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      抗腫瘤組合物和方法

      文檔序號(hào):1177302閱讀:255來(lái)源:國(guó)知局
      專利名稱:抗腫瘤組合物和方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明提供了一種用于治療腫瘤和癌癥的組合物。本發(fā)明還提供了利用本發(fā)明的 組合物來(lái)治療、抑制和改善腫瘤并改善癌癥治療的方法。
      背景技術(shù)
      世界上每年有1900萬(wàn)人被診斷患有癌癥并且有670萬(wàn)癌癥患者死亡。很明顯,現(xiàn) 在迫切需要改善治療癌癥的策略。目前的治療方法包括使用抗腫瘤劑來(lái)防止和/或減少腫 瘤生長(zhǎng)。抗腫瘤劑可起到多種可能機(jī)制的作用。這些機(jī)制包括,但不限于,抑制血管形成、 抑制DNA合成、調(diào)節(jié)DNA/RNA轉(zhuǎn)錄、酶的抑制、基因調(diào)節(jié)、抑制微管組裝、嵌入DNA、減少細(xì)胞 凋亡或誘導(dǎo)DNA交聯(lián)。一些抗腫瘤劑涉及多于一種的作用機(jī)制。例如,在某些情況下,誘導(dǎo) DNA交聯(lián)會(huì)引起細(xì)胞凋亡??梢允褂脝慰寺】贵w通過(guò)識(shí)別并結(jié)合于在癌細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的受體 來(lái)破壞特定的靶癌細(xì)胞。在一些情況下,抗腫瘤劑的使用由于該抗腫瘤劑的毒性而受到限制。這種毒性可 能與所給予的抗腫瘤劑的劑量有關(guān)。因此,減少抗腫瘤劑的劑量而又不相應(yīng)地喪失治療功 效是有利的。順鉬(也被稱為順鉬或順-雙氯雙氨絡(luò)鉬(II) (CDDP))是商業(yè)化使用的抗腫瘤劑 的一個(gè)實(shí)例。順鉬是一種鉬基化療藥物。在細(xì)胞中形成鉬絡(luò)合物從而結(jié)合并引起導(dǎo)致細(xì)胞 凋亡的DNA交聯(lián)。順鉬可用于治療各種類型的癌癥,包括肉瘤、一些癌(例如小細(xì)胞肺癌、 和卵巢癌)、淋巴瘤和生殖細(xì)胞腫瘤。相同種類的其他成員包括卡鉬和奧沙利鉬。順鉬有許 多副作用,這會(huì)使得其在治療癌癥中的應(yīng)用受到限制。主要的副作用包括中毒性腎損害、惡 心和嘔吐、耳毒性、脫發(fā)和電解質(zhì)紊亂。在某些情況下,可對(duì)由于副作用(原發(fā)性中毒性腎損害)而不再接受順鉬治療的 癌癥患者給予西妥昔單抗(以商品名Erbitux(愛(ài)必妥)銷(xiāo)售)。西妥昔單抗是一種嵌合 單克隆抗體,其被認(rèn)為是結(jié)合于表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的胞外域,從而防止配體與EGFR 的結(jié)合。EGFR的這種阻斷作用反過(guò)來(lái)又會(huì)阻斷下游信號(hào)并導(dǎo)致削弱了細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖。西 妥昔單抗也被認(rèn)為介導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞毒性(ADCC)。對(duì)于轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌以及頭頸癌的治 療,可通過(guò)靜脈注射給予西妥昔單抗??赡艿母弊饔冒ㄟ^(guò)敏反應(yīng)、皮膚改變、氣喘、惡心和 嘔吐、腹瀉、發(fā)熱和結(jié)膜炎。盡管用于治療和抑制腫瘤的化療藥劑已經(jīng)被廣泛應(yīng)用,但仍需要改進(jìn)的抗腫瘤組 合物,優(yōu)選具有減少的副作用的組合物。

      發(fā)明內(nèi)容
      本發(fā)明的發(fā)明人已確認(rèn),當(dāng)與其他公知的抗腫瘤劑(例如鉬基化療藥物,包括順 鉬,或單克隆抗體包括西妥昔單抗)一起給予奧替普拉(5-[2_吡嗪基]-4-甲基-l,2-3-硫 酮)時(shí),觀察到了改善的治療效果,腫瘤生長(zhǎng)的減少增加。這一發(fā)現(xiàn)有利地被用于提供用于治療腫瘤和癌癥的改進(jìn)的組合物和方法。此外,這一發(fā)現(xiàn)還被用于減少抗腫瘤劑(例如順 鉬或西妥昔單抗)的所需治療劑量,如當(dāng)抗腫瘤劑與奧替普拉組合給藥時(shí),利用低劑量的 抗腫瘤劑就可獲得與以高劑量單獨(dú)給予抗腫瘤劑時(shí)所獲得的治療效果相同的治療效果。這 能夠減少在抗腫瘤治療中經(jīng)常發(fā)生的副作用,例如中毒性腎損害。根據(jù)本發(fā)明的第一方面,提供了一種包含抗腫瘤劑和5-[2_吡嗪基]-4-甲基-1, 2-3-硫酮或其類似物、衍生物、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑化物或藥用鹽的組合物。根據(jù)本發(fā)明的第二方面,提供給了一種包含抗腫瘤劑和或其類似物、衍生物、代謝 產(chǎn)物、前藥、溶劑化物或藥用鹽,以及至少一種藥用載體、賦形劑和稀釋劑的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明第三方面,提供了一種的包含抗腫瘤劑和5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1, 2-3-硫酮或其類似物、衍生物、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑化物或藥用鹽的用作藥物的組合物。根據(jù)本發(fā)明第四方面,提供了一種包含抗腫瘤劑和5-[2_吡嗪基]-4-甲基-1, 2-3-硫酮或其類似物、衍生物、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑化物或藥用鹽的用于預(yù)防和/或治療 腫瘤的組合物。根據(jù)本發(fā)明的第五方面,提供了包含抗腫瘤劑和5-[2_吡嗪基]-4-甲基-1, 2-3-硫酮或其類似物、衍生物、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑化物或藥用鹽的組合物在制備用于治 療和/或預(yù)防腫瘤的藥物中的應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明的第六方面,提供了一種用于預(yù)防和/或治療受治療者體內(nèi)腫瘤的方 法,該方法包括以下步驟-向受治療者給予治療有效量的包含抗腫瘤劑和5-[2_吡嗪基]-4_甲基-1, 2-3-硫酮或其類似物、衍生物、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑化物或藥用鹽的組合物。根據(jù)本發(fā)明的另一方面,提供了一種用于預(yù)防和/或治療受治療者體內(nèi)腫瘤的方 法,該方法包括以下步驟-向受治療者給予治療有效量的包含抗腫瘤劑的組合物;和-給予治療有效量的包含5-[2_吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或其類似物、衍生 物、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑化物或藥用鹽的組合物。根據(jù)本發(fā)明的另一方面,提供了 一種包含5- [2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或 其類似物、衍生物、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑化物或藥用鹽的用于減少抗腫瘤劑的毒性的組合 物。根據(jù)本發(fā)明的另一方面,提供了 一種包含5- [2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或 其類似物、衍生物、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑化物或藥用鹽的用于減少利用抗腫瘤劑進(jìn)行的治 療的副作用的組合物。根據(jù)本發(fā)明的另一方面,提供了包含5-[2_吡嗪基]-4-甲基-l,2-3-硫酮或其類 似物、衍生物、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑化物或藥用鹽在組合物在制備用于減少抗腫瘤劑的毒 性的藥物中的應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明的另一方面,提供了包含5-[2_吡嗪基]-4-甲基-l,2-3-硫酮或其類 似物、衍生物、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑化物或藥用鹽的組合物在制備用于減少利用抗腫瘤劑 進(jìn)行的治療的副作用的藥物中的應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明的另一方面,提供了一種用于減少受治療者體內(nèi)抗腫瘤劑的毒性的方 法,該方法包括以下步驟
      -向受治療者給予治療有效量的包含5-[2_吡嗪基]-4-甲基-l,2-3-硫酮或其類 似物、衍生物、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑化物或藥用鹽的組合物;以及-給予治療有效量的包含所述抗腫瘤劑的組合物。根據(jù)本發(fā)明的另一方面,提供了一種用于減少接受抗腫瘤劑治療的受治療者的副 作用的方法,該方法包括以下步驟-向受治療者給予治療有效量的包含5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或其類 似物、衍生物、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑化物或藥用鹽的組合物;以及-給予治療有效量的包含所述抗腫瘤劑的組合物。根據(jù)本發(fā)明的另一方面,提供了一種用于減少受治療者體內(nèi)的抗腫瘤劑毒性的方 法,該方法包括以下步驟-向受治療者給予治療有效量的包含抗腫瘤劑和5-[2_吡嗪基]-4_甲基-1, 2-3-硫酮或其類似物、衍生物、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑化物或藥用鹽的組合物。根據(jù)本發(fā)明的另一方面,提供了一種用于減少受治療者體內(nèi)抗腫瘤劑的副作用的 方法,該方法包括-向受治療者給予治療有效量的包含抗腫瘤劑和5-[2_吡嗪基]-4_甲基-1, 2-3-硫酮或其類似物、衍生物、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑化物或藥用鹽的組合物。根據(jù)本發(fā)明的另一方面,提供了一種包含至少一種抗腫瘤劑和5-[2_吡嗪 基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或其類似物、衍生物、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑化物或藥用鹽的組合 藥物。根據(jù)本發(fā)明的另一方面,提供了一種包含兩種單獨(dú)的藥用制劑的聯(lián)合療法,第一 種藥用制劑包含5-[2_吡嗪基]-4-甲基-l,2-3-硫酮或其類似物、衍生物、代謝產(chǎn)物、前 藥、溶劑化物或藥用鹽,第二種藥用制劑包含抗腫瘤劑,其中該第一種和第二種藥用制劑可 以同時(shí)、半同時(shí)、連續(xù)、分別或空一段時(shí)間(例如隔日)給予有需要的受治療者。本發(fā)明還提供了采用本發(fā)明的治療方案的試劑盒。這樣的試劑盒包含一個(gè)或多個(gè) 容器、治療有效量的要學(xué)可接受形式的抗腫瘤劑和5- [2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或 其類似物、衍生物、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑化物或藥用鹽。這樣的試劑盒還可以包括用于實(shí)施 本發(fā)明方法的說(shuō)明,或可以提供其他信息從肉體為醫(yī)生提供適用于治療腫瘤和/或癌癥的 fn息ο下文中討論了本發(fā)明這一方面的優(yōu)選特征。本發(fā)明這一方面的優(yōu)選特征與每一種 實(shí)際情況的其他方面有關(guān)。


      圖1示出了對(duì)照、單獨(dú)給予順鉬、單獨(dú)給予奧替普拉和給予順鉬加奧替普拉治療 組的平均每日重量變化百分比(用誤差條表示SEM);圖2示出了由對(duì)照、單獨(dú)給予順鉬、單獨(dú)給予奧替普拉和給予順鉬加奧替普拉治 療組顯示出的百分比重量變化的平均曲線下面積(AUC)數(shù)據(jù);圖3示出了由對(duì)照、單獨(dú)給予順鉬、單獨(dú)給予奧替普拉和給予順鉬加奧替普拉治 療組顯示出的平均腫瘤體積,其是通過(guò)測(cè)量腫瘤的長(zhǎng)度和寬度而計(jì)算得出的(用誤差條表 示 SEM);
      圖4示出了由對(duì)照、單獨(dú)給予順鉬、單獨(dú)給予奧替普拉和給予順鉬加奧替普拉治 療組顯示出的腫瘤體積變化的平均曲線下面積(AUC)數(shù)據(jù);圖5示出了對(duì)照、單獨(dú)給予西妥昔單抗和給予西妥昔單抗加奧替普拉治療組的平 均每日重量變化百分比(用誤差條表示SEM);圖6示出了由對(duì)照、單獨(dú)給予西妥昔單抗和給予西妥昔單抗加奧替普拉治療組顯 示出的百分比重量變化的曲線下面積(AUC)數(shù)據(jù);圖7示出了由對(duì)照、單獨(dú)給予西妥昔單抗和給予西妥昔單抗加奧替普拉治療組 顯示出的平均腫瘤體積,其是通過(guò)測(cè)量腫瘤的長(zhǎng)度和寬度而計(jì)算得出的(用誤差條表示 SEM);以及圖8示出了由對(duì)照、單獨(dú)給予西妥昔單抗和給予西妥昔單抗加奧替普拉治療組顯 示出的腫瘤體積變化的平均曲線下面積(AUC)數(shù)據(jù)。
      具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供了一種抗腫瘤組合物,例如用于治療和/或一方癌癥的化療藥物,其 包含兩種類型的活性成分,即5-[2_吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或其類似物、衍生物、代 謝產(chǎn)物、前藥、溶劑化物或藥用鹽,和能夠同時(shí)、半同時(shí)、單獨(dú)或連續(xù)給予的抗腫瘤劑。本發(fā) 明的抗腫瘤組合物可用于減小腫瘤體積和/或減慢腫瘤生長(zhǎng)速率。本發(fā)明的抗腫瘤組合物 還可用于減少組合物中的抗腫瘤劑的副作用和/或毒性。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“抗腫瘤劑”應(yīng)被理解為是指除奧替普拉之外的能夠喲關(guān)于治 療和/或預(yù)防腫瘤和/或癌癥的任何藥劑。優(yōu)選地,該藥劑對(duì)于治療和/或預(yù)防腫瘤和/ 或癌癥是有效的。該藥劑可用于使腫瘤減小和/或防止腫瘤形成和/或阻止腫瘤生長(zhǎng),尤 其是惡性腫瘤??墒鼓[瘤體積減小和/或使腫瘤生長(zhǎng)速率減慢。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“抗腫 瘤劑”意在包括化療藥劑和用于免疫治療的藥劑,例如單克隆抗體。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“腫瘤”意在包括良性腫瘤和惡性腫瘤。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“癌 癥”應(yīng)被理解為是指所有類型的癌癥并且包括惡性腫瘤。術(shù)語(yǔ)“奧替普拉”和“5_[2_吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮”在本文中可互換使 用。5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮的結(jié)構(gòu)(也被稱為4-甲基-5 (2-吡嗪基)-3H-1, 2- 二噻吩-3-硫酮或5-(2-吡嗪基)-4-甲基-1,2- 二硫醇-3-硫酮)如以下化學(xué)式1所示?;瘜W(xué)式權(quán)利要求
      1.一種用于預(yù)防和/或治療受治療者體內(nèi)的腫瘤的方法,所述方法包括以下步驟-向受治療者給予治療有效量的包含5-[2_吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或其類似 物、衍生物、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑化物或藥用鹽的組合物;以及-給予治療有效量的包含所述抗腫瘤劑的組合物。
      2.一種用于減少受治療者體的抗腫瘤劑的毒性的方法,包括以下步驟-向受治療者給予治療有效量的包含5-[2_吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或其類似 物、衍生物、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑化物或藥用鹽的組合物;以及-給予治療有效量的包含所述抗腫瘤劑的組合物。
      3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法,其中,所述抗腫瘤劑是鉬基藥劑。
      4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法,其中,所述鉬基藥劑選自由順鉬、卡鉬和奧沙利鉬組成 的組。
      5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法,其中,所述鉬基藥劑是順鉬。
      6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法,其中,所述抗腫瘤劑是單克隆抗體。
      7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法,其中,所述單克隆抗體對(duì)于表皮生長(zhǎng)因子受體具有結(jié) 合特異性。
      8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的方法,其中,所述單克隆抗體是西妥昔單抗。
      9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法,其中,連續(xù)給予所述組合物,所述組合物包 含抗腫瘤劑的組合物和包含5-[2_吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或其類似物、衍生物、代 謝產(chǎn)物、前藥、溶劑化物或藥用鹽的組合物。
      10.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的方法,其中,同時(shí)給予所述組合物,所述組合物 包含抗腫瘤劑的組合物和包含5-[2_吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或其類似物、衍生物、 代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑化物或藥用鹽的組合物。
      11.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的方法,其中,分別給予所述組合物,所述組合物 包含抗腫瘤劑的組合物和包含5-[2_吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或其類似物、衍生物、 代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑化物或藥用鹽的組合物。
      12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法,其中,5-[2_吡嗪基]-4-甲基-l,2-3-硫 酮或其類似物、衍生物、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑化物或藥用鹽在羧甲基纖維素中配制。
      13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法,進(jìn)一步包括向受治療者給予含硫氨基酸 的步驟。
      14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法,其中,所述含硫氨基酸是半胱氨酸或其類似物、衍生 物、鹽或溶劑化物。
      15.一種組合物,包含抗腫瘤劑和5- [2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或其類似物、衍 生物、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑化物或藥用鹽。
      16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的組合物,其中,所述抗腫瘤劑是鉬基藥劑。
      17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物,其中,所述鉬基藥劑選自有順鉬、卡鉬和奧沙利鉬 組成的組。
      18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的組合物,其中,所述鉬基藥劑是順鉬。
      19.根據(jù)權(quán)利要求15所述的組合物,其中,所述抗腫瘤藥劑是單克隆抗體。
      20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的組合物,其中,所述單克隆抗體對(duì)于表皮生長(zhǎng)因子受體具有結(jié)合特異性。
      21.根據(jù)權(quán)利要求19或20所述的組合物,其中,所述單克隆抗體是西妥昔單抗。
      22.根據(jù)權(quán)利要求15至21中任一項(xiàng)所述的組合物,進(jìn)一步包含羧甲基纖維素。
      23.根據(jù)權(quán)利要求15至22中任一項(xiàng)所述的組合物,進(jìn)一步包含含硫氨基酸。
      24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的組合物,其中,所述含硫氨基酸是半胱氨酸或其類似物、衍 生物、鹽或溶劑化物。
      25.一種藥物組合物,包含如權(quán)利要求15至M中任一項(xiàng)所述的組合物和至少一種藥用 載體、賦形劑或稀釋劑。
      26.根據(jù)權(quán)利要求15至25中任一項(xiàng)所述的組合物,其用作藥物。
      27.根據(jù)權(quán)利要求15至25中任一項(xiàng)所述的組合物,其用于預(yù)防和/或治療腫瘤。
      28.權(quán)利要求15至25中任一項(xiàng)所述的組合物在制備用于治療和/或預(yù)防腫瘤的藥物 中的應(yīng)用。
      29.根據(jù)權(quán)利要求15至25中任一項(xiàng)所述的組合物,其用于減少所述抗腫瘤劑的毒性。
      30.權(quán)利要求15至25中任一項(xiàng)所述的組合物在制備用于減少所述抗腫瘤劑的毒性的 藥物中的應(yīng)用。
      全文摘要
      本發(fā)明提供了一種用于預(yù)防和/或治療受治療者體內(nèi)的腫瘤的方法。該方法包括向受治療者給予治療有效量的包含抗腫瘤劑和治療有效量的包含5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或其類似物、衍生物、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑化物或藥用鹽的組合物的步驟。該方法中使用的抗腫瘤劑的實(shí)例是鉑基藥劑如順鉑、和單克隆抗體如西妥昔單抗。本發(fā)明還提供了包含抗腫瘤劑和包含5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或其類似物、衍生物、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑化物或藥用鹽的組合物。
      文檔編號(hào)A61K31/00GK102083436SQ200980123222
      公開(kāi)日2011年6月1日 申請(qǐng)日期2009年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月18日
      發(fā)明者帕特里克·普倫德加斯特 申請(qǐng)人:帕特里克·普倫德加斯特
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