專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療癌癥的c-Met的拮抗劑和氨基雜芳基化合物的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有特別是作為藥物的C-Met的抗體拮抗劑和氨基雜芳基化合物的 組合物。本發(fā)明還含有作為同時(shí)使用、單獨(dú)或順序使用的組合制品的含有所述抗c-Met抗 體和所述氨基雜芳基化合物的藥物組合物。本發(fā)明涉及本發(fā)明的組合物在治療哺乳動(dòng)物癌 癥中的用途。
背景技術(shù)：
c-Met是還包括RON和SEA的RTK亞家族的原型成員。c_Met RTK家族在結(jié)構(gòu)上與 其它的RTK家族不同，并且是唯一已知的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)，也稱(chēng)為離散因子(scater factor, SF)的高親和受體[D. P. Bottaro 等人，Science 1991,251 :802-804 ;L. Naldini 等 人，Eur. Mol. Biol. Org. J. 1991，10 :2867-2878]。c_Met 和 HGF廣泛表達(dá)在各種組織中，且其 表達(dá)在正常情況下分別限于上皮細(xì)胞和間充質(zhì)來(lái)源的細(xì)胞[M. F. DiRenzo等人，Oncogene 1991,6 :1997-2003 ；Ε. Sonnenberg等人，J. Cell. Biol. 1993，123 :223-235]。兩者是哺乳動(dòng) 物的正常發(fā)育所需的，且已經(jīng)顯示其在細(xì)胞遷移、形態(tài)發(fā)生分化和三維管狀結(jié)構(gòu)的組織化 以及生長(zhǎng)和血管發(fā)生中特別重要[F. Baldt等人，Nature 1995,376 :768-771 ；C. Schmidt等 人，Nature. 1995 :373 :699-702 ；Tsarfaty 等人，Science 1994,263 :98-101]。雖然已經(jīng)顯 示c-Met和HGF的受控的調(diào)控在哺乳動(dòng)物發(fā)育、組織維持和修復(fù)中是重要的[Nagayama T， Nagayama M, Kohara S, Kamiguchi H, Shibuya M, Katoh Y, Itoh J, Shinohara Y. , Brain Res. 2004,5 ；999 (2) :155-66 ；Tahara Y, Ido A, Yamamoto S, Miyata Y, Uto H, Hori T, Hayashi K, Tsubouchi H.，J Pharmacol Exp Ther. 2003,307(1) :146-51]，其失調(diào)牽涉到 癌癥的進(jìn)展。通過(guò)不適當(dāng)?shù)腸-Met激活驅(qū)動(dòng)的異常信號(hào)傳導(dǎo)是人類(lèi)癌癥中觀察到的最常見(jiàn)的 改變之一，且在腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮關(guān)鍵作用[Birchmeier等人，Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003,4 :915-925 ；L.Trusolino 禾口 Comoglio P. Μ. , Nat Rev. Cancer. 2002,2(4) 289-300]。c-Met的激活可以由各種機(jī)制引起，包括i)配體結(jié)合，ii)導(dǎo)致自發(fā)的不依賴(lài)配體 的二聚化的受體過(guò)表達(dá)，或iii)主要發(fā)生在c-Met的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域中并引起c-Met增加的 和持續(xù)的磷酸化或組成型受體激活的突變[J.G.Christensen，Burrows J.和&ilgia R.， Cancer Letters. 2005，226 1-26]。激活的c-Met將信號(hào)傳導(dǎo)效應(yīng)器募集至其位于細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域中的多停泊位點(diǎn)， 引起幾個(gè)關(guān)鍵的信號(hào)傳導(dǎo)途徑的激活，所述信號(hào)傳導(dǎo)途徑包括Ras-MAPK、PI3K、Src和 Stat3[Gao CF,Vande Woude GF,Cell Res. 2005，15(1) :49-51 ；Furge ΚΑ,Zhang Yff,Vande Woude GF, Oncogene. 2000,19(49) :5582-9]。這些途徑對(duì)于腫瘤細(xì)胞的增殖、侵入和血管發(fā) 生和對(duì)于避免細(xì)胞凋亡是重要的[Furge KA, Zhang Yff, Vande Woude GF, Oncogene, 2000, 19(49) :5582-9 ；Gu H,Neel BG Trends Cell Biol.2003Mar,13(3) :122-30 ；Fan S,Ma YX,Wang JA,Yuan RQ,Meng Q,Cao Y,Laterra JJ, Goldberg ID, Rosen EM,Oncogene. 2000Apr 27,19(18) :2212-23]。另外，相對(duì)于其它的RTK而言，c_Met信號(hào)傳導(dǎo)的獨(dú)特方面是其被報(bào) 道的與局部粘連(focal adhesion)復(fù)合物和非激酶結(jié)合伴侶如α 6β 4整合素[Trusolino L, Bertotti A, Comoglio PM, Cell. 2001,107 :643-54] > CD44v6 [Van der Voort R, Taher TE,Wielenga VJ,Spaargaren Μ,Prevo R,Smit L,David G,Hartmann G,Gherardi Ε,Pals ST,J Biol Chem. 1999,274(10) :6499-506],Plexin Bl 或semaphorins[Giordano S,Corso S, Conrotto P, Artigiani S, Gilestro G, Barberis D, Tamagnone L, Comoglio PM, Nat Cell Biol.2002,4(9) :720-4 ；Conrotto P, Valdembri D, Corso S, Serini G, Tamagnone L, Comoglio PM, Bussolino F, Giordano S, Blood. 2005,105(11) :4321-9 ；Conrotto P, CorsoS，Gamberini S, Comoglio PM, Giordano S，Oncogene. 2004，23 :5131-7]的相互作用， 其進(jìn)一步增加了通過(guò)這一受體調(diào)控細(xì)胞功能的復(fù)雜性。最后，近期的數(shù)據(jù)證實(shí)c-Met可能 參與腫瘤對(duì)吉非替尼或厄洛替尼的抗性，這提示靶向EGFR和c-Met兩者的化合物的組合物 可能具有重大的興趣[Engelman JA at al.，Science, 2007, 316 :1039-43]。已經(jīng)在c-met RTK中發(fā)現(xiàn)了多于20種的突變[Ma P. C.等人Cancerand metastasis rev. 2003，22 :309-25]。大多數(shù)這些突變是位于c_Met的細(xì)胞內(nèi)部分、在酪 氨酸激酶的結(jié)構(gòu)域中且可以損害靶向這一酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的治療性化合物的親和性質(zhì) 或結(jié)合性質(zhì)的錯(cuò)義突變。以那樣的方式，c-Met的突變可以或多或少地對(duì)治療性抑制做出 反應(yīng)。例如，在SU11274(對(duì)抗c-Met的小分子酪氨酸激酶抑制劑)的臨床前研究中，某些 突變顯著地對(duì)該試劑的作用敏感和有抗性[Schmidt L.等人Nat Genet. 1997,16 :68-73 ； Zhuang Z.等人Nat Genet. 1998，20 :66-9]。M1268T和Hll 12Y是顯示降低細(xì)胞生長(zhǎng)和運(yùn)動(dòng) 性的敏感突變。發(fā)現(xiàn)其它的突變?nèi)鏛1213V和Y1248對(duì)SU11274有抗性且不受其影響[Hahn 0.等人Hematol Oncol Clin N Am. 2005，19 :343-67]。這些研究證實(shí)了特異的突變對(duì)靶 向c-Met的治療的直接影響。但是，在存在或不存在配體時(shí)，c-Met的寡聚化是調(diào)控激酶對(duì) ATP和含有酪氨酸的肽底物的結(jié)合親和力和結(jié)合動(dòng)力學(xué)所需的[Hays J. 1.，Watowich SJ, Biochemistry. 2004,43 :10570-8]。在過(guò)去的幾年中，已經(jīng)研發(fā)了許多不同的對(duì)策以減弱癌細(xì)胞系中的c-Met信號(hào)傳 導(dǎo)。這些對(duì)策包括i)抗c-Met或HGF/SF的中和抗體[Cao B, Su Y, Oskarsson M, Zhao P, Kort EJ,Fisher RJ,Wang LM,Vandeffoude GF,Proc Natl Acad Sci U S A.2001,98(13) 7443-8 ；Martens Τ, Schmidt NO, Eckerich C, Fillbrandt R, Merchant Μ, Schwall R, WestphalM,Lamszus K,Clin Cancer Res. 2006,12(20) :6144-52]或使用 HGF/SF 的拮抗劑 NK4來(lái)防止配體結(jié)合至 c-Met [Kuba K, Matsumoto K, Date K, Shimura H, Tanaka Μ, Nakamura Τ, Cancer Res.，2000，60 :6737-43]，ii)阻斷激酶活性的c-Met的小ATP結(jié)合位點(diǎn)抑制劑 [Christensen JG, Schreck R, Burrows J, Kuruganti P, Chan Ε, Le P, Chen J, Wang X, RuslimL,Blake R,Lipson KE,Ramphal J,Do S,Cui JJ,Cherrington JM,MendelDB,Cancer Res. 2003,63 :7345-55]，iii)干擾進(jìn)入多停泊位點(diǎn)的工程化的SH2結(jié)構(gòu)域多肽和減少受體 或配體表達(dá)的RNAi或核酶。大多數(shù)這些方法顯示了對(duì)c-Met的選擇性抑制，從而引起腫瘤 的抑制，并顯示c-Met對(duì)于癌癥中的治療性干預(yù)是令人感興趣的。在為了靶向c-Met而產(chǎn)生的分子中，一些是抗體。最廣泛描述的一個(gè)是Genentech制備的抗c_Met 5D5抗體[W096/38557]，當(dāng)在各種模型中將其單獨(dú)加入時(shí)，其表現(xiàn)為有力的激動(dòng)劑，當(dāng)將其用作Fab片段時(shí)，其表現(xiàn)為拮抗 劑。另一個(gè)靶向c-Met的抗體被Pfizer描述為“主要作為c_Met拮抗劑作用的，和在一些 情況下作為c-Met激動(dòng)劑作用的”抗體[W0 2005/016382]。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明人已經(jīng)證明了本文所述的稱(chēng)為224G11、227H1、223C4和IlEl的且還在2007 年7月12日提交的專(zhuān)利申請(qǐng)EP 07301231. 2和2008年1月11日提交的US 61/020，639中 公開(kāi)的c-Met的抗體拮抗劑或其功能片段具有抑制c-Met 二聚化的性質(zhì)且在體內(nèi)有活性。然后可以認(rèn)為本發(fā)明所要解決的問(wèn)題是提供具體的而不只是假定的對(duì)治療癌癥 有益的組合物(combination)。更特別地，本發(fā)明的目的是提供能夠影響如前所述的參與c-Met激活的所有因子 的新的和意想不到的組合物。在一般的方面，本發(fā)明涉及治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法，所述方法包括給予所述哺 乳動(dòng)物治療有效量的含有c-Met的拮抗劑和氨基雜芳基化合物的活性成分的組合物。在另一個(gè)一般的方面，本發(fā)明涉及優(yōu)選用作藥物的含有c-Met抗體拮抗劑或其功 能片段和氨基雜芳基化合物的組合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及作為同時(shí)使用、單獨(dú)使用或順序使用的組合制品的含有至少下 列成分的藥物組合物i) 一種c-Met的抗體拮抗劑或其功能片段；和ii)氨基雜芳基化合物?！巴瑫r(shí)使用”被理解為意思是以單一和相同的藥物形式給予根據(jù)本發(fā)明的組合物 的兩種化合物?！皢为?dú)使用”被理解為意思是在相同的時(shí)間以不同的藥物形式給予根據(jù)本發(fā)明的 組合物的兩種化合物?！绊樞蚴褂谩北焕斫鉃橐馑际窍嗬^給予每種是不同藥物形式的根據(jù)本發(fā)明的組合 物的兩種化合物。根據(jù)本發(fā)明，組合物優(yōu)選與賦形劑和/或藥學(xué)上可接受的載體混合。還描述并要求了作為藥物的根據(jù)本發(fā)明的組合物。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可以是幾個(gè)部分的試劑盒的形式。因 此本發(fā)明包括含有c-Met抗體拮抗劑或這些功能片段之一和氨基雜芳基化合物的制品，其 作為用于治療有需要的哺乳動(dòng)物的癌癥的用于同時(shí)、單獨(dú)或順序遞送的組合的制備物，優(yōu) 選能夠抑制如上定義的c-Met蛋白激酶活性。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，制品含有如上定義 的c-Met抗體拮抗劑或其功能片段和氨基雜芳基化合物，作為用于治療有需要的哺乳動(dòng)物 的癌癥的用于同時(shí)、單獨(dú)或順序使用的組合的制備物。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了含有用于一個(gè)單個(gè)哺乳動(dòng)物的一個(gè)抗癌治 療療程的藥包，其中所述的藥包含有單位劑量形式的(a)至少一個(gè)單位的c-Met抗體拮抗 劑和(b)至少一個(gè)單位的氨基雜芳基化合物。在更特別的方面，本發(fā)明涉及治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法，所述方法包括給予所述 哺乳動(dòng)物治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的活性成分的組合物，其含有c-Met抗體拮抗劑或其功能片段和氨基雜芳基化合物。在也是更特別的方面中，本發(fā)明涉及含有根據(jù)本發(fā)明的C-Met抗體拮抗劑或其功 能片段和氨基雜芳基的組合物，其用于治療優(yōu)選是哺乳動(dòng)物的癌癥，更優(yōu)選是人類(lèi)的癌癥。 所述抗癌治療包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的本發(fā)明的組合物。優(yōu)選地，所述組合物 還含有藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑。在優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，所述氨基雜芳基化合物能夠抑制C-Met蛋白激酶，更 優(yōu)選的是以下的氨基雜芳基化合物在相同的分析方法條件中具有氨基雜芳基化合物(稱(chēng) 為PF-02341066)的被證明的c-Met蛋白激酶抑制活性的至少25%，優(yōu)選40%、50%、60%、 75%和85%的c-Met蛋白激酶抑制活性的氨基雜芳基混合物(見(jiàn)本文中該P(yáng)F-02341066化 合物的完整結(jié)構(gòu))。在可以用于在所述氨基雜芳基化合物存在時(shí)測(cè)定c-Met蛋白激酶活性水平的 分析方法中，我們可以引用稱(chēng)為“HGFR持續(xù)偶聯(lián)的分光光度分析”的方法分析，其在WO 2006/021884號(hào)下公開(kāi)的PCT專(zhuān)利申請(qǐng)中從第100頁(yè)有描述。術(shù)語(yǔ)“一種抗體”、“多種抗體”或“免疫球蛋白”以最廣泛的意義交換使用且包括 單克隆抗體(例如全長(zhǎng)或完整的單克隆抗體)、多克隆抗體、多價(jià)抗體或多特異性抗體(例 如雙特異性抗體，只要其顯示所需的生物學(xué)活性)。更特別地，這樣的分子存在于糖蛋白中，其含有通過(guò)二硫鍵相互連接的至少兩條 重(H)鏈和兩條輕(L)鏈。每條重鏈由重鏈可變區(qū)(或結(jié)構(gòu)域)(本文縮寫(xiě)為HCVR或VH) 和重鏈恒定區(qū)組成。重鏈恒定區(qū)由三個(gè)結(jié)構(gòu)域CH1、CH2和CH3組成。每條輕鏈由輕鏈可 變區(qū)(本文縮寫(xiě)為L(zhǎng)CVR或VL)和輕鏈恒定區(qū)組成。輕鏈恒定區(qū)由一個(gè)結(jié)構(gòu)域CL組成。VH 和VL區(qū)可以進(jìn)一步被再分成高可變區(qū)，其被稱(chēng)為互補(bǔ)決定區(qū)(CDR)，其中散布著稱(chēng)為骨架 區(qū)(FR)的更保守的區(qū)。每個(gè)VH和VL由三個(gè)CDR和四個(gè)FR組成，以下列順序從氨基端至 羧基端排列FR1，CDRl，F(xiàn)R2，CDR2，F(xiàn)R3，CDR3，F(xiàn)R4。重鏈和輕鏈的可變區(qū)含有與抗原相互 作用的結(jié)合結(jié)構(gòu)域。抗體的恒定區(qū)可以介導(dǎo)免疫球蛋白結(jié)合至宿主組織或因子，包括免疫 系統(tǒng)的各種細(xì)胞(例如效應(yīng)器細(xì)胞)和經(jīng)典補(bǔ)體系統(tǒng)的第一成分(Clq)。其還可以包括本文更詳細(xì)描述的某些抗體功能片段，所述片段顯示所需的結(jié)合特 異性和親和力，而不管免疫球蛋白類(lèi)型的來(lái)源(即IgG、IgE、IgM、IgA等)。通常，為了制備單克隆抗體或其功能片段，特別是鼠源的抗體或片段，可以參考 在手冊(cè)“抗體”中特別描述的技術(shù)(Harlow 和 Lane，Antibodies :A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, ColdSpring Harbor NY, pp. 726,1988)或參考 Kohler 和Milstein描述的從雜交瘤進(jìn)行制備的技術(shù)(Nature，256 =495-497,1975)。表述“拮抗劑”必須被理解為能夠直接地或間接地抵消、降低或抑制c-Met生物學(xué) 活性的化合物。通常，“治療有效量”是指有效防止、減輕、減小或改善疾病癥狀或延長(zhǎng)被治療患者 存活的一種化合物或幾種化合物的最小濃度或量。更特別地，在提及癌癥的治療時(shí)，治療有 效量是指具有下列效果的量(1)減小腫瘤的大小(或優(yōu)選消除腫瘤)；( 抑制(就是減 慢至某種程度，優(yōu)選是停止)腫瘤轉(zhuǎn)移；( 將腫瘤生長(zhǎng)抑制至某種程度(就是減慢至某種 程度，優(yōu)選是停止)；和/或，(4)將一種或多種與癌癥相關(guān)的癥狀減輕至某種程度(或優(yōu)選 是消除)。
更特別地，所述C-Met的抗體拮抗劑或其功能片段選自下列成分-含有重鏈和輕鏈的抗體(源自224G11抗體)或其功能片段，所述重鏈含有分別 含有氨基酸序列SEQ ID No. 1、2和3的⑶R-H1、⑶R-H2和⑶R-H3，所述輕鏈含有分別含有 氨基酸序歹Ij SEQ ID No. 10、11 和 12 的 CDR-L1、CDR-L2 和 CDR-L3 ；-含有重鏈和輕鏈的抗體(源自227H1抗體)或其功能片段，所述重鏈含有分別含 有氨基酸序列SEQ ID No. 4、5和6的⑶R_Hi、⑶R-H2和⑶R-H3，所述輕鏈含有分別含有氨 基酸序列 SEQ ID No. 13、11 禾口 14 的 CDR-L1、CDR-L2 和 CDR-L3 ；-含有重鏈和輕鏈的抗體(源自223C4抗體)，所述重鏈含有分別含有氨基酸序列 SEQ ID No. 7、8和9的⑶R-Hl、⑶R-H2和⑶R-H3，所述輕鏈含有分別含有氨基酸序列SEQ ID No. 15、16 和 17 的 CDR-L1、CDR-L2 和 CDR-L3 ；禾口-含有重鏈和輕鏈的抗體(源自IlEl抗體)，所述重鏈含有分別含有氨基酸序列 SEQ ID No. 47,48和49的⑶R-H1、⑶R-H2和⑶R-H3，所述輕鏈含有分別含有氨基酸序列 SEQ ID No. 50、51 和 52 的 CDR-Ll、CDR-L2 和 CDR-L3。在更優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，所述C-Met的抗體拮抗劑或其功能片段選自下列成 分-含有重鏈和輕鏈的抗體(源自224G11抗體)或其功能片段，所述重鏈含有氨基 酸序列SEQ ID No. 18，所述輕鏈含有氨基酸序列SEQID No. 21 ；-含有重鏈和輕鏈的抗體(源自227H1抗體)或其功能片段，所述重鏈含有氨基酸 序列SEQ ID No. 19，所述輕鏈含有氨基酸序列SEQID No. 22 ；-抗體(源自223C4抗體)，含有氨基酸序列SEQID No. 20的重鏈和含有氨基酸 序列SEQ ID No. 23的輕鏈；和-含有重鏈和輕鏈的抗體(源自IlEl抗體)，所述重鏈含有氨基酸序列SEQID No. 53，所述輕鏈含有氨基酸序列SEQ ID No. M。在另一個(gè)特別的方面，所述C-Met的抗體拮抗劑或其功能片段是源自所述 224G11、227H1、223C4或IlEl抗體的重組的、嵌合的或人源化的抗體或其片段(源自用于指 明含有至少6個(gè)CDR或含有每種這些抗體如上定義的至少輕鏈和重鏈的抗體或其片段)。更特別地，在優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明的方法或組合物，其 中所述c-Met的抗體拮抗劑選自224G11、227H1、223C4或11E1。所有這些單克隆抗體均由03/14/2007保藏在CNCM的保藏號(hào)為CNCM 1-3724 (對(duì) 應(yīng)于 11E1)、1-3731 (對(duì)應(yīng)于 224G11)、1-3732 (對(duì)應(yīng)于 227H1)下和 07/06/2007 在保藏號(hào) 1-3786(對(duì)應(yīng)于223C4)下的雜交瘤分泌。這些雜交瘤存在于引起免疫的小鼠脾細(xì)胞與骨髓 瘤細(xì)胞系(Sp20Agl4)的細(xì)胞融合的鼠雜交瘤中。CDR區(qū)或CDR用于指明IMGT定義的免疫球蛋白的重鏈和輕鏈的高可變區(qū)。已經(jīng)定義了 IMGT的獨(dú)特編號(hào)從而比較可變結(jié)構(gòu)域，無(wú)論抗原受體、鏈的類(lèi) 型或種類(lèi)[Lefranc M. -P. , Immunology Today 18，509 (1997) ；Lefranc Μ. -P. , The Immunologist, 7,132-136 (1999) ；Lefranc, Μ. -P. , Pommie, C. , Ruiz, Μ. , Giudicelli, V., Foulquier, Ε. , Truong, L. , Thouvenin-Contet, V. and Lefranc, Dev. Comp. Immunol. ,27, 55-77(2003)]。在IMGT的獨(dú)特編號(hào)中，保守的氨基酸總是具有相同的位置，例如半胱氨酸 23 (第一個(gè)CYQ、色氨酸41 (保守的TRP)、疏水氨基酸89、半胱氨酸104(第二個(gè)CYS)、苯丙氨酸或色氨酸118(J-PHE或J-TRP)。IMGT的獨(dú)特編號(hào)提供了骨架區(qū)(FR1-IMGT 位置 1 至 26，F(xiàn)R2-IMGT 39 至 55，F(xiàn)R3-IMGT 66 至 104 和 FR4-IMGT :118 至 128)和互補(bǔ)決定區(qū) (CDR1-IMGT 27 至 38，CDR2_IMGT :56 至 65 和 CDR3-IMGT :105 至 117)的標(biāo)準(zhǔn)化界定。由于 空隙代表未被占有的位置，CDR-IMGT的長(zhǎng)度(顯示于括號(hào)之間并被點(diǎn)分開(kāi)，例如[8. 8. 13]) 變成了重要的信息。IMGT的獨(dú)特編號(hào)用于被指定為IMGT Colliers dePerles的2D圖示 中[Ruiz,M.禾口 Lefranc，M.-P.，Immunogenetics，53，857-883 (2002) ；Kaas,Q.禾口 Lefranc， M. -P.，Current Bioinformatics, 2, 21-30 (2007)],以及用于 IMGT/3Dstructure_DB 中的 3D 結(jié)構(gòu)中[Kaas, Q. , Ruiz, Μ.禾口 Lefranc, Μ. -P. , T cell receptor and MHC structural data. Nuc 1. Acids. Res.，32，D208—D210 (2004)]。存在三條重鏈⑶R和三條輕鏈⑶R。這里使用術(shù)語(yǔ)⑶R或⑶Rs是為了表明(根據(jù) 情況)這些區(qū)中的一個(gè)或這些區(qū)中的幾個(gè)或甚至全部，所述的區(qū)含有負(fù)責(zé)抗體通過(guò)親和力 結(jié)合抗原或其識(shí)別的抗原決定簇的大多數(shù)氨基酸殘基。下述的表1重組了關(guān)于優(yōu)選抗體的元素。表 權(quán)利要求
1.一種含有c-Met的抗體拮抗劑或其功能片段和氨基雜芳基化合物的組合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其作為藥物。
3.一種含有至少下列成分的藥物組合物 i) c-Met的抗體拮抗劑或其功能片段；和 )氨基雜芳基化合物，其作為同時(shí)、單獨(dú)或順序使用的組合制品。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述c-Met的抗體拮抗劑或其功能 片段選自-含有重鏈和輕鏈的抗體或其功能片段，所述重鏈含有分別含有氨基酸序列SEQ ID No. 1、2和3的⑶R-H1、⑶R-H2和⑶R-H3，所述輕鏈含有分別含有氨基酸序列SEQ ID No. 10、 11 禾口 12 的 CDR-Ll、CDR-L2 和 CDR-L3 ；-含有重鏈和輕鏈的抗體或其功能片段，所述重鏈含有分別含有氨基酸序列SEQ ID No.4、5和6的⑶R-H1、⑶R-H2和⑶R-H3，所述輕鏈含有分別含有氨基酸序列SEQ ID No. 13、 11 禾口 14 的 CDR-Ll、CDR-L2 和 CDR-L3 ；-含有重鏈和輕鏈的抗體或其功能片段，所述重鏈含有分別含有氨基酸序列SEQ ID No. 7、8和9的⑶R-H1、⑶R-H2和⑶R-H3，所述輕鏈含有分別含有氨基酸序列SEQ ID No. 15、 16 禾口 17 的 CDR-Ll、CDR-L2 和 CDR-L3 ；或-含有重鏈和輕鏈的抗體或其功能片段，所述重鏈含有分別含有氨基酸序列SEQ ID No. 47,48和49的⑶R-Hl、⑶R-H2和⑶R-H3，所述輕鏈含有分別含有氨基酸序列SEQ ID No. 50、51 和 52 的 CDR-Ll、CDR-L2 和 CDR-L3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述c-Met的抗體拮抗劑或其功能 片段選自-含有重鏈和輕鏈的抗體或其功能片段，所述重鏈含有氨基酸序列SEQ ID No. 18，所述 輕鏈含有氨基酸序列SEQ ID No. 21 ；-含有重鏈和輕鏈的抗體或其功能片段，所述重鏈含有氨基酸序列SEQ ID No. 19，所述 輕鏈含有氨基酸序列SEQ ID No. 22 ；-抗體或其功能片段，其含有氨基酸序列SEQ ID No. 20和含有氨基酸序列SEQ ID No. 23的輕鏈；或-含有重鏈和輕鏈的抗體或其功能片段，所述重鏈含有氨基酸序列SEQ ID No. 53，所述 輕鏈含有氨基酸序列SEQ ID No. M。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述c-Met的抗體拮抗劑或其功能 片段選自2007年3月14日在法國(guó)國(guó)家微生物培養(yǎng)物保藏中心(CNCM，法國(guó)巴黎，Rue du Docteur Roux,巴斯德研究所)的保藏號(hào)1-3724、1-3731、1-3732下和2007年7月6日在 保藏號(hào)1-3786下保藏的雜交瘤分泌的單克隆抗體。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述c-Met的抗體拮抗劑是稱(chēng)為224G11的由 2007年3月14日在CNCM的保藏號(hào)1-3731下保藏的雜交瘤分泌的單克隆抗體或源自所述 224G11抗體的抗體或其功能片段，所述抗體或片段含有-具有序歹Ij SEQ ID No. 1、2、3、10、11和12的至少6個(gè)CDR ；或 -至少含有氨基酸序列SEQ ID No. 18的重鏈和含有氨基酸序列SEQ ID No. 21的輕鏈。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述氨基雜芳基化合物選自氨基批 唆或氨基吡嗪化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述氨基雜芳基化合物是通式讓化 合物
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)所述的組合物，其用于治療癌癥。
11.一種根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物用于制備治療癌癥的藥物的用途，所述藥 物組合物含有作為組合制品的用于同時(shí)、單獨(dú)或交錯(cuò)使用的如權(quán)利要求4至9任一項(xiàng)定義 的至少c-Met的抗體拮抗劑或其功能片段和氨基雜芳基化合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物或根據(jù)權(quán)利要求11所述的用途，其中所述癌癥選自 過(guò)表達(dá)c-Met和/或顯示自磷酸化的c-Met的癌癥。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物或根據(jù)權(quán)利要求11所述的用途，其中所述癌癥選自 前列腺癌、骨肉瘤、肺癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤或結(jié)腸癌。
14.根據(jù)權(quán)利要求10、12和13任一項(xiàng)所述的組合物，或根據(jù)權(quán)利要求11至13任一項(xiàng) 所述的用途，用于治療哺乳動(dòng)物的癌癥，優(yōu)選人的癌癥。
全文摘要
本發(fā)明還涉及特別是作為藥物的含有c-Met的抗體拮抗劑和氨基雜芳基化合物的組合物。本發(fā)明還含有作為用于同時(shí)、單獨(dú)或順序使用的組合制品的含有所述抗c-Met抗體和所述氨基雜芳基化合物的藥物組合物。本發(fā)明涉及本發(fā)明的組合物用于治療哺乳動(dòng)物癌癥的用途。
文檔編號(hào)A61K31/435GK102083465SQ200980126332
公開(kāi)日2011年6月1日 申請(qǐng)日期2009年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月8日
發(fā)明者L·格奇 申請(qǐng)人:皮埃爾法布雷醫(yī)藥公司