專利名稱：用不穩(wěn)定陰離子聚電解質(zhì)交互控制陽離子殺生物劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可逆結(jié)合溶液中的陽離子殺生物劑(cationic biocide)以便將其 有害作用降至最低的方法。特別是，本發(fā)明涉及抑制陽離子殺生物劑攝取到醫(yī)療裝置例 如隱形眼鏡和植入劑中的方法，和穩(wěn)定含有陽離子殺生物劑的乳液的方法。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在 某些條件下，順式-二醇聚合物可以充當(dāng)不穩(wěn)定陰離子聚電解質(zhì)，可逆結(jié)合陽離子殺生物 劑，且抑制其攝取到隱形眼鏡中。該方法包括向含有硼酸鹽和陽離子殺生物劑如聚季銨 鹽-1 (polyquaternium-1)的組合物加入順式-二醇聚合物。
背景技術(shù)：
由于陽離子殺生物劑具有抗多種微生物的殺菌活性并且在使用它們的應(yīng)用中通 常具有較低的毒性，所以其用于各種生物醫(yī)學(xué)產(chǎn)品。陽離子殺生物劑的實例包括表面活性 季銨化合物例如苯扎氯銨，以及聚季銨化合物如聚季銨鹽-1。盡管陽離子殺生物劑廣泛地 用作眼用溶液和隱形眼鏡護理液中的防腐劑和抗微生物劑，但是它們可能具有有害作用， 因此存在與其用途有關(guān)的權(quán)衡。例如，在任何特定的配方中，足夠量的陽離子殺生物劑必須 存在以有效地殺死/抑制抗微生物劑的生長，但是甚至沒有考慮到增加由正常使用而導(dǎo)致 的毒性作用和/或不適的可能性。此外，由于其離子電荷，陽離子殺生物劑可以引起與其它 配方組分的相容性問題。例如，在液滴穩(wěn)定性是關(guān)鍵性的復(fù)合配方例如乳液中，帶負(fù)電荷的 液滴將在陽離子分子的存在下聚集，由此限制在其它方面有效的殺生物劑類在這些配方類 型中的用途?？捎糜谇鍧崱⑾竞驼{(diào)節(jié)鏡片(lens)的多功能護理液(multipurposesolution) 是可用的，并且越來越受到隱形眼鏡使用者喜愛。與通常需要檫拭步驟以便達(dá)到指定殺菌 性能水平的傳統(tǒng)隱形眼鏡清潔或消毒溶液相比，某些多功能護理液可以勝任作為使用時無 需檫拭的“化學(xué)消毒液(ChemicalDisinfecting Solution)”。通常，這些溶液類型將需要 更強的殺生物活性水平，由此需要更有效的殺生物劑或更高的殺生物劑濃度。在某些情況 下，在將隱形眼鏡放入眼睛之前不需要將這些溶液漂洗，而在其它情況下，隱形眼鏡使用者 在嵌入之前可以不經(jīng)常勤于漂洗他們的鏡片，以至于溶液可以直接接觸眼表面。在這些配 方類型中，使陽離子殺生物劑毒性作用的可能性降至最低是尤其關(guān)鍵的。在軟式隱形眼鏡的情況下，特別關(guān)注的是殺生物劑被吸收到水凝膠鏡片材料中或 被吸收到鏡片表面上的傾向，通常被稱為殺生物劑“攝取(uptake)”的效應(yīng)。通常地，當(dāng)鏡 片位于含有殺生物劑的鏡片護理液中時發(fā)生攝取。在將鏡片放回眼睛后，所吸收的殺生物 劑可能從鏡片釋放到眼睛組織，可能持續(xù)刺激敏感性眼組織。因為可能戴鏡片一段時間，這 種持續(xù)性的釋放可能具有使殺生物劑的任何潛在毒性或刺激性效應(yīng)放大的作用，因為鏡片 有效地充當(dāng)持續(xù)釋放殺生物劑的儲庫。提供含有陽離子殺生物劑但殺生物劑攝取到水凝膠生物材料如隱形眼鏡中的程度減少的組合物將是有利的。因此，用陽離子殺生物劑保存的組合物，包括例如直接用于眼 睛且無檫拭的眼和鏡片護理組合物以及用于與軟式隱形眼鏡一起使用的其他鏡片護理液， 可安全地使用，無需考慮增加的毒性或不適。對于某些藥用乳液，使用陽離子殺生物劑作為 防腐劑也將是有利的，不影響液滴穩(wěn)定性。本發(fā)明涉及實現(xiàn)這些目標(biāo)。發(fā)明概述在第一組實施方案中，本發(fā)明提供了抑制陽離子殺生物劑攝取到水凝膠生物材料 中的方法，所述方法包括向含有陽離子殺生物劑的含水組合物加入攝取-抑制量的不穩(wěn)定 陰離子聚電解質(zhì)。在另一個實施方案中，該方法包括向含有陽離子殺生物劑和硼酸鹽的組 合物加入攝取_抑制量的含順式_ 二醇的聚合物。在優(yōu)選的實施方案中，該陽離子殺生物 劑是聚合季銨化合物，而該含順式_ 二醇的聚合物是半乳甘露聚糖。在另一個優(yōu)選的實施 方案中，該陽離子殺生物劑是聚合季銨化合物，而該含順式-二醇的聚合物是聚乙烯醇。在第二組實施方案中，本發(fā)明提供了增加含有陽離子殺生物劑的乳液的穩(wěn)定性的 方法，所述方法包括向該乳液加入乳液-穩(wěn)定量的不穩(wěn)定陰離子聚電解質(zhì)。在另一個實施 方案中，本發(fā)明的方法包括向含有陽離子殺生物劑和硼酸鹽的乳液加入乳液-穩(wěn)定量的含 順式-二醇的聚合物。附圖簡述

圖1是羥丙基瓜爾膠硼酸鹽(HPG-硼酸鹽)片段的圖示。圖2是硼酸鹽離子與含二醇聚合物反應(yīng)的示意圖。圖3是HP-Guar/硼酸鹽與Polyquad相互作用的膠體滴定圖示。^JL術(shù)語不穩(wěn)定陰離子聚電解質(zhì)是指具有非永久固定于聚合物上的陰離子電荷的聚 合物。術(shù)語順式-二醇聚合物是指具有多個羥基的聚合物，該羥基均定向于相同方向。 示例性的順式_ 二醇聚合物包括瓜爾膠和聚乙烯醇。術(shù)語陽離子殺生物劑是指具有確定正電荷且為單體或聚合物的抗微生物劑。示例 性的陽離子殺生物劑包括具有季銨基團的那些例如聚季銨鹽和具有磷鐺基團的那些。術(shù)語攝取-抑制量是指足以抑制存在于組合物中的陽離子殺生物劑攝取至水凝 膠生物材料的順式_ 二醇聚合物的量。利用本發(fā)明的教導(dǎo)，基于在整體上組合物的所需特 性，確定相對于組合物中其它組分的特定量的順式-二醇聚合物，在本領(lǐng)域技術(shù)人員的技 能范圍之內(nèi)。術(shù)語乳液-穩(wěn)定量是指基于本領(lǐng)域已知的乳液穩(wěn)定性測試方法，相對于含有參比 陽離子殺生物劑且不含順式_ 二醇聚合物的乳液，足以增加含有陽離子殺生物劑的乳液的 穩(wěn)定性的順式_ 二醇聚合物的量。術(shù)語“pHEMA-MAA”是指包含聚(甲基丙烯酸2_羥乙基酯-共-甲基丙烯酸)的 隱形眼鏡。示例性的 pHEMA-MAA 鏡片包括 “AcilVUe 2”(Johnson & Johnson)。術(shù)語“有效保護的量”是指有效產(chǎn)生所需保護本文所述的溶液免受微生物污染的 作用的抗微生物劑的量，優(yōu)選足以滿足美國藥典(“USP”)防腐效力要求的單獨或與一種或 多種其它抗微生物劑組合的量。術(shù)語“有效消毒的量”是指通過顯著減少存在于鏡片上的存活微生物的數(shù)目而有效產(chǎn)生所需的消毒隱形眼鏡的作用的抗微生物劑的量，優(yōu)選有效的單獨或與一種或多種其 它抗微生物劑組合的量。術(shù)語“眼科可接受的載體”是指具有與眼組織生理學(xué)上相容的物理性質(zhì)(例如pH 和/或重量摩爾滲透壓濃度)的藥學(xué)組合物。除非另有說明，否則組分量％的指示相當(dāng)于重量/體積％。發(fā)明詳述在一個實施方案中，本發(fā)明的方法是抑制陽離子殺生物劑攝取到隱形眼鏡中的方 法，所述方法包括向含有陽離子殺生物劑和硼酸鹽的隱形眼鏡護理組合物提供攝取-抑制 量的含順式_ 二醇的聚合物。在優(yōu)選的實施方案中，含順式_ 二醇的聚合物是半乳甘露聚 糖。盡管不希望受限于理論，但是認(rèn)為，半乳甘露聚糖和具有順式-二醇部分的其它 聚合物如聚乙烯醇，在PH高于7、在硼酸鹽存在下將成為不穩(wěn)定的陰離子聚電解質(zhì)，產(chǎn)生聚 電解質(zhì)與具有正電荷的其它溶質(zhì)和表面、例如陽離子殺生物劑之間的靜電相互作用。但是， 由于陰離子電荷的不穩(wěn)定性質(zhì)，靜電相互作用不是固定的。令人驚訝的是，這種不穩(wěn)定性的 一個作用是，盡管發(fā)現(xiàn)相互作用有效地減少陽離子殺生物劑攝取到水凝膠生物材料、包括 隱形眼鏡中，但是溶液中的陽離子殺生物劑仍然保持有效的抗微生物活性。本發(fā)明的某些實施方案優(yōu)選利用半乳甘露聚糖。半乳甘露聚糖是多種含有順 式-二醇部分的多糖之一?？梢杂糜诒景l(fā)明的半乳甘露聚糖的類型通常衍生自瓜爾膠、刺 槐豆膠和他拉膠(tara gum)。如本文所用，術(shù)語“半乳甘露聚糖”指衍生自上述含有甘露糖 或半乳糖部分或者兩者作為主要結(jié)構(gòu)組分的天然膠或類似天然或合成膠的多糖。優(yōu)選的本 發(fā)明半乳甘露聚糖由通過(1-6)鍵連接的(1-4)-β-D-吡喃甘露糖基單位與α-D-吡喃半 乳糖基單位的直鏈組成。對于優(yōu)選的半乳甘露聚糖，D-半乳糖與D-甘露糖的比率是變化 的，但是通常為約1 2至1 4。最優(yōu)選D-半乳糖D-甘露糖的比率約1 2的半乳甘 露聚糖。此外，多糖的其它化學(xué)改性變體也包括在“半乳甘露聚糖”定義中。例如，可以對 本發(fā)明的半乳甘露聚糖進行羥乙基、羥丙基和羧甲基羥丙基取代。特別優(yōu)選半乳甘露聚糖 的非離子變化，例如含有烷氧基和烷基(C1-C6)的那些，例如羥丙基取代。最優(yōu)選非順式羥 基位置的取代。本發(fā)明半乳甘露聚糖的非離子取代的實例是羥丙基瓜爾膠，其優(yōu)選被至多 取代約0.6摩爾比率。本發(fā)明的半乳甘露聚糖可以得自多種來源。這類來源包括瓜爾膠、刺槐豆膠和他 拉膠，如下文進一步所述。此外，半乳甘露聚糖還可以通過經(jīng)典合成途徑獲得，或者可以通 過對天然存在的半乳甘露聚糖化學(xué)改性獲得。瓜爾膠是瓜爾豆(Cyamopsis tetragonolobus (L. ) Taub)的磨碎胚乳(ground endosperm)。水溶性部分(85% )被稱為“guaran”(分子量為220，000)，其由通過(1-6)鍵 連接的(1-4)-β-D-吡喃甘露糖基單位與α-D-吡喃半乳糖基單位的直鏈組成。guaran中 的D-半乳糖與D-甘露糖的比率為約1 2。這種膠已在亞洲栽培長達(dá)數(shù)個世紀(jì)，且由于其 增稠性質(zhì)而主要用于食品和個人護理產(chǎn)品中。它的增稠能力是淀粉的5 8倍。它的衍生物 如含有羥丙基或羥丙基三甲基氯化銨(trimonium chloride)取代的那些，已經(jīng)銷售了十余 年。瓜爾膠可以得自例如 Rhone-Polulenc (Cranbury，N. J.) ,Hercules 公司(Wilmington，Del.)和 TIC Gum 公司(Belcamp, Md.)。刺槐豆膠或角豆樹膠是角豆樹(ceratonia siliqua)種子的精制胚乳。對于 這種類型的膠，半乳糖與甘露糖的比率為約1 4。角豆樹的栽培是古老的，并且在本 領(lǐng)域中眾所周知。這種類型的膠市售可得，且可以得自TICGum公司(Bekamp，Md.)和 Rhone-Polulenc(Cranbury, NJ.)。他拉膠衍生自他拉樹(tara tree)的精制種子膠。半乳糖與甘露糖的比率為約 1 3。他拉膠在美國沒有商業(yè)化生產(chǎn)，但是可以從美國之外的各種來源獲得。還可以利用化學(xué)改性的半乳甘露聚糖如羥丙基瓜爾膠。具有各種取代度的改性半 乳甘露聚糖從Rhone-Poulenc (Cranbury，N. J.)商購可得。特別優(yōu)選具有低摩爾(例如小 于0. 6)取代的羥丙基瓜爾膠。HP-Guar的結(jié)構(gòu)示于圖1中。通常，對于每個半乳糖有約兩個甘露糖單位；但是， 詳細(xì)的半乳糖含量由瓜爾屬植物確定。瓜爾膠的分子量是半乳糖含量和聚甘露糖鏈長的函 數(shù)，在加工過程中可以其下降。已知HP-Guar與硼酸之間的反應(yīng)產(chǎn)物產(chǎn)生交聯(lián)，并且影響聚合物溶液的粘度。硼 酸是路易斯酸，其與水反應(yīng)得到硼酸鹽離子并釋放質(zhì)子B(oh)3+H2O — B(OH)4_+H+。反應(yīng)的 PKa為9-9. 2。如圖2所示，硼酸鹽離子可以縮合到兩個順式-二醇基團上。當(dāng)這種情況發(fā) 生時，陰離子電荷被加至鏈中并形成交聯(lián)。烷基代硼酸例如甲基代硼酸和苯基代硼酸也與 一些碳水化合物結(jié)合，但是，僅有一個反應(yīng)位點，它們并不產(chǎn)生交聯(lián)，因此不促進膠凝化。然 而，它們可以加入陰離子電荷到聚合物中。部分基于下述的試驗，認(rèn)為瓜爾膠在PH高于7、 在硼酸鹽存在下變成陰離子聚電解質(zhì)。但是，由于這些交聯(lián)的不穩(wěn)定性，電荷不是固定的。本發(fā)明的某些其它實施方案優(yōu)選利用聚乙烯醇(PVA)。PVA通常經(jīng)由水解去除聚 醋酸乙烯酯的縮醛基團來制備。多種等級的PVA是可用的，每種的聚合度、水解百分比和殘 留醋酸鹽含量均不同。這種差異影響不同等級的物理和化學(xué)行為。PVA可以分成兩個主要 分類，即完全水解型和部分水解型。含有4%或更少的殘留醋酸鹽含量的那些PVA被稱為 完全水解型。部分水解的等級通常包含20%或更多的殘留醋酸鹽。PVA的分子量可以由 20，000至200，000變化。PVA通常用作粘度增強劑，并且可以用于RGP產(chǎn)物以便改善RGP 產(chǎn)物的舒適和戴用時間。PVA還用作藥學(xué)眼用組合物如滴眼劑、凝膠或眼用嵌入劑的粘度增 強劑。一般而言，用于眼用產(chǎn)物的PVA的平均分子量范圍為30，000 100，000，殘留醋酸鹽 為 11% 14%。盡管組合物中順式_ 二醇聚合物的精確量將根據(jù)聚合物和配方而變化，但是本發(fā) 明的組合物通常包含濃度為約0. 01%至約w/v、優(yōu)選約0. 025%至約0. 25% w/v、更優(yōu) 選約0. 05至0. 15% w/v的順式-二醇聚合物。可以用于本發(fā)明組合物的硼酸鹽包括硼酸和其它可藥用鹽，例如硼酸鈉(硼砂) 和硼酸鉀。如本文所用，術(shù)語“硼酸鹽”指硼酸鹽的所有藥學(xué)上適合的形式，以及偏硼酸鹽。 由于在生理PH下的良好緩沖容量和眾所周知的安全性和與多種藥物和防腐劑的相容性， 硼酸鹽是眼用配方中常見的賦形劑。硼酸鹽還具有固有的抑菌和抑制真菌性質(zhì)，其提供改 善的防腐系統(tǒng)。用于本發(fā)明的組合物包含陽離子抗微生物劑和任選地一種或多種其它殺生物劑， 假如對于最佳的防腐或消毒所需。陽離子抗微生物劑是具有確定正電荷且可以是單體或聚合物的化合物，通過與微生物的化學(xué)或物理化學(xué)相互作用獲得抗微生物活性。優(yōu)選的聚 合陽離子殺生物劑包括聚季銨鹽-1和聚季銨鹽-40 (聚(二甲基二烯丙基氯化銨)，其為 聚合季銨化合物。這些優(yōu)選的抗微生物劑分別在授予Stark的美國專利號4，407，791和 4，525，346以及授予Smith等人的美國專利號4，361，548和4，443，429中公開。前述出版 物的全部內(nèi)容特此通過引用并入本說明書中。適合于本發(fā)明的組合物和方法的其它陽離 子抗微生物劑包括其它季銨化合物，例如商化芐烷銨、商化芐乙銨、溴棕三甲銨、季磷酸鹽 (phosphate quaternary)化合物例如在美國專利號 4，503, 002和 4，503, 002 (Mayhew等人) 中描述的那些、在美國專利號4，215，064中描述的磷酸酯甜菜堿(phosphobetaine)、吡啶 鐺鹽殺生物劑如鹵化西吡銨和其它具有確定正電荷的殺生物劑。如有需要可以存在的其它 殺生物劑可以是任何適用于局部眼科或鏡片護理配方的殺生物劑，包括例如雙胍類如聚亞 己基雙胍(PHMB)、聚氨丙基雙胍(PAPB)和穩(wěn)定的氧基氯化合物(oxychloro compounds)例 如 Purite 。本發(fā)明特別優(yōu)選的陽離子殺生物劑是以下結(jié)構(gòu)的聚合季銨化合物
CHoCH3
R權(quán)利要求
抑制陽離子殺生物劑攝取到水凝膠生物材料中的方法，所述方法包括向含有陽離子殺生物劑的含水組合物加入攝取 抑制量的不穩(wěn)定陰離子聚電解質(zhì)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述不穩(wěn)定陰離子聚電解質(zhì)包括硼酸鹽-順式二醇聚 合物復(fù)合物。
3.抑制陽離子殺生物劑攝取到水凝膠生物材料中的方法，所述方法包括向含有陽離子 殺生物劑和硼酸鹽的組合物加入攝取_抑制量的含順式_ 二醇的聚合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述組合物的pH大于7。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或3的方法，其中所述陽離子殺生物劑是聚合季銨化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述聚合季銨化合物是聚季銨鹽-1。
7.根據(jù)權(quán)利要求2或3的方法，其中所述順式_二醇聚合物選自聚乙烯醇和半乳甘露 聚糖。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述半乳甘露聚糖選自瓜爾膠、刺槐豆膠、他拉膠及它 們化學(xué)改性的衍生物。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述半乳甘露聚糖包括羥丙基瓜爾膠。
10.調(diào)節(jié)陽離子殺生物劑的生物利用度的方法，所述方法包括向含有陽離子殺生物劑 的組合物加入生物利用度_調(diào)節(jié)量的不穩(wěn)定陰離子聚電解質(zhì)。
11.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述半乳甘露聚糖在所述組合物中的量為約0.01 重量/體積。
12.增加含有陽離子殺生物劑的乳液的穩(wěn)定性的方法，所述方法包括向所述乳液加入 乳液_穩(wěn)定量的不穩(wěn)定陰離子聚電解質(zhì)。
13.增加含有陽離子殺生物劑和硼酸鹽的乳液的穩(wěn)定性的方法，所述方法包括向述乳 液加入乳液_穩(wěn)定量的含順式_ 二醇的聚合物。
全文摘要
描述了抑制陽離子殺生物劑攝取到醫(yī)療裝置如隱形眼鏡和植入劑中的方法。描述了穩(wěn)定含有陽離子殺生物劑的乳液的方法。特別是，本發(fā)明提供聚合物充當(dāng)不穩(wěn)定陰離子聚電解質(zhì)以可逆結(jié)合陽離子殺生物劑的用途。該可逆性結(jié)合可以減少陽離子殺生物劑的有害作用，同時保持殺生物活性。優(yōu)選的聚合物包括半乳甘露聚糖和聚乙烯醇。
文檔編號A61L12/14GK101980728SQ200980111316
公開日2011年2月23日 申請日期2009年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月3日
發(fā)明者H·A·克特爾森, M·E·盧克, N·L·達(dá)薩納亞克, R·德蘇薩 申請人:愛爾康研究有限公司