專利名稱：：抗微生物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的實施方案涉及包含氯己定和戊烷-1，5-二醇的抗微生物組合物，并且還涉及這樣的組合物對抗微生物的用途。背景取決于對抗微生物的原因，可以以不同的方式對抗微生物。取決于目的是預(yù)防微生物的生長、抑制其進一步生長還是減少和消除微生物，方法是不同的。此外，取決于微生物所處的位置例如液體中、表面上、哺乳動物的身體內(nèi)等，方法是不同的。US2004/0191274A1公開了局部組合物，其可用作殺菌劑和/或消毒劑。公開的局部組合物包含至少一種Cl至C4醇；至少一種抗微生物劑例如氯己定；和至少一種軟化劑(emollient)例如，聚乙二醇。CN1130020,Tawil,G.G.等KAlexandriaJournalofPharmaceuticalkiences，1988,2(1),58-60禾口FrankΜ·von等人PharmaceutischeIndustrie,1991,53(5)512-516全都公開了氯己定和丙二醇的組合。FrankΜ.von等人得出在組合的氯己定與丙二醇之間未發(fā)現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)。相反地，Tawil，G.G.等人的以前的發(fā)現(xiàn)聲稱丙二醇應(yīng)當(dāng)增強氯己定的殺菌效應(yīng)。然而，Tawil，G.G.等人未提供關(guān)于單獨測試時丙二醇的數(shù)據(jù)。JP2003267862公開了氯己定和1，3-丁二醇的組合。WO07/063065公開了包含戊烷-1，5-二醇的組合物用以減少和/或消除來自哺乳動物的氣味的用途，所述氣味例如來自尿、月經(jīng)、糞便、腿潰瘍的液體、褥瘡性潰瘍、血液和汗的氣味。此外，WO07/063065公開了包含戊烷_1，5_二醇的吸收產(chǎn)品用以減少和/或消除來自哺乳動物的氣味，例如來自尿、月經(jīng)、糞便、腿潰瘍的液體、褥瘡性潰瘍、血液和汗的氣味。存在各種已知具有抗菌性質(zhì)的組合物和化合物。已知具有抗菌性質(zhì)的化合物的一個實例是丙烷-1，2-二醇(丙二醇)，其為在皮膚病學(xué)中被廣泛用于對抗微生物的二醇。雖然不如丙二醇一樣被廣泛應(yīng)用，但在皮膚病學(xué)中已將戊烷-1，5-二醇用于對抗微生物。根據(jù)WO04/112765，戊烷-1，5-二醇的抗菌效應(yīng)據(jù)信由其他低分子量脂肪族二醇所共有。此外，已公開戊烷-1，5-二醇的用途具有抗細(xì)菌的多元抗藥株的效應(yīng)。氯己定是化學(xué)殺菌劑。其對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性微生物都具有殺菌作用。此外，其具有抑菌作用。作用的機制據(jù)信為膜破壞作用而非之前認(rèn)為的ATP酶失活作用。氯己定用于一般性皮膚清潔，例如用于術(shù)前皮膚處理的外科擦洗。其具有較長的作用持續(xù)時間和低毒性。已報導(dǎo)皮膚對氯己定的敏感性。此外，氯己定在高水平下還可能是神經(jīng)毒性的，由此降低氯己定的水平同時仍然維持其效應(yīng)是有益的。針對抗生素的細(xì)菌多抗性變得越來越普遍。當(dāng)今在衛(wèi)生部門，在世界范圍內(nèi)存在對傳統(tǒng)抗菌劑的未來使用的日益增加的擔(dān)憂。必須使用備選方法和手段來制造有效的抗微生物劑。因此，存在對鑒定可有效地用于滅活微生物的新型抗微生物組合物的日益增加的醫(yī)學(xué)需要。特別地，變得耐受于抗生素的微生物例如細(xì)菌、病毒和真菌的名錄不斷增長。此外，變得對各種各樣的抗生素或用在抗生素制劑中的保藏劑組分過敏的個體的群體日益增加，從而導(dǎo)致對可用作常規(guī)技術(shù)的備選技術(shù)的新型組合物的需要。除了發(fā)現(xiàn)新型抗生素外，還高度期望鑒定已知的抗微生物化合物的新型協(xié)同混合物。幾種已知的抗生素可在單獨施用時使用的劑量上產(chǎn)生有害副作用。概述因此，本發(fā)明試圖通過提供包含0.000001至5wt%的氯己定和1至75wt%的戊烷-1，5-二醇的組合物來緩和、減輕、避開或消除一個或多個上述鑒定的缺陷。此外，本發(fā)明的各種實施方案涉及包含氯己定和二醇的組合物用于滅活微生物的用途，所述微生物選自革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌、真菌(包括酵母、霉菌和皮膚癬菌)以及病毒，特別是金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)禾口疫皰丙酸桿菌(P.acnes)。本發(fā)明的有利特征定義于從屬權(quán)利要求中。示例性實施方案的詳述在本說明書和所附權(quán)利要求的上下文中，“C3-C8鏈烷二醇”意指包含具有3至8個碳原子的線性或分支飽和烴的有機化合物，所述有機化合物具有連接至不同碳原子的兩個羥基基團。此類C3-C8鏈烷二醇的實例包括但不限于丙烷-1，2-二醇、丙烷-1，3-二醇、丁烷-1，2-二醇、丁烷-1，3-二醇、丁烷-1，4-二醇、丁烷-2，3-二醇、2-甲基丙烷-1，2-二醇、2-甲基丙烷-1，3-二醇、2-羥甲基-1-丙醇、戊烷-1，2-二醇、戊烷-2，3-二醇、2-羥甲基-1-丁醇、2-甲基丁烷-1，2-二醇、3-甲基丁烷-1，2-二醇、2-甲基丁烷-1，3-二醇、3-甲基丁烷-1，3-二醇、2-甲基丁烷-1，4-二醇、己烷-1，2-二醇、己烷-1，6-二醇、2-甲基戊烷-1，5-二醇、3-甲基戊烷-1，5-二醇、2-甲基-2，4-戊烷、庚烷_1，7-二醇、庚烷_1，2-二醇、辛烷-1，2-二醇和辛烷-1，8-二醇。在本說明書和所附權(quán)利要求的上下文中，氯己定旨在包括氯己定的各種形式。此類形式包括但不限于以其游離形式存在的氯己定、氯己定的鹽例如氯己定的二鹽酸化物、雙乙酸鹽或二葡糖酸鹽、氯己定的溶劑化物和氯己定的溶劑化鹽(solvatedsalt)。本發(fā)明的一個實施方案涉及包含氯己定和C3-C8鏈烷二醇(例如C3-C5二醇)的組合物，例如藥物組合物。在一個具體的實施方案中，C3-C8鏈烷二醇選自戊烷-1，5-二醇、丙烷-1，2-二醇、丁烷-1，3-二醇、戊烷-1，2-二醇、己烷-1，2-二醇、己烷-1，6-二醇和2-甲基-戊烷-2，4-二醇。在一個其他具體的實施方案中，C3-C8鏈烷二醇選自丙烷-1，2-二醇和戊烷-1，5-二醇。在另一個實施方案中，根據(jù)下列實施例，C3-C8鏈烷二醇是戊烷-1，5-二醇。本發(fā)明者預(yù)期當(dāng)將氯己定與C3-C8鏈烷二醇例如戊烷-1，5-二醇組合時獲得協(xié)同的抗微生物作用。因此，預(yù)期包含氯己定和C3-C8鏈烷二醇例如戊烷-1，5-二醇的組合物具有比包含相同濃度的氯己定或C3-C8鏈烷二醇例如戊烷-1，5-二醇的組合物更高的抗微生物作用。特別地，氯己定與戊烷-1，5-二醇之間的協(xié)同效應(yīng)示于下文中的實例中。雖然WO07/063065公開了戊烷-1，5-二醇(當(dāng)用于減少來自哺乳動物的氣味時)可與殺菌劑組合，但其未談及任何可能的協(xié)同效應(yīng)。此外，WO07/063065未談及所述組分在藥物組合物中使用的適當(dāng)濃度。根據(jù)WO07/063065，應(yīng)當(dāng)使用至少0.Iwt%的戊烷-1，5-二醇。然而，如本文中所公開的，當(dāng)與氯己定組合時，這樣的濃度太低以致不能具有任何協(xié)同效應(yīng)。然而，也可能通過組合氯己定與除了戊烷-1，5-二醇外的另一種C3-C8鏈烷二醇來獲得協(xié)同效應(yīng)，但戊烷-1，5-二醇是優(yōu)選，因為眾所周知其具有更合適的毒理學(xué)特征、對于敏感性和皮膚刺激的低風(fēng)險。由于協(xié)同抗微生物效應(yīng)，可能每種組分可以使用得較少一些并且仍然獲得期望的作用。此外，通過每種組分的較少一些的使用，各組分可產(chǎn)生比單獨使用時更少的副作用和更低嚴(yán)重度的副作用。包含氯己定和戊烷-1，5-二醇的組合物比只包含一種活性組分的組合物更有效地對抗微生物。不受任何理論束縛，可假定氯己定的作用機制(即，脂質(zhì)膜的破壞)受到C3-C8鏈烷二醇的特有的疏水性的輔助。特別地，戊烷-1，5-二醇的疏水性在這方面似乎是特別適合的。此外，C3-C8鏈烷的增溶性質(zhì)在該背景中可能是非常重要的。備選地，C3-C8鏈烷二醇的抗微生物效應(yīng)通過由氯己定引起的脂質(zhì)膜的同時破壞而提高。另一個理論是C3-C8鏈烷二醇的抗微生物效應(yīng)的作用機制是脂質(zhì)膜的溶解作用(dissolution)，由此增加氯己定破壞所述脂質(zhì)膜的能力，并相互促進?？赡艿?，戊烷-1，5-二醇的溶解效應(yīng)和疏水性以其與氯己定之間的協(xié)同效應(yīng)最大化的方式與氯己定協(xié)同作用。包含氯己定和戊烷-1，5-二醇的藥物組合物可用于治療。當(dāng)用于治療時，可局部施用?？蓪⑦@樣的局部施用的組合物用于治療各種感染，例如影響皮膚或粘膜的感染。此類皮膚感染的實例包括膿皰病、繼發(fā)感染的特應(yīng)性皮炎(secondaryinfectedatopicdermatitis)和其他具有繼發(fā)感染的皮膚病。氯己定和戊烷_1，5_二醇還可用于治療真菌性皮膚和粘膜感染例如腳癬、體癬(tineacorporis)、甲癬、皮膚和粘膜念珠菌感染等以及病毒感染例如皰疹感染(例如唇皰疹)、乳頭狀瘤和發(fā)疹性皮膚(poxskin)或粘膜感染。包含氯己定和戊烷-1，5-二醇的藥物組合物還可用于滅活選自革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌、真菌(包括酵母、霉菌和皮膚癬菌)及病毒的微生物。此類微生物的實例包括但不限于金黃色葡萄球菌、瘡皰丙酸桿菌、鏈球菌(Mr印tococci)、革蘭氏陰性桿菌、白色念珠菌(Candidaalbicans)、光滑念珠菌(Candidaglabrata)、馬拉色霉菌屬(Malassezia)、霉菌煙曲霉(Aspergillusfumigatus)和皮膚癬菌深紅色發(fā)癬菌(Trichophytonrubrum)、須發(fā)癬菌(T.mentagrophytes)、絮狀表皮癬菌(Epidermophytonfloccusum)、犬小孢子菌(Microsporumcanis)、乳頭狀瘤病毒屬(papillomavirus)、皰疫病毒和痘病毒。已顯示包含氯己定和戊烷-1，5-二醇的組合物在影響(即殺盡、對抗或預(yù)防)金黃色葡萄球菌和瘡皰丙酸桿菌中是特別有效的，如下文中實施例中所描述的。用于局部施用的組合物可采取液體、半流體或固體消毒劑制劑、抑菌或殺菌溶液、洗劑、霜劑、肥皂、洗發(fā)劑、軟膏、糊劑、濕毛巾、衛(wèi)生盤(hygieinedish)、貼劑、尿布或類似的個人衛(wèi)生防護裝置的形式存在或整合在其中。如果期望用于皮膚或粘膜，根據(jù)本發(fā)明的實施方案的組合物可包含一種或幾種張力調(diào)節(jié)劑或保濕劑例如氯化鈉、尿和乳酸、吸水劑(w-absorbingagent)、著色劑例如碳酸鈣和氧化鋅以及芳香劑例如揮發(fā)性油(aethericoil)。本發(fā)明的組合物還可包含陽離子性、中性或陰離子性去垢劑，特別是脂肪酸的鹽。優(yōu)選地，包含氯己定和C3-C8鏈烷二醇(優(yōu)選戊烷-1，5-二醇)的組合物還包含載體。載體可以是水性載體或脂質(zhì)載體，其還可包含增稠劑。此類增稠劑可選自纖維素衍生物，特別是甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥甲基-丙基纖維素。根據(jù)本發(fā)明的另外的實施方案，載體包含脂肪酸的鹽。本發(fā)明的另一個實施方案涉及上文中公開的藥物組合物，其還包含一種或多種藥學(xué)上可接受的佐劑或賦形劑?？梢杂帽绢I(lǐng)域內(nèi)已知的方法制備此類藥物組合物，其具有充足的貯存穩(wěn)定性并且適合于給人和動物施用。本文中公開的局部施用的藥物組合物可采取如對于本領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員來說容易理解的軟膏、洗劑、糊劑、霜劑、凝膠、滑石、噴霧劑、溶液和乳液的形式。此類軟膏、洗劑、霜劑和凝膠可包含賦形劑，例如動物和植物脂肪、蠟類、石蠟、淀粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅、膨潤土、硅酸、滑石和氧化鋅或此類物質(zhì)的混合物?；蛧婌F劑可包含賦形劑例如乳糖、滑石、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉劑或它們的混合物。噴霧劑還可包含噴射劑例如氯氟烴。溶液和乳液可包含賦形劑例如溶劑、增溶劑和乳化劑例如水，乙醇，異丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸芐酯，丙烯醇，二甲基甲酰胺，油例如棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油、甘油、甘油縮甲醛、四氫糠醇、聚乙二醇和脂肪酸酯例如脫水山梨糖醇或它們的混合物?？梢砸运幬镉行┝拷o患者施用本文中公開的藥物組合物?！八幬镉行┝俊笔侵缸阋援a(chǎn)生與施用所述藥物以進行治療的病癥相關(guān)的期望的效果的劑量。確切的劑量依賴于化合物的活性、施用的方式、病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重度、患者的年齡和體重，并且可以需要不同的劑量?？赏ㄟ^以單一劑量單位的形式或通過幾個較小的劑量單位單次施用或者通過以特定的間隔多次施用細(xì)分的劑量來進行劑量的施用。用于本發(fā)明的目標(biāo)“患者”包括人和其他哺乳動物。因此方法可用于人治療和獸醫(yī)應(yīng)用。本發(fā)明的一個另外的實施方案涉及組合物，例如藥物組合物，其包含至少0.OOOOOlwt%如至少0.00005wt%&氯己定和至少Iwt%的C3-C8鏈烷二醇如戊烷_1，5-二醇。本發(fā)明的另一個實施方案涉及組合物，例如藥物組合物，其包含0.000001Wt%至5%wt%(如0.00005至5wt%或0.00005至Iwt%)的氯己定和1至75wt%(如1至25wt%、2至15wt%或3至15wt%)的C3-C8鏈烷二醇如戊烷-1，5-二醇。本發(fā)明的另一個實施方案涉及組合物，例如藥物組合物，其包含至少0.OOOOlwt%的氯己定和至少3wt%的戊烷-1，5-二醇。雖然可使用更低的濃度，但抗微生物效應(yīng)在這些濃度或高于這些濃度上更顯著。本發(fā)明的另一個實施方案涉及組合物，例如藥物組合物，其包含至少0.OOOlwt%的氯己定和至少5襯％的戊烷-1，5-二醇。由于較高的濃度可能增加副作用的風(fēng)險，因此本發(fā)明的另一個實施方案涉及組合物，例如藥物組合物，其包含0.0001至5丨％如0.001至2.5的氯己定和3至25丨％如5至15wt%的戊烷-1，5-二醇。本發(fā)明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含至少0.OOlwt%的氯己定和C3-C8鏈烷二醇例如戊烷-1，5-二醇。本發(fā)明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含氯己定和至少2wt%的C3-C8鏈烷二醇例如戊烷-1，5-二醇。本發(fā)明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含氯己定和至少5wt%的C3-C8鏈烷二醇例如戊烷-1，5-二醇。當(dāng)組合在一起時，氯己定和戊烷-1，5-二醇產(chǎn)生如下文實施例中所顯示的協(xié)同抗菌效應(yīng)。此類協(xié)同效應(yīng)使得可能使用更少量的各化合物，同時仍然獲得期望的效果。氯己定和戊烷-1，5-二醇的組合在防止不同微生物的生長中是有效的。此類微生物包括細(xì)菌、真菌和病毒。此類細(xì)菌包括但不限于金黃色葡萄球菌和瘡皰丙酸桿菌。與氯己定類似，還可將包含氯己定和C3-C8鏈烷二醇的組合物用于一般性皮膚清潔，例如術(shù)前皮膚處理的外科擦洗。通過使用此類組合物獲得的消毒將比在只使用氯己定時更有效。此外，二醇的眾所周知的水結(jié)合效應(yīng)使得它們成為皮膚的完美保濕劑(moisturizer)，從而當(dāng)用于皮膚時，將使這樣的處理刺激性減少。此外，包含氯己定和C3-C8鏈烷二醇的組合物可用于其他類型的消毒和清潔。不受限定，此類消毒可包括各種表面例如地板、墻、桌面、臺面、桌子活動面(tableleaf)和外科器械的處理。還可將此類消毒與高溫滅菌(autoclavation)組合或甚至可替代高溫滅菌。在一個實施方案中，此類消毒包括皮膚的消毒但其他涉及消毒的實施方案不包括人或動物身體部分的消毒。不包括人或動物身體部分的消毒的此類消毒與治療方法是可區(qū)別的。在其中將包含氯己定和C3-C8鏈烷二醇的組合物用于非動物或人體部分的表面消毒和/或清潔的實施方案中，C3-C8鏈烷二醇的含量可以是l-95wt%，并且氯己定的含量可以是0.000001%MIOwt%ο雖然已在上文中參考特定的示范性實施方案描述了本發(fā)明，但其無意限定于本文中所示的特定形式。相反，本發(fā)明只受所附權(quán)利要求的限定并且除了上述特定實施方案外的其他實施方案同樣可能在這些所附的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。在權(quán)利要求中，術(shù)語“包含/包括”不排除其他類別或步驟的存在。此外，雖然個別特征可包括在不同權(quán)利要求中，但可以可能有利地組合這些特征，并且不同權(quán)利要求中的包含物并不意指特征的組合是不可行的和/或不利的。此外，單數(shù)所指物不排列復(fù)數(shù)。術(shù)語“a”、“an”、“第一”、“第二”等不排除復(fù)數(shù)。實施例下文中給出的實施例只是旨在進一步舉例說明本發(fā)明并且絕不意欲限定由所附權(quán)利要求界定的本發(fā)明的范圍。實施例1.戊烷-1，5-二醇和氯己定抗金黃色葡萄球菌的MIC使用6xl06的細(xì)菌濃度(20μ1施涂于DST-瓊脂糖板)測定戊烷_1，5_二醇和氯己定抗金黃色葡萄球菌的最小抑菌濃度(MIC)。結(jié)果描述于下文的表1和2中。表1.戊烷-1，5-二醇抗金黃色葡萄球菌和瘡皰丙酸桿菌的MIC權(quán)利要求1.包含氯己定和戊烷-1，5-二醇的抗微生物組合物，其中氯己定的量為0.000001至5襯％并且戊烷-1，5-二醇的量為1至75wt%。2.權(quán)利要求1的組合物，其中氯己定的量為0.00001至5wt%并且戊烷-1，5-二醇的量為3至25wt%。3.權(quán)利要求2的組合物，其中氯己定的量為0.001至2.5wt%并且戊烷-1，5-二醇的量為5至15wt%。4.權(quán)利要求1至3的任一項的組合物，其中所述組合物是藥物組合物。5.權(quán)利要求4的組合物，其中所述組合物用于局部施用。6.權(quán)利要求4或5的組合物，其中所述組合物包含載體和增稠劑。7.前述權(quán)利要求的任一項的用于治療的組合物。8.權(quán)利要求1至3的任一項的組合物在非治療性消毒中的用途。9.權(quán)利要求1至6的任一項的用于治療感染的組合物。10.權(quán)利要求9的組合物，其中所述感染是影響皮膚的感染。全文摘要本發(fā)明涉及包含氯己定和戊烷-1，5-二醇的抗微生物組合物。這樣的組合物可用于對抗微生物。文檔編號A61K31/047GK102088859SQ200980126269公開日2011年6月8日申請日期2009年7月2日優(yōu)先權(quán)日2008年7月7日發(fā)明者J·法爾格曼申請人:艾美利亞皮膚醫(yī)學(xué)股份公司