇按體積為40:l組成的混合溶劑中，配成濃度為0.015mg/ml的溶液，用微型進(jìn)樣器泵入高效液相色譜，進(jìn)樣量為10yL，計算得到載藥量為22.39mg/g(即葉黃素質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為2.24%)，見表1。實(shí)施例2本實(shí)施例提供了一種葉黃素氫化磷脂脂質(zhì)體前體，其組分及重量百分比為葉黃素1.05%，余量為氫化磷脂。制備方法同實(shí)施例l，所不同之處在于步驟一中，按葉黃素與氫化磷脂質(zhì)量比1:20取葉黃素及氫化磷脂；步驟二中，將C02泵入高壓反應(yīng)釜中，待反應(yīng)釜達(dá)到溫度45t:、壓力20MPa后，保持5分鐘，以1.5ml/min的流速泵入步驟一所得溶液；本實(shí)施例的實(shí)施效果稱取葉黃素脂質(zhì)體前體，加入到二氯甲烷與無水乙醇按體積為40:1組成的混合溶劑中，配成濃度為0.015mg/ml的溶液，用微型進(jìn)樣器泵入高效液相色譜，進(jìn)樣量為10yL，計算得到載藥量為10.53mg/g(即葉黃素質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為1.05%)，見表1。實(shí)施例3本實(shí)施例提供了一種葉黃素氫化磷脂脂質(zhì)體前體，其組分及重量百分比為葉黃素3.78%，余量為氫化磷脂。制備方法同實(shí)施例l，所不同之處在于步驟一中，按葉黃素與氫化磷脂質(zhì)量比1:5取葉黃素及氫化磷脂；步驟二中，將C02泵入高壓反應(yīng)釜中，待反應(yīng)釜達(dá)到溫度45t:、壓力14MPa后，保持5分鐘，以3ml/min的流速泵入步驟一所得溶液；本實(shí)施例的實(shí)施效果稱取葉黃素脂質(zhì)體前體，加入到二氯甲烷與無水乙醇按體積為40:l組成的混合溶劑中，配成濃度為0.015mg/ml的溶液，用微型進(jìn)樣器泵入高效液相色譜，進(jìn)樣量為10i!L;圖3為本實(shí)施例的樣品液相色譜圖，計算得到載藥量為37.82mg/g(即葉黃素質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為3.78%)，見表1。圖4為本實(shí)施例的樣品掃描電鏡圖，由圖可以看出，本實(shí)施例制備的脂質(zhì)體前體的粒徑的大小范圍為0.1lym，多數(shù)為100200nm。實(shí)施例4本實(shí)施例提供了一種葉黃素氫化磷脂脂質(zhì)體前體，其組分及重量百分比為葉黃素5.50%，余量為氫化磷脂。制備方法同實(shí)施例l，所不同之處在于步驟二中，將C02泵入高壓反應(yīng)釜中，待反應(yīng)釜達(dá)到溫度35t:、壓力8MPa后，保持5分鐘，以lml/min的流速泵入步驟一所得溶液；本實(shí)施例的實(shí)施效果稱取葉黃素脂質(zhì)體前體，加入到二氯甲烷與無水乙醇按體積為40:l組成的混合溶劑中，配成濃度為0.015mg/ml的溶液，用微型進(jìn)樣器泵入高效液相色譜，進(jìn)樣量為10i!L;圖5為本實(shí)施例的樣品液相色譜圖，計算得到載藥量為55.04mg/g(即葉黃素質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為5.50%)，見表1。圖6為本實(shí)施例的樣品掃描電鏡圖，由圖可以看出，本實(shí)施例制備的脂質(zhì)體前體的粒徑的大小范圍為0.11iim，多數(shù)為200300nm。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>權(quán)利要求一種葉黃素氫化磷脂脂質(zhì)體前體，其特征在于，其組分及重量百分比為葉黃素1％～6％，余量為氫化磷脂。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的葉黃素氫化磷脂脂質(zhì)體前體，其特征是，所述葉黃素氫化磷脂脂質(zhì)體前體的粒徑為0.11m。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的葉黃素氫化磷脂脂質(zhì)體前體，其特征是，所述葉黃素氫化磷脂脂質(zhì)體前體的粒徑為100nm300nm。4.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的葉黃素氫化磷脂脂質(zhì)體前體的制備方法，其特征是，包括如下步驟步驟一，取葉黃素及氫化磷脂，之后加入到二氯甲烷與無水乙醇組成的混合溶劑中，得溶液；步驟二，將C02泵入高壓反應(yīng)釜中，調(diào)整溫度和壓力使C02達(dá)到超臨界狀態(tài)，之后泵入步驟一所得溶液；步驟三，溶液泵完后，繼續(xù)通入C02，直至溶劑干燥完畢，即得葉黃素氫化磷脂脂質(zhì)體前體。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的葉黃素氫化磷脂脂質(zhì)體前體的制備方法，其特征是，步驟一中，所述葉黃素和氫化磷脂的質(zhì)量比為1:(520)。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的葉黃素氫化磷脂脂質(zhì)體前體的制備方法，其特征是，步驟一中，所述二氯甲烷與無水乙醇的體積比為40:1。7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的葉黃素氫化磷脂脂質(zhì)體前體的制備方法，其特征是，步驟二中，所述調(diào)整溫度具體為，使得溫度為3555°C。8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的葉黃素氫化磷脂脂質(zhì)體前體的制備方法，其特征是，步驟二中，所述調(diào)整壓力具體為，使得壓力為820MPa。9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的葉黃素氫化磷脂脂質(zhì)體前體的制備方法，其特征是，步驟二中，所述泵入的流速為0.53ml/min。10.—種根據(jù)權(quán)利要求1所述的葉黃素氫化磷脂脂質(zhì)體前體的用途，其特征在于，該用途為葉黃素氫化磷脂脂質(zhì)體前體在制備混懸劑、乳濁劑、緩釋劑或功能食品中的用途。全文摘要一種醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
的葉黃素氫化磷脂脂質(zhì)體前體及其制備方法；所述葉黃素氫化磷脂脂質(zhì)體前體的組分及重量百分比為葉黃素1％～6％，余量為氫化磷脂；所述脂質(zhì)體前體的制備方法包括如下步驟步驟一，取葉黃素及氫化磷脂，之后加入到二氯甲烷與無水乙醇組成的混合溶劑中，得溶液；步驟二，將CO2泵入高壓反應(yīng)釜中，調(diào)整溫度和壓力使CO2達(dá)到超臨界狀態(tài)，之后泵入步驟一所得溶液；步驟三，溶液泵完后，繼續(xù)通入CO2，直至溶劑干燥完畢，即得葉黃素氫化磷脂脂質(zhì)體前體。本發(fā)明的方法操作簡單，制得的葉黃素脂質(zhì)體前體粒徑小，分布窄，溶劑殘留量低，可應(yīng)用于各種劑型或加入各種食品。文檔編號A61P27/02GK101716144SQ20091031098公開日2010年6月2日申請日期2009年12月7日優(yōu)先權(quán)日2009年12月7日發(fā)明者夏菲,楊斌,林長春,胡道德,趙亞平申請人:上海交通大學(xué)