專(zhuān)利名稱(chēng)：包含溶解度差的抗驚厥藥的經(jīng)鼻抗驚厥藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含溶解度差的抗驚厥藥的經(jīng)鼻抗驚厥藥物組合物，更具體說(shuō)，本 發(fā)明涉及一種具有能夠以治療劑量實(shí)現(xiàn)有效遞送的提高的生物利用度、改善的粘度和/ 或提高的溶解度的經(jīng)鼻抗驚厥藥物組合物以表現(xiàn)諸如噴射角和噴射形狀等所需的性質(zhì)。
背景技術(shù)：
癲癇持續(xù)狀態(tài)是一種嚴(yán)重的神經(jīng)急癥，可導(dǎo)致3-35%的死亡率。治療癲癇持續(xù) 狀態(tài)的主要目標(biāo)在于快速控制病理學(xué)發(fā)作。然而，如果癲癇持續(xù)狀態(tài)的癥狀長(zhǎng)時(shí)間持續(xù) 而得不到快速控制，將難以控制癲癇持續(xù)狀態(tài)并且永久性腦損傷的風(fēng)險(xiǎn)也高。因此，非 常重要的是通過(guò)給予患者適當(dāng)劑量的具有適當(dāng)?shù)陌行幬锏乃幬镏苿﹣?lái)快速治療患 者。近來(lái)，已知許多藥物治療方案可用于治療癲癇持續(xù)狀態(tài)。地西泮和勞拉西泮是一 種用于該目的的最廣泛使用的苯并二氮草類(lèi)藥物。并且，靜脈內(nèi)給予抗驚厥藥是抑制癲 癇性驚厥的最快速方法。然而，當(dāng)靜脈內(nèi)給藥不方便，例如缺乏無(wú)菌設(shè)備和訓(xùn)練有素的 從業(yè)人員而導(dǎo)致耽誤了給藥，以及因?yàn)榭赡馨l(fā)生靜脈炎等問(wèn)題，更加需要經(jīng)其他途徑給 予抗驚厥藥。并且，靜脈內(nèi)給藥常常與低血壓、心律紊亂或中樞神經(jīng)系統(tǒng)簡(jiǎn)并有關(guān)。在 這方面，Moolenaar等曾試圖通過(guò)一些其他途徑，例如肌內(nèi)注射、口服片劑和直腸溶液而 將地西泮給予人體(Int.J.Pharm.，5 127-137(1986))，但發(fā)現(xiàn)只有直腸給予地西泮能提 供相當(dāng)快速的吸收。因此，認(rèn)為直腸給予可用作靜脈內(nèi)注射的替代給藥途徑。Kenneth L.等開(kāi)發(fā)了直腸制劑(US專(zhuān)利M62740)作為一種有用的方法。該直腸給藥途徑對(duì)于需 要急救處理和藥物給藥的青春期年齡的患者來(lái)說(shuō)是一種非常不舒服的途徑。
鼻粘膜提供了各種醫(yī)療物質(zhì)實(shí)現(xiàn)治療效果的實(shí)用給藥途徑。鼻內(nèi)給藥的優(yōu)點(diǎn)在 于，可容易且簡(jiǎn)便地給予目標(biāo)藥物，從而按需實(shí)現(xiàn)全身或局部作用。具體說(shuō)，佐米曲坦 (美國(guó)專(zhuān)利5,466,699)，原先開(kāi)發(fā)用作治療偏頭痛的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物之一，現(xiàn)開(kāi)發(fā)并銷(xiāo) 售其經(jīng)鼻噴霧制劑(美國(guó)專(zhuān)利6,750,237)，舒馬普坦(美國(guó)專(zhuān)利5,037,845)也開(kāi)發(fā)并銷(xiāo)售 在經(jīng)鼻噴霧劑。然而，與兩種水溶性藥物不同，大多數(shù)藥物很難具有與所需治療劑量相 對(duì)應(yīng)的溶解度，與藥物鼻內(nèi)給藥有關(guān)的一個(gè)主要的問(wèn)題通過(guò)簡(jiǎn)單的經(jīng)鼻給藥方式可能不 能得到解決，因?yàn)榇蠖鄶?shù)藥物分子難以通過(guò)鼻粘膜或緩慢擴(kuò)散通過(guò)鼻粘膜。藥物經(jīng)鼻給 藥的另一個(gè)限制在于，藥物限于小劑量給藥。通常不可能以約150 μ 1/鼻孔或更高的劑量 水平給予藥物，超過(guò)上述劑量范圍的制劑將流入咽喉并被吞咽。
此外，因?yàn)橹T如地西泮和勞拉西泮等藥物在水中的溶解度低，而水溶是溶解藥 物便于給藥的常規(guī)方法，所以難以開(kāi)發(fā)適用于經(jīng)鼻噴射給藥的地西泮和勞拉西泮藥物制 劑。因此，非常需要開(kāi)發(fā)能夠溶解高濃度的所需藥物(例如，地西泮和勞拉西泮)而不 會(huì)刺激鼻粘膜的用于經(jīng)鼻噴射給藥的溶劑。
可通過(guò)給予藥物與化學(xué)輔佐劑或滲透促進(jìn)劑來(lái)提高藥物鼻腔吸收率。例如，Lau 和 SlatteryCLau 等，Int.J.Pharm.，54: 171-174(1989))曾嘗試將苯二氮萆類(lèi)藥物(即地 西泮)溶解在各種溶劑中(例如三醋汀、二甲亞砜、PEG400、克列莫弗EL(CremophorEL)、Lipal-9-LA、己二酸異丙酯和氮酮(Azone))和給予溶解的藥物。
然而，雖然大部分溶劑能夠溶解地西泮并使其達(dá)到所需濃度，但所得溶液經(jīng)鼻 給藥使用時(shí)的刺激性太強(qiáng)。雖然發(fā)現(xiàn)克列莫弗EL對(duì)鼻粘膜組織的刺激性最低，但將該運(yùn) 載體應(yīng)用于人時(shí)，與IV給藥后觀察到的結(jié)果相比，其鼻腔吸收非常慢(Tmax為1.4小時(shí)) 且峰濃度低。近年來(lái)，Li 等(International Journal of Pharmaceutics,第 237 卷，第 77-85 頁(yè)，200 揭示了一種地西泮經(jīng)鼻遞送快速起效的微乳。
此外，美國(guó)專(zhuān)利6,627,2IlB 1 (KR 2002-0059583)揭示了包含地西泮的經(jīng)鼻抗驚 厥組合物。其中，將地西泮溶解在可溶制劑如脂族醇、極性溶劑(即二醇)、水等溶劑 中。此外，美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)2005-00(^987Al (KR 2006-0012030)揭示了一種用于包含地西 泮的經(jīng)鼻微乳的經(jīng)鼻遞送組合物。其中，將地西泮溶解在包含等量脂肪酸酯和水以及余 量親水性表面活性劑、極性溶劑(即二醇)等的運(yùn)載體中。
當(dāng)藥物經(jīng)鼻遞送給患者時(shí)，其細(xì)小且均一的分散體是重要的。用于評(píng)價(jià)鼻腔噴 霧劑的效率的噴射形狀試驗(yàn)已廣泛用于鼻腔給藥制劑的體外評(píng)價(jià)。因?yàn)橹挥挟?dāng)藥物鼻腔 噴射后形成均一分布時(shí)藥物的體內(nèi)遞送才是可能的，所以該噴射形狀試驗(yàn)非常重要。例 如，已經(jīng)設(shè)定了關(guān)于噴射形狀試驗(yàn)的USA試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，必需是可重現(xiàn)的并且適用于這些試 驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)以遞送合適的藥物來(lái)治療其相應(yīng)的疾病(美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)工業(yè)規(guī)范 草案(Draft Guidance for hidustry)局部起效的鼻腔氣溶膠和鼻腔噴霧劑的生物利用度 禾口生物等效性研究(Bioavailability and Bioequivalence Studies for Nasal Aerosols and Nasal Spray for Local Action) (1999 年 6 月))。
根據(jù)Yang 等的報(bào)道(Pharmaceutical Research，第 22 卷，第 11 期，第 1871-1878 頁(yè)，2005)，將具有小液滴和低粘度的制劑遞送至鼻腔的中央和內(nèi)部區(qū)域顯示，該制劑比 具有大液滴和高粘度的制劑更加在鼻腔中更加均勻地分布。因此，鼻腔制劑具有適合藥 物遞送目的的粘度和液滴大小是非常重要的。發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問(wèn)題
本發(fā)明的一方面提供了一種具有適合鼻腔給藥的物理性質(zhì)，例如提高的生物利 用度、粘度和/或溶解度等性質(zhì)的溶解度差的抗驚厥藥的藥物組合物。
本發(fā)明的另一方面提供了一種治療驚厥的方法，該方法包括給予驚厥患者足 夠量的藥物組合物以治療驚厥。
技術(shù)方案
根據(jù)本發(fā)明的一方面，提供了包含溶解度差的抗驚厥藥作為活性組分的藥 物組合物，該藥物組合物經(jīng)鼻噴射給藥，所述抗驚厥藥物組合物包含二甘醇單乙 醚和脂肪酸酯，其中脂肪酸酯選自辛酰基己?；垡叶几视王?caprylocaproyl polyoxylglyceride)、棕櫚酸異丙酯、油酰聚乙二醇甘油酯(oleoyl polyoxylglyceride)、去 水山梨醇單月桂酸酯20、月桂酸甲酯、月桂酸乙酯和聚山梨酯20。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種包含溶解度差的抗驚厥藥作為活性組分的 抗驚厥藥物組合物，該藥物組合物是經(jīng)鼻噴射給藥的，所述抗驚厥藥物組合物包含二甘 醇單乙醚、脂肪酸酯、甲基吡咯烷酮、水和醇。5
根據(jù)本發(fā)明的又一方面，本發(fā)明提供了用于治療驚厥的方法，該方法包括經(jīng) 鼻噴射給予驚厥患者足夠量的藥物組合物以治療驚厥。
有益效果
如本文所述，根據(jù)本發(fā)明一個(gè)示例性實(shí)施方式的經(jīng)鼻抗驚厥藥物組合物可用于 大幅提高溶解度差的抗驚厥藥的生物利用度。
并且，根據(jù)本發(fā)明一個(gè)示例性實(shí)施方式的經(jīng)鼻抗驚厥藥物組合物可用于使溶解 度差的抗驚厥藥表現(xiàn)出改善的粘度和/或提高的溶解度以實(shí)現(xiàn)治療劑量的溶解度差的抗 驚厥藥的有效遞送。
附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明


圖1顯示了靜脈內(nèi)(iv)和根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施方式經(jīng)鼻給予包含地西 泮作為抗驚厥藥的制劑后的藥代動(dòng)力學(xué)曲線。
圖2顯示了靜脈內(nèi)(iv)和根據(jù)本發(fā)明一個(gè)示例性實(shí)施方式經(jīng)鼻給予包含勞拉西 泮作為抗驚厥藥的制劑后的藥代動(dòng)力學(xué)曲線。
圖3顯示了根據(jù)本發(fā)明一個(gè)示例性實(shí)施方式采用鼻腔噴霧經(jīng)噴射獲得噴射圖案。
本發(fā)明最佳實(shí)施方式
下面將更詳細(xì)地描述本發(fā)明的示例性實(shí)施方式。
本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，使用少量水和乙醇或者不含水和乙醇的情況下，當(dāng)用于 經(jīng)鼻給藥的包含溶解度差的抗驚厥藥作為活性組分的抗驚厥藥物組合物包含二甘醇單乙 醚和某些脂肪酸酯時(shí)，所述抗驚厥藥物組合物中地西泮的溶解度提高最高達(dá)15.39%，而 美國(guó)專(zhuān)利6,627,211 ^ 2.5%,美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)2005-0002987 ^ 4.1%,地西泮的生物利用度 提高最高達(dá)119%，而上述兩份專(zhuān)利為65%。并且，發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，臨床實(shí)踐中廣泛使 用的勞拉西泮也可經(jīng)鼻遞送以實(shí)現(xiàn)35%的生物利用度。因此，基于上述事實(shí)完成了本發(fā) 明。
本發(fā)明提供了一種經(jīng)鼻噴射給藥的抗驚厥藥物組合物，其包含選自地西泮和勞 拉西泮的溶解度差的抗驚厥藥作為活性組分，還包含二甘醇單乙醚和脂肪酸酯，其中脂 肪酸酯選自辛?；乎；垡叶几视王?、棕櫚酸異丙酯、油?；垡叶几视王?、 去水山梨醇單月桂酸酯20、月桂酸甲酯、月桂酸乙酯和聚山梨酯20。
根據(jù)本發(fā)明，以所述藥物組合物的總重量為基準(zhǔn)計(jì)，用作活性組分的地西泮或 勞拉西泮的含量?jī)?yōu)選為1-20重量％，但本發(fā)明包被限于此。
以藥物組合物的總重量為基準(zhǔn)計(jì)，本發(fā)明中使用的二甘醇單乙醚的含量?jī)?yōu)選為 45-60重量％。例如，Transcutol P(從蓋氏公司(Gattefosse)購(gòu)得)可用作二甘醇單乙醚。
本發(fā)明中使用的脂肪酸酯包括辛?；乎；垡叶几视王?、棕櫚酸異丙酯、 油?；垡叶几视王?、去水山梨醇單月桂酸酯20、月桂酸甲酯、月桂酸乙酯和聚山梨 酯20，它們可單獨(dú)使用或者組合使用。在這種情況下，以藥物組合物的總重量為基準(zhǔn) 計(jì)，脂肪酸酯的含量?jī)?yōu)選為至少30重量％。更優(yōu)選地，以藥物組合物的總重量為基準(zhǔn) 計(jì)，脂肪酸酯的含量為30-50重量％。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施方式，本發(fā)明藥物組合物包含5-15重量％的選自地西泮和勞拉西泮中至少一種的溶解度差的抗驚厥藥，45-60重量％的二甘醇單乙醚和 35-50重量％的脂肪酸酯，其中，脂肪酸酯選自辛?；乎；垡叶几视王?、棕櫚酸異 丙酯、油?；垡叶几视王?、去水山梨醇單月桂酸酯20、月桂酸甲酯、月桂酸乙酯和 聚山梨酯20中的至少一種。更優(yōu)選地，選自辛?；乎；垡叶几视王ァ⒆貦八岙惐?酯、油?；垡叶几视王ァ⑷ニ嚼娲紗卧鹿鹚狨?0和聚山梨酯20中至少一種的物質(zhì) 可用作脂肪酸酯。
并且，根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)示例性實(shí)施方式，提供了一種經(jīng)鼻噴射給藥的抗驚 厥藥物組合物，其包含選自地西泮和勞拉西泮中至少一種的溶解度差的抗驚厥藥作為活 性組分，所述抗驚厥藥物組合物包含二甘醇單乙醚、脂肪酸酯、甲基吡咯烷酮、水和
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施方式，以藥物組合物的總重量為基準(zhǔn)計(jì)，地西泮 或勞拉西泮的含量?jī)?yōu)選為1-20重量％，但本發(fā)明并不具體限于此。并且，以藥物組合物 的總重量為基準(zhǔn)計(jì)，二甘醇單乙醚的含量?jī)?yōu)選為45-60重量％。例如，TnmscutolP(從 蓋氏公司購(gòu)得)可用作二甘醇單乙醚。
根據(jù)本發(fā)明該示例性實(shí)施方式使用的脂肪酸酯包括但不限于辛酰基己?；?乙二醇甘油酯、棕櫚酸異丙酯、油酰基聚乙二醇甘油酯、去水山梨醇單月桂酸酯20、月 桂酸甲酯、月桂酸乙酯、聚山梨酯20和單辛酸丙二醇酯，它們可單獨(dú)使用或者組合使 用。因此，以藥物組合物的總重量為基準(zhǔn)計(jì)，脂肪酸酯的含量?jī)?yōu)選為至少30重量％或更 高。更優(yōu)選地，以藥物組合物的總重量為基準(zhǔn)計(jì)，脂肪酸酯的含量為30-50重量％。
更優(yōu)選地，月桂酸甲酯用作脂肪酸酯，以藥物組合物的總重量為基準(zhǔn)計(jì)，其含 量?jī)?yōu)選為至少30重量％或更高。更優(yōu)選地，以藥物組合物的總重量為基準(zhǔn)計(jì)，脂肪酸酯 的含量為30-50重量％。
此外，單辛酸丙二醇酯優(yōu)選用作脂肪酸酯。在這種情況下，以藥物組合物的總 重量為基準(zhǔn)計(jì)，單辛酸丙二醇酯的含量?jī)?yōu)選為5-25重量％，但本發(fā)明并不具體限于此。
此外，根據(jù)本發(fā)明該示例性實(shí)施方式使用的醇優(yōu)選包括但不限于乙醇。
并且，根據(jù)本發(fā)明一個(gè)示例性的實(shí)施方式，本發(fā)明的藥物組合物包含5-15重 量％的選自地西泮和勞拉西泮中至少一種的溶解度差的抗驚厥藥，還包含40-60重量％ 二甘醇單乙醚，5-15重量％月桂酸甲酯，5-30重量％甲基吡咯烷酮，1-5重量％水和 5-10重量％乙醇。
并且，根據(jù)本發(fā)明一個(gè)示例性的實(shí)施方式的藥物組合物可進(jìn)一步包含二甲基異 山梨醇酯。在這種情況下，以藥物組合物的總重量為基準(zhǔn)計(jì)，二甲基異山梨醇酯的含量 優(yōu)選為5-10重量％，但本發(fā)明并不具體限于此。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施方式的藥物組合物優(yōu)選具有10毫米7秒或更小 的流體運(yùn)動(dòng)粘度，使其能夠經(jīng)鼻噴射給藥。因此，根據(jù)本發(fā)明一個(gè)示例性實(shí)施方式的藥 物組合物易于經(jīng)鼻給藥。鼻腔給藥的特征在于，與胃腸外給藥的其他方法相比，該方法 非常簡(jiǎn)單，而且所述低粘度能使藥物通過(guò)利用市售鼻腔噴霧劑以所需的治療劑量實(shí)現(xiàn)有 效遞送。其中溶解有溶解度差的藥物的藥物組合物不能采用常規(guī)鼻腔噴霧劑遞送，因?yàn)?藥物組合物的粘度非常高，因而必需使用適合高粘度組合物的鼻腔噴霧劑或者利用高壓 泵。在這點(diǎn)上，利用常規(guī)的鼻腔噴霧系統(tǒng)，例如單劑量、雙劑量和多劑量噴霧裝置(從輝瑞(Pfeiffer)購(gòu)得)和Acuspray噴霧劑(BD)，根據(jù)本發(fā)明一個(gè)示例性實(shí)施方式的藥物組合物可恒定吸收并穩(wěn)定給予。
根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)示例性的實(shí)施方式，提供了一種用于治療驚厥的方法，該方 法包括經(jīng)鼻噴射給予驚厥患者足夠量的藥物組合物以治療驚厥。
根據(jù)本發(fā)明一個(gè)示例性實(shí)施方式的藥物組合物具有以下優(yōu)點(diǎn)所述抗驚厥藥物 組合物中地西泮的溶解度提高最高達(dá)15.39%，而美國(guó)專(zhuān)利6,627,211為2.5%，美國(guó)專(zhuān)利 申請(qǐng)2005-00(^987為4.1%，地西泮的生物利用度提高最高達(dá)119%，而上述兩份專(zhuān)利 為65%，具體內(nèi)容如實(shí)施例部分所述。并且，藥物組合物的優(yōu)點(diǎn)還在于，臨床實(shí)踐中廣 泛使用的勞拉西泮表現(xiàn)35%的生物利用度，證明溶解度差的抗驚厥藥的生物利用度得到 大幅提高。因此，根據(jù)本發(fā)明一個(gè)示例性實(shí)施方式的經(jīng)鼻抗菌劑藥物組合物非常易于給 藥。與胃腸外給藥相比，例如一種簡(jiǎn)單的噴霧劑、滴劑、或者噴霧器尤其適用于滿(mǎn)足藥 物快速且方便地遞送方面的要求，用于急性驚厥發(fā)作的急救處理。在臨床上，經(jīng)鼻給藥 常常能夠提高抗驚厥活性的持續(xù)時(shí)間。經(jīng)鼻抗驚厥藥物組合物的治療劑量可通過(guò)一次或 多次給予本發(fā)明的制劑更有效且準(zhǔn)確地進(jìn)行控制。雖然本發(fā)明中描述了抗驚厥藥作為模 型藥物，本發(fā)明也可應(yīng)用于其他通過(guò)粘膜給予人或動(dòng)物的生物活性劑。
本發(fā)明的方式
下面，將更詳細(xì)地描述本發(fā)明的示例性實(shí)施方式。然而，應(yīng)理解，本文所述的 內(nèi)容僅僅是優(yōu)選的實(shí)施方式，只是為了闡述本發(fā)明，而不應(yīng)解釋為限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1 :用于經(jīng)鼻給藥的溶液的制備
將二甘醇單乙醚和脂肪酸酯置于槳式攪拌器中，完全混合。然后，相繼加入疏 水溶劑、水和乙醇，需要時(shí)攪拌所得混合物。這里，術(shù)語(yǔ)“完全混合”表示混合物溶液 澄清透明而沒(méi)有任何相分離和混濁的狀態(tài)。
實(shí)施例2 地西泮的溶解度試驗(yàn)
將100毫克地西泮加入500微升實(shí)施例1的方法制備的混合物中，每個(gè)制劑具有 下表所列的組成比例。然后，將所得混合物在室溫?cái)嚢鐼小時(shí)后，過(guò)濾通過(guò)0.45-微米 膜濾器。然后，將所得濾液進(jìn)行高效液相色譜以分析地西泮的濃度。實(shí)驗(yàn)中使用的柱是 IOmm的30cm χ 3.9mm的C 18柱，流動(dòng)相是由65%甲醇和35%蒸餾水組成的混合液(體 積比)。流速設(shè)定為1.4毫升/分鐘，在254nm的波長(zhǎng)進(jìn)行檢測(cè)。ρ-羥基茴香醚用作分 析內(nèi)標(biāo)物質(zhì)。結(jié)果在表1-8中列出。在地西泮溶解的最終溶液中，每種組分由最終組合 物的比率表示(重量％)。
表 1
(制劑1)
權(quán)利要求
1.一種經(jīng)鼻噴射給藥的抗驚厥藥物組合物，其包含溶解度差的抗驚厥藥作為活性組 分，包含二甘醇單乙醚和脂肪酸酯，其中脂肪酸酯選自辛?；乎；垡叶几视?酯、棕櫚酸異丙酯、油酰聚乙二醇甘油酯、去水山梨醇單月桂酸酯20、月桂酸甲酯、月 桂酸乙酯和聚山梨酯20。
2.如權(quán)利要求1所述的抗驚厥藥物組合物，其特征在于，所述溶解度差的抗驚厥藥選 自地西泮和勞拉西泮中的至少一種。
3.如權(quán)利要求2所述的抗驚厥藥物組合物，其特征在于，以所述藥物組合物的總重量 為基準(zhǔn)計(jì)，所述溶解度差的抗驚厥藥的含量為1-20重量％。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，以所述藥物組合物的總重量為基準(zhǔn) 計(jì)，所述脂肪酸酯的含量為至少30重量％。
5.一種藥物組合物，其包含5-20重量％的選自地西泮和勞拉西泮中至少一種的溶解 度差的抗驚厥藥，40-60重量％的二甘醇單乙醚和35-50重量％脂肪酸酯，其中，所述脂 肪酸酯選自辛?；乎；垡叶几视王?、棕櫚酸異丙酯、油?；垡叶几视王ァ?去水山梨醇單月桂酸酯20、月桂酸甲酯、月桂酸乙酯和聚山梨酯20。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述脂肪酸酯選自辛?；乎；?乙二醇甘油酯、棕櫚酸異丙酯、油?；垡叶几视王?、去水山梨醇單月桂酸酯20和聚 山梨酯20中的至少一種。
7.—種經(jīng)鼻噴射給藥的抗驚厥藥物組合物，其包含溶解度差的抗驚厥藥作為活性組 分，包含二甘醇單乙醚、脂肪酸酯、甲基吡咯烷酮、水和醇。
8.如權(quán)利要求7所述的抗驚厥藥物組合物，其特征在于，所述溶解度差的抗驚厥藥選 自地西泮和勞拉西泮中的至少一種。
9.如權(quán)利要求7所述的抗驚厥藥物組合物，其特征在于，所述脂肪酸酯選自辛酰 基己?；垡叶几视王?、棕櫚酸異丙酯、油酰基聚乙二醇甘油酯、去水山梨醇單月桂 酸酯20、月桂酸甲酯、月桂酸乙酯、聚山梨酯20和單辛酸丙二醇酯。
10.如權(quán)利要求9所述的抗驚厥藥物組合物，其特征在于，所述脂肪酸酯包括月桂酸 甲酯。
11.如權(quán)利要求7所述的抗驚厥藥物組合物，其特征在于，所述醇是乙醇。
12.如權(quán)利要求7所述的抗驚厥藥物組合物，其特征在于，以所述藥物組合物的總重 量為基準(zhǔn)計(jì)，所述溶解度差的抗驚厥藥的含量為1-20重量％。
13.如權(quán)利要求7所述的抗驚厥藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物對(duì)于經(jīng)鼻 噴射給藥的運(yùn)動(dòng)粘度為10毫米7秒或更低。
14.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，以所述藥物組合物的總重量為基 準(zhǔn)計(jì)，所述脂肪酸酯的含量為至少30重量％。
15.如權(quán)利要求7所述的抗驚厥藥物組合物，其包含5-20重量％的選自地西泮和勞拉 西泮中至少一種的溶解度差的抗驚厥藥，40-60重量％的二甘醇單乙醚，5-15重量％的 月桂酸甲酯，5-30重量％的甲基吡咯烷酮，1_5重量％的水和5-10重量％的乙醇。
16.如權(quán)利要求7所述的抗驚厥藥物組合物，所述藥物組合物還包含二甲基異山梨醇
17.如權(quán)利要求16所述的抗驚厥藥物組合物，其特征在于，以所述藥物組合物的總重量為基準(zhǔn)計(jì)，所述二甲基異山梨醇酯的含量為5-10重量％。
18. 一種治療驚厥的方法，包括經(jīng)鼻噴射給予驚厥患者足夠量的如權(quán)利要求1-17中任 一項(xiàng)所述的藥物組合物以治療驚厥。
全文摘要
提供了包含溶解度差的抗驚厥藥的經(jīng)鼻抗驚厥藥物組合物。經(jīng)鼻噴射給藥的包含溶解度差的抗驚厥藥作為活性組分的藥物組合物包含二甘醇單乙醚和脂肪酸酯，其中脂肪酸酯選自辛酰基己?；垡叶几视王?、棕櫚酸異丙酯、油酰聚乙二醇甘油酯、去水山梨醇單月桂酸酯20、月桂酸甲酯、月桂酸乙酯和聚山梨酯20。并且，經(jīng)鼻噴射給藥的包含溶解度差的抗驚厥藥作為活性組分的抗驚厥藥物組合物包含二甘醇單乙醚、脂肪酸酯、甲基吡咯烷酮、水和醇。因此，該經(jīng)鼻抗驚厥藥物組合物可用于大幅提高溶解度差的抗驚厥藥的生物利用度。并且，經(jīng)鼻抗驚厥藥物組合物可用于使溶解度差的抗驚厥藥表現(xiàn)出改善的粘度和/或提高的溶解度以實(shí)現(xiàn)治療劑量的溶解度差的抗驚厥藥的有效遞送。
文檔編號(hào)A61K9/08GK102026624SQ200980117831
公開(kāi)日2011年4月20日 申請(qǐng)日期2009年5月14日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月14日
發(fā)明者張惠真, 白洺基, 趙載勳 申請(qǐng)人:Sk株式會(huì)社