專利名稱：用含槲皮素的組合物改善腎功能的制作方法
用含槲皮素的組合物改善腎功能相關(guān)申請的交叉引用本申請要求于2008年7月9日申請的美國專利申請?zhí)?2/169，869的權(quán)益，其公 開內(nèi)容通過引用全部結(jié)合到本文中。背景已經(jīng)知道某些天然抗氧化劑例如槲皮素能抑制自由基所致疾病的急慢性期。此 外，某些天然抗氧化劑在與生物相關(guān)氧物質(zhì)(例如羥自由基、超氧化物、氧硫(oxysulfur)、 二氧化硫和二氧化氮)的反應(yīng)中具有協(xié)同作用。概述本發(fā)明描述了一種改善腎功能的方法，所述方法通過給予有需要的受試者有效量 的含有槲皮素、維生素C和維生素B3的組合物來改善腎功能。槲皮素、維生素C和維生素 B3 的重量比可以是 1 0.2-2.5 0.02-1，例如 1 1 0. 04 0. 8。優(yōu)選地，用于本發(fā)明方法的組合物還含有葉酸。槲皮素、維生素C、維生素 B3 和葉酸的重量比可以是 1 0. 2-2. 5 0. 02-1 0. 2-2 (mg/mg/mg/mcg)，例如 1 0. 5-1 0. 02-0. 2 0. 5-1 (mg/mg/mg/mcg)或 1 1 0. 04 0. 8 (mg/mg/mg/mcg)。 單位“meg”是微克的縮寫。在本發(fā)明的方法中，可通過常規(guī)醫(yī)學(xué)實踐來鑒別需要所述治療的受試者并每天給 予能提供以下成分的組合物的量500-2000mg槲皮素(例如500mg槲皮素、IOOOmg槲皮素、 1500mg槲皮素或2000mg槲皮素)，和如有必要，500_2000mg維生素C (例如500_1500mg或 500-1000mg)、20-60mg 維生素 B3(例如 20_40mg)和 400_800mcg。在一個實例中，每天給 予受試者能提供以下成分的組合物的量500mg槲皮素、500mg維生素C、20mg維生素B3和 400mcg葉酸。在另一實例中，每天給予受試者IOOOmg槲皮素、IOOOmg維生素C、40mg維生 素B3和800mcg葉酸的組合。用于本發(fā)明方法的組合物，無論是干燥形式(例如粉劑或片劑)或是液體形式 (例如飲料或糖漿劑)，都可以是膳食補充劑或藥物制劑。所述膳食補充劑或藥物制劑可以 呈片劑、膠囊劑、軟質(zhì)咀嚼劑或凝膠劑的形式。所述組合物也可以是食品。實例包括茶(例 如茶飲料和茶包內(nèi)容物)、軟飲料、果汁(例如水果提取物和果汁飲料)、奶、咖啡、果凍、冰 淇淋、酸奶、餅干、谷物食品、巧克力和快餐。所述組合物也可以是含有上述4種成分和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，或 是含有所述4種成分和各種無活性添加劑(例如賦形劑、甜味劑和人工矯味劑)的軟質(zhì)咀 嚼用組合物。本發(fā)明的范圍內(nèi)還包括任何上述組合物在用于改善腎功能和制造用于改善腎功 能的藥物中的用途。本發(fā)明的一個或多個實施方案的詳述在以下描述中給出。根據(jù)所述描述和權(quán)利要 求書，本發(fā)明的其它特征、目的和優(yōu)勢將會是顯而易見的。發(fā)明詳述本發(fā)明是基于以下意外發(fā)現(xiàn)給予人類受試者含有槲皮素、維生素C、維生素B3和葉酸的組合物，導(dǎo)致腎小球濾過率增加和肌酐激酶活性降低，表明腎功能得以改善。因此，本文所述的是用有效量的含有槲皮素、維生素C、維生素B3和優(yōu)選葉酸的組 合物來改善腎功能的方法。腎功能是指腎臟的排泄和血液凈化或濾過功能。這通常是通過 測定腎小球濾過率(GFR，即通過腎臟過濾液體的流速)或肌酐清除率(C&，即每單位時間清 除掉肌酐的血漿體積)來評價的。GFR或(&的增加表明腎功能得以改善。本文所用的術(shù) 語“有效量”是指在與一種或多種其它活性劑一起給予有需要的受試者時，給受試者提供療 效所需的每種活性劑的量。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，有效量因給藥途徑、賦形劑的使用和 與其它活性劑聯(lián)用的不同而異。已經(jīng)知道，在口服給予時，與單用槲皮素相比，槲皮素、維生素B3和維生素C的組 合導(dǎo)致血漿中槲皮素濃度明顯更高。更具體地講，槲皮素、維生素B3和維生素C的組合維 持血漿槲皮素水平是單用槲皮素或者槲皮素和維生素B3組合的5倍；并且槲皮素、維生素 B3和維生素C的組合導(dǎo)致槲皮素的血漿半衰期長度是單用槲皮素的2倍，是槲皮素和維生 素 B3 組合的約 1. 5 倍。參見 US 20080015247 和 US2008003^87。在用于本發(fā)明方法的組合物中，槲皮素、維生素C、維生素B3和葉酸的重量比可以 是1 0.2-2.5 0.02-1 0. 2-2(mg/mg/mg/mcg)或介于其中的任何比例。例如，所述重 量比可以是 1 0.5-1 0.02-0.2 0. 5-1 (mg/mg/mg/mcg)，或 1 1 0. 04 0. 8 (mg/ mg/mg/mcg)。優(yōu)選地，每天一次或定時給予受試者能提供以下成分的組合物的量250mg至 2000mg(例如500mg至1500mg，或500mg至IOOOmg)槲皮素，其可以是槲皮素苷元、異槲皮 素或其組合。術(shù)語“槲皮素”是指槲皮素苷元、槲皮素衍生物或其混合物。槲皮素衍生物 包括但不限于槲皮素-3-0-葡糖苷(也稱為異槲皮素)、槲皮素-5-0-葡糖苷、槲皮 素-7-0-葡糖苷、槲皮素-9-0-葡糖苷、槲皮素-3-0-蘆丁糖苷、槲皮素-3-0-[ α -鼠李糖 基-(1 — 2) - α -鼠李糖基-(1 — 6) ] - β -葡糖苷、槲皮素-3-0-半乳糖苷、槲皮素-7-0-半 乳糖苷、槲皮素-3-0-鼠李糖苷和槲皮素-7-0-半乳糖苷。消化之后，槲皮素衍生物轉(zhuǎn)化 為槲皮素苷元和其它活性衍生物，例如葡糖醛酸鹽/酯(glucoronate)、硫酸鹽/酯和甲酸 鹽/酯，其可吸收到體內(nèi)。上述槲皮素的量是指槲皮素苷元或其衍生物和通過消化而形成 的槲皮素衍生物的任何槲皮素部分的量?？梢约兓问交蚧旌衔锍煞值男问?例如植物 提取物)將槲皮素加入到所述組合物中。市售槲皮素的實例包括來自Quercegen Pharma LLC (Newton, ΜΑ)和 Merck KGaA (巴西)的 QU995 (含有 99. 5 % 槲皮素)和 QU985 (含有 98. 5%槲皮素)。本文所說的“維生素B3”包括維生素B3的各種形式，包括煙酰胺(niacinamide)、 煙酸、煙酰胺(nicotinamide)和肌醇煙酸酯。本文所說的“維生素C”包括維生素C (即L-抗壞血酸、D-抗壞血酸或這兩種)及 其鹽(例如抗壞血酸鈉)。本文所說的“葉酸”包括維生素B9、葉酸鹽/酯、蝶酰谷氨酸(pteroylglutamic acid)和它們的衍生物，例如葉酸甲酯。用于本發(fā)明方法的組合物可以呈不同形式。例如，它可以是包含以下成分 的軟質(zhì)咀嚼用組合物槲皮素、煙酰胺、抗壞血酸、抗壞血酸鈉、糖、玉米糖漿、蔗糖素 (sucralose)、大豆卵磷脂、玉米淀粉、甘油、棕櫚油、木糖醇、角叉菜膠、FD&C Yellow#6,FD&C Yellow#5和天然和/或人工矯味劑。一份示例性的這種軟質(zhì)咀嚼用組合物包含250mg 槲皮素、250mg維生素C、10mg維生素B3(例如煙酰胺)和200mcg葉酸。在另一實例中，一 份這種軟質(zhì)咀嚼用組合物含有125mg槲皮素、125mg維生素C、5mg維生素B3和IOOmcg葉 酸。受試者每天可以服用1-8份(例如4份)這種軟質(zhì)咀嚼用組合物。所服用的量可因例 如所治療疾病或病癥以及受試者身體狀態(tài)的不同而異。所述組合物可包含槲皮素、維生素C、維生素B3和葉酸作為僅有的活性成分。它 也可進一步含有一種或多種其它活性成分，例如異黃酮(例如染料木黃酮或染料木苷)、 姜黃素、白藜蘆醇、異槲皮素、毛地黃黃酮、表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)、CoQIO、 二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)?？蓪⑦@些活性成分以純化形式或混合物 成分的形式(例如動植物提取物)加入到所述組合物中。這些成分的每一種的合適日劑 量可因例如所治療疾病或病癥以及受試者身體狀態(tài)的不同而異。這些成分的一些示例性 的日劑量是:20-2，500mg(優(yōu)選 250-1，OOOmg)姜黃素、10-1，OOOmg(優(yōu)選 100-500mg)白 藜蘆醇、10-1，OOOmg(優(yōu)選 100-250mg)異槲皮素、50-1，OOOmg(優(yōu)選 100_700mg)EGCG、 25-300mg (優(yōu)選50-100mg)染料木苷/染料木黃酮、10-1，OOOmg (優(yōu)選100_200mg)毛地黃 黃酮、50-1，OOOmg (優(yōu)選 70-500mg) EPA 和 50-1, OOOmg (優(yōu)選 80_700mg) DHA0 此外，必要時， 可通過添加例如以下甜味劑使之變甜山梨醇、麥芽糖醇、氫化葡萄糖糖漿和氫化淀粉水解 產(chǎn)物、高果糖玉米糖漿、甘蔗糖、甜菜糖、果膠、甜葉菊(stevia)和蔗糖素。所述組合物也可 含有氨基酸、脂肪酸、蛋白質(zhì)、纖維、礦物質(zhì)、香味增強劑或著色劑。示例性的氨基酸包括茶 氨酸(例如L-茶氨酸)和丙氨酸(例如L-丙氨酸)。示例性的脂肪酸包括omega-3脂肪 酸(例如亞麻酸)、omega-6脂肪酸(例如亞油酸)和omega-9脂肪酸(例如油酸)。示例 性的蛋白質(zhì)包括植物蛋白，例如大豆蛋白和鼠尾草籽蛋白。示例性的纖維包括植物纖維，例 如大豆纖維和鼠尾草籽纖維?？蓪⑦@些成分以純化形式或混合物成分的形式(例如動植物 提取物)添加到上述組合物中。當(dāng)上述組合物是呈粉狀形式時，它可便利地用于制備飲料、糊劑、膠凍劑、膠囊劑 或片劑。乳糖和玉米淀粉通常作為稀釋劑用于膠囊劑，作為載體用于片劑。潤滑劑例如硬 脂酸鎂通常包含在片劑中。用于本發(fā)明方法的組合物可以是膳食補充劑或藥物制劑。作為膳食補充劑，可包 含額外的營養(yǎng)物，例如礦物質(zhì)或氨基酸。所述組合物也可以是食品。本文所用的術(shù)語“食 物”廣泛地指用于滋養(yǎng)人類和動物、用于維持正?；蚣铀偕L、或用于保持耐力或靈敏性的 任何種類的液體和固體/半固體物。人類食物的實例包括但不限于含茶飲料、果汁、咖啡、 奶、果凍、餅干、谷物食品、巧克力、快餐、草藥提取物、乳制品(例如冰淇淋和酸奶)、大豆制 品(例如豆腐)和大米制品?；蛘?，所述組合物可以是含有藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，所述載體與組 合物的活性成分相容，優(yōu)選能穩(wěn)定活性成分并且對所治療的受試者無害。在本發(fā)明的方法中，通過常規(guī)給藥途徑將有效量的所述組合物給予受試者，以改 善其腎功能。術(shù)語“給予”包括將本發(fā)明的組合物以任何合適形式經(jīng)口服或胃腸外給予受 試者，所述合適形式例如食品、飲料、片劑、膠囊劑、混懸劑和溶液劑。術(shù)語“胃腸外”是指皮 下、皮內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、動脈內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、病灶內(nèi)、腹膜內(nèi)和顱內(nèi)注射、 以及各種不同輸注技術(shù)。
可通過體外測定，初步篩選上述組合物對治療上述病癥的功效，然后經(jīng)動物實驗 和臨床試驗進行證實。其它合適的分析和生物測定對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見 的。例如，可通過進行藥代動力學(xué)研究來測定槲皮素的生物利用度并通過血漿-藥物濃度 時間曲線的曲線下面積來評價。無需進一步說明，據(jù)信本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)上述描述，最大限度地利用本發(fā)明。 因此，以下具體的實施方案僅僅是說明性的，而不是以任何方式限制說明書的其余部分。本 文所引用的所有出版物都通過引用結(jié)合到本文中。棚列碰棚膽、敝iC、敝隨卿_曾力_誠艦將501名受試者隨機分為3組，即組1 (n = 165)、組2 (η = 170)和組3 (n = 166)。 每天分別口服給予組1、組2和組3的受試者安慰劑、軟質(zhì)咀嚼劑(每次兩個咀嚼劑，每天2 次，提供500mg槲皮素、500mg維生素C、20mg維生素B3和400mcg葉酸)和軟質(zhì)咀嚼劑(提 供IOOOmg槲皮素、IOOOmg維生素C、40mg維生素B3和800mcg葉酸)，共12周。在治療前 后檢查這些受試者的腎小球濾過率(GFR)。相對于組1的受試者，組2和組3的受試者的GFR明顯增加，表明槲皮素、維生素 C、維生素B3。更具體地講，雖然組1的GFR在治療后增加到2. 61ml/min的水平，組2和組 3的GFR在治療后分別增加到5. 34ml/min和5. 21ml/min的水平(p = 0. 009)。這些結(jié)果 表明，槲皮素、維生素C、維生素Β3和葉酸的組合改善了腎功能。其它實施方案本說明書中公開的所有特征可以任何組合來組合。本說明書中公開的每個特征都 可被達到同樣的、等同的或類似目的的替代特征來替代。因此，除非另有說明，否則所公開 的每個特征僅僅是普通系列的等同或類似特征的一個實例。根據(jù)上述描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地確定本發(fā)明的基本特征，并且在不偏 離其精神和范圍的前提下，可以對本發(fā)明進行各種變動和修改，使其適應(yīng)不同用途和條件。 因此，其它實施方案也包括在所附權(quán)利要求書的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種改善腎功能的方法，所述方法包括給予有需要的受試者有效量的含有槲皮素、 維生素C和維生素B3的組合物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物中槲皮素、維生素C和維生素B3的重量比為 1 0. 2-2. 5 0. 02-1。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述重量比為1 0.5-1 0.02-0.2。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述重量比為1 1 0.04。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物的有效量是每天提供500mg-2000mg槲皮素的量。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述組合物的有效量是每天提供500mg槲皮素的量。
7.權(quán)利要求5的方法，其中所述組合物的有效量是每天提供IOOOmg槲皮素的量。
8.權(quán)利要求5的方法，其中所述組合物的有效量是每天提供1500mg槲皮素的量。
9.權(quán)利要求5的方法，其中所述組合物的有效量是每天提供2000mg槲皮素的量。
10.權(quán)利要求1-9中任一項的方法，其中所述組合物還含有葉酸。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述組合物中槲皮素、維生素C、維生素B3和葉酸的重量 比為 1 0. 2-2. 5 0. 02-1 0. 2-2 (mg/mg/mg/mcg) O
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述槲皮素、維生素C、維生素B3和葉酸的重量比為 1 0. 5-1 0. 02-0. 2 0. 5-1 (mg/mg/mg/mcg)。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述重量比為1 1 0.04 0. 8 (mg/mg/mg/mcg) 0
14.權(quán)利要求10的方法，其中所述組合物的有效量是每天能提供以下成分的量 500-2000mg 槲皮素、500_2000mg 維生素 C、20_60mg 維生素 B3 和 400_800mcg 葉酸。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述組合物的有效量是每天能提供以下成分的量500mg 槲皮素、500mg維生素C、20mg維生素B3和400mcg葉酸。
16.權(quán)利要求14的方法，其中所述組合物的有效量是能提供以下成分的量1000mg槲 皮素、IOOOmg維生素C、40mg維生素B3和800mcg葉酸。
17.權(quán)利要求1-16中任一項的方法，其中所述組合物是呈干燥形式。
18.權(quán)利要求1-16中任一項的方法，其中所述組合物是呈液體形式。
19.權(quán)利要求1-16中任一項的方法，其中所述組合物是食品。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述食品是茶、果汁、奶、咖啡、軟飲料、果凍、冰淇淋、酸 奶、谷物食品、巧克力、餅干或快餐。
21.權(quán)利要求1-16中任一項的方法，其中所述組合物是膳食補充劑或藥物制劑。
22.權(quán)利要求21的組合物，其中所述組合物是呈片劑、膠囊劑、軟質(zhì)咀嚼劑或凝膠劑的 形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及改善腎功能的方法，所述方法通過給予有需要的受試者有效量的含有槲皮素、維生素C和維生素B3和任選葉酸的組合物來改善腎功能。
文檔編號A61P13/12GK102088970SQ200980126978
公開日2011年6月8日 申請日期2009年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月9日
發(fā)明者托馬斯·克里斯琴·萊恩斯 申請人:奎爾斯根制藥有限責(zé)任公司